FR2526794A1 - Procede de preparation d'acides mercaptotetrazolylalcanohydroxamiques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour le traitement de l'alcoolisme et comme intermediaires - Google Patents
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Abstract
UN ACIDE 5-MERCAPTO-1H-TETRAZOLE-1-ALCANOHYDROXAMIQUE, SES SELS ET SES ESTERS ONT LA FORMULE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU A EST UN GROUPE ALKYLENE, M EST UN ATOME DE METAL LEGER OU D'HYDROGENE ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE OU UN GROUPE DE PROTECTION DU RADICAL HYDROXY; CES COMPOSES SONT UTILES COMME PRODUITS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE L'ALCOOLISME, ET COMME INTERMEDIAIRES.
Description
1. La présente invehtion se rapporte à un dérivé
d'acide tétrazolealcanohydroxamique représenté par la for-
mule suivante: MS
A-CONHOR
o A est un groupe alkylène; M est un atome d'hydrogène ou un atome de métal léger; et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un
groupe de protection du radical hydroxy.
Dans la formule ci-dessus, A est un groupe al-
kylène à chatne droite ou ramifiée, par exemple un groupe alkylène ayant 1 à 3 atomes de carbone, M est un atome d'hydrogène ou un atome de métal léger, par exemple le lithium, le sodium, le potassium, le calcium, l'aluminium,
etc, R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inf&-
rieur, par exemple un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe de protection du radical hydroxy,
par exemple un groupe alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de car-
bone, un groupe tertio-alkyle ayant 4 à 7 atomes de car-
bone, un groupe aralkyle ou aryle monocyclique à substitution
éventuelle, par exemple alkyle ou alcoxy ayant 1 à 3 ato-
mes de carbone, nitro, halogène, phényle ou analogues.
Ces dérivés d'acide tétrazolealcanohydroxamique sont utiles comme additifs à des résines synthétiques, comme produits pharmaceutiques pour le traitement de l'alcoolisme,à une dose quotidienne orale de 500 mg à 2 g, et comme matière de départ pour des produits chimiques
pour l'agriculture pour des produits pharmaceutiques for-
tement efficaces, par exemple des céphalosporines.
Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés selon les réactions du schéma suivant en
utilisant un procédé classique dans la technique.
A N
MS 1
A-COOH
ou son dérivé réactif N ( 1) ( 2)
-,-XN I
MS I
A-CONHOH
HI 2 NOR
< Réactif de hcondensation / MS i A-CON ( 4 y HOR N N MS Protection de SH Hal-A-CONHOR ou
N 2 A-CONHOR
Réactif de condensa-
tion,suppression de la protection pour former le groupe SH 0-acylation ou O-alkylation ( 3 C 52 +CH 3 I puis HN 3
H 2 N-A-CONHOR
1 Selon un des procédés de synthèse, un acide 5-
mercapto-l H-tétrazole-l-alcanotque est dissous dans un solvant et mélangé avec un composé d'oxyamine H 2 NOR en
présence d'un réactif de condensation, par exemple la N,N'-
dicyclohexylcarbodiimide, la 2-éthoxy-1-éthyl-l,2-dihydro-
quinoléine, le NN'-carbonyldiimidazole etc, en présence d'une base aromatique à une température entre -50 C et 100 C pendant un temps compris entre 10 minutes et 10 heures. De manière semblable, un ester réactif peut être utilisé à la place de l'acide libre, par exemple, un 2. _ 3.
énolester, par exemple un ester vinylique, un ester iso-
propénylique, etc,un ester arylique, par exemple un es-
ter phénylique, un ester halophênylique, un ester nitro-
phénylique, un ester hétérocyclique, par exemple un es-
ter pyridylique, un ester benzotriazolylique, un ester
avec un composé N-hydroxylé par exemple la N-hydroxysucci-
nimide, la N-hydroxyphtalimide, ou un thiolester, par
exemple un ester de méthylthiol, un ester de tâtrazolyl-
thiol, ou analogues, de l'acide tétrazole-l-alcanoique.
