FR2577222A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1- (3-MERCAPTO-25-METHYLPROPIONYL) -PYRROLIDINE- (25) -CARBOXYLIC ACID - Google Patents
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Abstract
Procédé pour la préparation d'un dérivé de pyrrolidine pour préparer le composé de formule I utile comme médicament : (CF DESSIN DANS BOPI) on fait réagir le composé de formule III avec le composé de formule IV pour obtenir le composé de formule II : (CF DESSIN DANS BOPI) où les symboles sont définis, puis on soumet le composé de formule II à une hydrolyse ou une hydrazinolyse ou à une réaction avec l'éthylènediamine pour obtenir le composé de formule II. (CF DESSIN DANS BOPI)Process for the preparation of a pyrrolidine derivative for preparing the compound of formula I useful as a medicament: (CF DRAWING IN BOPI) the compound of formula III is reacted with the compound of formula IV to obtain the compound of formula II: ( CF DRAWING IN BOPI) where the symbols are defined, then the compound of formula II is subjected to hydrolysis or hydrazinolysis or to reaction with ethylenediamine to obtain the compound of formula II. (CF DRAWING IN BOPI)
Description
La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un dérivéThe present invention relates to a process for the preparation of a derivative
de pyrrolidine. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé pour La préparation du composé de formule (I) qui est utile pour abaisser la pression sanguine et éviter l'hypertension: of pyrrolidine. More particularly, the invention relates to a novel process for the preparation of the compound of formula (I) which is useful for lowering blood pressure and preventing hypertension:
O -O -
CH3 -CH - C - N- COOH (I)CH3-CH-C-N-COOH (I)
CH2SH De nouveaux procédés pour la préparation du composé de formule (I) ont été étudiés par de nombreux inventeurs. Par exemple, un procédé pour la préparation de la substance désirée CH2SH New processes for the preparation of the compound of formula (I) have been investigated by many inventors. For example, a process for the preparation of the desired substance
par désacylation de la N-(D-a-méthyl-3-acétylthiopropionyl)-L- by deacylation of N- (D-α-methyl-3-acetylthiopropionyl) -L-
proline avec de l'ammoniac alcoolique est décrit dans le brevet proline with alcoholic ammonia is described in the patent
des Etats-Unis d'Amérique n 4 297 282. United States of America No. 4,297,282.
Un procédé qui comprend la réaction de l'acide 1-(3- A process which comprises the reaction of 1- (3-
bromo-(2S)-méthylpropionyl)-pyrrolidine-(2S)-carboxytique avec du thiosulfate de sodium pour obtenir le sel de Bunte et l'hydrotyse bromo- (2S) -methylpropionyl) -pyrrolidine- (2S) -carboxytic acid with sodium thiosulfate to obtain Bunte salt and hydrotysis
du sel de Bunte avec l'acide chlorhydrique pour produire la subs- Bunte salt with hydrochloric acid to produce the
tance désirée est décrit dans le brevet japonais non examiné desired degree is described in the Japanese Unexamined Patent
n 56-100760.n 56-100760.
Les dérivés de pyrrolidine sont connus et peuvent être obtenus selon des modes opératoires décrits dans Le brevet The pyrrolidine derivatives are known and can be obtained according to the procedures described in the patent.
des Etats-Unis d'Amérique n 4 046 889. On traite un ester atky- No. 4,046,889. An atky ester is treated.
lique de 1-(3-alkylcarbonylthio-2-méthylpropionyl)-L-proline avec de l'anisole et de l'acide trifluoroacétique pour obtenir l'acide libre. On soumet l'acide libre ainsi obtenu à une ammoniolyse avec de l'ammoniac alcoolique ou une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium ou on l'hydrolyse par réaction avec une solution d'un 1- (3-Alkylcarbonylthio-2-methylpropionyl) -L-proline with anisole and trifluoroacetic acid to obtain the free acid. The free acid thus obtained is subjected to ammonolysis with alcoholic ammonia or a concentrated solution of ammonium hydroxide or is hydrolyzed by reaction with a solution of
hydroxyde de métal alcalin pour obtenir la 1-(3-mercapto-2-méthyl- alkali metal hydroxide to obtain 1- (3-mercapto-2-methyl)
propionyl)-L-proline désirée.propionyl) -L-proline desired.
Les procédés connus précités ont pour inconvénients que le sulfure n'est pas facilement réduit et que le rendement de The aforementioned known processes have the disadvantages that the sulphide is not easily reduced and that the yield of
production n'est pas très élevé. L'invention supprime ces incon- production is not very high. The invention removes these incon-
vénients et fournit un nouveau procédé avantageux pour la prépara- and provides a new and advantageous process for the preparation
tion du composé de formule (I).the compound of formula (I).
