FR2542313A1 - NOVEL DERIVATIVES OF PYRIDYLAMINOETHENE, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents
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Abstract
DERIVES DU PYRIDYLAMINOETHENE DE FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE RPYRIDYLE NON SUBSTITUE OU SUBSTITUE PAR UN OU PLUSIEURS SUBSTITUANTS R CHOISIS PARMI HALOGENE, NH, COOH, CN, NO, OH, CHO, CF, ARYLE, ARYLOXY, ARYLTHIO, BENZYLOXYCARBONYLAMINO, SULFAMOYLE, TETRAZOLYLE-5, CONH, CSNH, ARYLCARBAMOYLE, AROYLE, ALCOYLE, ALCOYLOXY, ALCOYLTHIO, ALCOYLSULFONYLE, ALCOYLAMINO, ALCOYLSULFAMOYLE, ARYLALCOYLE, ALCANOYLE, ALCOYLOXYCARBONYLE, ALCOYLCARBONYLAMINO, ALCOYLCARBAMOYLE, ALCANOYLAMINO, N-BENZYLOXYCARBONYL-N-ALCOYLAMINO, OU DIALCOYLSULFAMOYLE, DIALCOYLAMINO OU DIALCOYLCARBAMOYLE, DANS LESQUELS LES RADICAUX ALCOYLE PEUVENT FORMER ENSEMBLE UN CYCLE, ET R ET R REPRESENTENT CHACUN UN RADICAL PHENYLE NON SUBSTITUE OU SUBSTITUE PAR UN OU PLUSIEURS SUBSTITUANTS R DEFINIS COMME PRECEDEMMENT. LES PRODUITS DE FORMULE GENERALE I POSSEDENT DES PROPRIETES ANTIARTHRITIQUES. (CF DESSIN DANS BOPI)DERIVATIVES OF PYRIDYLAMINOETHENE OF GENERAL FORMULA I IN WHICH RPYRIDYL NOT SUBSTITUTED OR SUBSTITUTED BY ONE OR MORE R SUBSTITUTES CHOSEN FROM HALOGEN, NH, COOH, CN, NO, OH, CHO, CF, ARYL, ARYLONYLAMYLOZINCIO, BENZOYLOZO, ARYLON, TAMOLYLOZINOXY, BENZOH, ARYL 5, CONH, CSNH, arylcarbamoyl, aroyl, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkylsulphonyl, alkylamino, ALCOYLSULFAMOYLE, arylalkyl, alkanoyl, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbamoyl, alkanoylamino, N-benzyloxycarbonyl-N-alkylamino, OR DIALCOYLSULFAMOYLE, dialkylamino or di, IN WHICH THE ALKYL RADICALS MAY TOGETHER FORM A CYCLE, AND R AND R EACH REPRESENT A RADICAL PHENYL NOT SUBSTITUTED OR SUBSTITUTED BY ONE OR MORE R SUBSTITUTES DEFINED AS PREVIOUSLY. GENERAL FORMULA I PRODUCTS HAVE ANTIARTHRITIC PROPERTIES. (CF DRAWING IN BOPI)
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyridyla-The present invention relates to novel pyridyl
minoéthène thérapeutiquement actifs, leur procédé de préparation et therapeutically active minoethene, their process of preparation and
les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. the pharmaceutical compositions which contain them.
Les nouveaux composés du pyridylaminoéthène sont les composés de formule générale: The new pyridylaminoethene compounds are the compounds of the general formula:
SO 2 R 2SO 2 R 2
/2/ 2
R NHCH= C (I)R NHCH = C (I)
S$ 2 R 3S $ 2 R 3
dans laquelle R 1 représente un radical pyridyle, de préféerence un radical pyridyle-2, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R 4 qui peuvent être les mêmes ou être différents et qui représentent chacun un atome d'halogène, par exemple fluor, chlore, brome ou iode, ou un radical amino, carboxy, cyano, nitro, hydroxy, formyle, trifluorométhyle, aryle, aryloxy, arylthio, benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carbamoyle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle ou aroyle, ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylamino, alcoylsulfamoyle ou arylalcoyle dont les parties alcoyle sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcanoyle, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino contenant 2 à 6 atomes de carbone, un radical N-Benzyloxycarbonyle-N alcoylamino dans lequel la partie alcoylamino est en chaîne droite ou ramifiée et contient in which R 1 represents a pyridyl radical, preferably a pyridyl-2 radical, unsubstituted or substituted with one or more substituents R 4 which may be the same or different and which each represent a halogen atom, for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, or an amino, carboxy, cyano, nitro, hydroxy, formyl, trifluoromethyl, aryl, aryloxy, arylthio, benzyloxycarbonylamino, sulfamoyl, tetrazolyl-5, carbamoyl, thiocarbamoyl, arylcarbamoyl or aroyl radical, or an alkyl radical straight or branched chain containing 1 to 6 carbon atoms, or an alkyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylamino, alkylsulfamoyl or arylalkyl radical, the alkyl portions of which are straight or branched chain and contain 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl, alkyloxycarbonyl radical , alkyloxycarbonylamino, alkylcarbamoyl or alkanoylamino containing 2 to 6 carbon atoms, an N-benzyloxycarbonyl-N alkylamino radical in which the artie alcoylamino is in a straight or branched chain and contains
1 à 6 atomes de carbone, ou un radical dialcoylsulfamoyle, dial- 1 to 6 carbon atoms, or a dialkylsulphamoyl radical,
coylamino ou dialcoylcarbamoyle dans lesquels les parties alcoyle peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et contenir chacune 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être liées entre elles pour former un wherein the alkyl moieties may be straight or branched chain and each contain 1 to 6 carbon atoms and may be bonded together to form a heterocyclic or dialkylcarbamoyl
cycle, de préférence un cycle à 5 à 9 chaînons, et R 2 et R 3, iden- cycle, preferably a 5- to 9-membered ring, and R 2 and R 3,
tiques ou différents représentent chacun un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R 4 définis each or different represents each a phenyl radical unsubstituted or substituted by one or more substituents R 4 defined
comme précédemment.like before.
Les radicaux et portions aryle et aroyle donnés dans la définition de R 4 sont, par exemple, les radicaux phényle ou benzoyle portant un ou plusieurs substituants, par exemple des substituants choisis The aryl and aroyl radicals and portions given in the definition of R 4 are, for example, phenyl or benzoyl radicals bearing one or more substituents, for example selected substituents.
parmi ceux mentionnés ci-dessus dans la définition de R 4. among those mentioned above in the definition of R 4.
Les substituant R 4 peuvent être identiques ou différents. The substituents R 4 may be identical or different.
Les définitions préférées de R 1 comprennent les radicaux pyridyle et pyridyle substitués par 4 ou 2 substituants R 4 ou de préférence Preferred definitions of R 1 include pyridyl and pyridyl radicals substituted with 4 or 2 substituents R 4 or preferably
1 substituant R 4.1 substituent R 4.
Les définitions préférées de R 4 comprennent les atomes d'halogène tels que chlore, brome ou iode, et les radicaux amino, cyano, nitro, trifluorométhyle, arylthio tel que phénylthio, sulfamoyle, carbamoyle, aryle tel que phényle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle tel que phénylcarbamoyle, alcoyle tel que méthyle ou butyle, alcoylsulfamoyle tel que méthylsulfamoyle, arylalcoyle tel que benzyle, alcoyloxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, alcoylcarbamoyle tel que méthylcarbamoyle ou butylcarbamoyle, dialcoylsulfamoyle, tel que diéthylsulfamoyle, dialcoylamino tel que diméthylamino ou pipéridino et dialcoylcarbamoyle tel que Preferred definitions of R 4 include halogen atoms such as chlorine, bromine or iodine, and amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, arylthio radicals such as phenylthio, sulfamoyl, carbamoyl, aryl such as phenyl, thiocarbamoyl, arylcarbamoyl such as phenylcarbamoyl, alkyl such as methyl or butyl, alkylsulfamoyl such as methylsulfamoyl, arylalkyl such as benzyl, alkyloxycarbonyl such as methoxycarbonyl, alkylcarbamoyl such as methylcarbamoyl or butylcarbamoyl, dialkylsulphamoyl, such as diethylsulphamoyl, dialkylamino such as dimethylamino or piperidino and dialkoylcarbamoyl such as
diéthylcarbamoyle, diisopropylcarbamoyle, ou pipéridinocarbonyle. diethylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, or piperidinocarbonyl.
