FR2607501A1 - Nouveaux esters en 11,15 de 7-fluoro-11,15-dihydro pgi2 utiles comme medicaments et procede pour leur preparation - Google Patents
Nouveaux esters en 11,15 de 7-fluoro-11,15-dihydro pgi2 utiles comme medicaments et procede pour leur preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2607501A1 FR2607501A1 FR8716485A FR8716485A FR2607501A1 FR 2607501 A1 FR2607501 A1 FR 2607501A1 FR 8716485 A FR8716485 A FR 8716485A FR 8716485 A FR8716485 A FR 8716485A FR 2607501 A1 FR2607501 A1 FR 2607501A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compounds according
- formula
- compounds
- fluoro
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX ESTERS EN 11, 15 DE 7-FLUORO-11, 15-DIHYDRO PGI UTILES NOTAMMENT COMME MEDICAMENTS AYANT UNE ACTIVITE D'ANTIAGREGATION DES PLAQUETTES SANGUINES, ANTIULCERIGENE OU VASODILATATRICE ET CONVENANT EN PARTICULIER A LA PREVENTION ET AU TRAITEMENT DE LA THROMBOSE, DES ULCERES ET DE LA CLAUDICATION, AINSI QU'UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.
Description
La présente invention concerne de nouveaux esters en 11,15 de 7-fluoro-11,
15-dihydro PGI2 utiles comme médicaments et un
procédé pour leur préparation.
Plus particulièrement l'invention concerne les composés répondant à la formule
CH >OR-CH----CH--LR
f0 2 2 2
0// F
- -
_- _
ZH HHI-C H
\OR1 2
15.oR1 dans laquelle Z représente un groupe vinylène ou éthylène; R est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R1 est un alcanoyle inférieur; R2 est un hydrogène, un méthyle ou un fluoro; et R2' est un fluoro, un hydrogène, un trifluorométhyle ou un méthyle; sous réserve que lorsque R2' est un trifluorométhyle, R2 soit un hydrogène ou un méthyle, et leurs sels, y compris les antipodes optiques, les racémates et les diastéréo- isomères. Les composés de formule I sont utiles comme agents d'antiagrégation des plaquettes sanguines, ainsi que comme agents antiulcérigènes. En particulier, ils présentent une séparation des propriétés, car ils excercent des effets puissants d'antiagrégation des plaquettes sanguines sans abaisser notablement
la pression sanguine. Les composés de formule I sont particulière-
ment utiles lorsqu'on les administre localement pour traiter les maladies vasculaires périphériques. Les composés de formule I
présentent un degré élevé de stabilité.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule I et leur emploi dans la
fabrication de préparations pharmaceutiques ainsi que ces prépara-
tions pharmaceutiques elles-mêmes.
Tel qu'on l'entend ici, le terme "alkyle inférieur" comprend les groupes alkyles à chaine droite et à chaine ramifiée ayant 1 à 7 atomes de carbone, tels que méthyle et éthyle. Tel qu'on l'entend ici, le terme "acides alcanoiques inférieurs" comprend les acides alcanoiques de 1 à 7 atomes de carbone, tels que l'acide formique et l'acide acétique. Le terme "alcanoyle inférieur" désigne le radical monovalent formé à partir d'un acide alcanoique inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone par élimination du groupe -OH du fragment -COOH. Parmi les groupes alcanoyles préférés que sont les groupes acétyle, pivaloyle, butyryle et propionyle, on préfère tout
particulièrement le groupe acétyle.
Les composés de l'invention peuvent être préparés sous forme de mélanges racémiques. Ces mélanges racémiques peuvent être dédoublés selon des procédés bien connus dans l'art pour fournir les énantiomères optiquement purs correspondants. D'autre part, les énantiomères optiquement actifs ou les racémates de formule I revendiqués peuvent être produits selon la forme optique du composé
de formule II utilisé comme matière de départ.
