FR2571967A1 - Composition pharmaceutique et procede de traitement du corps. - Google Patents

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Abstract

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT EN TANT QU'INGREDIENT PHARMACEUTIQUEMENT ACTIF AU MOINS UN ISOMERE DE L'INOSITOL-TRIPHOSPHATEIP, DANS UNE QUANTITE SUFFISANTE POUR REDUIRE LES EFFETS NEGATIFS DU CADMIUM OU DE L'ALUMINIUM DANS LE CORPS OU POUR INHIBER OU REDUIRE LA FORMATION DE RADICAUX LIBRES DANS LE CORPS.

Description

La présente invention concerne le traitement et le soulagement des états
causés ou aggravés par la présence de cadmium ou d'aluminium ou de radicaux libres dans le
corps, et plus particulièrement une composition pharmaceu-
tique contenant au moins un isomère d'inositol-triphosphate
(IP3) pour un tel traitement.
Des méthodes de production de IP3 et de ses isomères sont décrites dans la demande de brevet français déposée ce même jour au nom de la demanderesse sous le titre
de "Inositol-triphosphate".
Déjà en 1900, différents chercheurs avaient décrit la découverte de l'acide phytinique, composé organique
phosphaté, c'est-à-dire le 1,2,3,4,5,6-hexakis-(dihydrogéno-
phosphate)-myo-inositol (qu'on appelle encore parfois l'acide inositohexaphosphorique) dans les plantes. La teneur des
différentes plantes en acide phytinique varie considérable-
ment. La teneur des grains est habituellement d'environ 0,5-2 %, avec quelques exceptions. Le riz glacé a une teneur de seulement 0,1 %, tandis que le riz sauvage contient 2,2 % d'acide phytinique. Les haricots en contiennent environ 0,4-2 %, les plantes oléagineuses environ de 2-5 %, et le pollen, de 0,3-2 %. La teneur en acide phytinique de la plante varie durant le temps de croissance. La teneur est
aussi influencée par le climat, entre autres.
Il y a dans la littérature des rapports sur la
présence de l'inositol-pentaphosphate (IP5) et de l'inositol-
tétraphosphate (IP4) dans quelques plantes. On sait de plus que les dérivés phosphatés inférieurs à IP6 se forment à la germination des graines. Par exemple, les produits finaux à la germination sont l'inositol et le phosphate. L'emploi
de IP6 a été décrit dans plusieurs publications scientifi-
ques. La majorité des auteurs de ces articles ont observé plusieurs effets négatifs chez les humains et les animaux,
liés à la consommation de IP6 ou de substances contenant IP6.
Alimenter des chiens avec une nourriture contenant trop de IP6 cause par exemple du rachitisme. Chez les humains, on a observé un manque de zinc, et en conséquence une croissance
plus lente des enfants. On a observé une anémie, principale-
ment chez les femmes. A cause des effets négatifs mentionnés
ci-dessus sur le bilan minéral chez les humains et les ani-
maux, on a tenté jusqu'à présent de réduire au minimum la
prise de IP6 et de ses dérivés.
On a rapporté, dans C.A. Vol. 33 (1939), Abrégé
n 7351, n 3/4, l'emploi de phosphates comprenant des ino-
sitol-phosphates dans un régime anti-rachitique. Il n'y a pas de référence à des inositol-phosphates spécifiques, et
on ne dit rien en ce qui concerne la complexation des métaux.
Le brevet américain n 4 473 563 décrit le traite-
ment extracorporel des erythrocytes pour y incorporer des
inositol-phosphates, afin d'améliorer l'alimentation en oxy-
gène. Les erythrocytes sont alors séparés du sang prélevé hors du corps à cette fin. Après un traitement compliqué des
erithrocytes, ces derniers sont réintroduits dans le sang.
On ne relate pas l'administration d'inositol-phosphates directement au patient. De plus, on ne dit rien en ce qui concerne la réduction de l'effet négatif du cadmium chez le patient ou l'inhibition de la formation de radicaux libres
dans le corps par un inositol-phosphate spécialement choisi.
Dans le brevet américain n 2 723 938, on décrit l'emploi des inositolphosphates pour la stabilisation des dispersions des suspensions aqueuses de pénicilline. On y
garantit que le simple fait de secouer manuellement et briè-
vement permet de retrouver un état de dispersion complète et
uniforme de la pénicilline après un stockage prolongé.
On a trouvé que le cadmium est nuisible à la santé humaine. Puisque ce métal est en général présent à un taux bas dans notre environnement, la quantité de cadmium à
laquelle nous sommes exposés dépend de plusieurs facteurs.
La présence de cadmium, ainsi que sa disponibilité dans le sol, varie parmi différentes régions, avec une absorption relativement élevée dans les plantes qui croissent dans les
régions à pH relativement bas. A cause de l'activité indus-
trielle, principalement du traitement des métaux, du cadmium peut être libéré dans l'air, le sol et l'eau. Le cadmium dans le sol est absorbé par les plantes et peut ainsi entrer dans le régime des êtres humains et des animaux. Les voies les plus importantes d'exposition au cadmium sont le fait de fumer, la nourriture, et dans une certaine mesure, le fait
de boire de l'eau.
Le cadmium est principalement absorbé dans les intestins et par les poumons, bien que seulement une petite
partie du cadmium présent dans le régime soit absorbée.
L'absorption moyenne de cadmium par l'intermédiaire de la nourriture est estimée à environ 50 pg par jour dans la plupart des pays, mais il y a de grands écarts suivant les aires géographiques et suivant les individus. Des données provenant de fumeurs montrent que jusqu'à 50 % du cadmium inhalé peut être absorbé. Plusieurs investigations montrent que chez les fumeurs il y a deux fois autant de cadmium dans le sang et les organes que chez les non-fumeurs. L'excrétion du cadmium hors du corps humain est lente, et on a rapporté une demi-vie de 10-30 ans. Ceci signifie que le cadmium s'accumule dans le corps. La part principale, 80-90 % du
cadmium accumulé, est liée à une protéine, la métallothio-
néine, principalement dans le foie et les reins. La formation
de la métallothionéine est induite par les métaux, principa-
lement le zinc et le cadmium. La liaison du cadmium à la
métallothionéine est très forte, et il en résulte une détoxi-
fication du cadmium. Le cadmium restant se trouve dans le
corps, c'est-à-dire que le cadmium non lié aux métallothio-
néines est réparti parmi les autres organes du corps, avec des taux relativement élevés dans les intestins, les poumons (spécialement chez les fumeurs), le système circulatoire (le coeur, les parois artérielles, la rate), et les glandes
telles que le pancréas et la prostate.
Parmi les effets négatifs, on sait que le cadmium affecte le système élastine/élastase du corps. On sait aussi que le cadmium peut affecter plusieurs différentes enzymes
dans le corps; des exemples en sont la Na+, K+ (Mg2)-ATP-
ase et la Ca2, Mg2+ -ATP-ase, qui sont importantes dans les systèmes de transport d'ions. D'autres exemples sont les enzymes cytochrome-P4O50, qui hydrolysent les stéroides, les
acides gras, les composés aromatiques et les composés toxi-
ques. D'autres enzymes importantes, qui sont inhibées par le
cadmium, sont la glutathion-peroxydase et la superoxyde-
dismutase, qui exercent une protection contre l'éventualité de la peroxydation. Des enzymes dépendantes du zinc, telles que la leucineaminopeptidase, sont aussi inhihbées par le cadmium. Les résultats d'un grand nombre d'expérimentations animales obtenus sur beaucoup d'années montrent des effets
-négatifs même à des taux très bas de cadmium. Ceci signifie-
rait qu'une large proportion de la population est affectée de façon nuisible, et que ceci est par-dessus tout valable pour les fumeurs. La recherche épidémiologique montre qu'il existe une correspondance entre la présence de cancers, de
pressions artérielles élevées et de maladies cardiovascu-
laires (par exemple, l'artériosclérose, l'infarctus, la crise cardiaque mortelle) et la présence de cadmium dans l'environnement. L'exposition au cadmium semble aussi être
un facteur d'accroissement du risque du diabète à l'âge.