Les définitions préférées de R 2 et R 3 comprennent les radicaux phényle non substitués ou substitués par un atome d'halogène tel que le chlore, ou par un radical alcoyle tel que méthyle, alcoyloxy Preferred definitions of R 2 and R 3 include phenyl radicals unsubstituted or substituted by a halogen atom such as chlorine, or an alkyl radical such as methyl, alkyloxy
tel que méthoxy, nitro ou trifluorométhyle. such as methoxy, nitro or trifluoromethyl.
Lorsque R 2 et R 3 sont différents, il est entendu que la présente invention concerne les formes E et Z qui résultent d'une isomérie When R 2 and R 3 are different, it is understood that the present invention relates to forms E and Z which result from isomerism
géométrique ainsi que leurs mélanges. geometry and their mixtures.
Sont spécialement importants les composés de formule (I) suivants: -Bis(phénylsulfonyl)-l,1 -Bis-(phénylsulfonyl)-l,1 -Bis-(phénylsulfonyl)-l,1 Bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthène -Bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène (pyridyl-2 amino)-2 éthène (iodo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène (diméthylamino-5 pyridyl-2 amino)-2 A B C D (pipéridino-5 pyridyl-2 amino)-2 Especially important are the following compounds of formula (I): -Bis (phenylsulfonyl) -1,1-bis (phenylsulfonyl) -1,1-bis (phenylsulfonyl) -1,1-bis (phenylsulfonyl) -1,1 ethene-Bis- (phenylsulfonyl) -1,1-ethene (5-bromo-2-pyridylamino) ethene (2-pyridylamino) -2-ethene (5-iodo-2-pyridylamino) -2-ethene (5-dimethylaminopyridyl) -2 amino) -2-ABCD (5-piperidino-2-pyridylamino) -2
2 5 423132 5 42313
-Bis-(phgnvlsulfonyl)-1,1 (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -Bis(phénylsulfonyl)-Il (butyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -Bis(phénylsulfonyl)-1,1 (cyano-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -Bis(phénylsulfonyl)-1,1 (méthoxycarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -Bis(phénylsulfonyl)-1,1 (carbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -Bis (phénylsulfonyl)-1,1 (amino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -(bromo-5 pyridyl2 amino)-2-(chloro-3 phén-ylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 (trifluoromethyl-3 phénylsulfonyl)-l éthène F G H I i K L m -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (nitro-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulphonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulphonyl-1 gthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phenylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phenylsulphonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phinylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène N (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-l (méthyl-3 phénylsulfonyl)-l p (méthoxy-2 phénylsulfonyl) -l Q (chloro-2 phénylsulfonyl)-l R (méthyl-2 phénylsulfonyl)-l S bis(nitro-3 phénylsulfonyl)-Il T -(bromo-5 pyridyl-2 amîno)-2 éthène -(bromo5 pyridyl-2 amino)-2 9thène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phenylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 éthène -(méthyl-6 nitro-5 pyridyl-2 éthène -(méthyl-4 nitro-3 pyridyl-2 éthène bis-(chloro-4 phénylsulfonyl) 1 Pl u bis-(méthoxy-4 phénylsulfonyl) -Il v bis-(méthyl-4 phénylsulfonyl)-1,1 w (chloro-4 phénylsulfonyl)-l x (méthyl-4 phénylsulfonyl)-l y (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-l z amino)-2 bis- (phé-nylsulfonyl)-Il AA amino)-2 bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 BB -(chloro-2 pyridyl-3 amino)-2 bis (phény 1 sulfonyl)-1,1 éthène -bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 (sulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène Bis (phenylsulfonyl) -1,1 (5-nitro-2-pyridylamino) ethene-Bis (phenylsulfonyl) -1- (5-butyl-2-pyridylamino) -2-ethene-Bis (phenylsulfonyl) -1.1 (2-cyano-2-pyridylamino) -2-ethenes (phenylsulfonyl) -1,1 (5-methoxycarbonyl-2-pyridylamino) -2-ethenes (phenylsulfonyl) -1,1 (carbamoyl-5-pyridyl) amino -2-ethene -bis (phenylsulfonyl) -1,1 (5-amino-2-pyridylamino) -2-ethene - (5-bromo-pyridylamino) -2- (3-chloro-phenylsulfonyl) -1-phenylsulfonyl-1-ethene 2- (5-bromo-2-pyridylamino) -phenylsulfonyl-1 (trifluoromethylphenylsulfonyl) -1-ethene FGH 1 KL m- (5-bromo-2-pyridylamino) -2- (3-nitro-phenylsulfonyl) -1-phenylsulphonyl- 1-ethene - (5-bromo-2-pyridylamino) phenylsulphonyl-1-gthene - (5-bromo-2-pyridylamino) -2-phenylsulfonyl-ethene - (5-bromo-2-pyridylamino) phenylsulphonyl-1 ethene 2- (5-bromo-2-pyridylamino) -1-phenylsulfonyl-ethene- (5-bromo-2-pyridylamino) -1-phinylsulphonyl-ethene- (5-bromo-2-pyridylamino) -2-ethene N (methoxy) 3-phenylsulfonyl) -1- (3-methylphenylsulfonyl) -1- (2-methoxyphenylsulfonyl) -1- (2-chlorophenylsulfonyl) -1- (2-methylphenylsulfonyl) bis (3-nitrophenylsulfonyl) -Il T - (5-bromo-2-pyridylamino) ethene - (2-bromo-2-pyridylamino) -2-ethene - (5-bromo-2-pyridylamino) -2-ethene - (5-bromo-2-pyridylamino) -2 1-phenylsulfonyl-ethene - (5-bromo-2-pyridylamino) phenylsulfonyl-1-ethene - (5-bromo-2-pyridylamino) phenylsulfonyl-1 ethene - (6-methyl-5-nitro-2-pyridyl) ethene ( 4-methyl-3-nitro-2-pyridyl ethene bis- (4-chlorophenylsulphonyl) 1-flu-bis (4-methoxyphenylsulphonyl) -Il-bis (4-methylphenylsulphonyl) -1,1 (4-chlorophenylsulfonyl) 1- (4-methyl-phenylsulfonyl) -ly (4-methoxyphenylsulfonyl) -1-amino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1H-amino-2-bis- (phenylsulfonyl) -1,1-BB - (2-chloro-3-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethenesbis (phenylsulfonyl) -1,1 (5-sulfamoyl-2-pyridylamino) -2-ethene
-LNE-diéthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul- L-diethylsulfamoyl-5-pyridyl-2-amino) -2 bis- (phenylsulphonyl)
fonyl)-Il éthènefonyl) -He ethene
-N-méthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsu'l- 5-N-methylsulfamoyl-5-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl)
fonyl)-1,1 éthènefonyl) -1.1 ethene
-(NN-diisopropylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul- - (N, N-diisopropylcarbamoyl-5-pyridyl-2-amino) -2 bis- (phenylsulphonyl)
fonyl)-Il éthène -(thiocarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl) -1,'l éthene c )D EE FF êG lIH fonyl) -Ithene - (5-thiocarbamoyl-2-pyridylamino) bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethene c) D EE FF êG lIH
4231342313
-(NN-diéthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 éthène -(N-butylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phêny 1 sulfonyl)-1,1 éthène Ji - (N, N-diethylcarbamoyl-5-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethenes- (N-butylcarbamoyl-5-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1, 1 ethene Ji
-LN-mithylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul- -N-mithylcarbamoyl-5-pyridylamino) -2 bis- (phenylsulphonyl)