Dans la représentation graphique des composés, qui figure ici, un trait élargi (-) indique un substituant qui est dans l'orientation f (au-dessus du plan de la molécule), un trait discontinu ('"',) indique un substituant qui est dans l'orientation î (au-dessous du plan de la molécule) et un trait ondulé (-) indique un substituant qui est soit en orientation c soit en orientation ou un mélange de tels isomères. Il convient de noter que les représentations graphiques des composés, qui figurent ici, sont utilisées par commodité et comprennent les autres formes, y compris les énantiomères et les racémates, et ne doivent pas être
considérées comme limitées à la forme particulière représentée.
Les composés de formule I ci-dessus, y compris leurs sels,
leurs antipodes optiques, leurs racémates et leurs diastéréo-iso-
mères sont actifs comme agents d'antiagrégation des plaquettes sanguines, antiulcérigènes et vasodilatateurs et sont actifs pour éviter la claudication. Les composés de formule I ci-dessus, y compris leurs sels, leurs antipodes optiques, leurs racémates et leurs diastéréo-isomères, en raison de leur stabilité naturelle,
peuvent être administrés par voie orale, locale ou intraveineuse.
Ils assurent un effet thérapeutique prolongé lorsqu'on les administre par voie orale ou locale. Lorsqu'on les administre par voie orale, les composés de formule I ou leurs sels pharmaceutiquement acceptablespeuvent être utilisés dans diverses préparations pharmaceutiques. Les préparations, permettant d'administrer ces composés ou leurs sels, sont sous forme de comprimés, de pilules, de poudres, de capsules ou d'autres formes appropriées. Les préparations pharmaceutiques, qui contiennent les composés de formule I ou leurs sels pharmaceutiquementacceptables, sont formées, de façon pratique, par mélange de ces derniers avec un support pharmaceutique organique ou minéral non toxique. Des supports pharmaceutiques convenables typiques sont par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, de stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylèneglycols, la vaseline
et d'autres supports convenant en pharmacie employés classiquement.
Ces préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des substances auxiliaires non toxiques, telles que des agents émulsifiants, conservateurs, mouillants et similaires, comme par exemple le monolaurate de sorbitan, l'oléate de triéthanolamine, le polyoxyéthylènesorbitan, le dioctylsulfosuccinate de sodium et similaires. La posologie journalière d'administration des composés varie bien sûr avec le nouveau composé particulier employé en raison de la grande activité des composés, la voie d'administration choisie et le poids du sujet. La dose administrée n'a pas de limitation stricte, mais est généralement telle que la prostacycline exerce un effet pharmacologique. Un procédé typique d'administration des dérivés de prostacycline de formule I ou de leursselspharmaceutiquement acceptables
est l'administration orale sous forme de comprimés ou de capsules.
Par cette voie, les dérivés de prostacycline de formule I ou leurs sels peuvent être administrés à une posologie de 0,1 microgramme à
0,50 milligramme par jour et par kilogramme de poids corporel.
Les composés de formule I et leurs sels, y compris leurs antipodes optiques et leurs racémates, peuvent être administrés localement. L'administration locale convient particulièrement bien à
la prévention ou au traitement de la claudication et à l'accroisse-
ment de la déformabilité des globules rouges. De la sorte, ces composés améliorent la circulation des globules rouges en favorisant la déformabilité des globules rouges, si bien que ces cellules peuvent passer à travers des vaisseaux nourriciers de petits diamètres. Cette activité rend ces composés utiles dans le traitement des maladies vasculaires périphériques, telles que la sclérodermie. Egalement ces composés peuvent être appliqués
localement pour abaisser la pression sanguine.
