FR2539129A1

FR2539129A1 - Analogues amines des prostaglandines 7-oxabicycloheptane-substitues utiles comme medicaments cardio-vasculaires

Info

Publication number: FR2539129A1
Application number: FR8400420A
Authority: FR
Inventors: Masami Nakane; Martin F Haslanger
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-01-12
Filing date: 1984-01-12
Publication date: 1984-07-13
Also published as: JPS59134793A; US4456617A; GB2133014B; CA1199031A; IT8419117A0; FR2539129B1; IT1174463B; GB8400658D0; GB2133014A; DE3400757A1

Abstract

Analogues aminés des prostaglandines 7-oxabicycloheptane-substitués utiles comme médicaments cardio-vasculaires ; les composés de l'invention répondent à la formule : (CF DESSIN DANS BOPI) où les symboles sont définis, y compris tous les stéréo-isomères ; ces composés sont utiles comme médicaments cardio-vasculaires, notamment dans le traitement des maladies thrombolytiques.

Description

La présente invention concerne des analogues aminés des prostaglandines 7-

oxabicycloheptane-substitués utiles comme

médicaments cardio-vasculaires.

Les composés de l'invention, qui sont utiles notam-

ment dans le traitement des maladies thrombolytiques, répondent à la formule développée

I -R CH -A-(CH) -COOR

* 2 2 m

1 R 2

O (CH 2)n-NH-CH-C-N-R y compris tous ses stéréo-isomères, dans laquelle: A est -CH-CH ou -(CH 2)2-; m a une valeur de 1 à 8; N a une valeur de 1 a 5; R est un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur; R est

un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, un aralkyle, un hydroxy-

2 3

alkyle ou un aryle; et R et R 3, qui peuvent être semblables ou dif-

férents, sont un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un aryle, un aralkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, sous réserve qu'au

moins un de R et R soit autre qu'un atome d'hydrogène.

Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'on l'emploie ici comprend les radicaux droits et ramifiés comportant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence 1 a 8 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères ramifiés et similaires ainsi que de tels radicaux comprenant un substituant halogéno, tel que F, Br, C 1 ou I ou CF 3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant halogénoaryle, un substituant cycloalkyle

ou un substituant alkylcycloalkyle.

Le terme "cycloalkyle" comprend les radicaux hydro-

carbonés cycliques saturés contenant 3 a 12 atomes de carbone, de

préférence 3 à 8 atomes de carbone, tels que cyclopropyle, cyclo-

butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclo-

décyle et cyclododécyle, tous ces groupes pouvant être substitués par 1 ou 2 radicaux halogéno, 1 ou 2 radicaux alkyles inférieurs et/ou

1 ou 2 radicaux alcoxy inférieurs.

Le terme "aryle" ou "Ar" utilisé ici désigne les radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant 6 à atomes de carbone dans la portion cyclique, tels que phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du phényle ou du naphtyle pouvant être un alkyle inférieur, un halogéno

(CI, Br ou F) ou un alcoxy inférieur.

Les termes "aralkyle", "arylalkyle'", "aryl-alkyle inférieur" ou "cycloalkylalkyle", tels qu'on les utilise ici, désignent des radicaux alkyles inférieurs comme exposé ci-dessus

ayant un substituant aryle, tel qu'un substituant benzyle ou cyclo-

alkyle. Les termes "halogène" ou "halogéno" désignent ici le chlore, le brome, le fluor ou l'iode et, de préférence, le chlore

ou les radicaux correspondants.

Les termes "-(CH 2)-" et "(CH 2)n-" désignent un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "-(CH 2)m-" et 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "-(CH 2 n" et peuvent 2 ' contenir un ou plusieurs substituants alkyles inférieurs Des exemples des radicaux -(CH 2)m et -(CH 2)n comprennent -CH 2-, -CH 2 CH 2,

-(CH)3 (CH 2)4 ', -(CH 2)5-, -(CH 2)6-, -(CH 2)7, -(CH,C

2 3 2 7 2 ' 2 2 '

CH 3 CH

-CH -CH-, CH -2-CH CH-CH 2-, -CH 2-CH-CH 2-CH et similaires.

2, 2, 2 2, 2,

CH 3 CH 3 CH CH 3 CH

CR 3 3 3 3 3 '

On préfère les composés de formule I, o A est

-(CH 2)2 ou -CH=CH-, m a une valeur de 2 à 4, R est un atome d'hydro-

gène, N est 1 et R est un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, R 2 est un atome d'hydrogène et R 3 est un phényle, un benzène, ou un

alkyle inférieur.

Les divers composés de l'invention peuvent être

préparés comme mentionné ci-dessous.

CH 2-A-(CH 2)m CO 2 R 22/ 2/ oxyd v C 2 H Col

CH 2 OH

O (o A est -CH=CH-) II (R est un alkyle inférieur) (R est un alkyle inférieur) ation de lins > CH 2-A (CH 2) m CO 2 R CHO (o A est -CH=CH-) III (R est un alkyle inférieur) o CH 2-A (CH 2)m CO 2 R CH OH O IIA (o A est -(CH 2)2 -) (R 2 est un alkyle inf 2 reur) (R est un alkyle inférieur) oxydation de Collins CHO IIIA (o A est -(CH 2) 2-) (R est un alkyle inférieur) A. réduction H 2/Pd/C H 2/Pd/C m LM O ul %a B o N est 1

1 2

+ HX NH 2 H N-

<X is Cl or Br) Alkylation réductrice Na CNBH 3 A CH 2-A (C Hi) Co 2 R I Il I /2 CH 2-N Hl-CH-C-N-R IV (R est un alkyle infdrieur) I Hydrolyse

CH 2-A-(CH 2 >)CO 2 H

H 2:N l Il 1 H -H-C Hl-C-N-R o v <j-I CA III ou IIIA C oỉ N est 2 à 5 CH 2-A-<CH 2) Co R III ou Mla R 1 OR 2 Al 1 Iili 3 ré

VI + HXNH 2-C Hf-C-N-R -

A 1) Wittig 2) Hi O

> 3 +

<C H 5)3 P=CHO Me kyla tion Actrice A-(<CH 2) m Co 2 R fi

< CH 2 > CH

VI

CH -A-(CH)C

2 2 m CO 2 R O R i Il I 3

I (CH 2)2 -NH-CH-C-N-R

(répété (n-1) fois) Hydrolyse VII cil -A (CH) CO R 2 2 m 2

S QJR 1 OR 2

VIII '

rj ui LY r%) % O Ln 1

2 539129

Dans la séquence réactionnelle "A", l'ester alkylique inférieur de départ contenant le radical hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé II (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 143 054) est utilisé pour former l'aldéhyde III (o A est -CH=CH-) ou IIIA (o A est (CH 2)2-). Donc, pour former l'aldéhyde III o A est -CH=CH-, on soumet le composé II à une oxydation de Collins, par exemple par réaction de II avec le trioxyde de chrome dans la pyridine Pour former l'aldéhyde IIIA (o A est -(CH 2)2-), on réduit le composé Il, par exemple avec l'hydrogène, sur un catalyseur constitué de charbon palladié pour former le composé hydroxyméthylique IIA (o A est -(CH 2)2-) et on soumet le composé IIA à une oxydation de Collins

pour former l'aldéhyde IIIA (o A est -(CH 2)2-).