fonyl)-1,1 éthène KK -bis-(phénylsulfonyl)"Il (N-phénylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène LL -bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 (piperidinocarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène mm -(méthyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-Il ithène NN -(methyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phgny 1 sulfonyl)-1,1 éthène 00 -(méthyl-4 pyridyl-3 amino)-2 bis(phgnylsulfonyl)-1,1 éthène pp -bis(phény 1 sulfonyl)-1,1 (phénylthio-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène QQ -(carbamoyl-5 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 éthène RR -(benzyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis (phény 1 sulfonyl)-1,1 éthène ss -(benzyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 igthène TT -bis(phény 1 sulfonyl)-1,1 (phénylthio-2 pyridyl3 amino)-2 éthène uu -(carbamoyl-5 chloro-6 méthyl-4 phényl-3 pyridlyl-2 amino)-2 bis (phény 1 sulfonyl)-1,1 éthène vv -bis-(chloro-4 phnylsulfonyl)-l,7 (pyridyl-3 amino)-2 thne WW -bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (pyridyl-4 amino)-2 éthène WWXX -bis-(chloro-4 phinylsulfonyl)-1,1 (pyridyl-4 amino)-2 éthane XX -bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (diméthyl-4, 6 piridyl-2 amino)-2 éthène YY (trifluorométhyl-5 pyridyl-2 amino)-2 -bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène ZZ -(Méthyl-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthàne AAA Les composés C, H, J, K, V, X, Z, EE, XX et spécialement les fonyl) -1,1 ethene KK-bis- (phenylsulfonyl) -1- (N-phenylcarbamoyl-5-pyridyl-2-amino) -2-ethene LL-bis- (phenyl-1-sulfonyl) -1,1-piperidinocarbonyl-5-pyridyl-2 amino) -2 ethenium mm - (4-methyl-2-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -Ilhe NN - (6-methyl-2-pyridylamino) -2-bis (1-phenylsulphonyl) -1,1 ethene O- (4-methyl-3-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethene pp-bis (phenylsulfonyl) -1,1 (5-phenylthio-2-pyridylamino) -2-ethene QQ - ( 5-carbamoyl-3-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethene RR - (4-benzyl-2-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethene ss - (benzyl) 6-pyridyl-2-amino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-igthene TT-bis (phenylsulfonyl) -1,1 (2-phenylthio-pyridyl) amino) ethene uu - (5-carbamoyl) chloro 4-methyl-4-phenyl-3-phenyl-2-pyridyl-2-amino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethenyl-4-yl (chloro-4-phenylsulfonyl) -1,7-pyridylamino) -2-thene 4-bis (4-chlorophenylsulfonyl) -1 (4-pyridylamino) ethene WWXX -bis- (4-chlorophenyl) nylsulfonyl) -1,1 (4-pyridylamino) -2 ethane XX-bis- (4-chloro-phenylsulfonyl) -1,1 (4,6-dimethyl-2-pyridylamino) -2-ethene YY (5-trifluoromethyl) pyridyl- 2 amino) -2-bis- (phenylsulfonyl) -1,1-ethylene-2- (3-methyl-2-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethylene AAA Compounds C, H, J, K, V, X, Z, EE, XX and especially the
composés A et B sont particulièrement importants. Compounds A and B are particularly important.
Les lettres A à AAA sont attribuées aux composés pour en faciliter The letters A to AAA are assigned to the compounds to facilitate
la référence dans la description, par exemple dans le tableau et the reference in the description, for example in the table and
les exemples.the examples.
Les composés présentent des propriétés pharmacologiques intéres- The compounds have pharmacological properties of interest
santes, en particulier des propriétés qui font qu'ils sont tout indiqués dans le traitement des maladies arthritiques telles que in particular properties that make them ideal for the treatment of arthritic diseases such as
l'arthrite rhumatoide.rheumatoid arthritis.
Par exemple, dans les tests, lorsqu'ils sont administrés par voie orale chez la souris aux doses indiquées dans le tableau I suivant, les composés de formule (I) réduisent de 50 % l'inhibition de la migration des cellules macrophages de souris incubées Ceci mesure l'inhibition ou la réduction des niveaux de lymphokine et est une For example, in the tests, when administered orally in the mouse at the doses indicated in the following Table I, the compounds of formula (I) reduce by 50% the inhibition of the migration of macrophage cells from incubated mice. This measures the inhibition or reduction of lymphokine levels and is a
indication de l'utilité des produits dans le traitement des pa- indication of the usefulness of the products in the treatment of
tients arthritiques.arthritic patients.
TABLEAU ITABLE I
: Dose orale Composé essayé: (mg/kg de poids : corporel d'animal) : Oral dose Test compound: (mg / kg of body weight of animal)
* 2* 2
: A 10: A 10
: *B 12: * B 12
C 18C 18
: H i -1 l:: H i -1 l:
:: 5::: 5:
* 7* 7
: K 35: K 35
* V 37* V 37
: X: 37: X: 37
: Z: 50: Z: 50
: EE 10: EE 10
: XX 35: XX 35
De plus, dans les tests de laboratoire, les composés se sont In addition, in laboratory tests, the compounds were
montrés actifs dans l'inhibition de la détérioration des arti- active in inhibiting the deterioration of
culations des membres chez le lapin, le cobaye et le rat Les résultats sont particulièrement importants du fait que les produits habituellement employés dans le traitement des maladies arthritiques sont avant tout des anti-inflammatoires et ne possèdent pas ladite capacité d'inhiber la détérioration des articulations. The results are particularly important because the products usually used in the treatment of arthritic diseases are primarily anti-inflammatory drugs and do not have the said ability to inhibit joint deterioration. .
Les propriétés bénéfiques des composés de formule (I) sont ren- The beneficial properties of the compounds of formula (I) are
forcés par le fait qu'ils ne manifestent qu'une très faible toxi- forced by the fact that they manifest only a very low level of toxicity.
cité chez les mammifères.cited in mammals.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par application The compounds of formula (I) can be prepared by application
ou adaptation de méthodes connues.or adaptation of known methods.
Ainsi, selon une caractéristique de l'invention, les composés de formule (I) sont préparés par action d'un composé de formule générale Thus, according to one characteristic of the invention, the compounds of formula (I) are prepared by the action of a compound of general formula
1 2 (II)1 2 (II)
dans laquelle R 1 est défini comme précédemment sur un composé de formule générale in which R 1 is defined as above on a compound of general formula
SO 2 R 2SO 2 R 2
R OCH = C (III)R OCH = C (III)
SO 2 R 3SO 2 R 3
dans laquelle R 2 et R 3 sont définis comme précédemment et R 5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, de in which R 2 and R 3 are defined as above and R 5 represents an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms,
préférence en chaîne droite, tel que le radical éthyle, généra- preferably in a straight chain, such as the ethyl radical, generally
lement à des températures comprises entre O et 250 C, de préférence at temperatures between 0 and 250 C, preferably
entre 100 et 200 C, éventuellement en présence d'un solvant inerte. between 100 and 200 C, optionally in the presence of an inert solvent.
Comme solvants inertes pouvant convenir, on peut citer les hydro- As inert solvents which may be suitable, mention may be made of
carbures aromatiques comme le toluène, les éthers aliphatiques, les aromatic carbides such as toluene, aliphatic ethers,
nitriles aliphatiques et les amides alipahtiques comme le diméthyl- aliphatic nitriles and aliphatic amides like dimethyl-
formamide. Comme cela est évident pour l'homme du métier, le procédé pour la préparation des composés de formule (I) par réaction des composés de formule (II) et (III) est susceptible de conduire à des mélanges de produits si la nature d'un ou plusieurs substituants R 4 est telle qu'il peut se produire des réactions secondaires, comme par exemple avec les radicaux amino, hydroxy ou alcoylamino Dans ce cas, il peut être préférable de préparer le composé de formule (I) désiré par interconversion d'un autre composé de formule (I) Par exemple, les radicaux amino peuvent être formés par réduction de radicaux nitro, les radicaux hydroxy peuvent être formés par réduction de radicaux benzyloxy, et les radicaux alcoylamino formamide. As is obvious to those skilled in the art, the process for the preparation of the compounds of formula (I) by reaction of the compounds of formula (II) and (III) is likely to lead to mixtures of products if the nature of one or more substituents R 4 is such that secondary reactions can occur, such as, for example, with the amino, hydroxy or alkylamino radicals. In this case, it may be preferable to prepare the desired compound of formula (I) by interconversion of Another compound of formula (I) For example, amino groups can be formed by reduction of nitro radicals, hydroxy radicals can be formed by reduction of benzyloxy radicals, and alkylamino radicals.
peuvent être formés par réduction des radicaux N-benzyloxycar- can be formed by reduction of N-benzyloxycarboxylic radicals.
bonyl-N alcoylamino.N-alkyloylamino.