Pour l'administration locale à la peau, les composés précités, leurs antipodes optiques, leurs racémates, leurs diastéréo-isomères ou leurs sels sont de préférence présentés sous forme de pommades, de teintures, de timbres, de crèmes, de gels, de solutions, de lotions, de pulvérisations, de suspensions et similaires. En fait, toute composition classique utilisée pour l'application au cuir chevelu ou à la peau peut être utilisée selon l'invention. Parmi les procédés préférés d'application des compositions contenant les agents de l'invention, figurent l'application sous forme d'un gel, d'une lotion, d'une crème, d'une solution ou d'un timbre. La préparation pharmaceutique pour l'administration locale à la peau peut être obtenue par mélange de l'ingrédient actif précité avec des supports solides ou liquides non toxiques dépourvus d'activité thérapeutique habituellement utilisés dans de telles préparations. Ces préparations doivent contenir au moins environ 0,0005 % en poids de l'ingrédient actif par rapport au poids total de la composition. Cependant, l'ingrédient actif, le composé de formule I, peut être utilisé dans des compositions locales en des quantités nettement supérieures à 10 %, par exemple jusqu'à 20 % en poids. On préfère généralement que ces préparations contiennent d'environ 0,01 à 10 % en poids de l'ingrédient actif par rapport au poids total de la composition locale. Bien que l'on préfère appliquer ces préparations une ou deux fois par jour à la peau, ces préparations peuvent être appliquées selon les besoins du patient. Selon l'invention, l'ingrédient actif peut être appliqué sous forme d'une solution aqueuse ou dans un alcool, tel que
l'alcool éthylique.
Pour réaliser les préparations locales décrites ci-dessus, on peut utiliser des additifs, tels que des conservateurs, des épaississants, des parfums et similaires classiques dans l'art de la réalisation de préparations pharmaceutiques locales. De plus, des antioxydants classiques ou des mélanges d'antioxydants classiques peuvent être incorporés aux préparations locales contenant l'agent actif précité. Parmi les antioxydants classiques que l'on peut
utiliser dans ces préparations figurent la N-méthyl-o-tocophérol-
amine, les tocophérols, l'hydroxyanisole butylée, l'hydroxytoluène butylé, l'éthoxyquin et similaires. Les compositions locales à base de crème contenant l'agent actif selon l'invention sont composées d'émulsions aqueuses contenant un alcool dérivé d'acide gras, un hydrocarbure semisolide dérivé du pétrole, le 1,2-éthylèneglycol et
un agent émulsifiant.
Les compositions sous forme d'une pommade contenant l'agent actif selon l'invention comprennent des mélanges d'un hydrocarbure semi-solide dérivé du pétrole avec une dispersion de la matière active dans un solvant. Les compositions sous forme d'une crème contenant l'ingrédient actif selon l'invention comprennent de préférence des émulsions formées à partir d'une phase aqueuse d'un humectant, d'un stabilisant de la viscosité et d'eau, d'une phase huileuse faite d'un alcool dérivé d'acide gras, d'un hydrocarbure semi-solide dérivé du pétrole et d'un agent émulsifiant et d'une phase contenant l'agent actif dispersé dans une solution aqueuse stabilisée et tamponnée. Des stabilisants peuvent être ajoutés à la préparation locale. On peut utiliser, selon l'invention, un stabilisant classique quelconque. Dans la phase huileuse, les alcools dérivés d'un acide gras se comportent comme des stabilisants. Ces alcools dérivant d'un acide gras sont obtenus par réduction d'un acide gras saturé à chaîne longue d'au moins 14 atomes de carbone. Egalement, les parfums et les lotions classiques, généralement utilisés dans les préparations capillaires locales, peuvent être utilisés selon l'invention. De plus, si on le désire, des agents émulsifiants classiques peuvent être utilisés dans les
préparations locales de l'invention.
L'efficacité des composés de l'invention à inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines sans influer sur la pression sanguine se manifeste lorsqu'on étudie le composé suivant: Composé A = ester méthylique de l'acide [3S[(Z),3o,3ao,4a,(1E,3R*), f,6ao]]-5-[3-fluorohexahydro-5acétoxy-4-[3-acétoxy-4-fluoro-1- octényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2ylidène]pentanoique selon le mode opératoire suivant: On soumet des lapins blancs mâles Néo-Zélandais à une sédation profonde avec une combinaison de Rompun% (Xylazine) 8,8 mg/kg, i.m., puis, 10 minutes plus tard, de Ketasete (kétamine.HCl) 50 mg/kg, i.m.. On anesthésie ensuite les animaux avec du Nembutale (pentobarbital sodique) 30 mg/kg, i.v. par la veine marginale de l'oreille. On suit la pression sanguine avec un capteur de pression à faible déplacement volumique en insérant un cathéter dans l'artère carotide primitive gauche. On suit en continu la fréquence cardiaque avec un cardiotachomètre approprié. On prépare les animaux pour l'administration locale du médicament au moins une heure au préalable. On tond la partie gauche du thorax et on l'épile avec un épilatoire (Neet). On lave ensuite la zone à l'eau tiède, on
neutralise avec du tampon phtalate à pH 4 et on sèche soigneusement.
