FR2556965A1 - Nouvelle forme galenique du ketoprofene a liberation controlee - Google Patents
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Abstract
COMPRIMES ADMINISTRABLES PAR VOIE ORALE PERMETTANT LA LIBERATION CONTROLEE DU KETOPROFENE CONSTITUES DE KETOPROFENE DANS UNE MATRICE HYDROPHILE RECOUVERTE D'UN ENROBAGE GASTRO-RESISTANT.
Description
La présente invention concerne une nouvelle forme galénique de l'acide
(benzoyl-3 phényl)-2 propionique qui est un anti-inflammatoire non stéroîdique puissant connu sous le nom de kétoprofène. Sur le plan pharmacocinétique, le kétoprofène est absorbé très rapidement dans la partie supérieure du tractus digestif. Par
ailleurs, il a une demi-vie brève et il est éliminé rapidement.
Avec les formes habituelles d'administration du kétopro-
fène par voie orale,.telles que les gélules, à vitesse de dissolution rapide, les paramètres pharmacocinétiques du principe actif ne sont pas modifiés et il est nécessaire, pour une posologie efficace, d'absorber 2 à 3 fois par jour 2 gélules dosées à 50 mg. Il en
résulte que la répétition des prises s'accompagne de pics de concen-
trations plasmatiques maximales relativement élevées pouvant provoquer
des phénomènes d'intolérance gastrique.
Il est particulièrement intéressant de pouvoir disposer d'une forme galénique administrable par voie orale permettant la libération progressive de la substance active en vue de réduire le nombre de prises journalières, d'écrêter le pic des concentrations
maximales et de maintenir une concentration plasmatique thérapeuti-
quement efficace pendant au moins 12 heures.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention que l'on peut réaliser des comprimés qui
permettent de contrôler la cinétique de libération du principe actif.
Selon la présente invention, les comprimés sont constitués de la substance active répartie de façon homogène dans une matrice
hydrophile recouverte d'un enrobage gastro-résistant.
L'enrobage gastro-résistant permet d'éviter tout contact
direct entre la substance active irritante et la muqueuse gastrique.
La désagrégation de l'enrobage gastro-résistant s'effectue en aval de l'estomac grâce à la différence de pH qui existe entre le
liquide gastrique et les liquides intestinaux.
La matrice hydrophile dégagée de son enrobage peut alors
jouer son r8le dans la régulation de la libération du principe actif.
Le fonctionnement de la matrice hydrophile peut être schématiquement décomposé en trois phases: 1) sous l'effet des fluides intestinaux, s'établit une barrière
gélifiée superficielle par hydratation et gélification du polymère.
Dans le même temps vont se dissoudre les quelques particules de principe actif proches de la surface du comprimé; cette fraction constitue la dose initiale, 0lo 2) l'eau pénètre vers l'intérieur du comprimé et, en retour, le
principe actif diffuse en solution. L'eau progresse de façon concen-
trique vers l'intérieur du comprimé et elle permet l'hydratation du polymère hydrophile en de nouvelles barrières gélifiées de plus en plus profondes qui participent à leur tour à la libération des échanges. Simultanément, au niveau du front de pénétration de l'eau, il y a dissolution du principe actif qui diffuse alors à travers la barrière gélifiée, 3) à partir de la surface du comprimé la plus exposée aux fluides intestinaux, se produit une destruction progressive des hydrogels que constituent les barrières gélifiées. Deux phénomènes concourent à la destructuration de ces hydrogels: la dissolution de la charpente que constitue le.principe actif sous forme solide et le relâchement
du réseau polymérique lié au gonflement du polymère.
Pour que ce système complexe de structuration-destructura-
tion des barrières visqueuses fonctionne convenablement, il est nécessaire que le gonflement du polymère hydrophile soit capable de
créer une barrière gélifiée superficielle sans provoquer la désagré-
gation du comprimé; il y a compétition entre l'effet gélifiant qui soude la masse du comprimé et l'effet désintégrant quii tend à la disperser. De nombreux paramètres participent à cette compétition parmi lesquels peuvent être cités la viscosité du polymère hydrophile
en solution aqueuse, sa vitesse d'hydratation, sa vitesse de gélifi-
cation ainsi que sa granulométrie et sa concentration dans le comprimé.
Il est donc particulièrement intéressant.d'utiliser un polymère hydrophile dont la viscosité en solution aqueuse soit élevée mais compatible avec l'établissement de la barrière gélifiée superficielle dans un temps convenable. De plus le polymère hydrophile doit être compatible avec la substance active et1être pharmaceutiquement
acceptable.