Ainsi, selon une caractéristique de l'invention, un composé de Thus, according to one characteristic of the invention, a compound of
formule (I) dans laquelle au moins un des substituants R 4 repré- formula (I) in which at least one of the substituents R 4 represents
sente un radical amino, hydroxy ou alcoylamino en chaîne droite ou i an amino, hydroxy or alkylamino radical in a straight chain or
2-5423132-542313
ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, tous les autres substi- branched chain containing 1 to 6 carbon atoms, all other
tuants étant définis comme précédemment, sont préparés par conver- are defined as above, are prepared by conver-
sion des composés de formule (I) correspondants, dans laquelle au moins l'un des substituants R 4 représente respectivement un radical nitro, benzyloxy ou N-benzyloxycarbonyl-N-alcoylamino dans lequel la partie alcoylamino contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, tous les autres substituants étant définis comme précédemment La réaction peut être effectuée par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le-palladium sur noir (par exemple à 5-10 % en poids), généralement dans un solvant inerte tel qu'un alcool a bas poids moléculaire comme l'éthanol, ou corresponding compounds of formula (I), wherein at least one of the substituents R 4 represents respectively a nitro, benzyloxy or N-benzyloxycarbonyl-N-alkylamino radical in which the alkylamino moiety contains 1 to 6 carbon atoms chain straight or branched, all other substituents being defined as above The reaction may be carried out by application or adaptation of known methods, for example by hydrogenation in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on black (for example -10% by weight), generally in an inert solvent such as a low molecular weight alcohol such as ethanol, or
le diméthylformamide.dimethylformamide.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par action d'un composé de formule générale: The compounds of formula (III) may be prepared by application or adaptation of known methods, for example by the action of a compound of general formula:
R 2 SO 2 CH 2 SO 2 R 3R 2 SO 2 CH 2 SO 2 R 3
22 223 (IV)22,223 (IV)
dans laquelle R 2 et R 3 sont définis comme précédemment sur un composé de formule générale: in which R 2 and R 3 are defined as above on a compound of general formula:
CH (OR 5)3 (V)CH (OR 5) 3 (V)
dans laquelle R est défini comme précédemment, en présence d'un anhydride d'acide alcanoique inférieur et un catalyseur tel que le chlorure de zinc ou l'acide p-toluènesulfonique à température élevée (telle que 140-200 C) , Les composés de formule (II), (IV) et (V) peuvent être préparés par wherein R is defined as above, in the presence of a lower alkanoic acid anhydride and a catalyst such as zinc chloride or p-toluenesulfonic acid at elevated temperature (such as 140-200 ° C), (II), (IV) and (V) can be prepared by
application ou adaptation de méthodes connues. application or adaptation of known methods.
Sous le terme "méthodes connues" tel qu'employé dans la présente Under the term "known methods" as used herein
description, on entend les méthodes utilisées antérieurement ou description means the methods previously used or
décrites dans la littérature.described in the literature.
Les exemples suivants illustrent la préparation de composés selon The following examples illustrate the preparation of compounds according to
la présente invention.the present invention.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Composés A, B, C, D et ECompounds A, B, C, D and E
Un mélange de 38 g d'amino-2 bromo-5 pyridine et de 70 g de bis- A mixture of 38 g of 2-amino-5-bromo-pyridine and 70 g of bisphenol
(phénylsulfonyl)-1,1 éthoxy-2 éthène préparé comme décrit par STETTER et al, Monatshefte fir Chemie, 103, 1262-1270 ( 1972), dans 1 litre de toluène est distillé lentement pendant deux heures de temps, en maintenant le volume approximativement constant par addition progressive de toluène pour remplacer le liquide éliminé par distillation Le mélange est ensuite concentré sous vide et le résidu est recristallisé deux fois dans un mélange de chloroforme et d'éthanol On obtient ainsi 80 g de bis(phénylsulfonyl)-l,1 (1-phenylsulfonyl) ethoxy-2-ethene prepared as described by STETTER et al., Monatshefte fir Chemie, 103, 1262-1270 (1972), in 1 liter of toluene is distilled slowly for two hours of time, keeping the volume approximately constant by progressive addition of toluene to replace the liquid removed by distillation The mixture is then concentrated under vacuum and the residue is recrystallized twice from a mixture of chloroform and ethanol. Thus 80 g of bis (phenylsulfonyl) -1 are obtained. 1
4231342313
(bromo-5 pyridyl-2 amino>-2 éthène fondant à l 177-1790 C. En opérant de mnanière analogue, mais en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme matière première pour les quantités appropriées de amnino-2 pyridine, amino-2 iodo-5 pyridîne, amino-2 diméthylamino-5 pyridine, amino-2 pipéridino-5 pyridine, et recristallisation des produits dans les solvants indiqués entre parenthèses après les points de fusion, on obtient respectivement le bis-(ph 4 nylsulfonyl)-1,l (pyridyl-2 anmino)-2 9thène fondant à 153-1560 C (éthanol), le bis-(phé-nylsulfo-ànyl)-l, 1 (iodo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 178-181 'C (mélange de chloroforme et de méthanol), le bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (diméthylamino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 205-207 'C (toluène), et le bis(phénylsulfonyl)-1,l (pîpdridino-5 pyridyl-2 amino)-2 (5-bromo-2-pyridylamino) -2-ethene melting at 177-1,790 ° C. By operating analogously, but replacing the 2-amino-5-bromo-pyridine used as a raw material for the appropriate amounts of amnino-2 pyridine, 2-amino-5-iodopyridine, 2-amino-5-dimethylamino pyridine, 2-amino-5-piperidino pyridine, and recrystallization of the products in the solvents indicated in parentheses after the melting points, respectively bis- (ph 4-nylsulfonyl) -1,1 (2-pyridylanmino) -2-ethene, m.p. 153-1560 ° C (ethanol), bis (phenylsulfonyl) -1,1-iodo-5-pyridylamino) 2 ethene melting at 178-181 ° C (mixture of chloroform and methanol), bis (phenylsulfonyl) -1,1 (dimethylamino-5-pyridylamino) -2-ethene melting at 205-207 ° C (toluene) and bis (phenylsulfonyl) -1,1 (5-pyridin-2-pyridylamino) -2
éthène fondant à 266-2680 C (toluène). ethene melting at 266-2680 C (toluene).
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Composés F, G, H I et J Un mélange intime de 19 g d'amino-2 nitro-5 pyridine et de 30 g de bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthoxy-2 éthène est chauffé à 180-190 C pendant une heure Apres refroidissement, le gâteau solide obtenu Compounds F, G, HI and J An intimate mixture of 19 g of 2-amino-5-nitro pyridine and 30 g of bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethoxy-2-ethene is heated at 180 ° -190 ° C. for hour After cooling, the solid cake obtained
est réduit en poudre et recristallisé dans un mélange de méthyl- is reduced to powder and recrystallized from a mixture of methyl-
éthylcétone et de méthanol On obtient ainsi 28 g de bis-(phenyl- ethyl ketone and methanol. Thus 28 g of bis (phenyl)
sulfonyl)-1,1 (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 229- sulfonyl) -1,1 (5-nitro-2-pyridylamino) -2-ethene melting at 229-
231 C.231 C.
En opérant de manière analogue, mais en remplaçant l'amino-2 nitro-5 pyridine utilisé comme matière première, par les quantités appropriées de: amino-2 butyl-5 pyridine, amino-2 cyano-5 pyridine, amino-6 nicotinate de méthyle, amino-6 nicotinamide, et recristallisation du produit dans les solvants indiqués entre parenthèse après le point de fusion, on obtient respectivement: le bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (butyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène By proceeding in a similar manner, but replacing the 2-amino-5-nitro pyridine used as raw material, by the appropriate amounts of: 2-amino-5-butyl pyridine, 2-amino-5-cyano pyridine, 6-amino-nicotinate methyl, 6-amino-nicotinamide, and recrystallization of the product in the solvents indicated in parenthesis after the melting point, obtained respectively: bis (phenylsulfonyl) -1,1 (butyl-5-pyridyl-2-amino) -2-ethene
fondant à 203-204 C (mélange de chloroforme et de méthanol). melting at 203-204 ° C (mixture of chloroform and methanol).
le bis-(phénylsulfonyl)-i,l (cyano-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 201-204 C (mélange de chloroforme et de méthanol). le bis(phénylsulfonyl)-l,l (méthoxycarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis- (phenylsulfonyl) -1,1- (2-cyano-2-pyridylamino) ethene melting at 201-204 ° C. (mixture of chloroform and methanol). bis (phenylsulfonyl) -1,1 (5-methoxycarbonyl-2-pyridylamino) -2
éthène fondant à 220-221 C (mélange de chloroforme et de métha- ethene melting at 220-221 ° C (mixture of chloroform and methacrylate)
nol) et le bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (carbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 nol) and bis (phenylsulfonyl) -1,1 (carbamoyl-5-pyridyl-2-amino) -2
éthène fondant à 218-219 C (nitrométhane). ethene melting at 218-219 C (nitromethane).