On prépare le composé A sous forme d'un liquide dans l'acétone et on l'administre localement en une dose unique de 3 mg/kg à quatre animaux. L'acétone seule sert de témoin placebo. On suit la pression sanguine et la fréquence cardiaque 0,5, 1, 2, 3 et 4 heures après application du médicament. A ces intervalles de temps, on prélève un échantillon de 1,0 ml de sang artériel pour mesurer le pourcentage
d'inhibition de l'agrégation plaquettaire.
L'administration locale du composé A, lorsqu'on l'effectue selon le mode opératoire ci-dessus à la dose de 3 mg/kg, provoque une baisse légère non significative de la pression sanguine artérielle moyenne (PSAM) au cours de l'expérience. La variation la plus importante de la PSAM se situe à deux heures et ne constitue qu'une baisse de 10 % par rapport à la valeur témoin. La fréquence cardiaque s'accroît significativement en une heure et poursuit son accroissement jusqu'à un maximum à 3 heures. L'administration locale du composé A provoque une inhibition notable de l'agrégation plaquettaire à une heure et atteint un maximum d'inhibition en 2 heures. Le maximum d'inhibition de l'agrégation plaquettaire est de 65 %. A 4 heures, on observe une inhibition semblable de
l'agrégation plaquettaire (65 %).
Selon l'invention, on prépare les composés de formule I A partir des composés de formule:
2 2
o À --C--H-FH-
O/
OH 2-
0
OH
dans laquelle Z, R, R2 et R2' sont comme ci-dessus.
Pour produire un composé de formule I à partir d'un composé de formule II, on estérifie un composé de formule II avec un acide alcanoique inférieur ou un dérivé réactif de celui-ci, tel qu'un halogénure ou un anhydride d'un acide alcanoique inférieur. On peut utiliser, pour effectuer cette conversion, un mode classique quelconque d'estérification avec un acide alcanoique inférieur ou un dérivé réactif correspondant. Le groupe alcanoyle inférieur préféré
est le groupe acétyle.
Dans la pratique de l'invention, on peut utiliser un sel phar-
maceutiquement acceptable quelconque des composés de formule I dans lesquels R est un hydrogène. Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables que l'on préfère, figurent les sels de métaux alcalins, tels que le lithium, le sodium et le potassium, le sodium étant particulièrement préféré. D'autres sels, que l'on préfère également, sont les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium et le magnésium, les sels d'amine, tels que ceux des alkylamines inférieures, comme l'éthylamine, et les sels d'alkylamines inférieures hydroxy- substituées et de tris(hydroxyméthyl)aminométhane. On préfère également les sels d'ammonium. Parmi les autres sels, figurent les sels de dibenzylamine, de monoalkylamines ou de dialkylamines et les sels formés avec les o-aminoacides (c'est-à-dire les sels formés
avec l'arginine et la glycine).
Les composés de formule II dans laquelle Z est un vinylène
sont décrits dans le brevet US n' 4 558 142.
Les composés de formule II dans laquelle Z est un éthylène sont soit décrits dans la demande de brevet européen n' A1-0209694 soit peuvent être préparés d'une façon analogue aux procédés qui y
sont décrits.