Comme le montre la séquence réactionnelle "B", les composés de l'invention, o N est 1, c'est-à-dire IV CH 2-A-(CH 2) m Co 2 alkyle IV 2 ( 2)m Q 2 Y

1 9

R 0 R

0 f CH 2-NH-CH-c-_-R sont préparés par réaction de l'aldéhyde III ou IIIA avec une amine de structure

R 10 R

* Il 3 HX.H 2 N-CH-C-b-R A (o X est un radical halogéno) en utilisant un rapport molaire de III ou IITA à l'amine A compris dans la gamme d'environ 0,8/1 à environ 1/1, dans un solvant, tel que le méthanol ou l'éthanol, et un agent réducteur, tel que le

borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium.

La séquence réactionnelle "C" est utilisée pour pré-

parer les composés de l'invention o N a une valeur de 2 à 5, c'est-àdire IA H 2-A-(CH 2)m-CO 2 R

1 O R 2

R

ig (CH 2)n-NH-CH-C-N-R -

o N a une valeur de 2 à 5. On utilise l'aldéhyde III ou IIIA pour préparer l'aldéhyde VI (o N a une valeur de 2 à 5) en effectuant une séquence de formation d'homologues, telle qu'une réaction de Wittig avec (C 6 H 5)3 P=CHO Me suivie d'une hydrolyse, (n-l) fois L'aldéhyde VI (o N a une valeur de 2 à 5) est ainsi fixé sur les composés de l'invention o N a une valeur de 2 à 5, c'est-à-dire VII C 2-A-(CH 2) o 2 Y

1 2

R O R

(CH II 3

o /y (CH 2)25-NH-CH-C-N-R par amination réductrice par emploi d'une amine de structure A dans un rapport pondéral de VI/A compris dans la gamme d'environ 0,8/1 à environ 1/1 et d'un agent réducteur, tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant, tel que

le méthanol ou l'éthanol et en présence d'acide acétique, pour for-

mer le composé de structure VII.

Les esters IV et VII peuvent être transformés en 1 ' acide libre, c'est-àdire en IXA (A est -CH=CH-) CH 2-A-(CH 2)-C 02 H

R 1 0 R 2

IXB (A est (CH 2)2) CH 2)n-NH-CH-C-N-R par traitement des esters avec une base telle que l'hydroxyde de lithium, puis neutralisation avec un acide, tel que l'acide

chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique.

Le sel d'amine de départ de structure A, c'est-à-

dire

R 1 O R 2

w t I IlI 3

A 1 HX-NH 2-CH-C-N-R

peut être préparé par réaction d'une sulution d'un aminoacide protégé de structure B R 1

B PRO-NH-CH COOH

(dans laquelle le groupe PRO amino-protecteur est un radical tert-

butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalyle, o-nitrophénylsulfényle, tosyle et similaires) dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, avec un agent de condensation tel que le carbonyldiimidazole et une amine de structure C R 2

C HN-R

pour former l'amine protégée de structure D

R 1 O R 2

# Il f 3

D PRO-NH-CH-C-N-R

On élimine le groupe protecteur (PRO) du composé de formule D par

réaction de celui-ci avec un acide fort, tel que l'acide trifluoro-

acétique et l'acide chlorhydrique, ou un autre agent actif approprié pour former le sel d'amine A. Les composés de l'invention ont quatre ou cinq

centres d'asymétrie, comme indiqué par les astérisques dans la for-

mule I Cependant, il convient de noter que chacune des formules précédentes ne comprenant pas d'astérisque représente cependant tous les stéréo-isomères correspondants possibles Toutes les formes

stéréo-isomères différentes entrent dans le cadre de l'invention.

Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, c'est-àdire cis exo, cis endo et toutes les formes

trans et paires stéréo-isomères, peuvent être préparées comme indi-

qué dans les exemples suivants et par emploi des matières de départ et des modes opératoires indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n'O 4 143 054 Des exemples de tels stéréo-isomères

figurgnt ci-dessous.

CH 7 A (CH 2) -CO 2 R

la (Ph 2)n-Nh-H C-N-R H <cis endo) H l Ib H CHlMC

2 H 2 2

4 R 1 OR 2

1 il 1 3 <Ch 2)n-NH-CH-C-N-R (cis exo)

H

CH 2 A (CH)Co R 2 i 2 (CH 2) n-qn H-u CH-CN-R H (trans)

CH 2-A-(CH 2) CO 2 R

H Ri O R 2

O 1 11113

(CH 2)n -NH-CH-C-N-R (trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté par pour simplifier; on notera également que le noyau des composés de l'invention peut être représenté par

Les composés de l'invention sont des agents cardio-

vasculaires utiles comme inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes, par exemple pour le traitement des maladies thrombolytiques, par

exemple les thromboses coronariennes ou cérébrales Ce sont égale-

ment des antagonistes sélectifs des récepteurs A 2 au thromboxane et

des inhibiteurs de synthétase ayant, par exemple, un effet vasodila-

tateur pour le traitement des maladies ischémiques du myocarde, telles que l'angine de poitrine On peut les administrer par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connus pour être sensibles à ces maladies, tels que les chats, les chiens et

similaires, en une quantité efficace comprise dans la gamme posolo-

gique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, en particulier d'environ 2 à 25 mg/kg en une ou deux à quatre prises

journalières divisées.

La substance active peut être utilisée dans une com-

position, telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension, contenant environ 5 à environ 500 mg par dose unitaire d'un ou plusieurs composés de formule I Les composés de l'invention peuvent être combinés de façon classique avec un véhicule, support, excipient, liant, conservateur, stabilisant, ar 8 me, etc acceptables en physiologie selon la pratique pharmaceutique admise Egalement,

comme indiqué dans l'exposé ci-dessus, certains composés sont égale-

ment utiles comme intermédiaires d'autres composés du groupe.

Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale pour traiter des troubles vasculaires périphériques et peuvent être présentés sous forme d'une crème ou

d'une pommade.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent

des modes de réalisation préférés de l'invention.

EXEMPLE 1

Ester méthylique de l'acide ll,2 a( 5 z),3 a,41 l-7-l 3-lll 2-oxo-2(phényl-

amino)-éthyllaminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll 5-hepténoique.