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Composé K Un mélange de 2,23 g de bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, de 2 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré, de 1,5 g de catalyseur au palladium sur noir ( 5 % en poids) et 50 cm 3 de diméthylformamide est hydrogéné à 25 C sous pression atmosphérique jusqu'à consommation de 3 équivalents molaires d'hydrogène Après filtration pour éliminer le catalyseur, le diméthylformamide est éliminé sous vide à une température inférieure à 40 C et le résidu est repris avec 25 cm 3 de méthanol et agité pendant 30 minutes puis laissé au repos pendant 24 heures Le solide obtenu est ensuite séparé par filtration, dissous dans 25 cm 3 de chloroforme, traité avec 5 g de carbonate de potassium anhydre et agité pendant 2 heures Le mélange est filtré et le chloroforme est éliminé sous Compound K A mixture of 2.23 g of bis (phenylsulfonyl) -1,1 (5-nitro-2-pyridylamino) ethene, 2 cm 3 of concentrated hydrochloric acid, 1.5 g of palladium on black (5% by weight) and 50 cm 3 of dimethylformamide is hydrogenated at 25 ° C. under atmospheric pressure until consumption of 3 molar equivalents of hydrogen. After filtration to remove the catalyst, dimethylformamide is removed under vacuum at a temperature of below 40 C and the residue is taken up with 25 cm 3 of methanol and stirred for 30 minutes and then left to stand for 24 hours The solid obtained is then separated by filtration, dissolved in 25 cm 3 of chloroform, treated with 5 g of carbonate of anhydrous potassium and stirred for 2 hours The mixture is filtered and the chloroform is removed under
vide Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange d'acéto- The residue obtained is recrystallized from a mixture of
nitrile et d'éther éthylique et séché à fond à 100 C sous O,lmm Hg. nitrile and ethyl ether and thoroughly dried at 100 ° C. under 0.1 mm Hg.
On obtient ainsi 0,5 g d'(amino-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl- In this way 0.5 g of (5-amino-2-pyridylamino) -2 bis (phenyl)
sulfonyl)-l,1 éthène fondant à 172-174 C. sulfonyl) -1.1 ethene melting at 172-174 ° C.
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Composé L, M, N, O, P, Q R, S, T, U, V, W, X, Y et Z Une solution de 3,13 g de (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène et de 1, 4 g d'amino-2 bromo-5 pyridine dans cm 3 de diméthylacétamide est chauffée à reflux pendant trois heures et demie La solution est refroidie et jetée dans 200 g de glace; le solide jaune pâle obtenu est séparé par filtration et recristallisé dans l'éthanol aqueux ( 95 % en volumes) On obtient Compound L, M, N, O, P, QR, S, T, U, V, W, X, Y and Z A solution of 3.13 g of (3-chloro-phenylsulfonyl) -1-ethoxy-2-phenylsulfonyl-1 ethene and 1.4 g of 2-amino-5-bromopyridine in cm 3 of dimethylacetamide is refluxed for three and a half hours The solution is cooled and discarded in 200 g of ice; the pale yellow solid obtained is separated by filtration and recrystallized from aqueous ethanol (95% by volume).
ainsi 2,5 g de (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-3 phénylsul- 2.5 g of (5-bromo-2-pyridylamino) -2 (3-chlorophenyl)
fonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène fondant à 170-172 C. fonyl) -1-phenylsulfonyl-1-ethene melting at 170-172 ° C.
En opérant de manière analogue mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène utilisé comme matière première pour les quantités appropriées de: éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 (trifluorométhyl-3 phénylsulfonyl)-l éthène, éthoxy-2 (nitro-3 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthyl-3 ph 4 nylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, êthoxy-2 (mnéthoxy-2 phénylsulfonyl)-1 phény 1 sulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (chloro-2 phé nylsulfonyl)-l phény 1 sulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (mgthyl-2 phinylsulfonyl)-l ph&iy 1 sulfonyl-1 éthane, éthoxy-2 bis (nitro-3 phénylsulfonyl)-l éthène, bis-(chloro 4 phénylsulfonyl)-1,1 iéthoxy-2 ithène, bis-(méthoxy-4 phinylsulfonyl)- 1,l éthoxy-2 gthène, bis-(mé-thyl4 phénylsulfonyl)-1,1 éthoxy'-2 ithène, (chloro-4 phénylsulfonyl)-l gthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthyl-4 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthêne, et éthoxy-2 (xuéthoxy-4 phgnylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 &thène, on obtient respectivement les produits suivants By operating in a similar manner but replacing the (3-chloro-phenylsulfonyl) -1-ethoxy-2-phenylsulphonyl-1-ethene used as raw material for the appropriate amounts of: 2-ethoxyphenylsulfonyl-1 (trifluoromethyl-3-phenylsulfonyl) -l ethene, 2-ethoxy-3- (3-nitrophenylsulfonyl) phenylsulfonyl ethene, 2-ethoxy-3- (3-methoxyphenylsulfonyl) phenylsulfonyl ethene, 2-ethoxy-3- (3-methyl-4-phenylsulfonyl) phenylsulfonyl ethene, 2-ethoxy-2- (2-methoxyphenylsulfonyl) phenyl-1-sulfonyl ethene, 2-ethoxy-2- (2-chloro-phenylsulfonyl) -phenyl-1-sulfonyl ethene, 2-ethoxy-2 (2-methylphenylsulfonyl) -1-phloride 1-sulfonylethane, 2-ethoxy-bis (3-nitro-phenylsulfonyl) -1-ethene, bis (4-chloro-phenylsulfonyl) -1,1-ethoxy-2-ene, bis (4-methoxyphenylsulfonyl) -1,1-ethoxy-2-ene gthene, bis- (4-methylphenylsulfonyl) -1,1-ethoxy-2-ene, (4-chloro-phenylsulfonyl) -1-gethoxy-1-phenylsulphonyl-1-ethene, 2-ethoxy-4- (methyl-4-phenyl) sulfonate nyl) -1-phenylsulfonyl-1-ethene, and 2-ethoxy-4- (4-methoxyphenylsulfonyl) phenylsulphonyl-1-enene, the following products are obtained respectively:
le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfony 11 (trifluorom&- (5-bromo-2-pyridylamino) phenylsulfonyl 11 (trifluoromine)
thyl-3 phé-nylsulfonyl)-l éthène fondant à 155-1560 C (éthanol 3-methyl-phenylsulfonyl) -1 ethene melting at 155-1560 ° C (ethanol)
aqueux 95 % en volumes).aqueous 95% by volume).