Exemple 1
Ester méthylique de l'acide (5Z,73,9o,11o,13E,15R,16S)-6,9-époxy-
7,16-difluoro-11,15-diacétoxyprost-5,13-diène-1-oique. A une solution de 50 mg d'ester méthylique de l'acide
(5Z,7,9x,11c,13E,15R,16S)-6,9-époxy-7,16-difluoro-11,15-dihydrOxy-
prost-5,13-diène-1-oique dans 2 ml de pyridine refroidie à 0'C, on ajoute 300 p1 d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 0'C puis pendant 2 heures à la température ordinaire. On ajoute ensuite à la solution refroidie une petite quantité de méthanol puis on verse le mélange dans 20 ml d'HCl 0,3 N. On extrait ensuite le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la couche organique, puis on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite (NgSO4) la solution
d'acétate d'éthyle et on chasse le solvant sous vide. On chromato-
graphie ensuite le résidu sur 12 g de gel de silice et on élue avec une solution d'acétate d'éthyle à 30 % dans l'hexane pour obtenir
46,7 mg d'ester méthylique de l'acide (5Z,7f,9o,11,13E, 15R,16S)-
6,9-époxy-7,16-difluoro-11,15-diacétoxyprost-5,13-diène-1-oique.
C H F
Calculé 61,71 7,46 7,81 Trouvé 61,31 7,49 7,77
Exemple 2
Ester méthylique de l'acide (5Z,73,9o,11,15R,16S)-6,9-époxy-7,16-
difluoro-11,15-diacétoxyprost-5-ène-l-oique. Selon le mode opératoire de l'exemple i on transforme
l'ester méthylique de l'acide (5Z,7e,9v,11,15R,16S)-6,9-époxy-
7,16-difluoro-11,15-dihydroxyprost-5-ène-1-oique en l'ester
méthylique de l'acide (5Z,75,9o,11o,15R,16S)-6,9-époxy-7,16-di-
fluoro-11,15-diacétoxyprost-5-ène-1-oique.
Exemple A
COMPOSITION POUR CAPSULES
Ingrédients mg/capsule 1. Composé de l'exemple 1 ou 2 0,01 0,5 5,0 25,0 2. Lactose hydraté 168,99 168,5 159,0 123,0 3. Amidon de maïs 20,0 20,0 25, 0 35,0 4. Talc 10,0 10,0 10,0 15,0 5. Stéarate de magnésium,L0 1,0 1,0 2,0
,0 200,0 200,0 200,0
Mode de fabrication 1. Mélanger les ingrédients 1, 2 et 3 dans un mélangeur
approprié pendant 30 minutes.
2. Ajouter les ingrédients 4 et 5 et mélanger pendant 3 minutes.
3. Introduire dans une capsule appropriée.
Exemple B
COMPOSITION POUR CAPSULES MOLLES DE GELATINE
Ingrédients mg/capsule 1. Composé de l'exemple 1 ou 2 0,01 0,5 5,0 25,0 2. PEG 400 (polyéthylèneglycol 149,49 149,0 194,5 374,5 ayant un poids moléculaire de 400) 3. Palmitate d'ascorbyle 0,5 0,5 0,5 0,5
,0 150,0 200,0 400,0
Mode de fabrication
1. Dissoudre l'ingrédient 3 dans l'ingrédient 2.
2. Ajouter l'ingrédient 1 à la solution du stade 1 et mélanger
jusqu'à dissolution.
uire dans une capsule molle de gélatine.
3. Introduire dans une capsule molle de gélatine.
O10
Exemple C
COMPOSITION POUR GRANULATION HUMIDE
Ingrédients mg/caDsule 1. Ester méthylique de l'acide 0,01 0,5 5,0 25,0
(5Z,7f,9,11e,15R,16S)-6,9-époxy-
7,16-difluoro-11,15-diacétoxy-
prost-5-ène-1-o;que 2. Lactose anhydre 106,99 106,5 102,0 118,0 3. Avicel pH 102 (cellulose 15,0 15,0 15,0 25,0 microcristalline) 4. Amidon modifié 7,0 7,0 7,0 7,0 5. Stéarate de magnésium 1,0 1,0 1,0 2,0
,0 130,0 130,0 130,0
Mode de fabrication 1. Dissoudre l'ingrédient 1 dans un solvant approprié tel qu'un alcool. 2. Pulvériser la solution du stade 1 sur l'ingrédient 2, sécher. 3. Ajouter les ingrédients 3 et 4 et mélanger pendant 10 minutes. 4. Ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 3 minutes puis comprimer
Exemple D
FORMULATION POUR GRANULATION HUMIDE
Ingrédients mg/capsule 1. Ester méthylique de l'acide 0,01 0,5 5,0 25,0
(5Z,7 ,9o,11,15R,16S)-6,9-époxy-
7,16-difluoro-11,15-diacétoxy-
prost-5-ène-1-oïque 2. Lactose anhydre 106,99 106,5 102,0 118,0 3. Avicel pH 102 15,0 15,0 15,0 25,0 4. Amidon modifié 7,0 7,0 7,0 10,0 5. Stéarate de magnésium 1,0 1,0 1,0 2,0