Les polymères hydrophiles qui conviennent particulièrement
bien sont choisis parmi les dérivés cellulosiques tels que l'hydroxy-
éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose ou l'hydroxypropylméthyl-
cellulose. Il est particulièrement avantageux d'utiliser l'hydroxy-
éthylcellulose et plus spécialement le Natrosol 250 HHX (marque
déposée de la Société Hercules).
L'hydroxyéthylcellulose permet l'établissement au sein du comprimé, après immersion en phase aqueuse, en milieu gastrique ou en milieu intestinal, d'une matrice hydrophile régulant la
libération du kétoprofène. Ce polymère, compatible avec lekétopro-
fène, présente l'avantage de posséder une vitesse de gélification
suffisante pour éviter la désagrégation du comprimé tout en consti-
tuant un réseau de réticulation adapté à la libération contrôlée du principe actif. L'hydroxyméthylcellulose présente une viscosité élevée en solution aqueuse, une granulométrie fine et elle confère au granulé une bonne comprimabilité. L'enrobage gastro-résistant a pour effet de retarder davantage la libération du kétoprofène et d'éviter tout contact direct entre la substance active irritante et la muqueuse gastrique. L'enrobage gastro-résistant est, de préférence,
l'acétophtalate de cellulose, mais les autres polymères gastro-
résistants peuvent être utilisés.
Les comprimés selon l'invention peuvent contenir d'autres adjuvants tels que des diluants (par exemple le phosphate dicalcique, l'amidon, le lactose, la cellulose microcristalline), des liants (par exemple la polyvinylpyrrolidone, l'empois d'amidon), des mouillants,
des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, les polyoxy-
éthylèneglycols, les silices colloïdales) et des colorants.
255696S
Généralement un comprimé selon l'invention contient de à 80 % en poids de kétoprofène, de 10 à 60 % en poids de polymères
hydrophiles et de 0,5 à 10 Z en poids d'enrobage gastro-résistant.
Selon l'invention, les comprimés qui permettent la libération contr8ôlée du kétoprofène sont obtenus en préparant un granulé contenant le kétoprofène, un ou des polymères et un ou
plusieurs adjuvants décrits précédemment.
Selon les cas, le mode de préparation du granulé fera appel à la granulation sèche, à la granulation humide ou à la
voie dite de compression directe.
Les granulés sont ensuite compresses pour donner des comprimés contenant la quantité requise de kétoprofène. Enfin les comprimés sont recouverts d'un enrobage gastro-résistant par vernissage, par exemple à l'aide d'une solution d'acétophatalate
de cellulose.
Ces comprimés de kétoprofène à libération contr8ôlée selon la présente invention permettent d'éviter tout contact entre les particules de kétoprofène et la muqueuse gastrique, d'écrêter les pics de concentrations plasmatiques maximales qui seraient obtenus avec une forme à libération immédiate de kétoprofène, de maintenir une concentration plasmatique encore décelable aux environs de la 24ème heure et de réaliser une forme bioéquivalente aux gélules ordinaires. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,
montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
On prépare 5.kg d'un granulé ayant la composition suivante: - kétoprofène.
..................... 40 % - phosphate dicalcique............... 48 % hydroxyéthylcellulose.............. 10 % - stéarate de magnésium............DTD: .. 2 %..DTD: 255696S
A cet effet, on effectue une granulation à l'eau du mélange des trois premiers constituants suivie d'un séchage à 45 C pendant 20 heures en étuve ventilée. On régularise la taille du granulé sec par passage à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille puis on les lubréfie par mélange avec 2 % de stéarate de magnésium. On effectue la compression du granulé à l'aide d'une machine à comprimer soit alternative soit rotative en réglant la masse unitaire du comprimé de telle sorte qu'un comprimé contienne la dose de kétoprofène choisie (soit 500 mg pour un comprimé dosé
à 200 mg de kétoprofène).
Le vernis gastro-résistant est appliqué par pulvérisation, à l'aide d'un pistolet à air comprimé, sur les comprimés en rotation dans une turbine, d'une solution ayant la composition suivante: - acétophtalate de cellulose.............. 5 % - phtalate d'éthyle....................... 1, 25 % - acétate d'éthyle........................ 46,875 % - alcool éthylique dénaturé............... 46,875 %
à raison de 500 g par kilogramme de comprimés.