Il y a également des recherches qui montrent que le cadmium peut avoir des effets négatifs sur les reins, les poumons (fibroses, emphysèmes, cancers), les parois des vaisseaux sanguins (dépôt de graisse, artériosclérose, contraction des parois des vaisseaux, élasticité, attaque de l'endothélium), la production de prostacycline, la prostate, le coeur (système de transmission, force de contraction), le placenta, les testicules et le système
nerveux central. Le cadmium peut aussi provoquer la forma-
tion de radicaux libres, et causer par là une peroxydation des lipides qui peut être importante dans l'origine d'autres maladies telles que le rhumatisme. Des allergies et des bronchites peuvent aussi être reliées à l'exposition au cadmium. La connaissance de l'influence négative du cadmium sur les humains et les animaux a augmenté considérablement
pendant ces dernières décades.
En dépit d'un effort de recherche très intense pendant plusieurs années, cherchant à prévenir les effets négatifs mentionnés ci-dessus du cadmium et/ou à prévenir ou alléger les problèmes mentionnés ci-dessus créés par le cadmium, qui provoque dans beaucoup de cas des maladies très sérieuses, on n'a pas encore trouvé jusqu'à maintenant de
bons remèdes sans effets secondaires.
On a récemment reconnu que l'aluminium est un poison. Chez les patients soumis à la dialyse, l'aluminium
provoque la démence et l'ostéomalacie.
On pense que l'aluminium peut causer chez les humains beaucoup d'anomalies, telles que la maladie d'Alzheimer. Il y a également beaucoup de recherches qui montrent que l'aluminium peut provoquer plusieurs maladies
chez les animaux. L'aluminium peut aussi accroître la peroxy-
dation des lipides dans les membranes biologiques, probable-
ment par déstabilisation de la structure de la membrane.
Comme dans le cas du cadmium, on n'a pas encore trouvé jusqu'à maintenant de bons remèdes, sans effets secondaires,
pour les maladies liées à l'aluminium.
Suivant la présente invention, on a trouvé d'une façon tout à fait inattendue qu'il est possible de parer aux effets négatifs mentionnés cidessus du cadmium, de l'aluminium, et des radicaux libres, sur les humains et les animaux, et donc également de prévenir ou d'alléger les maladies en rapport. Ainsi, une composition pharmaceutique contenant en tant qu'ingrédient pharmaceutiquement actif au moins un isomère de l'inositol-triphosphate (IP3), de préférence sous forme de sel, a été réalisée. La composition selon l'invention a pour but principal de prévenir ou
d'alléger des états créés, induits, ou favorisés par l'ab-
sorption de cadmium et d'aluminium, et de prévenir ou d'alléger les maladies liées au cadmium et à l'aluminium. En plus, la composition a aussi pour but la prévention ou l'allègement des maladies liées à la présence de radicaux
libres dans le corps.
Comme exemples des maladies pour la prévention ou l'allègement desquelles la composition selon l'invention est utile, on peut mentionner l'atteinte de diverses parties de l'oeil, telles que les tissus de la rétine et le cristallin,
la bronchite, l'arthrite, les modifications-de la multipli-
cation des cellules, les cancers, les hypertensions, les maladies cardiovasculaires, les diabètes de l'âge, les
atteintes aux membranes cellulaires, les atteintes du pla-
centa, les atteintes du système nerveux central, les atteintes des testicules, les atteintes de la prostate ou du système de conduction du coeur, l'emphysème, la fibrose des poumons, les migraines, les désordres de la menstruation, les atteintes de l'endotheélium, les atteintes du rein, les scléroses multiples, les maladies autoimmunes, les allergies,
les thromboses, et l'augmentation de la capacité d'agréga-
tion des plaquettes ou l'inhibition de la production de prostacycline. On ne veut pas dire que la présente invention
préviendra ou allègera toutes les formes des états mention-
nés ci-dessus, mais elle préviendra ou allègera les formes des états mentionnés ci-dessus qui sont causées ou aggravées par la présence de cadmium, d'aluminium ou de radicaux
libres dans le corps.
Pour produire le ou les isomères de IP3 qui atteignent l'objectif cidessus et qui sont présents dans la composition selon l'invention, on peut utiliser comme matériaux de départ un ou plus des composés IP6, IP5 ou IP4, ou bien un produit naturel contenant au moins l'un de ces composés. Dans les cas o le matériau de départ est un produit naturel, on en choisit de préférence un qui contient
au moins 0,3, de préférence au moins 1 %, d'inositol-
phosphate (IP6 + IP5 + IP4). Des produits particulièrement convenables sont les haricots, le son, les pollens et les
graines de plantes oléagineuses.
La composition selon la présente invention doit de préférence contenir au moins 10 %, de préférence au moins %, ou encore mieux au moins 40 %, de IP3, calculé par rapport à la teneur -du matériau de départ en inositol. Le but est d'obtenir un taux aussi élevé que possible de IP3 dans la
composition, puisque c'est IP3 qui a le meilleur effet théra-
peutique suivant les expériences indiquées ci-dessous. Les isomères IP3 présents dans la composition selon l'invention
peuvent par exemple être produits par décomposition enzy-
matiques à partir de IP4, IP5 et/ou IP6. -
Selon l'invention, on préfère un procédé dans lequel les inositolphosphates supérieurs ci-dessus mentionnés IP6, IP5 et/ou IP4 sont décomposés enzymatiquement en IP3
par exemple par l'enzyme phytase. L'enzyme phytase est norma-
lement présente dans toutes les plantes et les graines conte-
nant de l'inositol-phosphate. C'est pourquoi; selon l'inven-
tion, il n'est habituellement pas nécessaire d'ajouter l'enzyme si on utilise un produit naturel comme matériau de départ. Dans les cas o le produit naturel a une activité enzymatique trop basse, ou quand on utilise comme produit de départ IP6, IP5, ou IP4, ou bien un de leurs mélanges,
on ajoute par exemple une enzyme phytase provenant du son.
Une voie convenable de traitement d'un produit de départ naturel ou brut est de le prétraiter, par exemple Dar
rupture ou élimination de la membrane extérieure et élimi-
nation des constituants non désirés. Ainsi, Ouand on utilise le pollen, on doit éliminer les allergènes. Ensuite, le
matériau est trempé dans l'eau pour rendre l'inositol-
phosphate disponible pour la dégradation, et cour activer l'enzyme. Dans les cas o une quantité supplémentaire d'enzyme
est nécessaire, on ajoute cette quantité pendant cette étape.
On laisse ensuite agir l'enzyme pendant aussi longtemps que
nécessaire pour atteindre le degré recherché d'hydrolyse.
L'hydrolyse a lieu à une température convenable, habituellement de 2070 C, de préférence de 30-60 C, et au niveau de pH optimal pour la phytase présente. Pour arrêter l'hydrolyse au niveau recherché, on peut détruire l'enzyme ou l'inactiver, par exemple par un chauffage rapide du matériau de départ hydrolysé. Ceci garantit également que la poursuite non contrôlée et non désirée de l'hydrolyse de IP3 dans l'estomac n'aura pas lieu quand la composition sera administrée. Afin de mettre le matériau sous une forme stable au stockage, on peut convenablement le lyophiliser. On peut utiliser avantageusement de la levure comme source de
phytase. On utilise de préférence de la levure de boulanger.
Quand on utilise de la levure, on n'obtient pratiquement
qu'un seul isomère de IP3, c'est-à-dire le D-myo-inositol-
1,2,6-triphosphate. Le procédé mentionné ci-dessus, applicable en partie avec des modifications éventuelles, peut aussi être utilisé quand un ou plusieurs des composés IP6, IP5 ou IP4
eux-mêmes sont utilisés comme matériau de départ. -
La composition pharmaceutique selon l'invention comprend, comme ingrédient pharmaceutiquement actif, au moins un isomère de l'inositol- triphosphate (IP3), en une quantité suffisante pour réduire l'effet négatif du cadmium ou de l'aluminium dans le corps, ou pour inhiber ou réduire
la formation de radicaux libres dans le corps.