4231342313
le (bromo-5 pyridyl-2 anmino)-2 (nitro-3 phénylsulfonyl)-l ph&iylsulfonyl1 éthène, fondant à 17400 (mélange d'éthanol et (5-bromo-2-pyridylamino) -2- (3-nitro-phenylsulfonyl) -1-phenylsulfonyl ethene, melting at 17400 (mixture of ethanol and
d'acétate d'éthyle).of ethyl acetate).
le (bromo-5 pyrîdyl-2 amino)-2 (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 175-1770 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant mélange de toluène et d'acétate d'éthyle 19/1 en volumel le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthêne, fondant à 159-16 00 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant chloroforme), et recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P E 40-60 'C) et d'acétate d'éthylej le (bromo-5 pirydyl-2 amino)-2 (mi;thoxy-2 phgnylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 210-211 'C (mélange d'acétate (5-bromo-2-pyridylamino) -2 (3-methoxyphenylsulfonyl) -1-phenylsulphonyl ethene, m.p. 175-1770 ° C, purified by medium pressure chromatography on silica gel (eluent, mixture of toluene and acetate). of 19/1 ethyl in volumel (2- (5-bromo-2-pyridyl) -2- (3-methyl-phenylsulfonyl) phenylsulphonyl) ethene, m.p. 159-1600 ° C, purified by medium pressure chromatography on silica gel (Chloroform eluent), and recrystallization from a mixture of petroleum ether (PE 40-60 ° C) and ethyl acetate (5-bromo-2-pyridylamino) -2 (2-methoxyphenylsulfonyl) 1-phenylsulfonyl-1-ethene, melting at 210-211 ° C (acetate mixture
d'éthyle et d'éthanol).ethyl and ethanol).
le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-2 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl1 éthène, fondant à 204-206 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant chloroforme), et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle jj le (bromo-5 pyridyl-2 amino) -2 (méthyl-2 phénylsulfonyl)-l -phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 167169 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme)l, le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(nitro3 phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 172-173 C lextrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, évaporé à sec, purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme), et trituration avec de l'éther éthyliquel le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 232-233 C (éthanol), (2- (5-bromo-2-pyridylamino) -2- (2-chlorophenylsulfonyl) phenylsulphonyl) ethene, m.p. 204-206 ° C, purified by medium pressure chromatography on silica gel (eluent chloroform), and recrystallization from a mixture of acetone and ethyl acetate (2-bromo-2-pyridylamino) -2 (2-methylphenylsulfonyl) -1-phenylsulphonyl-1-ethene, m.p. 167169 C, purified by medium pressure chromatography on silica gel (eluent: chloroform) 1- (5-bromo-2-pyridylamino) -2- (nitro-3-phenylsulfonyl) -1,1-ethene, m.p. 172-173 ° C, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate. magnesium, evaporated to dryness, purified by medium pressure chromatography on silica gel (eluent: chloroform), and trituration with ethyl ether (5-bromo-2-pyridylamino) -2-bis (4-chlorophenylsulphonyl) -1.1 ethene, melting at 232-233 ° C (ethanol),
le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(méthoxy-4 phénylsulfonyl)- (5-bromo-2-pyridylamino) -2-bis (4-methoxyphenylsulphonyl) -
1,1 éthène, fondant à 180-181 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (mélange de chloroforme et acétate d'éthyle: 4/1 en volumes) et trituration à l'éther de pétrole (P E 60-80 C)l, le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(méthyl-4 phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 170-172 C, le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-4 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 170-171 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle: 4/1 en volume) et recristallisation dans l'éthanol J, le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-4 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 174-176 C (éthanol) et le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 118-119 C purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice 1.1 ethene, melting at 180-181 C purified by medium pressure chromatography on silica gel (mixture of chloroform and ethyl acetate: 4/1 by volume) and trituration with petroleum ether (PE 60-80 C) 1- (5-bromo-2-pyridylamino) -2-bis (4-methylphenylsulfonyl) -1,1-ethene, melting at 170-172 ° C, (5-bromo-2-pyridylamino) -2 ( 4-chlorophenylsulfonyl) -1-phenylsulphonyl-ethene, melting point 170-171 ° C., purified by medium pressure chromatography on silica gel (eluent: mixture of chloroform and ethyl acetate: 4/1 by volume) and recrystallization in ethanol J, 2- (5-bromo-2-pyridylamino) -2- (4-methylphenylsulfonyl) phenylsulphonyl ethene, melting at 174-176 ° C (ethanol) and (5-bromo-2-pyridylamino). ) -2 (4-methoxyphenylsulfonyl) -1-phenylsulfonyl-1-ethene, melting at 118-119 C purified by medium pressure chromatography on silica gel
(éluant: éther éthylique), et recristallisation dans l'étha- (eluent: ethyl ether), and recrystallization in the étha-
nolnol
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Composés AA, BB, CC, DD, EE, FF, GG, HH, II, JJ, KK, LL, MM, NN, 00, PP, QQ, RR, SS, TT, UU et WVV En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsul fonyl-1 éthène utilisé comme matière première, par la quantité appropriée de bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthoxy-2 éthène et en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme autre matière première par les quantités appropriées de: -amino-2 méthyl-6 nitro-5 pyridine, Compounds AA, BB, CC, DD, EE, FF, GG, HH, II, JJ, KK, LL, MM, NN, 00, PP, QQ, RR, SS, TT, UU and WVV By operating in a similar manner to that described in Example 4 but replacing the (3-chloro-phenylsulfonyl) -1-ethoxy-2-phenylsulfonyl-1-ethene used as raw material, by the appropriate amount of bis (phenylsulfonyl) -l, l ethoxy-2 ethene and replacing the 2-amino-5-bromo-pyridine used as another raw material by the appropriate amounts of: -amino-2-methyl-6-nitro-5-pyridine,
2 5423132 542313
-amino-2 méthyl-4 nitro-3 pyridine, -amino-3 chloro-2 pyridine, -amino-2 suif amoyl-5 pyridine, 2-amino-4-methyl-3-nitro-pyridine, 3-amino-2-chloro-pyridine, 2-amino-2-tallow 5-aminopyridine,
-amino-2 N,N-diéthylsulfamoyl-5 pyridine,- 2-amino-N, N-diethylsulfamoyl-5-pyridine,
-amino-2 N-méthylsulfamoyl-5 pyridine, -amino-2 N,N-diisopropylcarbamoyl5 pyridine, -amino-2 thiocarbamoyl-5 pyridine (chauffage à reflux pendant seulement 15 minutes), -amino-2 N,N-digthylcarbamoyl-5 pyridine, -amîno-2 N-butylcarbamoyl-5 pyridine, -amino-2 N-méthylcarbamoy 1-5 pyridine, amino-2 N-phdnylcarbamoyl-5 pyridine, -amiino-2 piperidinocarbonyl-5 pyridine, -amino-2 méthyl-4 pyridine, -amino-2 mnéthyl-6 pyridine, -amino3 méthyl-4 pyridine, -amino-2 phénylthio-5 pyridine, -amino-3 carbanmoyl5 pyridine, -amiino-2 benzyl-4 pyridine, -amino-2 benzyl-6 pyridine, amino-3 ph&iylthio-2 pyridine et -carbamnoyl-5 amino-6 chloro-2 méthyl-4 phényl-5 pyridine, on obtient respectivement le (méthyl-6 nitro-5 pyridyl2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 2-amino-N-methylsulfamoyl-5-pyridine, 2-amino-N, N-diisopropylcarbamoylpyridine, 2-amino-thiocarbamoyl-5-pyridine (refluxing for only 15 minutes), 2-amino-N, N-diglycoylcarbamoyl Pyridine, 2-amino-N-butylcarbamoyl-5-pyridine, 2-amino-N-methylcarbamoyl-5-pyridine, 2-amino-N-phenylcarbamoyl-5-pyridine, 2-amino-5-piperidinocarbonyl-5-pyridine, 2-amino-methyl 4-pyridine, 2-amino-6-methylpyridine, -amino3-methyl-4-pyridine, 2-amino-5-phenylthio-pyridine, 3-amino-3-carbanoylpyridine, 2-amino-4-benzylpyridine, 2-amino-benzyl 6-pyridine, 3-amino-2-phenylthiopyridine and 5-carbamoyl-5-amino-2-chloro-4-methyl-5-phenylpyridine give respectively (6-methyl-5-nitro-pyridyl2-amino) -2-bis (phenylsulfonyl) phenylsulphonyl. ) -l, 1
éthène, fondant à 225-226 C lpurifié par extraction ou dichloro- ethene, melting at 225-226 C purified by extraction or dichloro-