En outre, un halogénure, un anhydride symétri-
que ou un anhydride mixte avec un acide carbonique, l'aci-
de sulfurique, l'acide phosphorique, un acide carboxyli-
que, un acide sulfonique ou analogues peut être aussi uti-
lisé, si on l'exige, le groupe mercapto pouvant être pro-
tégé de manière classique, en présence d'un produit de
balayage d'acide, par exemple une base minérale, une ami-
ne tertiaire, une base aromatique, l'oxirane, un adsor-
bant ou analogues, en tant que réactif de condensation dans un solvant, à une température de préférence entre
-50 C et 30 C, par exemple, pendant 10 minutes à 10 heu-
res.
Des procédés équivalents comprennent les pro-
cédés suivants:
2 Quand R est l'hydrogène, l'acide mercapto-l H-
tétrazole-l-alcanohydroxamique est acylé ou alkyl I de ma-
nière classique pour former la matière correspondante O-
acylée ou 0-alkylée Dans l'alkylation, le groupe mercap-
to est de préférence protégé et ultérieurement on suppri-
me la protection.
3 Un dérivé d'acide aminoalcanohydroxamique peut être traité avec du sulfure de carbone et de l'iodure
de méthyle dans un milieu basique et puis avec de l'aci-
de azothydrique, par exemple à une température comprise entre la température ambiante et 100 C d'une manière
classique.
4 Le 5 mercapto-l R-t 4 trazole, protégé sur son groupe mercapto sous la forme d'un thiolester ou d'un thioéther, est traité avec un haloalcanooxamate ou un 4.
diazoalcanooxamate en présence d'un réactif de condensa-
tion,par exemple un hydrure de métal alcalin ou un alkyla-
te de métal alcalin, une trialkylamine, une base aromati-
que, à une température comprise par exemple entre -20 C et 50 "C Le groupe de protection du radical mercapto est
alors retiré de manière classique.
Les réactions auxquelles on s'est référé ci-
dessus sont généralement réalisées à une température com-
prise entre -30 'C et 10 Oq C, de préférence entre -20 C et
50 C pendant un temps compris entre 10 minutes et 10 heu-
res dans un solvant, si on l'exige dans des conditions
anhydres, selon un procédé classique, par exemple une pro-
tection du milieu réactionnel par un milieu anhydre ou un gaz inerte, une agitation, etc Le solvant pour la réaction
peut Etre un solvant industriel appartenant aux hydrocarbu-
res (par exemple le pentane, l'hexane, l'octane, le benzè-
ne, le toluène, le xylène),des halohydrocarbures (le di-
chlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le trichloroéthane, le chlorobenzène)
un éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther de mé-
thyle et d'isobutyle, le dioxane, le tétrahydrofurane),une cétone (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohexanone), un ester (parexemple l'acétate d'éthyle,
l'acétate d'isobutyle, le benzoate de méthyle), un hydro-
carbure nitré (par exemple le nitrométhane, le nitroben-
zène),un nitrile (par exemple l'acétonitrile, le benzoni-
trile), une amide (par exemple la formamide, l'acétamide,
la diméthylformamide, la diméthylacétamide, l'hexaméthyl-
phosphorotriamide), un sulfoxyde (par exemple le diméthyl-
sulfoxyde, le 1,1-dioxyde de thiane), un acide carboxyli-
que (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'aci-
de propionique), une base organique (par exemple la dié, thylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la
collidine, la quinoléine>, un alcool (par exemple le métha-
nol, l'éthanol, le propanol, l'hexanol, l'octanol, l'al-
cool benzylique), de l'eau ou analogues ou un mélange de plus de deux des solvants industriels ci-dessus, lorsque
cela est approprié pour la réaction à utiliser.
