FR2576308A1 - Derives de tetrahydroquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

DERIVES DE TETRAHYDROQUINOLEINE SOUS LA FORME DE RACEMATES OU D'ENANTIOMERES REPONDANT A LA FORMULE I (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : R REPRESENTE UN RADICAL (C1-4)ALKYLE DROIT OU RAMIFIE, LE RADICAL BENZYLE OU LE RADICALE ALLYLE; R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL (C1-4)ALKYLE DROIT OU RAMIFIE, AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION AUX ACIDES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de tétrahydroquinoléine, leur préparation et leu-r application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe, dans laquelle
R' représente un radical (Cl 4)alkyle droit ou ramifié, le radical benzyle ou le radical allyle,
R" représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1,4) alkyle droit ou ramifié.
Les composés de l'invention peuvent exister sous la forme de racémates ou d'énantiomères qui font partie de l'invention.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés (I) font partie de l'invention.
Les composés de l'invention (I) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel donné en-annexe.
Dans ce schéma R est un radical (C14)alkyle, en particulier méthyle ou éthyle, X et Y sont des groupes labiles, en particulier des atomes d'iode ou de brome.
Les esters de départ (II), en particulier les esters méthylique et éthylique, sont décrits par R.F. Collines, JACS, 77, 4921 (1955).
La réaction entre l'ester de départ (II) et le composé R'X est effectuée dans un solvant tel que l'acétone, la méthyléthylcétone ou le diméthylformamide, à la température ambiante ou à température plus élevée, en présence d'une base, telle que le carbonate de potassium. La réaction peut être catalysée par exemple par addition d'ioduré de sodium.
L'alkylation éventuelle de l'ester (III) ainsi obtenu est effectuée par action d'un composé R"Y (Y étant un radical labile) sur le dérivé lithié préparé in situ au moyen de diisopropylamidure de lithium (butyllithium + diisopropylamine).
La formation de l'imidazoline å partir de l'ester (III) ou de l'ester (IV) est effectuée par l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium.
Les exemples suivants et le tableau illustrent l'invention.
Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention.
Exemple 1. (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 méthyl-l tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine.
1.1. méthyl-l tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-2 carboxylate d'éthyle.
Dans un ballon de 100 ml on introduit 6,15 g (0,03 mole) de tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-2 carboxylate d'éthyle, 6,47 g (0,045 mole) de carbonate de potassium, 2,24 ml (0,036 mole) d'iodure de méthyle et 50 ml de diméthylformamide.
On agite ce mélange à la température ambiante pendant 10 h.
On filtre les sels formés, les lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle et évapore les solvants. On lave le résidu à l'eau; extrait le mélange tt l'éther, sèche, évapore l'éther et distille une huile. On obtient une huile. Eb0,03=175 C.
1.2. (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 méthyl-l tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine.
Dans un ballon tricol, on introduit, sous argon, 20 mi de toluène, 8 ml (0,027 mole) d'une solution de triméthylaluminium 9 25,2 % dans de l'hexane. On refroidit le mélange è l'aide de glace et on ajoute goutte ti goutte 1,82 ml (0,027 mole) d'éthylènediainine.
fln chauffe le mélange réactionnel à 60 C et on introduit 4 g (0,182 mole) de l'ester obtenu précédemment sous 1.1.
On porte le mélange à la température du reflux, distille 15ml du solvant et maintient l'ébullition pendant 3 h. Après refroidissement, on amène la température du mélange à -10 C, ajoute 12 ml d'eau et agite pendant 20 mn.
On verse la suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore.
On obtient une huile que l'on transforme en fumarate qui se présente sous la forme de cristaux jaune pâle que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol.
F = 158-9 C.
Exemple 2 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-23-2 éthyl-2 méthyl-l tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine.
2.1. méthyl-l tétrahydro-l,2,3,4 quinolyl-2 carboxylate de méthyle.
Dans un ballon de 100 m1 on introduit 5,73 g (0,03 mole) de tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl 2 carboxylate de méthyle, 6,47 g (0,045 mole) de carbonate de potassium, 2,24 mi (0,036 mole) d'iodure de méthyle et 50 mi de diméthylformaide.
On agite ce mélange à la température ambiante pendant 10 h.
On filtre les sels formés, les lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle et évapore les solvants. On lave le résidu à l'eau; on extrait le mélange à l'éther, sèche, évapore l'éther et distille une huile. On obtient une huile jaune
Eb0,018=165 C.
2.2. méthyl-1 éthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-2 carboxylate de méthyle.
Dans un ballon tricol de 100 ml on introduit, sous argon, 2,5 ml (0,018 mole) de diisopropylamine et 15 mi de tétrahydrofuronne.
On refroidit la soltuion à -78 C et y ajoute 12 ml (0,018 mole) d'une solution de butyllithium 1,6 M dans de l'hexane. On agite le mélange une heure. On introduit alors 3 g (0,015 mole) de l'ester obtenu sous 2.1. en solution dans 10 ml de THF.
On agite la solution. 1 heure à -78 C et ajoute 11,7 g (0,076 mole) d'ioduré d'éthyle en solution dans 10 ml de
THF. On agite le mélange une heure à -78 C, le laisse revenir à la température ambiante, l'agite pendant une nuit et le décompose par de l'eau.
On extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant. Après distillation on obtient une huile jeune.
Eb0,06=175 C.
2.3. (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 éthyl-2 méthyl-l tStrahydro-1,2,3,4 quinoléine.
Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit ; sous argon 20 ml de toluène, 6,5 ml (0,018 mole) d'une solution de triméthylaluminium à 25,2 % dans de l'hexane. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute goutte à goutte 1,2 ml (0,018 mole) d'éthylènediamine en solution dans 10 ml de toluène.
On chauffe le mélange réactionnel à 60Q0 et introduit alors 2,24 g (0,096 mole) de l'ester obtenu sous 2.2. en solution dans 10 ml de toluène.
Le mélange est porté au reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, on amène la température à -10 C, ajoute 6 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, agite 20 mn, sèche au sulfate de sodium, filtre les sel-s et évapore les solvants.
Le résidu est extrait au CH2Cl2. On lave à l'eau la phase organique, sèche et évapore le solvant. On obtient une huile que l'on transforme en fumarate : on obtient des cristaux blancs que l'on fait recristalliser ians un mélange éthanol/méthyléthylcétone 50/50. F=170-171 C.
Tableau
Figure img00050001
Figure img00050002
<tb> Composé <SEP> R' <SEP> R" <SEP> Sel <SEP> F( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> Me <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 158-9
<tb> <SEP> 2 <SEP> Et <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 141-2
<tb> <SEP> 3 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 139-40
<tb> <SEP> 4 <SEP> Allyl <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 161-2
<tb> <SEP> 5 <SEP> CH2-C6H5 <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 182-3
<tb> <SEP> 6 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> fumarate <SEP> 183-4
<tb> <SEP> 7 <SEP> Me <SEP> Et <SEP> fumarate <SEP> 170-1
<tb> <SEP> 8 <SEP> Me <SEP> Pr <SEP> fumarate <SEP> 164-5
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais
pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que JX 2-antagonistes.
A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de
potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard
des récepteurs &alpha;2 in vitro.
La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets
inhibiteurs de la clonidine,2-agoniste bien connu, a eu
lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de
0,1 Hz en présence de 30 nM de prazosine et de 1 pM de
cocagne, selon la méthode décrite par G.M. Drew (European
Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130).
Les pA2 des composés de l'invention sont compris entre 6 et
9.
Les composés de l'invention sont des 42-antagonistes
puissants qui peuvent être utilisés pour le traitement de la
dépression (soit seul, soit en association avec un produit
qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le
traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum
paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme, de
l'obésité et du diabète.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme
appropriée pour l'administrastion par voie orale, rectale ou
parentérale ; par exemple sous la forme de capsules,
comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou
suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés.
La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o.
Annexe 1
Figure img00070001