Il convient que la composition selon l'invention existe en dose unitaire. Des comprimés, des granulés, ou des gélules sont des formes d'administration convenables pour de telles doses unitaires. De plus, on peut facilement traiter en surface les comprimés et les granulés, de facon à leur procurer un revêtement entérique afin de prévenir une hydrolyse incontrôlée dans l'estomac et de déterminer dans
l'intestin l'absorption désirée. D'autres formes d'adminis-
tration convenables sont l'administration transdermique et à libération lente. On peut inclure dans la composition un adjuvant, excipient, et/ou vecteur, habituel pharmaceuti- quement acceptable. Les comprimés ou granulés peuvent aussi contenir un désintégrant qui provoque une désintégration
facile dans l'intestin des comprimés ou granulés respective-
ment. Dans certains cas, spécialement dans des états critiques, il est préférable d'utiliser la dose unitaire sous la forme
d'une solution pour administration intraveineuse.
La composition pharmaceutique peut aussi ne comprendre que IP3 en tant que tel, sans aucun adjuvant,
excipient, ou vecteur.
Si on le désire, la composition peut ne pas conte-
nir d'autres inositol-phosphates IP1, IP2, IP4, IP5 et IP6.
En conséquence, le mélange des isomères de IP3 peut Présenter
une pureté de 90-100 %, par exemple de 93-100 % ou de préfé-
rence de 95-100 %.
D'un autre côté, la composition pharmaceutique peut consister en, ou comprendre, un ou plusieurs isomères de IP3 spécifiques décrits ci-après, chacun étant présent à l'état pratiquement pur. Ainsi, les différents isomères peuvent être isolés les uns des autres à l'état pratiquement pur, ce qui signifie qu'ils ont une pureté de 80-100 %, par
exemple de 82-100 % ou de 85-100 %, de préférence 90-100 %.
Puisque les isomères peuvent être produits sous forme pure, ils peuvent être bien sûr mélangés en n'importe quelle proportion.
La production de IP3, et l'isolement de ces diffé-
rents isomères, sont décrits dans la demande de brevet
français précitée.
Dans la plupart des cas, il convient que le ou les isomères de IP3, dans la composition selon l'invention, soient présents sous forme de sel afin de ne pas affecter de façon négative le bilan minéral. Le sel doit de préférence consister en un sel de sodium, de calcium, de zinc, de cuivre, ou de magnésium, ou bien en un mélange de deux ou plus de ces sels. Les sels de calcium et de zinc ou un mélange de ceux-ci sont spécialement préférés, puisque les ions du calcium et du zinc peuvent entrer en compétition avec les ions du cadmium pour les liaisons sur les sites vitaux dans le corps. De cette façon, la résorption et les effets négatifs du cadmium dans le corps sont encore diminués et on obtient un effet préventif et thérapeutique sur les maladies citées ci-dessus. L'isomère de IP3 peut aussi être
partiellement présent sous la forme d'un sel de un ou plu-
sieurs composés acceptables physiologiquement de la série des lanthanides; c'est-à-dire La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu,
Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb et Lu.
Pour les raisons mentionnées ci-dessus, il est également avantageux que la composition contienne un surplus
ou un supplément d'au moins un sel pharmaceutiquement accep-
table de calcium, de zinc, de magnésium ou de cuivre, avec un acide minéral ou organique. Ceci est spécialement valable pour les personnes âgées qui présentent souvent un manque
de ces minéraux.
La composition selon la présente invention peut aussi contenir de préférence au moins une substance contenant du sélénium, un acide gras insaturé, de la vitamine E, de la vitamine C, ou un acide organique pharmaceutiquement acceptable ou un de ses sels, tels que un citrate, un oxalate, un malonate, ou un tartrate. Ces substances aident également à contrecarrer l'effet négatif du cadmium dans le corps, et/ou donnent en plus dans certains cas un effet souhaitable
en collaboration avec l'isomère IP3 dans la composition.
La teneur en sélénium de la composition est de préférence telle que la prise journalière soit d'environ 0,7-8 pg/kg de
poids corporel, de préférence de 0,7-3,3 pg. Pour la vita-
mine E, les valeurs correspondantes sont d'environ 0,1-2 mg
et 0,1-1 mg, respectivement.
il Il est convenable que la composition ne contienne
pas de pénicilline.
Pour l'administration à des patients humains souffrant d'un état causé ou aggravé par la présence de cadmium, d'aluminium, ou de radicaux libres dans le corps, les posologies appropriées peuvent être déterminées de la façon habituelle par les personnes versées dans la matière, par extension des résultats obtenus chez les animaux pour des posologies variées. La posologie préférée pour les humains se trouve dans le domaine allant de 0, 1 à 10 mg IP3/jour/kg
de poids corporel.
Dans les expérimentations animales, on n'a pas observé d'effets toxiques après l'administration de très
hautes doses de IP3, 160 mg/kg de poids corporel par injec-
tion intraveineuse à des souris, ou 1 600 mg/kg de poids
corporel par injection intrapéritonéale à des souris.
La composition selon la présente invention contient
au moins une, quelquefois deux ou plus, des substances sui-
vantes qui correspondent à le ou les isomères essentiels de IP3 mentionnés ci-dessus le D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate de formule 3 N3 p ô 2 - rn x 2 3-/ o X est l'hydrogène, au moins un cation univalent, divalent ou multivalent, ou un mélange de ceux-ci, n est le nombre d'ions, et z est la charge des ions respectifs; le D-myo-inositol-1,2,5- triphosphate de formule
!3OPOp-..xZ-
o X, n et z ont les significations mentionnées ci-dessus; le myoinositol-1,2,3-triphosphate de formule op<
f Z-
0P3 j o X, n et z ont les significations mentionnées ci-dessus; le L-myoinositol-1,3,4-triphosphate de formule
OH OPO H
(._/ O H^^ n. X OH nP
Op- " po 2-
0P3 om. X, n et z ont les significations mentionnées ci-dessus; et le Dmyo-inositol-1,4,5-triphosphate de formule (2=)0:opo. X
2- 2
3OPOH PO y -oo J 1 3
o X, n et z ont les significations mentionnées ci-dessus.
Dans chacune des formules ci-dessus, n est compris entre 6 et 1 inclusivement, et z est compris entre 1 et 6 inclusivement. De préférence, n est compris entre 3 et 6 inclusivement et z est 3, 2 ou 1. Parmi les isomères ci-
dessus, on préfère le D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate.
Le IP3 peut être le seul ingrédient pharmaceuti-
quement actif dans la composition. Cependant, d'autres ingré-
dients pharmaceutiquement actifs peuvent aussi y être présents.
La quantité de IP3 doit alors constituer de 5 à 95 ou de 15 à 80, par exemple de 25 à 60 % en poids desdits ingrédients actifs. En outre, la composition peut être une unité multivitaminée contenant de 2 à 60, par exemple de 2 à 40, ou de préférence de 2 à 25 % en poids de IP3 sur la base du
poids total des ingrédients pharmaceutiquement actifs.
La composition contient habituellement 0,01-1,5 g,
par exemple 0,05-1,3, ou de préférence 0,1-1 g de IP3.
La présente invention concerne aussi une méthode
de réduction des effets négatifs des ions cadmium ou alu-
minium ou des radicaux libres dans les tissus corporels.
Ladite méthode comprend l'administration à une personne ou un animal, c'est-à-dire à des mammifères, d'une certaine quantité d'inositoltriphosphate afin d'interférer avec l'ion cadmium ou aluminium ou d'inhiber ou de réduire la formation
de radicaux libres dans le corps.