méthane, lavage de l'extrait à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, élimination des solvants sous vide, suivie d'une chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme), et recristallisation dans l'acétate d'éthylel, le (méthyl-4 nitro-3 pyridyl2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 192-1950 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme), le (chloro-2 pyridyl-3 amino) bis-(phénylsulfonyl) 1,1 éthane, fondant à 180-182 C lmélange d'éther de pétrole (P E 60-80 C) et d'acétate d'éthylel, le bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (sulfamoyl-5 pyridyl- 2 amino)-2 éthène, fondant à 249-251 C lpurifié par extraction à l'acétate d'éthyle, lavage de l'extrait à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et élimination des solvants sous vide, suivie d'une chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle) l, methane, washing of the extract with water, drying over magnesium sulphate, removal of the solvents under vacuum, followed by medium pressure chromatography on silica gel (eluent: chloroform), and recrystallization from the acetate of ethyl (4-methyl-3-nitro-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1.1-ethene, m.p. 192-1950 ° C, purified by medium pressure chromatography on silica gel (eluent: chloroform), ( 2-chloro-3-pyridylamino) bis- (phenylsulfonyl) 1,1 ethane, melting at 180-182 ° C. mixture of petroleum ether (PE 60-80 ° C) and ethyl acetate, bis (phenylsulfonyl) 1- (1-sulfamoyl-2-pyridylamino) -2-ethene, melting at 249-251 ° C purified by ethyl acetate extraction, washing the extract with water, drying over magnesium sulphate and removal of the solvents under vacuum, followed by medium pressure chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate) 1,
le (N,N-diéthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl- (N, N-Diethylsulfamoyl-5-pyridyl-2-amino) -2-bis (phenyl)
sulfonyl)-l,1 éthane, fondant à 189-190 C (acétate d'éthyle), sulfonyl) -1.1 ethane, melting at 189-190 ° C (ethyl acetate),
le (N-méthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul- (N-methylsulfamoyl-5-pyridyl-2-amino) -2-bis (phenylsulphonyl)
fonyl)-l,1 éthène, fondant à 222-223 C (acétate d'éthyle), fonyl) -1.1 ethene, mp 222-223 ° C (ethyl acetate),
le (N,N-diisopropylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl- (N, N-Diisopropylcarbamoyl-5-pyridyl-2-amino) -2-bis (phenyl)
sulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 175-176 C (acetate d'éthyle), le (thiocarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène (solvaté avec 0,5 mole d'ethanol par mole), fondant à 159-162 C avec resolidification et nouveau point de fusion à 205-206 C (avec décomposition) lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme), sulfonyl) -1.1 ethene, melting at 175-176 ° C. (ethyl acetate), (5-thiocarbamoyl-2-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethene (solvated with 0.5 mole) ethanol per mole), melting at 159-162 ° C with resolidification and a new melting point at 205-206 ° C (with decomposition) purified by medium pressure chromatography on silica gel (eluent: chloroform),
et recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'étha- and recrystallization from a mixture of chloroform and ethanol
noll,noll,
le (N,N-diéthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl- (N, N-diethylcarbamoyl-5-pyridyl-2-amino) -2-bis (phenyl)
sulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 154-155 C lpurifié par chroma- sulfonyl) -1.1 ethene, melting at 154-155 C purified by chromatography
tographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle), et recristallisation dans l'éthanioll, medium pressure graphography on silica gel (eluent: ethyl acetate), and recrystallization in ethanioll,
le (N-butylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul- (N-Butylcarbamoyl-5-pyridylamino) -2-bis (phenylsulphonyl)
fonyl)-l,1 éthène (hydrate), fondant à 125-130 C (acetate d'éthyle) avec resolidification et nouveau point de fusion à fonyl) -l, 1 ethene (hydrate), melting at 125-130 C (ethyl acetate) with resolidification and new melting point at
-141 C,-141 C,
le (N-méthy Icarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul- (N-methyl-5-pyridyl-2-pyridylamino) -2-bis (phenylsulphonyl)
fonyl)-l,1 éthène, fondant à 215-216 C lpurifié par chromato- fonyl) -1.1 ethene, melting at 215-216 ° C, purified by chromato-
graphie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle) , et recristallisation dans l'éthanoll, average silica gel pressure (eluent: ethyl acetate), and recrystallization from ethanoll,
4231342313
-le bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 (N-phênylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 234-236 o C avec décomposition (acétate d'éthyle), le bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (pipéridinocarbonyl-5 pyridil-2 amino)-2 éthène, fondant à 266-2680 C (toluène), le (méthyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis(phénylsulfonyl)-1,1 éthàne, fondant à'168-1690 C (éthanol), le (miéthyl6 pyridyl-2 amîno)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,l éthàne, (solvaté avec 0,5 mole d'éthanol par mole), fondant à 125-130 'C (éthanol) avec resolidification et nouveau point de fusion à Bis (phenylsulfonyl) -1,1- (N-phenylcarbamoyl-5-pyridylamino) -2-ethene, melting at 234-236 ° C with decomposition (ethyl acetate), bis (phenylsulfonyl) -1,1 (5-piperidinocarbonyl-2-pyridylamino) ethene, melting at 266-2680C (toluene), (4-methyl-2-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethene, melting at 168.degree.-1690.degree. C. (ethanol), (methylpyridyl-2-amino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethene (solvated with 0.5 mol of ethanol per mole), melting at 125-130 ° C. C (ethanol) with resolidification and new melting point at
148-1490 C,148-1490 C,
-le (méthyl-4 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 éthàne, fondant à 191-1920 C (éthanol), le bis (phgnylsulfonyl)-1,1 (phiànylthio5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 144-1460 C (éthanol), le (carbamoyl-5 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 253-254 o C (éthanol), le (be-azyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis(phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 137-142 o C (éthanol), le (benzyl6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 175 C lpurifié par chromatographie sous pression 1- (4-methyl-3-pyridylamino) -2- (phenylsulfonyl) -1,1-ethene, melting at 191-1920 ° C (ethanol), bis (phyllylsulfonyl) -1,1 (2-phenanthyl) pyridyl-2-yl; amino) -2 ethene, melting at 144-1460 ° C (ethanol), (3-carbamoyl-3-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethene, melting at 253-254 ° C (ethanol), 1- (4-az-4-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethene, melting at 137-142 ° C (ethanol), (2-benzyl-2-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl); -1.1 ethene, melting at 175 ° C., purified by pressure chromatography
moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme) et recristal- silica gel (eluent: chloroform) and recrystalline
lisation dans l'acétate d'éthyle}, le bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (phénylthio-2 pyridyl-3 amino)-2 éthène, fondant à 160-161 C Lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle), et recristallisation dans l'acétate d'éthyle et -le (carbamoyl-5 chloro-6 méthyl-4 phényl-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 244-245 C (acétate d'éthyle). in ethyl acetate}, bis (phenylsulfonyl) -1,1 (2-phenylthio-3-pyridylamino) ethene, melting at 160 ° -161 ° C. Purified by medium pressure chromatography on silica gel ( eluent: ethyl acetate), and recrystallization from ethyl acetate and (5-carbamoyl-6-chloro-4-methyl-3-phenyl-3-phenyl-2-pyridyl) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethene melting at 244-245 ° C (ethyl acetate).