Après séchage des comprimés vernis pendant 2 heures à 45 C puis pendant 16 heures à une température voisine de 20 C, la quantité de vernis gastrorésistant correspond à 3 % de la masse
des comprimés enrobés.
EXEMPLE 2
On opère comme dans l'exemple 1 mais en réglant la masse unitaire des comprimés à 250 mg pour obtenir un comprimé dosé à
mg de kétoprofène.
EXEMPLE 3
On opère comme dans l'exemple 1 mais en réglant la masse unitaire des comprimés à 375 mg pour obtenir un comprimé dosé à
150 mg de kétoprofène.
L'efficacité des comprimés obtenus selon la présente
invention peut être mise en évidence in vitro et in vivo.
* 255696S
In vitro, la vitesse de dissolution d'une forme à libération contr8ôlée dosée à 200 mg de kétoprofène est comparée à la vitesse de dissolution d'une forme à libération immédiate dosée à 200 mg de kétoprofène selon la technique USP au panier tournant avec changement de milieu. Les résultats sont rassemblés dans le
tableau I.
TABLEAU I
Milieu de Temps de Pourcentage de kétoprofène dissous dissolution prélèvements Forme à libération Forme à libération immédiate contr8ôlée pH 1 l30 minutes 75 % 60 minutes 97 % 2 heures 100 % 1 % 1 heure - 15 % pH =7,4 3heures - 27 % heures - 37 % 21 heures - 90 % In vivo, le contrôle des cinétiques peut être effectué par
la mesure des concentrations plasmatiques (pg/cm3) après administra-
tion unique chez l'homme sain par voie orale d'une forme à libération contr8ôlée dosée à 200 mg de kétoprofène et d'une forme à libération immédiate dosée à 200 mg. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II dans lequel sont données les moyennes obtenues pour
sujets traités.
255696S
TABLEAU 'II
Forme à libération contr8lée Forme à libération immédiate Temps Concentration Ecart type Temps Concentrations Ecart type (heure) m es (heure) plasmatiques(h Ecart type moyennes moyennes
51.00 0.00 0.02 0.75 11.31 7.63
2.00 0.57 0.91 1.00 14.62 6.72
3.00 1.96 1.76 1.25 13.73 5.55
3.50 2.40 1.48 1.50 12.41 3.98
4.00 2.34 1.06 1.75 12.92 3.97
4.50 2.39 0.98 2.00 11.16 3.93
5.00 2.44 0.55 2.50 9.42 4.12
5.50 2.51 0.57 3.00 6.96 3.39
6.00 2.62 0.85 4.00 4.06 1.61
6.50 2.61 0.87 5.00 2.40 0.74
7.00 2.65 1.00 7.00 0.93 0.33
7.50 2.54 0.99 9.00 0.38 0.07
8.00 2.41 0.94 13.00 0.15 0.13
9,00 2.56 1.03 24.00 0.04 0.06
13.00 2.25 0.98
17.00 1.40 0.47
20.00 0.87 0.31
24.00 0.64 0.52
Claims (7)
1 - Comprimés administrables par voie orale permettant la libération contr8lée du kétoprofène caractérisés en ce qu'ils sont constitués de kétoprofène dans une matrice hydrophile recouverte d'un enrobage gastrorésistant.
2 - Comprimés selon la revendication 1 caractérisés en ce que la matrice hydrophile est choisie parmi les dérivés de la cellulose.
3 Comprimés selon la revendication 2 caractérisés en ce
que les dérivés de la cellulose sont choisis parmi l'hydroxyéthyl-
cellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthyl-
cellulose.
4 - Comprimés selon la revendication 1 caractérisés en
ce que l'enrobage gastro-résistant est l'acétophtalate de cellulose.
5 - Comprimés selon la revendication 1 caractérisés en ce
qu'ils contiennent en outre des adjuvants.
6 - Comprimés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils contiennent de 10 à 80 % enpoids de kétoprofène, de 10 à 60 % en poids de polymère hydrophile et de 0,5 à 10 % en poids d'enrobage
gastro-résistant.
7 - Procédé de préparation de comprimés selon la revendi-
cation 1 caractérisé en ce que l'on prépare un granulé contenant le kétoprofène, un ou plusieurs polymères hydrophiles et un ou plusieurs adjuvants que l'on compresse pour obtenir des comprimés contenant la quantité requise de kétoprofène que l'on recouvre d'un enrobage
gastro-résistant par vernissage.
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