A Na-(tert-BOC)-glycylanilide On refroidit à O OC dans une atmosphère d'argon une solution de 4,38 g ( 25 mmol) de N-(tert-butoxycarbonyl)glycine dans ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre On ajoute 4,1 g ( 25 mmol) de carbonyldiimidazole (CDI) et on agite le mélange à O C pendant 1 h On ajoute 2,73 ml ( 2,79 g, 30 mmol) d'aniline et on laisse le mélange se réchauffer lentement à la température ordinaire et on poursuit l'agitation pendant une nuit On chasse le solvant sous vide On dissout le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène et

on lave avec 100 ml d'une solution à 10 % de sulfate acide de potas-

sium, 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 100 ml d'eau Après séchage (Mg SO 4), on chasse le solvant sous

vide pour laisser un solide jaune-brun ( 5,04 g, 81 %) On recristal-

lise cet échantillon dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique pour obtenir 3,5 g ( 56 %) du composé A désiré sous forme

d'une matière cristalline blanche.

Chromatographie en couche mince, gel de silice, éther éthylique,

acétate phénylmercurique et UV Rf = 0,56.

B Chlorhydrate du glycylanilide On traite 3,5 g ( 14 mmol) du dérivé tertBOC préparé en A avec de l'acide trifluoroacétique distillé froid ( O C) dans une atmosphère d'argon On agite la solution à O C pendant 50 min. On chasse l'acide trifluoroacétique sous vide et on ajoute du benzène qu'on chasse sous vide On dissout le résidu dans le méthanol

et on ajoute un excès de solution concentrée d'acide chlorhydrique.

On concentre cette solution à sec sous vide On ajoute une quantité double d'éthanol qu'on chasse sous vide pour laisser un solide qu'on triture avec de l'éther éthylique et qu'on recueille par filtration pour obtenir le chlorhydrate B désiré ( 2,61 g, 99 %) sous forme d'un

solide blanc.

C Ester méthylique de l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a 4 p 1-7-

l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -5-hepté- noique On traite par portions une solution de 14,3 ml ( 177 mmol) de pyridine dans 500 ml de dichlorométhane avec 8,9 g ( 89 mmol) de trioxyde de chrome en agitant énergiquement Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 min, puis on traite avec 30 g de célite puis on ajoute, goutte à goutte, en 20 min, 4 g ( 14,96 mmol) d'ester méthylique de

l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 Dl-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

hept-2-yll-5-hepténoique préparé comme décrit dans le brevet des

Etats-Unis d'Amérique n 4 143 054 dans 20 ml de dichlorométhane.

On agite le mélange réactionnel a la température ordinaire pendant

min, puis on filtre sur célite On lave le filtrat avec du bicar-

bonate de sodium à 5 % ( 2 x 250 ml), de l'acide chlorhydrique à 10 %

( 2 x 100 ml) et à nouveau du bicarbonate de sodium & 5 % ( 2 x 250 ml).

On sèche sur sulfate de magnésium la solution dans le dichlorométhane, on filtre et on concentre sous vide On dissout le résidu brunâtre dans l'éther et on fait passer à travers un tampon de gel de silice Baker, puis on élue avec une nouvelle quantité d'éther et on concentre la solution éthérée à sec sous vide en laissant 3,86 g d'une huile

incolore.

D Ester méthylique de l'acide l 19,2 a( 5 Z), 3 a,49 l-7-

l 3-ll l 2-oxo-2-(phénylamino)éthyllaminolméthyll-7-

oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténdique On dissout 532 mg ( 2 mmol) de l'aldéhyde obtenu en C dans 20 ml de méthanol, dans une atmosphère d'argon On ajoute 197 mg

( 2,4 mmol) d'acétate de sodium, puis 448 mg ( 2,4 mmol) du chlor-

hydrate obtenu en B et 126 mg ( 2,0 mmol) de cyanoborohydrure de sodium Après refroidissement au bain glacé, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'acide acétique On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 5 h On ajoute une solution d'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à p H 1 et on poursuit l'agitation pendant 45 min On ajoute une petite quantité d'eau et on alcalinise le mélange avec de l'hydrogénocarbonate de sodium solide On extrait le produit dans l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml), on lave les extraits combinés avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche (Mg 504) et on chasse le solvant sous vide pour laisser une huile visqueuse On chromatographie celle-ci sur 70 g de gel de silice en éluant avec du méthanol à 2 % dans le chlorure de méthylène pour obtenir l'ester méthylique désiré sous forme d'une huile ( 437,5 mg, 55 %) Chromatographie en couche mince:

méthanol à 5 % dans le chlorure de méthylène, vanilline; Rf = 0,33.

EXEMPLE 2

Acide l 15,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl'-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino) éthyllaminol-

méthylll-7-oxabicyc'lol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique.

On dissout 313 mg ( 0,78 mmol) de l'ester méthylique de l'exemple 1 dans 30 ml de THF et 5 ml d'eau dans une atmosphère d'argon On ajoute 7,8 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de lithium et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 5 h. Après neutralisation avec 7,8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, on sature la solution de chlorure de sodium On sépare les couches et on réextrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml) On sèche les couches organiques combinées ( 14 g 504) et on chasse le solvant sous vide pour laisser 318,6 mg d'une huile visqueuse On chromatographie celle-ci deux fois sur du Sili CAR CC7 ( 25 g chaque fois) en éluant avec du méthanol à 2-10 % dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 162 mg de matière qui se solidifie On triture celle-ci avec de l'éther éthylique, on recueille par filtration et on sèche sous vide à C pour obtenir l'acide désiré ( 128 mg, 42 %) Chromatographie en couche mince: gel de silice, méthanol à 10 % dans le chlorure de

méthylène, vanilline; Rf = 0,30.

Analyse théorique pour C 22 H 3004 N 2 O,25 H 20: C 67,58; H 7,86; N 7,16 Trouvée: C 67,50; H 7,69; N 6,97

EXEMPLE 3

Ester méthylique de l'acide ll,2 c( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(pro-

pylamino)éthyllaminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepté-

noique. A Na-(tert-BOC)-glycyl-N-propylamide On refroidit à O C dans une atmosphère d'argon une solution de 8,75 g ( 50 mmol) de tert-BOC-glycine dans 200 ml de THF anhydre On ajoute 8,1 g ( 50 mmol) de CDI et on agite le mélange à OOC pendant 1 h On ajoute ensuite 4,92 ml ( 3,54 g, 60 mmol) de n-propylamine et on laisse le mélange se réchauffer lentement à la

température ordinaire et on poursuit l'agitation pendant une nuit.

On chasse le solvant sous vide On dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène et on lave avec 200 ml d'une solution à 10 % de sulfate acide de potassium, 200 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 200 ml d'eau Après séchage (Mg 504), on chasse le solvant sous vide pour laisser 8,91 g ( 82,5 %) du composé A désiré qu'on utilise sans purification Chromatographie

en couche mince: gel de silice, acétate d'éthyle, acétate phényl-

mercurique; Rf = 0,45.