130,0 130,0 130,0 130,0
Mode de fabrication
1. Dissoudre l'ingrédient 3 dans l'ingrédient 2.
2. Ajouter l'ingrédient 1 à la solution du stade 1 et mélanger jusqu'à dissolution
3. Introduire dans une capsule molle de gélatine.
Exemple E
CREME A 0,25 %
La composition quantitative du médicament est la suivante: Variations Ingrédients g/kg raisonnables
Ester méthylique de l'acide 2,575 -
(5Z,7e,9.,11o,15R,16S)-6,9-époxy-
7,16-difluoro-11,15-diacétoxy-
prost-5-ène-1-oique Monostéarate de glycéryle S.E.1 100,0 80-120 Polysorbate 602 20,0 15-25 Alcool cétylique 50,0 40-60 Vaseline 70,0 5090 p-hydroxybenzoate de méthyle 1,50 1,25-1,75 p-hydroxybenzoate de propyle 0,50 0,4-0,6 Propylèneglycol 200,00 150-250 Eau purifiée 571,395 500-600 1 015,97 g 1. Arlacel 165 2. Tween 60 excès de 3 % du médicament
Claims (12)
1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: vCH-CH--C--C---OR
2 2
_ F
s 1 _ z - --CH e3H oR] dans laquelle Z représente un groupe vinylène ou éthylène; R est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R1 est un alcanoyle inférieur; R2 est un hydrogène, un méthyle ou un fluoro; et R2' est un fluoro, un hydrogène, un trifluorométhyle ou un méthyle; sous réserve que, lorsque R2' est un trifluorométhyle, R2 soit un hydrogène ou un méthyle, leurs sels convenant en pharmacie, leurs antipodes optiques, leurs
racémates ou leurs diastéréo-isomères.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que
Z est un groupe vinylène.
3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que
R1 est un acétyle.
4. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en
l'ester méthylique de l'acide 6,9-époxy-7,16-difluoro-11,15-diacé-
toxyprosta-5,13-diène-1-oique.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que
Z est un groupe éthylène.
6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que
R1 est un acétoxy.
7. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en
l'ester méthylique de l'acide 6,9-époxy-7,16-difluoro-11,15-di-
acétoxyprost-5-ène-1-olque.
8. Procédé pour la préparation des composés selon l'une
quelconque des revendications 1. à 7, caractérisé en ce qu'il
comprend l'estérification d'un composé de formule:
/ \* --F
_- _II
2
OH 2 OH
dans laquelle Z, R, R2 et R2' sont comme défini dans la revendica-
tion 1,
avec un acide alcanoique inférieur ou un dérivé réactif de celui-ci.
9. Application thérapeutique des composés selon l'une des
revendications précédentes.
10. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents d'antiagrégation des plaquettes sanguines, agents antiulcérigènes et agents vasodilatateurs, en particulier pour la prévention et le traitement de la thrombose, des ulcères et de la claudication, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produits actifs au moins
un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
11. Composition pharmaceutique contenant un produit de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un antipode
optique, un diastéréoisomère ou racémate de celui-ci et un sup-
port pharmaceutiquement acceptable.