L'invention fournit donc un procédé pour La prépa- The invention thus provides a method for prepa-
ration du composé de formule (I) qui comprend la réaction du com- ration of the compound of formula (I) which comprises the reaction of
posé de formule (III) avec le composé de formule (IV) pour obtenir le composé de formule (II) puis la réaction du composé de formule (II) avec une base pour fournir le composé de formule (I). layer of formula (III) with the compound of formula (IV) to obtain the compound of formula (II) and then the reaction of the compound of formula (II) with a base to provide the compound of formula (I).
S OS O
(R) - Y - C - S - CH - CH-C- COOH (II) (R) - Y - C - S - CH - CH - C - COOH (II)
CH3CH3
X-CH2-CH -- N- COOH (III)X-CH 2 -CH - N-COOH (III)
CH3 SCH3 S
MS S - - Y - (R) (IV)MS S - - Y - (R) (IV)
n o X est un bromo ou un chloro, Y est un atome d'oxygène ou d'azote, R est un groupe alkyle inférieur en C1 à C5, n est un entier ayant une valeur de 1 ou 2 (si Y est l'azote n est 2 et si Y est l'oxygène n est 1), X is bromo or chloro, Y is an oxygen or nitrogen atom, R is a C1 to C5 lower alkyl group, n is an integer having a value of 1 or 2 (if Y is nitrogen n is 2 and if Y is oxygen n is 1),
M est un atome de sodium ou de potassium. M is a sodium or potassium atom.
De plus, l'invention fournit un nouveau procédé efficace pour l'obtention du composé de formule (I) dans lequel on In addition, the invention provides a new efficient method for obtaining the compound of formula (I) in which
soumet le composé de formule (II) à une hydrolyse ou une hydrazi- subjecting the compound of formula (II) to hydrolysis or hydrazide
nolyse ou à une réaction avec l'éthylènediamine. nolysis or reaction with ethylenediamine.
Dans le cas de l'hydrolyse, on utilise une base In the case of hydrolysis, a base is used
telle que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le carbo- such as sodium carbonate, sodium hydroxide, carbon dioxide,
nate de potassium, l'hydroxyde de potassium ou l'ammoniac liquide potassium nate, potassium hydroxide or liquid ammonia
en une quantité de 1 à 5 moles par mole du composé de formule (II). in an amount of 1 to 5 moles per mole of the compound of formula (II).
Le solvant utilisé dans la réaction est l'eau, le méthanol, l'étha- The solvent used in the reaction is water, methanol, ethanol.
nol, l'isopropanol, l'acétone, le 1,4-dioxanne, le tétrahydrofuranne, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou un solvant mixte constitué d'eau et dudit solvant organique. La température de N, isopropanol, acetone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a mixed solvent consisting of water and said organic solvent. The temperature of
réaction est entre 40 et 130 C.reaction is between 40 and 130 C.
Dans le cas de l'hydrazinolyse, on met le composé de formule (II) en contact avec de l'hydrazine anhydre ou de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant réactionnel pour former Le composé de formule CI). On peut utiliser d'hydrazine anhydre ou l'hydrate d'hydrazine en une quantité de 1 à 5 moles parmole du composé de formule (II). La réaction peut être effectuée à une température comprise entre 40 et 130 C. On peut utiliser dans cette hydrazi- In the case of hydrazinolysis, the compound of formula (II) is contacted with anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate in a reaction solvent to form the compound of formula CI). Anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate can be used in an amount of 1 to 5 moles per mole of the compound of formula (II). The reaction can be carried out at a temperature between 40 and 130 C. It can be used in this hydrazine
nolyse le même solvant que celui utilisé dans l'hydrolyse. nolysis the same solvent used in the hydrolysis.
Egalement, dans le cas o on fait réagir l'éthylène- Also, in the case where the ethylene is reacted
diamine avec le composé de formule (II) pour obtenir le composé de diamine with the compound of formula (II) to obtain the compound of
formule (I), on utilise une quantité de 1 à 10 moles de L'éthylène- (I), an amount of from 1 to 10 moles of ethylene is
diamine par mole du composé de formule (II) à une température com- diamine per mole of the compound of formula (II) at a temperature of
prise entre 10 et 80 C.taken between 10 and 80 C.