B Chlorhydrate du glycyl-n-propylamide On traite le dérivé tert-BOC obtenu en A avec 50 ml d'acide trifluoroacétique distillé froid ( O C) dans une atmosphère d'argon On agite la solution à O C pendant 45 min On chasse le solvant sous vide-et on ajoute deux fois du toluène que l'on chasse sous vide On dissout le résidu visqueux dans du méthanol et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré On concentre à sec sous vide pour laisser une huile très visqueuse On sèche ensuite celle-ci en ajoutant deux fois du méthanol qu'on chasse sous vide puis en opérant deux fois de même avec du benzène et, finalement, deux fois encore avec du méthanol Par trituration avec de l'éther,

on obtient le chlorhydrate désiré sous forme d'un solide hygrosco-

pique ( 5,58 g, 90 %).

C Ester méthylique de l'acide ll P 2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-

l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino)éthyllaminolméthyll-7-

oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -5-hepténo'ique On dissout 532 mg ( 2 mmol) de l'ester méthylique de

l'acide l 1 P,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2yll-

-hepténoïque (préparé comme décrit en C de l'exemple 1) dans 20 ml de méthanol, dans une atmosphère d'argon On ajoute 246 mg ( 3 mmol) d'acétate de sodium, puis 458 mg ( 3 mmol du chlorhydrate obtenu en B

et 126 mg ( 2 mmol) de cyanoborohydrure de sodium Après refroidisse-

ment au bain glacé, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'acide acé- tique On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange pendant 3 h à la température ordinaire On ajoute une solution d'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à p H 1 et on poursuit l'agitation pendant min On ajoute une petite quantité d'eau et on alcalinise le mélange avec de l'hydrogénocarbonate de sodium solide On extrait le produit dans l'acétate d'éthyle ( 3-x 50 ml) On lave les extraits combinés avec 50 ml d'une solution de chlorure de sodium, on sèche (Mg 504) et on chasse le solvant sous vide On chromatographie le résidu sur 70 g de gel de silice 60 en éluant avec du méthanol à 3 % dans le chlorure de méthylène, pour obtenir l'ester méthylique désiré sous forme d'une huile ( 396 mg, 54 %) Chromatographie en couche mince:

gel de silice, méthanol à 10 % dans le chlorure de méthylène, vanil-

line; Rf = 0,48.

EXEMPLE 4

Acide l 1 p, 2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamin Q) éthyllaminol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique.

On dissout 391 mg ( 1,07 mmol) d'ester méthylique de l'exemple 3 dans 50 ml de THF et 9 ml d'eau dans une atmosphère d'argon On ajoute 10,7 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de lithium et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 3,5 h. Après addition de 10,7 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique (p H environ 5), on verse le mélange dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On extrait avec de l'acétate d'éthyle

( 3 x 100 ml) On lave les extraits combinés avec une solution satu-

rée de chlorure de sodium, on sèche et on chasse le solvant sous vide pour ne laisser que 44 mg La chromatographie en couche mince

indique que la majeure partie du produit est dans les couches aqueuses.

On concentre sous vide les couches aqueuses combinées presque à sec.

On ajoute environ 400 ml d'acétate d'éthyle On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle (Mg 504), on filtre et on chasse le solvant sous vide, et on combine avec l'échantillon des premières extractions par l'acétate d'éthyle pour obtenir au total 215,7 mg ( 57 %) de produit brut ne cristallisant pas On chromatographie celui-ci deux fois sur du Sili CAR CC-7 ( 15 g) en éluant avec du méthanol à 5-15 % dans le chlorure de méthylène, pour obtenir 178 mg de matière qui est encore un peu souillée par deux taches légèrement plus rapides en chromatographie en couche mince On dissout cette matière dans une petite quantité d'eau et on chromatographie sur une colonne de HP 20 en éluant avec un gradient d'eau vers l'acétonitrile On combine les fractions ne contenant que des traces d'impuretés, on chasse l'acétonitrile sous vide et on lyophilise pour obtenir 102,9 mg du

produit désiré sous forme d'une matière blanche hygroscopique.

Analyse théorique pour C 19 H 3204 N 2,0, 8 H 20: C 62,16; H 9,23; N 7,63 Trouvée C 62,16; H 8,98; N 7,62 Chromatographie en couche mince: gel de silice, méthanol à 15 % dans

le chlorure de méthylène, vanilline; Rf = 0,16, traces à 0,22.

EXEMPLE 5

Ester méthylique de l'acide l 1 P,2 a( 5 z),3,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2(phényl-

amino)éthyll aminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique.

A Ester m 6thylique de l'acide l 1 P,2 a( 5 Z),3 P,4 pl-7-l 3-

formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On traite par portions une solution de 14,6 ml de pyridine dans 500 ml de dichlorométhane avec 9,06 g de trioxyde de chrome en agitant énergiquement Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 min, puis on

traite avec 30 g de célite, puis 4,05 g ( 15,1 mmol) d'ester méthy-

lique de l'acide l 1 P,2 a( 5 Z),3 P,4 Pl-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7oxabicyclo-

l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique préparé comme décrit dans le brevet

des Etats-Unis d'Amérique N O 4 143 054 dans 25 ml de dichlorométhane.

On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant

30 min, puis on filtre sur célite On lave le filtrat avec du bicar-

bonate de sodium&à 5 % ( 2 x 300 ml), de l'acide chlorhydrique à 10 % ( 2 x 300 ml) et à nouveau avec du bicarbonate de sodium à 5 % ( 1 x 300 ml) On sèche la solution dans le dichlorométhane sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide On dissout le résidu dans l'éther et on filtre à travers un tampon de gel de silice Bakeri on lave à l'éther et on concentre le filtrat à sec sous vide pour

laisser 3,79 g ( 92 %) d'une huile jaune pale.

B Ester méthylique de l'acide llp,2 a( 5 Z),3 P,4 Pl-7-

l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino)éthyllaminolméthylj-7-

oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique On dissout 532 mg ( 2 mmol) de l'aldéhyde obtenu en A dans 20 ml de méthanol sous atmosphère d'argon On ajoute 197 mg

( 2,4 mmol) d'acétate de sodium, puis 448 mg ( 2,4 mmol) du-chlor-

hydrate d'amine obtenu en B de l'exemple 1 et 126 mg ( 2,0 mmol) de cyanoborohydrure de sodium Après refroidissement au bain glacé, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'acide acétique On retire le bain

réfrigérant et on agite le mélange à la température ordinaire pen-

dant 5 h On ajoute une solution 1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à p H 1 et on poursuit l'agitation pendant 45 min On ajoute une petite

quantité d'eau et on alcalinise le mélange avec de l'hydrogénocar-

bonate de sodium solide On extrait le produit dans l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml) On lave les extraits combinés avec 50 ml d'une solution

saturée de chlorure de sodium, on sèche (Mg SO 4) et on chasse le sol-

vant sous vide pour laisser une huile visqueuse On chromatographie celleci sur 70 g de gel d 2 silicie 60 en éluant avec du méthanol à 2 % dans le chlorure de méthylène pour obtenir l'ester méthylique

désiré sous forme d'une huile.