L'invention comprend également une méthode de prévention ou de soulagement de l'un des états suivants état arthritique, bronchite, modification de la prolifération des cellules, cancer, hypertension, maladie cardiovasculaire, diabète de l'âge, attaque du placenta, attaque des testicules, attaque des différentes parties de l'oeil, telles que le tissu de la rétine et le cristallin, attaque de la prostate, attaque des membranes cellulaires, attaque du système nerveux central, attaque du système d'irrigation du coeur, emphysème, fibrose du poumon, migraine, désordres de la menstruation, attaque de l'endothélium, attaque du rein, allergie, thrombose, sclérose multiple, augmentation de l'agrégation
des plaquettes, ou inhibition de la production de prosta-
cycline, ledit état étant attribuable, causé ou aggravé, par la présence de cadmium ou de radicaux libres dans le corps. La méthode consiste à administrer à un humain ou à un animal une quantité d'inositol triphosphate-suffisante
pour obtenir ladite prévention ou ledit soulagement.
En outre, l'invention couvre une méthode de soula-
gement des effets nuisibles des radiations dans le corps, méthode qui consiste à administrer à un humain ou un animal une quantité d'inositoltriphosphate suffisante pour soulager ledit effet des radiations. Par exemple, les radiations peuvent être des rayons X ou un rayonnementnucléaire, mais
d'autres sortes de radiations peuvent être aussi considérées.
L'invention est en outre expliquée ci-dessous en liaison avec les exemples de réalisation, parmi lesquels l'exemple 1 montre l'existence d'agrégation de plaquettes dans des échantillons de sang de lapins après injection de cadmium. Les exemples 2-5 montrent qu'une telle agrégation peut être contrecarrée par injection ou administration orale de IP3. L'exemple 6 illustre l'existence de cadmium dans
différents organes de la souris après injection de cadmium.
L'exemple 7 montrent l'effet de IP2, IP3 et IP4, respecti-
vement, sur la teneur en cadmium de différents organes de souris qui n'ont pas reçu d'injection de cadmium. Ainsi que
cela est décrit dans l'exemple 8, le D-myo-inositol-1,2,6-
triphosphate provoque une forte décroissance de la concen-
tration de cadmium dans les poumons, l'aorte, le coeur, et
la rate de souris qui ont reçu une injection de cadmium.
L'exemple 9 montre que IP3 prévient chez les humains une augmentation de l'agrégation des plaquettes causée par le fait de fumer. Dans l'exemple 10, on montre que, chez les souris, une augmentation de la glycémie provoquée par les radicaux libres peut être contrecarrée par l'injection de IP3. Les exemples 11-15 montrent que IP3 prévient ou réduit la formation de radicaux libres. Les exemples 16-17 illustrent des expériences sur les constantes de liaison du zinc et du cadmium avec IP6 et IP3 respectivement. Les exemples 18-24 montrent la production de IP3 et sa séparation en ses différents isomères. L'exemple 25 montre la production
d'une solution d'un sel de calcium de D-myo-inositol-1,2,6-
triphosphate pour injection. Dans l'exemple 26, on décrit la
production de comprimés de sel de calcium de D-myo-inositol-
1,2,6-triphosphate. Méthodes pour les exemples 1 - 5 On a utilisé des lapins (blancs de Nouvelle-Zélande, mâles) pesant de 2-2,5 kg. Ils ont été alimentés avec un régime ne contenant pas d'inositol-phosphates, pendant
jours avant l'essai.
Mode opératoire sur les animaux: Dans les exemples 1 - 3 (injection intraveineuse de substances-test), on a utilisé le mode opératoire suivant: Temps Traitement O minute: Injection intraveineuse d'inositolphosphate dans 1 ml d'eau physiologique, ou de 1 ml
d'eau physiologique, respectivement.
1 minute: Prélèvement des échantillons de sang 1 ( 9 ml + 1 ml de citrate de sodium à 3,8 %).
2 minutes: Injection intraveineuse de 4 microgrammes de cadmium sous forme de CdCl2 dans 0,5 ml d'eau physiologique,ou de 0,5 ml d'eau physiologique,
respectivement.
minutes: Prélèvement des échantillons de sang 2 (9 ml
+ 1 ml de citrate de sodium à 3,8 %).
Dans les exemples 4-5 (administration orale de substances-test), on a utilisé le même mode opératoire, excepté que la première injection est remplacée par une administration orale des inositol-phosphates ou de l'eau s physiologique respectivement. Les volumes injectés sont les mêmes que ci-dessus. La prise orale est effectuée 1 heure
avant le prélèvement des échantillons de sang 1. Le prélève-
ment des échantillons de sang et la seconde injection intra-
veineuse sont effectués comme ci-dessus. Les laoins ne sont
pas anesthésiés durant l'expérience.
Traitement des échantillons Les deux échantillons de sang provenant de chaque animal sont centrifugés à 1200 tr/min, pendant 10 minutes,
et on recueille le plasma avec les plaquettes.
Le plasma et les plaquettes des deux échantillons sont analysés, en ce qui concerne la réponse à l'addition de ADP (adénosine-diphosphate), dans un agrégomètre (Chronopar Corp Mod, 440) selon Born (J. Physiol: 67, 1968) . Les deux
échantillons sont analysés simultanément à la même concen-
tration de ADP (1-20 micromolaires), dans les deux compar-
timents de l'instrument.
Le principe de ce test est que le plasma contenant des plaquettes est trouble, et qu'il possède une faible transmittance à la lumière. Lorsqu'on ajoute du ADP, les plaquettes s'agrègent et forment des agglutinats. Ceci a pour résultat une augmentation de la transmittance qui est mesurée quantitativement par l'instrument. La réponse à ADP
est mesurée en unités d'échelle, 80 unités d'échelle repré-
sentant l'agrégation maximum. Afin d'obtenir une sensibilité maximale de la méthode pour déterminer des variations de réactivité des plaquettes, la dose de ADP doit provoquer une réponse de 5-30 unités d'échelle. Ceci est normalement réalisé avec ADP 5 pM, mais chez quelques animaux, une dose
plus forte ou plus faible (1-20 pM) est nécessaire.
Le résultat de ce test est exprimé comme étant l'agrégation maximale dans l'échantillon 2 (unités d'échelle)
diminuée de l'agrégation maximale dans l'échantillon 1.
Dans l'exemple 1, les valeurs moyennes d'agrégation des deux échantillons sont également données. On a rapporté qu'une augmentation de l'agrégation des plaquettes se produit après inhalation de fumée, et dans les maladies cardiovasculaires, et on croit que les
agents qui supprime l'agrégation des plaquettes sont inté-
ressants pour le traitement, par exemple, des maladies cardio-
*vasculaires. ExemLple1
Les méthodes sont celles décrites ci-dessus.
L'injection 1 est toujours de l'eau physiologique, et l'in-
jection 2 est de l'eau physiologique (pour 13 animaux) ou
du cadmium (pour 14 animaux).
Les résultats sont: Agrégation Agrégation Variation de Echantillon 1 Echantillon 2 l'échant. 1 à (unités - (unités léchant. 2 d'échelle) d'échelle) (unités d'échelle) Traité à l'eau physiologique 18,2 17,1 - 1, 1 Traité au cadmium 21,4 24,8 + 3,4 Ainsi, un traitement au cadmium provoque une augmentation de l'agrégation des plaquettes, tandis que l'on observe une faible décroissance chez les animaux traités
à l'eau physiologique.
Exemp!e_2 Les méthodes sont celles décrites ci-dessus. On -6 injecte par voie intraveineuse aux lapins 2.106 moles d'inisitol-diphosphate (IP2), d'inositol-triphosphate (IP3), ou d'inosotol-tétraphosphate (IP4), dissous dans de l'eau physiologique. Les inositol-phosphates IP2, IP3, ou IP4, respectivement, consistent en les mélanges d'isomères qui sont formés quand IP6 est hydrolysé avec de la phytase de blé. On obtient les résultats suivants. Les lapins traités au cadmium de l'exemple 1 sont inclus à titre de comparaison:
Variation de l'agré-
Nombre gation des plaquettes
Injection 1 Injection 2 d'animaux de l'échant. 1 à l'é-
chant. 2 (unités d'échelle) IP2 Cd 9 + 1,9 IP3 Cd 8 - 0,2 IP4 Cd 9 + 5,6
eau physio-
logique Cd 14 + 3,4 Les résultats montrent que IP3 prévient l'effet agrégeant du cadmium. IP2 a un faible effet préventif, tandis que les animaux traités avec IP4 présentent une
agrégation plus importante.