Les solvants utilisés dans la réaction comprennent Solvents used in the reaction include
le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthy- carbon tetrachloride, chloroform, methyl chloride,
lène, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, Le 1,4-dioxanne ou des alcools, et, dans certains cas, la réaction est effectuée ethene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or alcohols, and in some cases the reaction is carried out
en l'absence de solvant.in the absence of solvent.
Le composé de formule (II) de l'invention est pré- The compound of formula (II) of the invention is preferably
paré par réaction d'une mole du composé de formule (III) avec 1 à 3 moles du composé de formule (IV) dans un solvant en présence d'une prepared by reacting one mole of the compound of formula (III) with 1 to 3 moles of the compound of formula (IV) in a solvent in the presence of a
base.based.
Le solvant peut être le même que celui utilisé dans The solvent may be the same as that used in
l'hydrolyse, par exemple l'eau, te méthanol, l'éthanol, l'isopro- hydrolysis, for example water, methanol, ethanol, isopropyl
panol, etc. La base utilisée peut être une base minérale telle que l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, Le carbonate de potassium, l'hydroxyde de potassium ou l'acétate de sodium ou une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine. La base peut être utilisée en une quantité de 0,5 à 2,5 moles par mole panol, etc. The base used may be a mineral base such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide or sodium acetate or an organic base such as pyridine or triethylamine. The base can be used in an amount of 0.5 to 2.5 moles per mole
du composé de formule (III).of the compound of formula (III).
La réaction peut être effectuée à une-température comprise entre 35 et 120 C pendant une période de 30 minutes à The reaction may be carried out at a temperature between 35 and 120 ° C. for a period of 30 minutes at
heures.hours.
Dans la mise en pratique du procédé de l'invention, pour obtenir le produit désiré on peut effectuer La séparation, la cristallisation et la purification finale selon Les modes opéra- In the practice of the process of the invention, in order to obtain the desired product, separation, crystallization and final purification can be carried out according to the operating procedures.
toires décrits dans les exemples suivants. described in the following examples.
L'invention est illustrée par les exemples non The invention is illustrated by the non-exemplary
limitatifs suivants.following restrictions.
Exemple 1 -Example 1 -
On dissout 5,64 g d'acide 1-[3-bromo-2S-méthylpro- 5.64 g of 1- [3-bromo-2S-methylpro-
pionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique dans 40 ml d'eau distillée pionyl] -pyrrolidine-2S-carboxylic acid in 40 ml of distilled water
et on ajoute 4,96 g de diéthyldithiocarbamate de sodium. and 4.96 g of sodium diethyldithiocarbamate are added.
On chauffe le mélange entre 80 et 85 C et on agite pendant 4 heures à cette température puis on refroidit à la The mixture is heated to between 80 and 85 ° C. and the mixture is stirred for 4 hours at this temperature and then cooled down to room temperature.
température ordinaire. On ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide chlor- ordinary temperature. The pH is adjusted to 1.0 with chloroacid
hydrique concentré. On extrait ensuite deux fois le mélange avec ml de chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur concentrated water. The mixture is then extracted twice with ml of methylene chloride, the organic phase is dried over
sulfate de magnésium et on distille sous pression réduite. magnesium sulfate and distilled under reduced pressure.
On ajoute à ce résidu, 9,8 g d'hydroxyde de potas- 9.8 g of potassium hydroxide are added to this residue.
sium dissous dans 35 ml d'eau distillée puis on porte à reflux sium dissolved in 35 ml of distilled water and then brought to reflux
pendant 8 heures.for 8 hours.
On lave deux fois le mélange avec 20 ml d'éther éthylique et on ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré à la température ordinaire puis on extrait deux fois avec ml de chlorure de méthylène et on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre The mixture is washed twice with 20 ml of ethyl ether and the pH is adjusted to 1.0 with concentrated hydrochloric acid at room temperature and then extracted twice with ml of methylene chloride and washed with a solution. saturated with sodium chloride, dried over magnesium sulphate, filtered
et on distille sous pression réduite. and distilled under reduced pressure.
On ajoute à ce résidu 50 ml d'H2S04 1 N et 0,1 g de poudre de zinc et on agite pendant 2 heures à la température ordinaire. On lave deux fois le mélange avec 10 mt d'éther éthylique puis deux fois avec 45 ml d'acétate d'éthyle et on sèche la couche organique extraite, on filtre et on distille sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On ajoute le résidu huileux ainsi obtenu à 4 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'éther éthylique et on agite pendant une heure à la température ordinaire puis on sépare le précipité par filtration, on lave et 50 ml of 1 N H 2 SO 4 and 0.1 g of zinc powder are added to this residue and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is washed twice with 10 ml of ethyl ether and then twice with 45 ml of ethyl acetate and the extracted organic layer is dried, filtered and distilled under reduced pressure to obtain an oily residue. The oily residue thus obtained is added to 4 ml of ethyl acetate and 5 ml of ethyl ether and stirred for one hour at room temperature and the precipitate is then filtered off, washed and dried.
on sèche pour obtenir 3,95 g d'acide 1-[3-mercapto-2S-méthyl- dried to obtain 3.95 g of 1- [3-mercapto-2S-methyl-
propionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique. propionyl] -pyrrolidine-2S-carboxylic acid.