EXEMPLE 6

Acide l IP,2 a( 5 Z),3,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino)éthyllaminol-

méthy 11 -7-oxabicyclol 2 2 ollhept-2-yll-5-hepténotgue.

On hydrolyse 304 mg ( 0,82 mmol) de l'ester méthylique de l'exemple 5 dans une atmosphère d'argon par dissolution dans 25 ml de THF et 6 ml d'eau et traitement avec 8,2 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de lithium Après agitation à la température ordinaire pendant 6 h, on ajoute 8,2 ml d'acide chlorhydrique 1 N (p H 6) et on concentre le mélange presque à sec sous vide On dissout le résidu dans l'eau et on chromatographie sur une colonne de HP-20 en éluant avec un gradient d'eau vers l'acétonicrile pour obtenir une matière apparaissant pure par chromatographie en couche mince (gel de silice,

méthanol à 25 % dans le chlorure de méthylène avec des traces d'ammo-

niaque, vanilline; Rf = 0,18) On concentre ces fractions presque à sec sous vide, on dissout dans l'eau et on lyophilise pour obtenir

le produit désiré sous forme d'une matière amorphe blanche flocon-

*neuse.

EXEMPLE 7

Acide r l, 2 I,3 a,45 l-7-l 3-rl l r 2-oxo-2-(propylamino)éthyllaminolméthyll-

7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptano'lque.

A Ester méthylique de l'acide l 1 P,2 f,33,4 P 1-7-l 3-

(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-ylll- heptanoique A 800 mg ( 3,0 mmol) de l'ester méthylique de l'acide

llp,2 P( 5 z))3 P,4 il-7-l 3 -(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-

yll-5-hepténo;que préparé comme indiqué dans le brevet des Etat-

Unis d'Amérique n 4 143 054, dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle,

on ajoute sous atmosphère d'argon 160 mg de charbon palladié à 5 %.

On remplace l'atmosphère d'argon par une légère surpression d'hydro-

gène et on agite le mélange réactionnel pendant 8 h à 25 C, on filtre à travers un tampon de célite et on évapore pour obtenir

730 mg ( 90 %) du composé A désire.

B Ester méthylique de l'acide 34 P-7

formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique.

A 1,21 g ( 5,6 mmol, 2,0 équivalents) de chlorochro-

mate de pyridinium (PCC) et 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute sous atmosphère d'argon 730 mg ( 2,8 mmol) de l'alcool obtenu en A dans 2 mi de chlorure de méthylène On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à 25 C, on dilue avec 100 ml d'éther, on filtre sur un tampon de Florisil et on évapore pour obtenir 670 mg

( 88 %) du composé B sous forme d'un solide cristallin blanc.

C Ester méthylique de l'acide ll P,25,3 a,4 Pl-7-l 3-

formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique A 800,0 mg de l'aldéhyde obtenu en B dans 20 ml de méthanol anhydre sous atmosphère d'argon à 25 C, on ajoute 100 mg de méthylate de sodium On agite le mélange réactionnel pendant 2 h, on dilue avec 100 ml de chlorure d'ammonium saturé et on extrait avec quatre portions de 100 ml d'éther On lave la couche éthérée avec ml d'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour obtenir 765,0 mg ( 98 %) de l'aldéhyde C.

D Acide ll P,2 P,3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino-

éthyllaminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-

heptanoique Selon le mode opératoire de l'exemple 3, si ce n'est qu'on remplace l'aldéhyde de l'exemple LA par l'aldéhyde obtenu en C,

on obtient le composé désiré.

EXEMPLE 8

Ester méthylique de l'acide ll,2 a( 5 z),3 P,4 pl-7-l 3-llr 2-oxo-2(prgyl-

amino)éthyllaminojméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -5-hepténoïque. On dissout 532 mg ( 2 mmol) de l'ester méthylique de

l'acide ll P,2 a( 5 Z),3 P,> 4 Pl -7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept2-yll-

-hepténoique (préparé comme décrit en A de l'exemple 5) dans 20 ml de méthanol dans une atmosphère d'argon On ajoute 246 mg ( 3 mmol) d'acétate de sodium, puis 558 mg ( 3 mmol) du chlorhydrate d'amine obtenu en B de l'exemple 1 et 126 mg ( 2 mmol) de cyanoborohydrure de sodium Après refroidissement au bain glacé, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'acide acétique On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange pendant 3 h à la température ordinaire On ajoute une

solution 1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à p H 1 et on poursuit l'agi-

tation pendant 45 min On ajoute une petite quantité d'eau et on

alcalinise le mélange avec de l'hydrogénocarbonate de sodium solide.

On extrait le produit dans l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml) On lave les extraits combinés avec 50 ml d'une solution de chlorure de sodium, on sèche (Mg SO 4) et on chasse le solvant sous vide On chromatographie le résidu sur 70 g de gel de silice 60 en éluant avec du méthanol à 3 % dans le chlorure de méthylène pour obtenir l'ester méthylique

désiré sous forme d'une huile.

EXEMPLE 9

Acide ll P,2 a( 5 Z), 3 P,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino) éthyllaminol-

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique.

On dissout 391 mg ( 1,07 mmol) de l'ester méthylique de l'exemple 8 dans 50 ml de THF et 9 ml d'eau sous une atmosphère d'argon On ajoute 10,7 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de lithium et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 3,5 h. Après addition de 10,7 mg d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N (ph % 5), on verse le mélange dans 200 ml d'une solution saturée de

chlorure de sodium On extrait avec de l'acétate d'éthyle ( 3 x 100 ml).

On lave les extraits combinés avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on chasse le solvant sous vide en ne laissant que 44 mg La chromatographie en couche mince indique que la majeure partie du produit est dans les couches aqueuses On concentre presque à sec sous vide les couches aqueuses combinées On ajoute

environ 400 ml d'acétate d'éthyle On sèche la solution dans l'acé-

tate d'éthyle (Mg 504), on filtre et on chasse le solvant sous vide.

On chromatographie deux fois sur 15 g de Sili CAR CC-7 en éluant avec du méthanol à 5-15 % dans le chlorure de méthylène pour obtenir une

matière qu'on dissout dans une petite quantité d'eau et qu'on chro-

matographie sur une colonne de HP-20 en éluant avec un gradient d'eau vers l'acétonitrile On combine les fractions ne contenant que des traces d'impuretés, on chasse l'acétonitrile sous vide et on lyophilise pour obtenir le produit désiré sous forme d'une matière

hygroscopique blanche.