Exemple 3
Les méthodes sont celles décrites ci-dessus. On teste quatre isomères différents de IP3, les quantités injectées étant de 2 x 10 7 moles. Les isomères sont le
D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate (1,2,6), le L-myo-
inositol-1,3,4-triphosphate (1,3,4), le myo-inositol-l,2,3-
triphosphate (1,2,3) et le D-myo-inositol-1,2,5-triphosphate
(1,2,S).
Les résultats sont exposés ci-dessous: (les animaux traités au cadmium de l'exemple 1 sont inclus à titre de comparaison). Variation de l'agrégation de l'échantillon 1 à Injection 1 Injection 2 N l'échant. 2 (unités d'échelle) 1,2,6 Cd 15 - 0,4 1,2,3 Cd 12 + 0,3 1,3.4 Cd 13- + 0,6 1,2,5 Cd 14 + 1,7 eau physiologique Cd 14 + 3,4 Les résultats montrent que tous les isomères testés ont un bon effet de prévention de l'agrégation induite par le cadmium, et que le meilleur effet est obtenu avec
l'isomère 1,2,6.
Exemp)le_4 Les méthodes sont celles décrites ci-dessus. On
administre oralement du IP3 (D-myo-inositol-1,2,6-triphos-
phate), dosé à 2 x 10 6 moles dans 1 ml d'eau physiologique,
ou de l'eau physiologique seulement.
Les résultats sont comme suit: Variation de l'agrégation
Administration Injection N de l'échant. 1 a I'é-
orale: chant. 2 (unités d'échelle) eau physiologique Cd 23 + 1,9 IP3 Cd 20 + 1,1 Comme dans l'exemple 1, le cadmium provoque une augmentation de l'agrégation des plaquettes.-A cette dose,
IP3 administré oralement prévient partiellement cette aug-
mentation.
Exemple $
Les méthodes sont comme décrites ci-dessus. On
administre oralement du IP3 (D-myo-inositol-1,2,6-triphos-
phate), dosé à 2 x 10- 5 moles. Les animaux traités au cadmium + eau physiologique de l'exemple 4 sont inclus à titre de
comparaison.
On obtient les résultats suivants: Variation de l'agrégation
Administration Injection N de l'échant. 1 à l'é-
orale chant. 2 (unités d'échelle) Eau physiologique Cd 23 + 1,9 IP3 Cd 15 - 0,4 A la dose utilisée dans cette expérience, IP3
prévient l'effet du cadmium sur l'agrégation des plaquettes.
L'augmentation de l'agrégation des plaquettes est considérée comme l'un des facteurs les plus importants qui causent l'artériosclérose, et la capacité de IP3 à prévenir l'agrégation induite par le cadmium (exemples 2-5) et le fait de fumer (exemple 9) montrent que IP3 est très utile pour la
prévention ou le soulagement de telles maladies.
Exemp1e 6 14 souris sont soumises à un régime ne contenant pas d'acide phytique ni d'inositol-phosphates pendant
1 semaine avant l'expérience et au cours de l'expérience.
On injecte aux souris par voie intraveineuse 2,5 microcuries de 109Cd sous forme de CdCl2 dissous dans 50 microlitres d'eau physiologique. 7 jours après l'injection, les souris sont
sacrifiées, et plusieurs organes sont prélevés par dissec-
tion et pesés. Le niveau de cadmium radioactif dans les
organes est déterminé par comptage dans un compteur gamma.
Les résultats sont les suivants: Organe Coups/minute/mg de tissu Foie 542, 3 Rein 356,3 Coeur 53,5 Paroi de l'aorte 29,4 Poumon 31,5 Muscle 7,3 Graisse 1,8 En comparaison des tissus corporels généraux, tels
que les tissus musculaires graisseux, des quantités signifi-
catives de cadmium s'accumulent dans les organes (le coeur, la paroi de l'aorte, le poumon) dans lesquels des maladies provoquées par le cadmium ont été trouvées chez les animaux
soumis à l'expérience.
Le taux élevé de cadmium dans le foie et le rein s'explique par le fait que ces tissus contiennent de la
métallothionéine, qui fixe le cadmium et le rend non toxique.
Ainsi, bien que ces organes retiennent la plus grande partie du cadmium, aucune atteinte n'y apparaît jusqu'à ce que de
très hauts taux soient atteints.
ExemplIe 7 On a utilisé des souris pesant 18-20 g au départ de l'expérience. Pendant l'expérience et pendant au moins sept jours avant l'expérience, les souris sont alimentées avec un
régime semi-synthétique ne contenant pas d'inositol-phosphates.
Les souris sont divisées en quatre groupes.
Elles reçoivent pendant neuf jours des injections
intrapéritonéales journalières d'eau physiologique, d'inosi-
tol-diphosphate (IP2), d'inositol-triphosDhate (IP3), ou
d'inositol-tétraphosphate (IP4). La dose d'inositol-phos-
phate est de 10-8 moles/jour. Le volume injecté est de 0,2ml. IP2, IP3 et IP4 sont des mélanges d'isomères qui se forment
quand l'acide phytique est dégradé par la phytase de blé.
Au deuxième jour de l'expérience, 5-10 minutes après la seconde injection intrapéritonéale, toutes les
souris recoivent une injection intraveineuse de 2,5 micro-
curies de 109Cd sous forme de chlorure de cadmium dans 50 pl
d'eau physiologique. Après la dernière injection intrapéri-
tonéale, les souris sont sacrifiées et plusieurs organes
sont prélevés par dissection et pesés.
La radioactivité dans les différents organes est mesurée par comptage avec un compteur gamma. La radioactivité dans les organes des animaux traités avec IP3 est comparée avec celle des animaux de contrôle qui ont été traités avec de l'eau physiologique pendant la même période. Dans les résultats, la radioactivité dans les organes des animaux traités avec les différents inositol-phosphates est exprimée
en % de la radioactivité trouvée dans les animaux de contrôle.
Les résultats sont les suivants:
Taux de cadmium dans les organes des souris trai-
tées avec IP2, IP3, et IP4, exprimé en pourcentages des taux trouvés chez les animaux de contrôle (base 100 pour les
animaux de contrôle). 15 souris dans chaque groupe.
Ogagne? IP2 I IP 4 Or!2!3 Poumon 111 80 113 Coeur 99 77 89 Aorte 95 89 81 Rate 151 81 132 Glande salivaire 104 82 89 Foie 100 100 101 Rein 101 102 94
Les résultats montrent que IP3 provoque une réduc-
tion des taux de cadmium dans tous les organes étudiés, à l'exception du foie et du rein. Avec IP4, on observe une réduction dans quelques-uns des organes mais pas dans tous,
S et on n'observe pas d'effet positif avec IP2. -
Exemuple 8 On répète l'expérience de l'exemple 7, avec la
différence que l'on utilise l'isomère D-myo-inositol-1,2,6-
triphosphate pur. La dose est de 10-6 moles par jour et les souris reçoivent 4 injections par jour. Un groupe de contrôle reçoit des injections d'eau physiologique. Les résultats sont les suivants: Taux de cadmium dans les organes de souris traitées
avec le D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate, exprimé en pour-
centage des taux trouvés chez les animaux de contrôle.
Organe Taux de Cd Poumon 74 Coeur 67 Aorte 55 Rate 57 Glande salivaire 87 Foie 100 Rein 104 Ces résultats montrent que l'isomère 1,2,6 de IP3 provoque une forte décroissance de la concentration de cadmium dans le poumon, l'aorte, le coeur et la rate. Les
taux ne sont pas affectés dans le foie et le rein.
On étudie l'effet de IP3 sur l'agrégation des plaquettes après inhalation de fumée de tabac chez les humains. Z4 On administre en deux occasions, à ouatre jeunes mâles non-fumeurs en bonne santé, une capsule contenant 50 mg de IP3 ou 50 mg d'un placebo. Le IP3 utilisé est le sel de calcium du D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate. Ni le sujet ni l'expérimentateur ne connaissent quels sujets reçoivent IP3
ou le placebo.