F.: 103 -104 CF .: 103-104 C
[]5 = -129,50 (c = 1,0; éthanol).[] Δ = -129.50 (c = 1.0, ethanol).
[aD[aD
Exemple 2Example 2
On dissout 2,82 g d'acide 1-[3-bromo-2S-méthyl- 2.82 g of 1- [3-bromo-2S-methyl-
propionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique dans 40 ml d'éthanol et on ajoute à cette solution 2,4 g de diméthyldithiocarbamate de sodium. On porte le mélange à reflux pendant 6 heures puis on refroidit à la température ordinaire et on filtre. On ajoute 10 ml d'hydrate d'hydrazine à ce filtrat et on porte à reflux jusqu'à ce que toute la diméthylamine soit chassée puis on distille sous propionyl] -pyrrolidine-2S-carboxylic acid in 40 ml of ethanol and 2.4 g of sodium dimethyldithiocarbamate are added to this solution. The mixture is refluxed for 6 hours and then cooled to room temperature and filtered. 10 ml of hydrazine hydrate is added to this filtrate and refluxed until all the dimethylamine is removed and then distilled under
pression réduite.reduced pressure.
On ajoute 35 ml d'eau distillée au résidu obtenu 35 ml of distilled water are added to the residue obtained.
et on ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. and the pH is adjusted to 1.0 with concentrated hydrochloric acid.
On lave ensuite trois fois le mélange avec 10 ml d'éther éthylique, on extrait deux fois avec 40 mI d'acétate d'éthyle et on sèche la couche organique extraite, on filtre et on distille The mixture is then washed three times with 10 ml of ethyl ether, extracted twice with 40 ml of ethyl acetate and the organic layer extracted is dried, filtered and distilled.
sous pression réduite pour obtenir 2,1 g d'un résidu huileux. under reduced pressure to obtain 2.1 g of an oily residue.
On ajoute le résidu huileux ainsi obtenu à 2 mI d'acétate d'éthyle et 3 ml de n-hexane et on agite pendant 2 heures The oily residue thus obtained is added to 2 ml of ethyl acetate and 3 ml of n-hexane and stirred for 2 hours.
puis on sépare le précipité par filtration et on lave avec du n- then the precipitate is separated by filtration and washed with n-
hexane puis on sèche pendant une nuit pour obtenir 1,8 g d'acide 1-[3mercapto-2S-méthylpropionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique. hexane and then dried overnight to obtain 1.8 g of 1- [3mercapto-2S-methylpropionyl] -pyrrolidine-2S-carboxylic acid.
F.: 103 -104 CF .: 103-104 C
[]?25 = -129,8 (c = 1,0; éthanol). [?] 25 = -129.8 (c = 1.0, ethanol).
Exemple 3Example 3
On dissout 2,23 g d'acide 1-[3-chloro-2S-méthyl- 2.23 g of 1- [3-chloro-2S-methyl]
propionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique dans 30 ml d'acétone et propionyl] -pyrrolidine-2S-carboxylic acid in 30 ml of acetone and
on ajoute 1,76 g de xanthogénate de potassium à cette solution. 1.76 g of potassium xanthogenate are added to this solution.
On porte le mélange à reflux pendant 10 heures puis on filtre pour éliminer le précipité. On distille le filtrat sous pression réduite puis on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sépare la couche. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium puis on distille The mixture is refluxed for 10 hours and then filtered to remove the precipitate. The filtrate is distilled under reduced pressure and then 50 ml of ethyl acetate and 15 ml of saturated sodium chloride solution are added and the layer is separated. The organic layer is dried over magnesium sulfate and then distilled
sous pression réduite.under reduced pressure.