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Composés WW, XX et YY En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment à l'exemple 4, mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène utilisé comme matière première par Compounds WW, XX and YY By operating in a manner analogous to that described above in Example 4, but replacing the (3-chloro-phenylsulfonyl) -1-ethoxy-2-phenylsulphonyl-1-ethene used as raw material by
la quantité appropriée de bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 métho- the appropriate amount of bis- (4-chlorophenylsulfonyl) -1,1-metho-
xy-2 éthène et en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme autre matière première par les quantités appropriées de: amino-3 pyridine amino-4 pyridine et amino-2 diméthyl-4,6 pyridine, ont été préparés respectivement: le bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (pyridyl-3 amino)-2 éthène, fondant à 211-212 'C (acétate d'éthyle), le bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (pyridyl-4 amino)-2 éthène, xy-2 ethene and replacing the 2-amino-5-bromo-pyridine used as another raw material by the appropriate amounts of: 3-amino-pyridine 4-amino-pyridine and 2-amino-4,6-dimethyl-pyridine, were prepared respectively Bis (4-chloro-phenylsulfonyl) -1,1 (3-pyridylamino) ethene, m.p. 211-212 ° C (ethyl acetate), bis (4-chlorophenylsulfonyl) -1, 1 (4-pyridylamino) -2-ethene,
fondant à 224-225 C avec décomposition lpurifié par chromato- melting at 224-225 C with chromatographic decomposition
graphie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acetate déthyle), et recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P E 40-60 C) et acétate d'éthylejet, le bis (chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (dimethyl-4, 6 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 199-200 C avec décomposition urifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme), et recristallisation dans un silica under medium pressure (eluent: ethyl acetate), and recrystallization from a mixture of petroleum ether (PE 40-60 C) and ethyl acetate, bis (4-chlorophenylsulfonyl) -1, (4-dimethyl-2-pyridylamino) -2-ethene, melting at 199-200 ° C with decomposition urified by medium pressure chromatography on silica gel (eluent: chloroform), and recrystallization in a
mélange d'éther de pétrole (P E 40-60 C) et d'acétate d'éthylel. mixture of petroleum ether (PE 40-60 ° C) and ethylel acetate.
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
Composés ZZ et AAA En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment à l'exemple 1, mais en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme matière première par les quantités appropriées de: amino-2 trifluorométhyl-5 pyridine et amino-2 méthyl-3 pyridine, ont été préparés respectivement: ZZ and AAA compounds Operating in a manner analogous to that described above in Example 1, but replacing the 2-amino-5-bromo-pyridine used as raw material with the appropriate amounts of: amino-2-trifluoromethyl-5-pyridine and amino 2-methyl-3-pyridine, were prepared respectively:
le (trifluorométhyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul- (5-trifluoromethyl-2-pyridylamino) -2-bis (phenylsulphonyl)
fonyl)-l,1 éthène, fondant à 175-177 C (toluène) et le (méthyl-3 pyridyl2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthane, fonyl) -1.1 ethene, melting at 175-177 ° C. (toluene) and (3-methyl-2-pyridylamino) -2-bis (phenylsulfonyl) -1,1-ethane,
fondant à 169-171 C (mélange de chloroforme et d'éthanol). melting at 169-171 ° C (mixture of chloroform and ethanol).
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés de formule The present invention encompasses in its field pharmaceutical compositions which contain at least one of the compounds of formula
générale (I) en association avec un support ou un enrobage pharma- (I) in combination with a pharmaceutical carrier or coating
ceutiquement acceptable En pratique clinique, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, rectale In clinical practice, the compounds of the present invention can be administered orally, rectally
ou parentérale, par exemple par voie topique ou intraarticulaire. or parenteral, for example topically or intraarticularly.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés Dans dc telles compositions, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, la Solid compositions for oral administration include tablets, pills, powders and granules In such compositions, the active compound (s) are mixed with at least one inert diluent such as calcium carbonate,
fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose. potato starch, alginic acid or lactose.
Ces compositions peuvent aussi contenir, commie c'est ide pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent These compositions may also contain, as is commonly practiced, additional substances other than inert diluents, for example lubricating agents such as magnesium stearate. Liquid compositions for oral administration include
les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharma- emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs pharma-
ceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment with acceptable inert diluents
utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile de paraffine. used in the art, such as water and paraffin oil.
Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des In addition to inert diluents, these compositions may contain
adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspen- adjuvants, such as wetting agents, suspending agents,
sion, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des Sweetening agents, flavoring agents, perfumes and preservatives The compositions according to the invention for oral administration also comprise capsules of ingestible material, such as gelatin, containing one or more of
substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'exci- active substances with or without the addition of diluents or exci-
pients. Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et contenant un tainers. Solid compositions for rectal administration include suppositories formulated in a manner known per se and containing a
ou plusieurs produits actifs.or more active products.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parenté- The preparations according to the invention for the parent administration
rale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses Comme exemples de solvants ou de milieux de suspension non-aqueux, on peut citer le propylèneglycol, les Examples of aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions and emulsions. Examples of non-aqueous solvents or suspension media include propylene glycol,
huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organi- vegetable oils such as olive oil, and organic esters
ques injectables tels que l'oléate d'éthyle Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants On peut stériliser ces compositions, par exemple par Injectables such as ethyl oleate These compositions may also contain adjuvants such as stabilizers, preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants. These compositions may be sterilized, for example by
filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorpo- filtration through a filter retaining the bacteria, by incorpo-
ration d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile Ces compositions peuvent être administrées ausi bien par voie intraarticulaie que par les It is also possible to manufacture them in the form of sterile solid compositions which can be dissolved extemporaneously in sterile water or other sterile injectable medium. These compositions can also be administered by a sterile route. intraarticularly
voies intraveineuses et intramusculaires habituelles. intravenous and intramuscular routes.
Font également partie de la présente invention les compositions sous forme de solutions ou de suspensions, contenant éventuellement des additifs comme il est indiqué ci-dessus, dans l'eau, dans des graisses végétales ou autres, la paraffine ou autres cires, laques ou crèmes destinées à être appliqués localement, par exemple sur la Also included in the present invention are compositions in the form of solutions or suspensions, optionally containing additives as indicated above, in water, in vegetable or other fats, paraffin or other waxes, lacquers or creams. intended to be applied locally, for example on the
surface de peau entourant une articulation pour supprimer l'ar- skin surface surrounding a joint to remove the ar-
thrite Elles peuvent aussi comprendre des additifs tels que la They may also include additives such as
nicotinamide pour faciliter l'adsorption. nicotinamide to facilitate adsorption.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il constitue une proportion telle que l'on ait un dosage convenable pour obtenir l'effet antiarthritique désiré Bien entendu, on peut administrer The percentage of active ingredient in the compositions according to the invention may vary, but it is necessary that it constitutes a proportion such that a suitable dosage is obtained to obtain the desired antiarthritic effect. Of course, it is possible to administer
plusieurs formes de dosage unitaire à peu prés en même temps. several unit dosage forms at about the same time.
Généralement les compositions doivent contenir entre 0,1 et 80 % en Generally the compositions should contain between 0.1 and 80% by
poids d'ingrédient actif, spécialement lorsqu'il s'ait de compri- weight of the active ingredient, especially when
més. La dose à employer dépend de l'effet antiarthritique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 100 mg (de préférence entre 0,1 et 10 mg) de composé de formule générale (I) my. The dose to be used depends on the desired anti-arthritic effect, the route of administration and the duration of treatment. In adults, the doses are generally between 0.01 and 100 mg (preferably between 0.1 and 10 mg) of compound of general formula (I)
par kg de poids corporel et par jour. per kg of body weight and per day.
Les composés de formule générale (I) peuvent être administrés The compounds of general formula (I) can be administered
quotidiennement ou moins souvent, par exemple de façon hebdoma- daily or less often, for example, weekly
daire, selon les souhaits du médecin traitant. according to the wishes of the attending physician.
L'exemple de composition suivant illustre les compositions phar- The following example of composition illustrates the pharmaceutical compositions
maceutiques selon la présente invention. in accordance with the present invention.
EXEMPLE DE COMPOSITION 1EXAMPLE OF COMPOSITION 1
On prepare de la manière habituelle des capsules pour adminis- Capsules for administration are usually prepared
tration orale en remplissant des capsules en gélatine n 2 conte- oral treatment by filling gelatin capsules n 2 containing
nant chacune 155 mg de la composition suivante: bis-(phénylsulfonyl)-1,1 '(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène 50 mg fécule de pomme de terre 100 mg stéarate de magnesium 2,5 mg Aérosil 2,5 mg Des compositions analogues peuvent être préparées en utilisant d'autres composés de formule générale (I) par exemple les composés each containing 155 mg of the following composition: bis (phenylsulfonyl) -1,1 '(5-bromo-2-pyridylamino) -2 ethene 50 mg potato starch 100 mg magnesium stearate 2.5 mg Aerosil 2, 5 mg Analogous compositions can be prepared using other compounds of general formula (I), for example the compounds
B à AAA.B to AAA.
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