Deux heures après 1' ingestion de la capsule, on prélève un échantillon de sang. Les sujets fument ensuite deux cigarettes d'affilée. On prélève un second échantillon de sang après qu'ils aient fumé. On détermine les réponses d'agrégation des plaquettes à ADP et au collagène dans les
deux échantillons, en utilisant pratiquement la même procé-
dure que dans l'exemple 1. Les résultats sont exprimés sous la forme des variations dans l'agrégation de l'échantillon avant à l'échantillon après l'inhalation de fumée. Un signe plus indique que l'agrégation est plus importante après
inhalation de fumée.
Agent Concentration de Différence entre d'agrégation l'agent d'agré- IP3 Placebo IP3 et nlacebo gation ADP 0,5 mnol + 1,5 + 7,25 5,85 -"- _ 1 mmol - 1,5 + 0,25 1,75 -"- 2,5 mmol - 1,5 O 1,5 -"- 5 mol - 2,5 - 0,75 1,75 Collagène 0,5 mg + 5,15 +12,25 6,5 -"- 1I mg - 8,25 + 1,75 10,0 2,5 mg 3,75 O 3,75 mg -1,5 -0,25 1,25 Dans le groupe ayant recu le placebo, l'inhalation de fumée cause une augmentation de l'agrégation, qui est la plus marquée pour des concentrations faibles des agents
2 571967
d'agrégation. Dans tous les cas, cet effet est contrecarré par IP3. Ainsi, IP3 prévient l'augmentation de l'agrégation
des plaquettes causée par l'inhalation de fumée.
Exemple_10
On injecte par voie intrapéritonéale à des souris
(10 dans chaque groupe) du IP3 (sel de sodium du D-myo-ino-
sitol-1,2,6-triphosphate) à trois doses différentes, ou bien de l'eau physiologique. 30 minutes après cette injection, toutes les souris excepté un groupe de contrôle reçoivent une injection intraveineuse d'alloxane, 50 mg/kg, dans de l'eau physiologique. Les animaux sont mis à la diète pendant 12 heures
avant l'injection d'alloxane, et pendant une heure après.
72 heures après l'injection d'alloxane, on analyse un échan-
tillon de sang des souris pour déterminer leur glycémie. Les résultats sont les suivants: Dose de IP Dose d'alloxane Glycémie mg/kg mg/kg
0 0 216
0 50 864
800 50 857
1600 50 677
L'alloxane provoque-un diabète et augmente la glycémie en favorisant les réactions de radicaux libres dans les cellules produisant l'insuline. Avec IP3, la glycémie décroit en fonction de la dose, et la dose la plus élevée
protège quelque peu l'alloxane.
257 1967
Exem le 11 On prépare une solution aqueuse contenant 0,3 mM FeCl3, 5,0 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), mM de tris(hydroxyméthyl)aminométhane (IRTS), et 1,0 M de NaN3. Dans cette solution, il se forme le complexe Fe3 -
EDTA - N3.
On observe un maximum d'absorption de la lumière
à la longueur d'onde de 409 nm.
On prépare une autre solution aqueuse contenant
0,3 mM FeCl3, 50 mM EDTA, et 50 mM TRIS. Dans cette solution,.
il se forme le complexe Fe3+ - EDTA - H20. On n'observe pas de maximum d'absorption de la lumière à la longueur d'onde
de 409 nm.
La différence ci-dessus résulte du fait que N remplace une molécule d'eau liée au complexe Fe3 - EDTA, avec laquelle il est en compétition. Ceci en retour montre que le complexe Fe3+ -EDTA possède un site de liaison, occupé
par une molécule d'eau dissociable.
On sait de plus que le fer catalyse la formation de radicaux hydroxyles. La formation de ceux-ci nécessite
la liaison d'une molécule d'eau au fer.
3+ Ceci signifie que EDTA, dans le complexe EDTA-FeS, ne peut pas inhiber la formation de radicaux hydroxyles
catalysés par le fer.
On répète l'expérience ci-dessus, avec la diffé-
rence que l'on substitue EDTA par IP3.
On n'observe pas de maximum d'absorption à la
longueur d'onde de 409 nm.
Ce résultat signifie que le complexe de Fe avec IP3 ne fixe pas l'eau. La formation de radicaux libres est
ainsi empêchée.
E.xeQlnqIc 1 2 Un mélange réactionnel, comprenant 48 mmol de K1I9P04, 2 mmol de Na-ascorbate, 0,1 mmol de H202, 0,5 mmol de Fe et 1,7 mmol de désoxyribose, est mis à l'incubateur à 37 C pendant 1 heure. Des mélanges réactionnels semblables, comprenant EDTA (1 mmol) ou de l'inositoltriphosphate (IP3, 1 mmol) sont mis à l'incubateur de façon semblable. Le IP3
utilisé est le D-mvo-inositol-1,2,6-triphosphate.
Après incubation, on ajoute à 2 ml du mélange réac-
tionnel 1,65 ml d'acide thiobarbiturique dans 50 mmol de NaOH, et 1,65 ml d'acide trichloroacétique à 2,8 %. On chauffe le mélange à 100 C pendant 20 minutes, et on mesure l'absorbance
à 532 nm, avec l'eau comme référence.
On réalise l'expérience en utilisant le fer sous
la forme de Fe2+ (Fe(NH4)S04) et de Fe3+ (FeCl3). Les résul-
tats sont les suivants: Production de radicaux libres catalysés par Fe2 et Fe3 +,en présence de IP3 ou de EDTA, exprimée en absorbance
à 532 nm.
Groupe Fe2+ Fe3+ Contrôle 0,76 0,79
EDTA 2,2 1,86
IP3 0,46 0,43
Ces résultats montrent que la formation de radi-
caux libres dans le mélange réactionnel est diminuée de 40 %
après addition de IP3; L'addition de EDTA a un effet opoosé.
Elle augmente fortement la production de radicaux libres.
On montre ainsi que IP3 réduit la formation de radicaux
libres provoquée par le fer.
257 1967
On étudie la peroxydation des lipides dans les micelles lipidiques. Le mélange réactionnel suivant est mis à l'incubateur pendant 2 heures à 37 C: 0,4 ml tampon de Clark-Lubs pH 5,5 0,2 ml liposomes phospholipidiques 0,1 ml IP3 0,5-5 mM ou 0,1 ml H20 0,1 ml Fe2+ 1 mM ou 0, 1 ml H20 3+2 0,1 ml Al3 4 mM ou 0,1 ml H20 0,1 ml H20
Le IP3 est le D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate.
Après incubation, on ajoute 0,5 ml d'acide thiobarbiturique et 0,5 ml de HCl à 25 %, et on chauffe le mélange à 100'C pendant 15 minutes. On ajoute 1 ml de lubrol PX 1% (Sigma),
et on mesure la peroxydation lipidique en mesurant l'absor-
bance à 532 nm. Les résultats sont les suivants: Concentration _mM Essai Fe 2+ Al3+ IP Absorbance 532 nm
_____ ---- ---- ___3 -----------------
1 - 0,1 0 0 0,36
2 0 0,4 0 0,12
3 0,1 0,4 0 0,89
4 0,1 0,4 0,5 0,36
0,1 0 0,5 0,30
6 0,1 0 0,4 0,26
7 0,1 0 0,2 0,29
8 0,1 0 0,1 0,28
9 0,1 0 0,05 0,27
0 0 0 0,13
Fe2+ provoque une peroxydation lipidique (comparer groupes 1 et 10). Al3+ ne provoque pas de peroxydation par
lui-même (comparer groupes 2 et 10), tandis que la combinai-
son de Fe2+ + Al 3+ provoque une peroxydation beaucoup plus forte que Fe2 seul (comparer groupes 1 et 3). L'addition de IP3 empêche complètement l'interaction entre Fe2+ et Al3+ (comparer groupes 3 et 4). Dans les systèmes o il n'y a 2+ que Fe, IP3 provoque une réduction sensible de la formation
des radicaux (comparer groupes 1 et 5-9).