On ajoute au résidu ainsi obtenu 3,5 ml d'éthylène- 3.5 ml of ethylene-
diamine et on agite le mélange pendant 3,5 heures à une température de 30 C sous un courant d'azote sec. On refroidit le méLange à la température ordinaire et on ajuste le pH à 1,0 avec de L'H2S04 à % puis on ajoute 0,05 g de poudre de zinc et on agite pendant 2 heures à la température ordinaire. On lave le mélange avec de l'éther éthylique et on extrait deux fois avec 35 ml d'acétate 6. d'éthyle, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on distille sous diamine and the mixture is stirred for 3.5 hours at a temperature of 30 ° C under a stream of dry nitrogen. The mixture is cooled to room temperature and the pH is adjusted to 1.0 with% H 2 SO 4, then 0.05 g of zinc powder is added and stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is washed with ethyl ether and extracted twice with 35 ml of ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate, filtered and distilled. under
pression réduite pour obtenir 1,0 g d'acide 1-[3-mercapto-2S- reduced pressure to obtain 1.0 g of 1- [3-mercapto-2S-
méthylpropionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique. methylpropionyl] -pyrrolidine-2S-carboxylic acid.
F.: 103 -105 CF .: 103-105 C
[(]25 = -128,8o (c = 1,0; éthanol). [(] 25 = -128.8o (c = 1.0, ethanol).
Exemple 4Example 4
On dissout 2,23 g d'acide 1-[3-bromo-2S-méthyl- 2.23 g of 1- [3-bromo-2S-methyl-
propionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique et 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'une solution aqueuse d'acétone à 50 % et on ajoute à cette solution 1,8 g de xanthogénate de potassium. On porte le mélange à reflux pendant 8 heures puis on distille sous pression réduite pour chasser l'acétone. En maintenant le mélange à la température ordinaire, on ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide propionyl] -pyrrolidine-2S-carboxylic acid and 0.4 g of sodium hydroxide in 30 ml of a 50% aqueous acetone solution and 1.8 g of potassium xanthogenate are added to this solution. The mixture is refluxed for 8 hours and then distilled under reduced pressure to drive acetone. Keeping the mixture at room temperature, the pH is adjusted to 1.0 with acid
chlorhydrique concentré.concentrated hydrochloric acid.
On extrait le mélange, dont le pH a été ajusté, The mixture is extracted, the pH of which has been adjusted,
avec 35 ml de chlorure de méthylène. On sèche la couche orga- with 35 ml of methylene chloride. The organic layer is dried
nique extraite sur sulfate de magnésium puis on distille sous extracted on magnesium sulphate and then distilled
pression réduite pour obtenir un résidu. reduced pressure to obtain a residue.
On ajoute 3,6 ml d'éthylènediamine au résidu ainsi obtenu et on agite le mélange pendant 3 heures à une température de 35 C sous un courant d'azote sec. On refroidit le mélange à la température ordinaire et on ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide sulfurique à 15 % et on agite pendant I heure. On lave ensuite le mélange avec de l'éther éthylique et on extrait deux fois le mélange avec 40 ml de chlorure de méthylène. On sèche ensuite la couche 3.6 ml of ethylenediamine are added to the residue thus obtained and the mixture is stirred for 3 hours at a temperature of 35 ° C. under a stream of dry nitrogen. The mixture is cooled to room temperature and the pH is adjusted to 1.0 with 15% sulfuric acid and stirred for 1 hour. The mixture is then washed with ethyl ether and the mixture is extracted twice with 40 ml of methylene chloride. The layer is then dried
organique séparée, on filtre et on distille sous pression réduite. separated organic, filtered and distilled under reduced pressure.
On ajoute le résidu huileux ainsi obtenu à 3 ml d'éther et 2 ml d'acétate d'éthyle et on agite pendant 2 heures à la température ordinaire puis on sépare par filtration et on sèche pendant une nuit à une température de 40 C pour obtenir The oily residue thus obtained is added to 3 ml of ether and 2 ml of ethyl acetate and stirred for 2 hours at room temperature and then filtered off and dried overnight at a temperature of 40.degree. get
1,6 g d'acide 1-[3-mercapto-2S-méthylpropionyl]-pyrrolidine-2S- 1.6 g of 1- [3-mercapto-2S-methylpropionyl] -pyrrolidine-2S-
carboxylique.carboxylic acid.
F.: 103,5 C-105 CF .: 103.5 C-105 C
[]J25 = _130,0 (c = 1,0; éthanol). [] J25 = -130.0 (c = 1.0, ethanol).
D Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de L'art aux dispositifs ou procédés qui Of course, various modifications may be made by those skilled in the art to devices or methods which
viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limi- have been described only as nonlimited examples
tatifs sans sortir du cadre de l'invention. without departing from the scope of the invention.
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Patent Citations (5)
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