EXEMPLE 10

Acide l 1,2 a( 5 z), 3 a,4 Pl -7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino)-l-(méthyl)-

éthyllaminolméthyll -7-oxabicyclol 2 2 lhept-2-yll -5-hepténo'ique.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire des exemples 1 et 2, si ce n'est qu'on remplace la glycine protégée

par la tert-BOC-alanine.

EXEMPLE 11

Acide l 15,2 a( 5 z), 3 P,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino)-l-(secbutyl)-

éthyllaminol méthyll -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténo'que.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire des exemples 3 et 4, si ce n'est qu'on remplace la glycine protégée

par la tert-BOC-leucine.

EXEMPLE 12

Acide l 1 P, 21,3 a,4 fl-7-l 3-lll 2-oxo-(phénylamino)-1-(isopropyl) éthyll-

aminolméthyll -7-oxobicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptano'que.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 7, si ce n'est qu'on remplace la glycine protégée par

la tert-BOC-valine.

EXEMPLE 13

Acide l 1 P, 2 a( 5 Z), 3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino)-1(benzyl)-

éthyllaminolméthyll -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -5-hepténoîque.

par la tert-BOC-phénylalanine.

2 539129

EXEMPLE 14

Acide llf 3,2 cx( 5 Z),3 f 3,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino)-1(hydroxy-

méthyl)éthyflaminolméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepté-

noloiue. On obtient le composé désiré selon le mode opératoire des exemples 8 et 9, si ce n'est qu'on remplace la glycine protégée

par la tert-BOC-sérine.

EXEMPLE 15

Acide l,1 j 3,2 P,3 a_,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(benzylamino) éthyllaminolméthyl 3-

7-oxabicyclol 2 2 1 hept-2-yljheptano'lque.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 7, si ce n'est qu'on remplace la n-propylamine par la

benzy lamine.

EXEMPLE 16

Acide ll I 3,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(cyclohexylamino)éthy I 1 aminol-

7-oxabicyclol 2 2 Jllhept-2-yll -5 hepténoi Sque.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire des exemples 1 et 2, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par 'la cyclohexylamine.

EXEMPLE 17

Acide l 113,2 a(Ze 4 l 7 l-ll-x cco nyaio h aminol -

méthyll-7-oxabicyclol 2 2 l Jhfpt-2-yll-5-hepténoïqgue.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire des exemples 5 et 6, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par la

cyclopentylamine.

EXEMPLE 18

Acide ll 13,2 a,313,413-7-l 3-lll 2-oxo-2-(benzylamino) éthyllaminolméthyll-

7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yllheptanotqgue.

On prépare le composé désiré selon le mode opératoire des exemples 7 et 3, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par la benzylamine.

EXEMPLE 19

Acide ll P,2 a( 5 Z) 3 * 4133-7-l 3-tlll 2-oxo-2-l (éthyl)mth-tylamin hl J-

aminolméthy 13-7-oxabicyclol 2 2 1 13 hept-2-yll-5-hepténoque On obtient le composé désiré selon le mode opératoire des exemples I et 2, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par l 1 tyléhlaie

EXEMPLE 20

Acide l 1 P,2 a( 5 Z), 3 a 4 l-7-l 3-lll 2-oxo-2-l(éthyl) phénylaminoléthyll-

aminol méthy 1 ll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -5-hepténo Yque.

On obtient le composé désiré selon le mode opéra-

toire des exemples 1 et 2, si ce n'est qu'on remplace l'aniline

par 1 '(éthyl)phénylamine.

EXEMPLE 21

Acide l 1 2 a, 3, 4 Dl-7-l 3-lll 2-hydroxy-2-oxo-2-l(cyclohexyl)méthyl-

aminoléthylljaminolméthyll-7-oxabicyclol 2 o 2 1 lhept-2-yllheptanoique.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 7, si ce n'est qu'on remplace la 2-propylamine par la (cyclohexyl)méthylamine.

EXEMPLE 22

Acide l 11,2 a 2 ( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino) éthyllaminol-

éthyll -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique.

A Ester méthylique de l'acide l 1 P 2 _( 5 Z\ 3 a 49 l 7-

l 3-( 2-oxo tyl)-7-oxabicyclol 2 2 llhept:2-yl-5-

hepténo quqe Dans un ballon à trois cols à fond rond de 1 000 ml sec contenant un barreau d'agitation, on ajoute 2,9 g ( 37,7 mmol) de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium l(C 6 H 5 à 3 P+ -CH 20 CH 3 C l

anhydre et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis molécu-

laire) On agite la suspension obtenue au bain glacé sous argon jusqu'à ce qu'elle soit refroidie, puis on ajoute goutte à goutte

18,3 ml ( 28,3 mmol) d'une solution 1,55 M de tert-amylate de potas-

sium Il se forme une solution rouge vif qu'on agite à O C pendant encore 35 min On ajoute ensuite avec une ampoule à robinet en 35 min, en maintenant le bain glacé, une solution de 4,97 g ( 18,8 mmol)

d'ester méthylique de l'acide l 1 P,2 a( 5 Z),3 a,41 l-7-l 3-formyl-7-oxa-

bicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténo Yque dans 60 ml de toluène On arrête ensuite la réaction par addition de 2,3 g ( 39 mmol) d'acide

acétique dans 5 mol d'éther Le mélange réactionnel vire immédiate-

ment au jaune pale et on le verse immédiatement dans 200 ml de chlorure d'ammonium saturé et on extrait avec de l'éther ( 4 x 200 ml), On lave les phases éthérées combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche (Mg SO 4) et on concentre pour obtenir

une huile jaune avec un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine).

On triture le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on purifie par chromatographie sur une colonne de silice LP-1 Les fractions

obtenues sont (A) l'ester méthylique de l'acide ll P> 2 a(Yz),3 "> 4 Pl-7-

l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclol 2 '2 1 lhept-2-yll -5-hepténolique, (B) l'ester méthylique de l'acide ll P,2 a( 5 z),3 a,4 Pl-7-l 3-( 2-méthoxy)éthènediyl-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll-5-hepténo Yique et (C) l'ester

méthylique de l'acide llp,2 at( 5 z),3 a,4 f 5 l-7-l 3-( 2,2-diméthoxy) éthyl-7-

oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll -5-hepténo Ylque.

On traite chacun des composés (B) et (C) avec de

l'acide trifluoroacétique pour les transformer chacun en le composé (A).

B Acide l 113,2 a( 5 Z),3 a,4133-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phényl-

amino)éthyllaminoléthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-

2-yll -5-hepténo'lque.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on remplace l'aldéhyde obtenu en C de l'exemple 1 par l'aldéhyde obtenu en A.