Exemple_14
On étudie la peroxydation lipidique dans les
micelles lipidiques. On met à l'incubateur le mélange réac-
tionnel suivant pendant 2 heures à 37 C: 0,4 ml tampon de Clark-Lubs pH 5, 5 0,2 ml liposomes phospholipidiques 0,1 ml IP3 10 mM ou 0,1 ml H20 0,1 ml Fe2+ 1 mM 2+ 0,1 ml Cd2 1 mM ou 1 ml Pb2+ 1 mM ou 0,1 ml H20 0,1 ml H20
Le IP3 est le D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate.
Après incubation, on ajoute 0,5 ml d'acide thiobarbiturique + 0,5 ml de HCl à 25 %, et on chauffe le mélange à 100 C pendant 15 minutes. On ajoute 1 ml de lubrol PX 1% (Sigma),
et on mesure la peroxydation lipidique en mesurant l'absor-
bance à 532 nm. Les résultats sont les suivants: Concentration _Ml Essai Cd2+ Pb2+ IP3 Absorbance 532 nm
- - -- - - - - 3 - - - - - - - - - - - - -
1 O O O 0,63
2 0,1 O O 1,08
3 0,1 O 1,0 0,73
4 O 0,1 O 1,79
0 0,1 1,0 1,32
La peroxydation lipidique provoquée par Fe2+ (groupe 1) est augmentée fortement par Cd (essai 2) et par Pb (essai 4). Les effets de ces deux métaux sont fortement contrecarrés par IP3 (comparer les essais 3 et 5 aux essais 2 et 4 respectivement).
Exemple 15
Les mélanges réactionnels de compositions suivantes sont mis à l'incubateur pendant 5 minutes à 37 C: Tampon de KH2PO4, pH 7,4 20 mM EDTA 0,1 mM Salicylate 1 mM Ascorbate 1 mM H202 3,3 mM Fe3+ 0,05 mM IP3 0, 2,5, 5 ou 10 mM Les produits formés par l'oxydation du salicylate
sont mesurés quantitativement par HPLC. Le IP3 est le D-myo-
inositol-1,2,6-triphosphate.
Le système étudie l'élimination des radicaux. Dans ces conditions de réaction, tout le Fe3+ forme un complexe avec EDTA. Le complexe Fe-EDTA provoque la formation de radicaux libres, et on étudie l'aptitude de IP3 à empêcher
l'oxydation du salicylate.
Les résultats de l'essai sont les suivants: Concentration de Quantité relative de IP3, mm salicylate oxydé
0 100
2,5 44
43
19
Ainsi, IP3 est capable d'agir comme agent d'élimi-
nation des radicaux, empêchant ainsi les attaques d'autres
molécules provoquées par les radicaux libres.
Exemple_16
On dose 5 ml d'une solution aqueuse contenant 2 pmol de IP6 et une quantité équivalente de cations avec une
solution d'hydroxyde de sodium 10 mM.
Les cations sont les ions cadmium et zinc sous la
forme de chlorure de cadmium et de sulfate de zinc.
Le pH est fixé en fonction de la quantité ajoutée
d'hydroxyde de sodium.
L'essai ci-dessus est répété avec IP3.
Le résultat de ces essais est que, dans le domaine de pH allant de 4-8, le zinc est fixé plus fortement que le cadmium par IP6. Dans le cas de IP3, c'est l'inverse qui est vrai, c'est-à-dire que le cadmium est fixé plus fortement que
le zinc.
Exemple_17
La constante de formation du complexe IP3-cadmium
est estimée par RMN.
Les constantes sont estimées au moyen d'études
comparatives d'autres complexes comme EDTA-cadmium et parval-
bumine-cadmium.
Le constante de formation (K) de IP3-cadmium est
de 109.
Hydrolyse du phytate de sodium avec la phytase
de blé, et fractionnement d'un mélange d'inositol-phosphates.
Une quantité de 1,6 g de phytate de sodium (provenant de mais, Sigma Chemical Co) est dissoute dans 650 ml de tampon d'acétate de sodium, à pH 5,2. On y ajoute 2,7 g de phytase de blé (EC 3.1.3.26, 0,015 U/mg, Sigma
Chemical Co), et le mélange est mis à l'incubateur à 380C.
La déphosphorylation est suivie de la détermination du phosphore inorganique libéré. Après 3 heures quand 50 % du phosphore inorganique est libéré, on arrête l'hydrolyse en ajoutant 30 mi d'ammoniac à pH 12. On obtient un mélange
liquide contenant les inositol-phosphates.
On fait passer 350 ml du mélange sur une colonne échangeuse d'ions (Dowex 1, forme chlorure, 25 mm x 250 mm), et on élue avec un gradient linéaire d'acide chlorhydrique
(0-0,7 N HCl). On hydrolyse complètement des parties ali-
quotes des fractions éluées afin de déterminer les teneurs
en phosphore et en inositol. Les pics correspondent à diffé-
rents inositol-phosphates, c'est-à-dire qu'un pic présentant un rapport du phosphore à l'inositol de trois à un correspond à l'inositoltriphosphate, etc. On obtient deux fractions
présentant un rapport du phosphore à l'inositol de trois à un.
Exemple 19
Fractionnement des inositol-triphosphates.
On neutralise 100 ml de la première fraction obtenue dans l'exemple 18 présentant un-rapport phosphore/ inositol de trois/un et on précipite à l'état de sel de baryum, après addition, en excès de 10 %, d'une solution d'acétate de baryum 0,1 M. On dissout 600 mg du sel précipité dans 50 ml d'acide chlorhydrique dilué. On sépare la solution sur une colonne échangeuse d'ions (Dowex 1, forme chlorure, mm x 2500 mm) avec de l'acide chlorhydrique dilué comme éluant. On analyse des parties aliquotes des fractions éluées pour en déterminer la teneur en phosphore. On peut voir
trois pics, correspondant aux inositol-triphosphates isomères.
Exemple_20
Détermination par RMN de la structure des inositol-
triphosphates isomères.
On analyse par RMN du proton les produits corres-
pondants aux trois pics contenus dans l'exemple 19. Les
données montrent que les produits sont le myo-inositol-1,2,6-
triphosphate, le myo-inositol-1,2,3-triphosphate et-le
myo-inositol-1,3,4-triphosphate, respectivement.
On analyse par RMN du proton la seconde fraction obtenue dans l'exemple 18 présentant un rapport phosphore/ inositol de 3/1. Les données montrent que cette fraction
est du myo-inositol-1,2,5-triphosphate.
Exemple 21
* Détermination des isomères optiques des inositol-
triphosphates. mg des composés déterminés par RMN selon l'exemple 20 comme étant le myo-inositol-1,2,6-triphosphate
et le myo-inositol-1,3,4-triphosphate sont encore chromato-
graphiés sur une colonne chirale à base de cellulose acétylée (20 mm x 300 mm, Merck), avec un mélange d'éthanol et d'eau
comme éluant. On analyse les fractions avec un polarimètre.
On a pu voir que chaque composé consiste en un isomère optique,
le D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate et le L-myo-inositol-
1,3,4-triphosphate, respectivement.
Exemple _22
Hydrolyse du phytate de sodium avec de la levure de boulanger et fractionnement d'un mélange d'inositol
phosphates.
On dissout une quantité de 0,7 g de phytate de sodium (provenant de mals, Sigma Chemical Co) dans 600 ml d'un tampon d'acétate de sodium à pH 4,6. On ajoute, tout en agitant, 50 g de levure de boulanger provenant de J stbolaget, Suède (substances sèches: 28 %, teneur en azote: 2 %; teneur en phosphore: 0,4 %), et on continue l'incubation à C. La déphosphorylation est suivie du dosage du phosphore inorganique libéré. Apres 7 heures, quand 50 % de phosphore organique est libéré, on arrête l'hydrolyse en ajoutant 30 ml d'ammoniac à pH 12. On centrifuge la suspension, et on
recueille le surnageant.
On fait passer 400 ml du surnageant sur une colonne échangeuse d'ions (Dowex 1, forme chlorure, 25 mm x 250 mm) et on élue avec un gradient linéaire d'acide chlorhydrique
(0-0,7 N HC1).