, 2526794
Le produit des réactions ci-dessus peut être
isolé en retirant des matières de départ n'ayant pas réa-
gi, des sous-produits, des solvants ou analogues, par
extraction, évaporation, lavage, concentration, précipi-
tation, filtration,séchage ou autre procédé classique analogue, et puis purifié par exemple par adsorption,
élution, distillation, précipitation, séparation, chroma-
tographie ou un mode opératoire de traitement classique analogue.
Des composés spécifiques selon la présente in-
vention comprennent le composé (I) dans lequel:
M=H, A=CH 2, R=H;
M=Na, A=CH 2, R=H;
M=K, A=CH 2, R=H;
M=H, A=CH 2, R=CH 3;
M=Na; A=CH 2, R-CH 3;
M=K, A=CH 2, R=CH 3;
M=H, A=CH 2, R=C 2 H 5;
M=Na, A=CH 2, R=C 2 H 5;
M=H, A=CH 2, R=CH(CH 3)2;
M=Na, A=CH 2, R=CH(CH 3)2; M=H, I=CH 2, R=CH 2 C 6 H 40 CH 3-p; M=Na, A CH 2, R=CH 2 C 6 H 40 CH 3 p;
M=H, A=CH(CH 3), R=H;
M=H, A=CH 2 CH 2, R=CH 3;
M=Na, A=CH 2 CH 2, R=CH 3; M=K, A=CH 2 CH 2, R=CH 3; ou
M=H, A=C(CH 3)2, R=CH 3;
Les exemples suivants sont donnés pour illus-
trer les exemples de réalisations de la présente inven-
tion Les abréviations utilisées sont celles classiques
dans la technique.
6 2526794
EXEMPLE 1
Ester méthylique d'acide a-( 5-mercapto-l H-tétrazoll-yl)-
acétohydroxamique )-T r R=CH
X IN 1 N) R=C H
H 1 H S RC 2 H 5,
CH 2 COOH CH 2 CONHOR PR=CH(CH 3) 2.
(Acide libre et N,N'-carbonyldiimidazole) A une solution, agitée et refroidie par de la glace, d'acide 5-mercapto-l H-têtrazole-l-acétique ( 9,6 g) dans de la N,N-diméthylformamide ( 60 ml), on ajoute du N,N'carbonyldiimidazole ( 11,6 g) et le mélange est agité à OC pendant 1 heure Dans ce mélange, on ajoute une solution de chlorhydrate de méthoxyamine ( 11,6 g) dans
un mélange de N,N-diméthylformamide ( 45 ml) etude solu-
tion méthanolique de méthylate de sodium 4,6 N ( 28,5 ml), et tout le mélange est agité en refroidissant par de la
glace pendant 1 heure Le mélange réactionnel est déver-
sé sur de l'eau et de la glace et extrait avec un mélange d'acétate d'étkyle et de mêthyléthylcétone ( 2 1) La
solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et con-
centrée sous vide Le résidu est cristallisé dans un mélan-
ge d'acétone et d'éther pour donner l'ester méthylique d'acide 5-mercaptol H-tétrazole-l-acétohydroxamique ( 7,73 g), p f 175 176 "C (décomposition),
IR (Nujol) v: 3120, 1670 cm'1.
RMN (CD 3 COCD 3) d: 3,77 (s, 3 H), 5,08 (large, 2 H).
De manière semblable à ce qu'on a indiqué ci-
dessus, mais en remplaçant le chlorhydrate de méthoxyamine par l'équivalent molaire d'acétate d'éthoxyamine ou de sulfate d'isopropoxyamine, on peut préparer l'ester corres"
pondant éthylique ou isopropylique de l'acide hydroxyami-
que. Ester éthylique RMN (CDC 13 +CD 3 OD) 6; 1,13 (t, J= 6 Hz, 3 H), 7.-
3,88 (q, J= 6 Hz, 2 H), 5,08 (s, 2 H).