EXEMPLE 23

Acide l 1 f 3,2 a( 5 Z),3 P,4 Pl-7-l 3-l ll 2-oxo-2-(phénylamino) éthyllaminoj-

éthyll-7- oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 22, si ce n'est qu'on remplace l'ester méthylique de

l'acide l 1 P,2 ae( 5 Z),3 a,4 f 3 l-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-

-hepténolique par l'ester méthylique de l'acide l 15,2 a( 5 Z),39,41 l-7-

l 3-formyl-7 î-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténotique.

EXEMPLE 24

Acide ll,2 P( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino)dthyllamino J-

éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllhepténo Yque On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de-l'exemple 22, si ce n'est qu'on remplace l'ester méthylique de

l'acide ll P,2 a( 5 Z),3 ax,4 Pl-7-II 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 l Jhept2-yl J-

-hepténotque par l'ester méthylique de l'acide l 1 P, 2 P( 5 Z),3 ct,4 pl1-

l 3-formyl-7-oxabîcyclol 2 2 llhept-2-yll -5-hepténoique.

EXEMPLE 25

Acide ill P,2 a( 5 Z),3 (x,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino)-2-(méthyl) êthyll-

aminojéthylj -7-oxabicyclo 12 2 ljhept-2-yll -5-hepténoîtque.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 22, si ce ntest qu'on remplace la glycin e protégée par

la tert-BOC-alanine.

EXEMPLE 26

Acide ll P,2 a( 5 Z),3 P,4 f 3 l-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino)-2-(secbutyl)-

éthyllaminoléthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténo'tque. On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 23, si ce n'est qu'on remplace la glycine protégée par

la tert-BO O C-leucine.

EXEMPLE 27

Acide ll P,2 P(Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino)-2-(isopropyl)-

éthbyllaminojéthyll -7-oxabicyclol 2 2 l Jhept-2-yllhepténoîque.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 24, si ce n'est qu'on remplace la glycine protégée par

la tert-BOC-valine.

EXEMPLE 28

Acide ll P,2 a( 5 z),3 a,49 l-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino)-2-(benzyl)-

éthyll aminoléthyll -7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll -5-hepténoîque.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 22, si ce n' est qu'on remplace la glycine protégée

par la tert-BOC-phénylalanine.

EXEMPLE 29

Acide ll P,2 a( 5 Z),39,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino)-2-(hydr OXY-

méthyl)éthyllaminoléthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-y 1 l-5-epté nolique. On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 23, si ce N est qu'on remplace la glycine protégée par

la tert-BOC-sérine.

EXEMPLE 30

Acide ll P,2 P( 5 Z,3 cl,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(benzylamino)éthyl 1 amin Oh-

éthyll -7-oxabicycloll 2 2 ljhept-2-yl 3 hepténotgue.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple_ 24, si ce n'est qu'on remplace la n-propylamine par la benzylamine.

EXEMPLE 31

Acide lIP,2 n( 5 Z),3 ol,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(cyclohexylamino) éthyllaminol-

éthyll -7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll -5-hepténoique.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 22, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par la cyclo-

hexy lamine.

EXEMPLE 32

Acide lIc(z P 4 l 7 l-12 oo 2 (ylpnyéhlmn)tyl

aminoléthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -5-hepténo&fque.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire

de l'exemple 23, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par la cyclo-

pentyléthylamine.

EXEMPLE 33

Acide r 13, 2 a( 5 z),3 P,4 PJ -7-l 3-lll 2-oxo-2-(benzylamîno)éthylj aminl -_

éthyl-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yllhepténoifgue.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire

de l'exemple 24, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par la benzyl-

aminie.

EXEMPLE 34

Acide lIP,2 al( 5 Z) 3 a,4 P 3-7-l 3-lEl 2-oxo-t(éthyl)méthylaminoléthyll-

aminolétlhyll-7-oxabi-cyclo E 2 2 llhept-2-yll,-5,-heptêno Eque.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire

de l'exemple 22, si ce n'est qu'on remplace l'ani line par 1 '(éthyl)-

méthylamine.

EXEMPLE 35

Acide ll 3,2 a( 5 Z),3 a,4913-7-l 3-lll 2-oxo-2-l (éthyl) phénylaminojéthyll-

aminoléthyll -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yl-5 hetéotue On obtient le composé désiré selon le mode opératoire

de l'exemple 22, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par 1 '(éthyl)-

phénylamine.

EXEMPLE 36

Acide lIP,2 a( 5 Z),3 P 3,4 Pl-7-l 3-lll 2-hydroxy-2-oxo-2-l (cyclohexyl) méthyl-

aminoléthvll amino éthyll -7-ôxabicyclol 2 2 llhept-2-yljhepténoîque.

On obtient le produit désiré selon le mode opératoire de l'exemple 24, si ce n'est qu'on remplace la 2-propylamine par la (cyclohexyl)méthylamïne.

EXEMPLE 37

Acide llfi 32 a( 5 Z),3 a,4 fl-7-l 3-lll 2-oxo-(phénylamino)éthyllaminol-

butyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténo'fque.

A Ester méthylique de l'acide l 1 P,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-

l 3-( 4-oxo)butyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoigue.

On traite l'ester méthylique de l'acide ll P,2 a( 5 Z),3 a,-

4 l -7-l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque

avec le chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium et le tert-

pentylate de potassium selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 22 On traite le produic de cette réaction avec de l'acide trifluoroacétiqueaqueux pour obtenir l'ester méthylique de

l'acide lIl,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-( 3-oxo)propyl-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

hept-2-yll-5-hepténoïque) On traite le composé avec le chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium et le tert-pentylate de potassium selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 22 On traite le produit de cette dernière réaction avec de l'acide trifluoroacétique

aqueux pour obtenir le composé A désiré.

B Acide l 1022 a( 5 Z),3 a,4 l -7-l 3-lll 2-oxo-2-(phny

amino)éthyllaminolbutyll -7-oxabicyclol 2 21 lhept-

2-yll -5-hep téno'%ue.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on remplace l'aldéhyde de C de l'exemple 1 par l'aldéhyde A.

EXEMPLE 38

Acide lIP, 2 a( 5 Zl 3,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino)éthyllaminol-

butyll -7-oxabicyclol 2 21 lhept-2-yll -5-hepténoique.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 37, si ce n'est qu'on remplace l'ester méthylique de

l'acide l 1 f,2 a( 5 Z),3 ac,4 Pl-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept2-

yll-5-hepténo'ique par l'ester méthylique de l'acide l 1 P,2 a( 5 Z),-

3 P,4 Pl -7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoque.

EXEMPLE 39

Acide ll,25 ( 5 Z), 3 a, 4 l-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino)éthyllaminol-

butyll-7 -oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll heptanolque.