Schema
Annexe 2
Figure img00080001

Claims (5)

  1. R' représente un radical (C1 4)alkyle droit ou ramifié, le radical benzyle ou le radical allyle, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4) alkyle droit ou ramifié, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.
    dans laquelle
    Figure img00090001
    Revendications 1. Dérivés de tétrahydroquinoléine sous la forme de racémates ou -d'énantiomères répondant à la formule (I)
  2. 2. Dérivés selon la revendication, caractérisés par le fait que R' est un radical méthyle, éthyle, propyle, allyle ou benzyle et R" est H ou un radical méthyle, éthyle ou propyle.
  3. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester de formule (II)
    Figure img00090002
    avec un composé R'X (X étant un radical labile), on alkyle éventuellement l'ester (III)
    Figure img00100001
    avec un composé R"Y (Y étant un radical labile), puis on fait réagir l'ester (III) ou l'ester alkylé (IV)
    Figure img00100002
    avec de l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium.
  4. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé tel que spécifié dans la revendication 1 ou la revendication 2.
  5. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 ou la revendicatin 2 en association avec tout excipient approprié.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125530A (en) * 1969-12-15 1978-11-14 Merck & Co., Inc. Trifluoromethylimidazoles and a method for their preparation
EP0041623A2 (fr) * 1980-06-02 1981-12-16 American Cyanamid Company Acides imidazolinyl-nicotiniques substitués, esters et sels et leur utilisation comme agents herbicides

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