12. Utilisation des produits selon l'une des revendications
1 à 7, pour la préparation de Compostions pharmaceutiques selon la
revendication 11.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93652286A | 1986-12-01 | 1986-12-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2607501A1 true FR2607501A1 (fr) | 1988-06-03 |
Family
ID=25468757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8716485A Pending FR2607501A1 (fr) | 1986-12-01 | 1987-11-27 | Nouveaux esters en 11,15 de 7-fluoro-11,15-dihydro pgi2 utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63145275A (fr) |
| AT (1) | AT391697B (fr) |
| AU (1) | AU597128B2 (fr) |
| BE (1) | BE1001271A5 (fr) |
| CH (1) | CH674363A5 (fr) |
| DE (1) | DE3740595A1 (fr) |
| DK (1) | DK627787A (fr) |
| FR (1) | FR2607501A1 (fr) |
| GB (1) | GB2198130B (fr) |
| IT (1) | IT1223390B (fr) |
| NL (1) | NL8702855A (fr) |
| NZ (1) | NZ222723A (fr) |
| SE (1) | SE8704770L (fr) |
| ZA (1) | ZA878947B (fr) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2088856A (en) * | 1980-10-27 | 1982-06-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 7-substituted pg12-derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0054795A2 (fr) * | 1980-12-09 | 1982-06-30 | Teijin Limited | Prostacyclines halogénées, procédé pour leur préparation et leur utilisation en pharmacie |
| JPS5867682A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-04-22 | Teijin Ltd | フルオロｐｇｉ↓２類の製法 |
| JPS58150583A (ja) * | 1982-03-04 | 1983-09-07 | Teijin Ltd | 新規なハロゲン化プロスタサイクリン類、それらの製造法およびそれらを活性成分とする薬学的組成物 |
| EP0148953A1 (fr) * | 1983-06-10 | 1985-07-24 | Asahi Glass Company Ltd. | 7-fluoroprostaglandines et leur procede de preparation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4558142A (en) * | 1981-03-11 | 1985-12-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Fluoro-prostacyclin analogs |
| CH651033A5 (de) * | 1981-03-11 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Fluorprostacycline. |
| US4634782A (en) * | 1985-06-24 | 1987-01-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-fluoro-dihydro PGI compounds |
-
1987
- 1987-11-06 CH CH4345/87A patent/CH674363A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 JP JP62297860A patent/JPS63145275A/ja active Pending
- 1987-11-27 FR FR8716485A patent/FR2607501A1/fr active Pending
- 1987-11-27 NZ NZ222723A patent/NZ222723A/en unknown
- 1987-11-27 ZA ZA878947A patent/ZA878947B/xx unknown
- 1987-11-27 NL NL8702855A patent/NL8702855A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-11-30 DK DK627787A patent/DK627787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-30 AU AU81907/87A patent/AU597128B2/en not_active Ceased
- 1987-11-30 SE SE8704770A patent/SE8704770L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-11-30 AT AT0313887A patent/AT391697B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-30 DE DE19873740595 patent/DE3740595A1/de not_active Withdrawn
- 1987-11-30 BE BE8701358A patent/BE1001271A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-11-30 GB GB8727991A patent/GB2198130B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-30 IT IT22814/87A patent/IT1223390B/it active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2088856A (en) * | 1980-10-27 | 1982-06-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 7-substituted pg12-derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0054795A2 (fr) * | 1980-12-09 | 1982-06-30 | Teijin Limited | Prostacyclines halogénées, procédé pour leur préparation et leur utilisation en pharmacie |
| JPS5867682A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-04-22 | Teijin Ltd | フルオロｐｇｉ↓２類の製法 |
| JPS58150583A (ja) * | 1982-03-04 | 1983-09-07 | Teijin Ltd | 新規なハロゲン化プロスタサイクリン類、それらの製造法およびそれらを活性成分とする薬学的組成物 |
| EP0148953A1 (fr) * | 1983-06-10 | 1985-07-24 | Asahi Glass Company Ltd. | 7-fluoroprostaglandines et leur procede de preparation |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 100, no. 11, 12 mars 1984, page 525, résumé no. 85494v, Columbus, Ohio, US; & JP-A-58 150 583 (TEIJIN LTD) 07-09-1983 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 99, no. 11, 12 septembre 1983, page 543, résumé no. 87908t, Columbus, Ohio, US; & JP-A-58 67 682 (TEIJIN LTD) 22-04-1983 * |