2 539129

l'acide lIP, 2 at( 5 z),3 a,43 l -7-l 3-formyl-7 -oxabicyclol 2 2 11 lhep t-2-

yll-5-hepténoïlque par l'ester méthylique de l'acide ll P,2 13 ( 5 Z),3 a, 4 P 3 l-

7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténo'rque.

EXEMPLE 40

Acide l 1 13,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino)-2-(Méthyl) -

éthyllaminojbutyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-ylj -5-hepténo'igue.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 37, si ce n'est qu'on remplace la glycine protégée par

la tert-BOC-alanine.

EXEMPLE 41

Acide ll,2 a( 5 z),3 P,49 l-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino)-2-(sec-butyl) -

éthyll aminolbutyl 3 -7-oxabicyclol 2 2 1 ljhept-2-yll -5-hepténoîgque.

On obtient le compocé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 38, si ce n'est qu'on remplace la glycine protégée par la

tert-BOC-leucine.

EXEMPLE 42

Acide ll I 3,29 ( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino)-2(isopropyl)-

éthyllaminojbutylj -7-oxabicyc lol 2 2 llhept-2-yllhepténo'tque, On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 39, si ce n'est qu'on remplace la glycine protégée par

la tert-BOC-valine.

*EXEMPLE 43

Acide lIP,2 a ( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3 lll 2-oxo-2-(propylamino)-2-(benzyl)-

éthyllaminolbuty 1)-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténo'ique.

la ter t-BOC-phénylalamine.

EXEMPLE 44-

Acide ll P,2 at( 5 Z),39,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(propylamino)-2(hydroxyméthyl)-

éthyllaminolbuty 13-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 38, si ce n'est qu'on remplace la glycine protégée par

la tert-BOC-sérine.

2 539129

EXEMPLE 45

Acide ll P,2 13 ('5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(benzylamino) éthyllaminol-

butyll -7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yllhepténo'ique On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 39, si ce n' est qu'on remplace la n-propylamine par la benzylamine.

EXEMPLE 46

Acide l 11 f,2 a" 5 Z),3 a ,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2 -(cyclohexylamino) éthyllaminol-

butyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoîgue.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire de l'exemple 37, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par la cyclo

hexyla mine.

EXEMPLE 47

Acide lIe, 2 a( 5 Z),30, 4 Pl -7-l 3-Elll 2-oxo-2-(cyclopentyléthylamino) éthyll -

aminol butyll -7 -oxab icyc lo L 2 2 1 l hept-2 -yll -5-hep ténoigue On obtient le produit désiré selon le mode opératoire

de l'exemple 39, si Cce n'est qu'on remplace l'aniline par la cyclo-

pentyléthylamine.

EXEMPLE 48

Acide llf 3,2 a( 5 Z),3 P,451-7-l 3-lll 2-oxo-2-(benrylamino)éthyllaminol-

butyll -7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yllhepténo'igue.

On obtient le produit désiré sielon le mode opératoire

de l'exemple 40, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par la benzyl-

amine.

EXEMPLE 49

Acide l-l I,2 a( 5 Z),3 oz,4 P 3 l-7-l 3-lll 2-oxo-2-l (éthyl) méthylaminoléthyll-

aminojéthyll -7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll -5-hepténo'Ygue.

On obtient le produit désiré selon la mode opératoire

de-l'exemple 37, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par l'(éthyl)-

méthylamine.

EXEMPLE 50

Acide EIP,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(cyclohexylamino) éthyllaminol-

butyll -7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll -5-hepténo Yque.

On obtient le composé désiré selon le mode opératoire

de l'exemple 37, si ce n' est qu'on remplace l'aniline par la cyclo-

hexylamine.

EXEMPLE 51

Acide l 1,32 a( 5 Z),3 P,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-(cyclopentyléthylamino) éthyll-

aminolbutyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique.

On obtient le produit désiré selon le mode opératoire de l'exemple 38, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par la cyclo- pentyléthylamine.

EXEMPLE 52

Acide l 1: 2 c ( 5 Z) 3,4 l -7-l 3-lll 2-oxo-2-(benzylamino)éthyllaminol-

butyll -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllhepténo;que.

On obtient le produit désiré selon le mode opératoire

de l'exemple 39, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par la benzyl-

amine.

EXEMPLE 53

Acide ll,2 a( 5 Z),3 a 4 fll-7-l 3 'll 2-oxo-2-l (thyi)méthylaminoléthyll aminolbutyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque, On obtient le produit désiré selon le mode opératoire

de l'exemple 37, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par l(éthyl)-

méthylamine.

EXEMPLE 54

Acide ll P_ 2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-ll 2-oxo-2-l(éthyl)phénylaminoéthyll-

aminolbutyll -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -5-hepténolque.

On obtient le produit désiré selon le mode opératoire

de l'exemple 37, si ce n'est qu'on remplace l'aniline par l'(éthyl)-

phénylamine.

EXEMPLE 55

Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-l(éthyl) phénylaminojthyll-

aminolbutyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -5-hepténoique.

On obtient le produit désiré selon le mode opératoire de l'exemple 39, si ce n'est qu'on remplace la 2-propylamine par la (cyclohexyl)méthylamine Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs

sans sortir du cadre de l'invention.

RE VEND I CAT I ONS

1 Nouveaux composés répondant à la formule développée:

R 1 0 R 2

C 5 -C (C Hn)-NH -C-N-R et comprenant tous ses stéréo-isomères caractérisés en ce que A est -CH=CH ou -(CH); m a une valeur de 1 à 8; N a une valeur de 1 à 5; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aralkyle, hydroxyalkyle ou aryle; R 2 et R 3 sont semblables ou différents et sont choisis parmi le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, sous réserve qu'au

moins un de R et R soit autre qu'un atome d'hydrogène.

2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce

que R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

3 Composés selon la revendication I, caractérisés en ce

que A est -CH=CH-.

4 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est -CH=CH-, m a une valeur de 2 à 4, N est 1, R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 1 est un atome d'hydrogène, R 2 est un atome d'hydrogène, et R 3 est un radical alkyle inférieur ou aryle. 5 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est -CH=CH-, m est 3, N est 1, R est un atome d'hydrogène, R est un atome d'hydrogène, R est un atome d'hydrogène et R est

un radical alkyle inférieur ou phényle.

6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'acide ll,2 a( 5 Z),3 c,4 Pl-7 { 3-lll 2-oxo-2-(phénylamino) éthyllaminolméthyll7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique

ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères.

7 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en l'acide l 13,2 a( 5 Z),3 a,4 Pl-7-l 3-lll 2-oxo-2-

(propylamino)éthyllaminolméthy N-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-

hepténoique.

8 Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents cardio-

vasculaires pour le traitement des maladies thrombolytiques, carac-

térisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un

des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou

leurs sels acceptables en pharmacie.