On hydrolyse complètement des parties aliquotes des fractions éluées afin de déterminer leur teneur en phosphore et en inositol. Les pics correspondent à différents inositol-phosphates, c'est-à-dire qu'un pic avec un rapport du phosphore à l'inositol de trois à un correspond aux inositol-triphosphates, etc.
Exemple_23
Détermination de la structure des inositol-triphos-
phates isomères.
La fraction obtenue dans l'exemple 22, présentant un rapport phosphore/inositol de 3/1 est neutralisée et évaporée avant analyse par RMN du proton. Les données montrent
que le pic correspond au myo-inositol-1,2,6-triphosphate.
Exemple 24
Détermination des isomères optiques du myo-inositol-
triphosphate. La même méthode que celle décrite dans l'exemple 21 est utilisée, avec la différence que l'on analyse 10 mg du composé dont on a déterminé la structure par RMN selon l'exemple 23. On a pu voir que le composé est un isomère
optique, le D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate.
Solution du sel de potassium du D-myo-inositol-
1,2,6-triphosphate, pour injection.
On dissout 0,5 g du sel de potassium de IP3 et 0,77 g de NaCl dans 98,73 ml d'eau pour injection pour former une solution qui convient pour une injection à une
personne ou un animal.
Exemple 26
Comprimés de sel de calcium du D-myo-inositol-
1,2,6-triphosphate.
Des comprimés du sel de calcium du D-myo-inositol-
1,2,6-triphosphate sont fabriqués de la façon suivante. On mélange 50 g de sel de calcium de D-myo-inositol-1,2,6-
triphosphate, 132 g de lactose et 6 g d'acacia. On ajoute
ensuite de l'eau purifiée au mélange, et on continue à mé-
langer jusqu'à ce qu'on obtienne une consistance convenable.
Le mélange est tamisé et séché. Puis le mélange est amalgamé avec 10 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium. Le mélange
est pressé en comprimés, qui pèsent chacun 200 mg.
Pour une meilleure compréhension de l'invention,
les formules sont données ci-dessous, représentant les iso-
mères de IP3 de l'invention. Les formules sont aussi données
pour IP6, IP5, IP4 et IP2.
Les esters-phosphates inférieurs du myo-inositol sont nommés en fonction de l'endroit o sont situés les
restes d'acide phosphorique sur le noyau d'inositol, la numé-
rotation donnant des numéros de position aussi peu élevés que possible. L et D représentent une numérotation dans le sens des aiguilles d'une montre et dans le sens contraire, respectivement, et sont utilisés suivant le sens qui donne les numéros de position les plus faibles. L'atome de carbone qui est lié à un reste d'acide phosphorique en position axiale possède toujours le numéro de position 2. Les formules
structurales ci-dessous sont simplifiées en la forme acide.
HO HO HOmyo-inositol; C6H6 (OH)6
OH OH
mP f 1,2,3,4,5,6-hexakis-(dihydro-
génophosphate)-myo-inositol, autrement dit myo-inositol hexakis (phosphate) ou IP6
O OF @ D-myo-inositol-1,2,6-triphos-
phate, autrement dit
D-1,2,6-IP3
D-myo-inositol-1,2,5-tri-
phosphate, autrement dit
D-1,2,S-IP3
-- myo-inositol-1,2,3-tri-
P phosphate, autrement dit
1,2,3-IP3
P O-POo3H2
L-myo-inositol-1,2-diphos-
phate autrement dit
L-1,2-IP2
?. _
P C-mnyo--inositol-1,2,5,6-
tetra-phosphate ou D-1,2,5, 6-IP4
L-myo-inositol-1,2,3,4,5-
penta-nhosphate ou
L-1,2,3,4,5-IP5
P = -O-PO3H2

Claims (23)

REVENDICATIONS ______________
1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient pharmaceutiquement actif
au moins un isomère de l'inositol-triphosphate (IP3).
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se trouve sous une forme posoloaique unitaire pharmaceutique et en ce qu'elle comprend en outre un véhicule,
excipient ou adjuvant, pharmaceutiquement acceptable.
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce que ledit inositol-triphosphate est sous forme de sel.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit sel d'inositol-triphosphate est un sel de calcium, de zinc, de cuivre ou de magnésium, ou bien un
mélange de deux ou plusieurs d'entre eux.
5. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle se trouve sous forme de comprimés ou de granulés.
6. Composition selon la revendication 2, caractérisée
en ce qu'elle se trouve sous la forme de solution.
7. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un sel pharmaceutiquement acceptable d'un acide minéral ou d'un acide organique et de l'un au moins des éléments calcium, zinc, magnésium, ou cuivre.
8. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un adjuvant cloisi parmi le groupe constitué par un composé du sélénium, la
vitamine E, la vitamine C et un acide organique nharmaceu-
tiquement acceptable, ou bien un sel de celui-ci.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit sel est un citrate, un oxalate, un malonate,
ou un tartrate.
10. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce qu'elle ne contient pas de pénicilline.
11. - Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce que ledit inositol-triphosphate consiste en du D-myo-
inositol-1,2,6-triphosphate, de formule c OPO)2 dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou au moins un cation monovalent, divalent ou multivalent; n est le nombre
d'ions; et z est la charge des ions respectifs.
12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que n et z sont respectivement compris entre 1-6 inclusivement, et de préférence, n est compris entre 3-6
inclusivement, et z est 1, 2 ou 3.
13. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce que ledit inositol-triphosphate consiste en du D-myo-
inositol-1,2,5-triphosphate, de formule 2- P i2 f 30PO i I
0 PG
dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou au moins un cation monovalent, divalent, ou multivalent; n est le nombre
d'ions; et z est la charge des ions respectifs.
14. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce que ledit inositol-triphosphate consiste en du myo-
inositol-1,2,3-triphosphate, de formule 2 2- ( ea'l n x dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou au moins un cation monovalent, divalent ou multivalent; n est le nombre
d'ions; et z est la charge des ions respectifs.
15. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce que ledit inositol-triphosphate consiste en du L-myo-
inositol-1,3,4-triphosphate, de formule CH OPO 3j (0 n.xZ" dans laquelle X est un atome d'hydrogène et/ou au moins un cation monovalent, divalent ou multivalent; n est le nombre
d'ions; et z est la charge des ions respectifs.
16. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce que ledit inositol-triphosphate consiste en du D-myo-
inositol-1,4,5-triphosphate de formule 3 -30 OH 2) n * OH nOn dans laquelle X est un atome d'hydrogène et/ou au moins un cation monovalent, divalent ou multivalent; n est le nombre
d'ions; et z est la charge des ions respectifs.
17. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que IP3 est le seul ingrédient pharmaceutiquement actif.
18. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce qu'elle contient au moins un autre ingrédient pharma-
ceutiquement actif, en sus de IP3.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que la quantité de IP3 est comprise entre 5 et 95 % en
poids des ingrédients actifs.
20. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle constitue une unité multivitaminée contenant
2-60 % en poids de IP3, sur la base du poids total des ingré-
dients pharmaceutiquement actifs.
21. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce qu'elle contient de 0,01-1,5 g de IP3.
22. Utilisation de l'inositol-triphosphate pour la
préparation d'un médicament efficace contre les états attri-
buables à, ou causés ou aggravés par, la présence d'ions
cadmium ou aluminium ou de radicaux libres dans le corps.
23. Utilisation de l'inositol-triphosphate pour la
préparation d'un médicament pour la prévention ou le soula-
gement de l'un des états suivants: état arthritique, bron-
chite, altération de la prolifération des cellules, cancer, hypertension, maladie cardiovasculaire, diabète de l'âge, attaque du placenta, attaque des testicules, attaque de la prostate, attaque du système nerveux central, attaque du système d'irrigation du coeur, emphysème, fibrose du poumon,
attaque de l'endothélium, attaque du rein, allergiethrom-
bose, augmentation de l'agrégation des plaquettes, ou inhi-
bition de la production de prostacycline.
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