| TETRAHEDRON, vol. 39, no. 22, 1983, pages 3807-3819, Pergamon Press Ltd, Oxford, GB; K. BANNAI et al.: "Synthesis of chemically stable prostacyclin analog" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1001271A5 (fr) | 1989-09-12 |
| ZA878947B (en) | 1988-06-01 |
| GB8727991D0 (en) | 1988-01-06 |
| IT8722814A0 (it) | 1987-11-30 |
| DK627787D0 (da) | 1987-11-30 |
| NL8702855A (nl) | 1988-07-01 |
| IT1223390B (it) | 1990-09-19 |
| NZ222723A (en) | 1990-11-27 |
| AT391697B (de) | 1990-11-12 |
| AU597128B2 (en) | 1990-05-24 |
| CH674363A5 (fr) | 1990-05-31 |
| DE3740595A1 (de) | 1988-06-16 |
| SE8704770L (sv) | 1988-06-02 |
| SE8704770D0 (sv) | 1987-11-30 |
| AU8190787A (en) | 1988-06-02 |
| GB2198130A (en) | 1988-06-08 |
| JPS63145275A (ja) | 1988-06-17 |
| ATA313887A (de) | 1990-05-15 |
| GB2198130B (en) | 1990-08-08 |
| DK627787A (da) | 1988-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0210929B1 (fr) | Dérivés aromatiques polycycliques, leur procédé de préparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique | |
| LU86258A1 (fr) | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| LU85558A1 (fr) | Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant | |
| EP0325540A1 (fr) | Esters et thioesters aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique | |
| FR2604435A1 (fr) | Peroxydes aromatiques insatures et leur utilisation en therapeutique et cosmetique | |
| EP1302460A1 (fr) | Composés indole-carboxyliques et leur utilisation comme composés pharmaceutiques | |
| FR2614618A1 (fr) | Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire | |
| CH671577A5 (fr) | ||
| CA2277703A1 (fr) | Nouveaux 2-amino, 4-alkylamino pyrimidine 3-oxydes et composition les comprenant | |
| CA2325887A1 (fr) | Procede d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadecadienoiques (hode) ou de ses esters, a partir d'un melange huileux contenant de l'acide linoleique, ou ses esters | |
| CH658189A5 (fr) | Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3. | |
| EP0179697B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide rétinoique, leur procédé de préparation et compositions médicamenteuse et cosmétique les contenant | |
| FR2462909A1 (fr) | Composition dermatologique a base de derives de l'acide apovincaminique ou d'apovincine et ses derives pour le traitement des maladies de la peau, accompagnees d'une proliferation cellulaire, telles que le psoriasis | |
| FR2673375A1 (fr) | Utilisation de la cucurbitine pour la preparation d'une composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, anti-allergique, et procede en comportant application. | |
| FR2489318A1 (fr) | Sel d'acide((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)oxy)acetique avec la lysine | |
| BE1001271A5 (fr) | Nouvelles prostacyclines. | |
| FR2528846A1 (fr) | Nouveau derive de la pyrazolo (1,5-a) pyridine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| EP0312412B1 (fr) | Nouveaux dérivés du norbornane, leur procédé de préparation et compositions cosmétique et médicamenteuse les contenant | |
| FR2479820A1 (fr) | Compose du type 4-(4-chlorophenyl)-2-(4-acyloxy- ou hydroxyphenyl)-thiazole-5-acetique ou acetate, procede pour sa preparation et son application comme medicament | |
| FR2499572A1 (fr) | Le 3',4',5'-trimethoxybenzoate de 17,18-deshydroapovincaminol et ses sels formes par addition avec des acides, leurs utilisations therapeutiques dans le traitement de maladies associees a une proliferation cellulaire, procedes pour leur preparation et produits intermediaires de leur preparation | |
| CA2387164A1 (fr) | Composes anti-ischemiques | |
| BE864450R (fr) | Compositions pharmaceutiques a base d'anthocyanidine, leur preparation et leur utilisation | |
| FR2673626A1 (fr) | Procede de synthese de la cucurbitine utilisant comme produit de depart de la 1-benzyl-3-pyrrolidinone. | |
| FR2571363A1 (fr) | Nouveaux derives substitues en 1 du methoxy-4 trimethyl-2,3,6 benzene, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant | |
| FR2555450A1 (fr) | Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property |