Ester isopropylique RMN (CDC 13 +CD 30 D) 6: 1,20 (d, J= 7 Hz),
6 H), 4,02 (septet, J= 7 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H).
(Acide libre et N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) Dans une solution, agitée et refroidie par de la glace, d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-1-acétique ( 320 mg) dans du méthanol ( 3 ml), on ajoute de la triéthylamine ( 0,33 ml) et de la N,N',dicyclohexylcarbodiimide ( 495 mg) et le mélange est agité pendant 7 heures A cette solution, on ajoute une solution de chlorhydrate de méthoxyamine ( 33,4 mg) et de triéthylamine ( 56 pil) dans du méthanol
( 0,3 ml) Apres l'addition d'une autre quantité de N,N'-
dicyclohexylcarbodiimide ( 124 mg), on laisse reposer le
mélange à la température ambiante toute la nuit Le mélan-
ge réactionnel est concentré sous pression réduite jus-
qu'à environ 1 ml et puis dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 8 ml) et une solution à 5 % de bicarbonate de sodium ( 7 ml) Apres que le solide séparé ( 461 mg) a été retiré par filtration, le filtrat est saturé de chlorure de sodium
et dilué avec un mélange d'acétate d'éthyle-méthyléthylcé-
tone ( 1: 1) Le mélange est acidifié jusqu'à un p H de 1 avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium et
concentré sous pression réduite pour donner l'ester méthyli-
que d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-acétohydroxamique
( 375 mg) identique au produit préparé avec le N,N'-carbo-
nyldiimidazole. (Chlorure d'acide) Dans une solution, refroidie par de la glace, d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-acétique ( 160 mg) dans
de l'acétonitrile ( 3,2 ml), on ajoute de la tri-n-butyla-
mine ( 476 11) et de l'oxychlorure de phosphore ( 183 pil).
Après une agitation pendant 80 minutes, on ajoute à la so-
lution ci-dessus une solution de chlorhydrate de méthoxy-
amine ( 167 mg) et de la tri-nhutylamine ( 476 pl) dans de l'hexaméthylphosphorotriamide, Apres une agitation pendant
encore 1 heure à O O C Je mélange est extrait avec une solu-
tion aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium ( 40 ml) La 8, solution d'extrait est lavée avec de l'acétate d'éthyle, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à
un p H de 2,5, saturée avec du chlorure de sodium et ex-
traite avec de la méthyléthylcétone L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium et concentré pour donner de
l'ester méthylique d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-acéto-
hydroxamique ( 134 mg), p f 165 167 C (décomposition).
De manière semblable a celle ci-dessus, mais en
remplaçant l'oxychlorure de phosphore par la triphényl-
phosphine ( 1,2 équivalent molaire) et le tétrachlorure de carbone ( 320 mg) et du fait que le chlorure d'acide est
formé en présence de méthoxyamine libre dans de la N,N-
diméthylformamide ( 2,5 ml), on peut obtenir le même pro-
duit avec un fort rendement.
(Anhydride mixte) A une solution, refroidie jusqu'à -28 C à -35 C, d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-acétique ( 0,8 g) dans
du tétrahydrofurane ( 40 ml), on ajoute de la N-méthylmorpho-
line ( 1,26 ml) et du chloroformiate d'éthyle ( 0,62 ml).
Après agitation pendant 1 heure,on ajoute au mélange a -50 C une solution de chlorhydrate de méthoxyamine ( 0,34
g) et de N-méthylmorpholine ( 0,71 ml) dans du tétrahydro-
furane ( 11 ml) Après 2 heures d'agitation à environ -30 C,
le mélange est concentré sous pression réduite, et le mélan-
ge résultant est dilué avec de l'eau ( 50 ml) et de l'acé-
tate d'éthyle ( 50 ml) Le mélange est acidifié à un p H de 2 avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'acétate d'éthyle La solution d'extrait est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner l'ester méthylique
d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-acétohydroxamique p f.
167 C (décomposition),.
De manière semblabhle à celle ci-dessus, mais en
remplaçant le chloroformiate d'éthyle par du chlorophosphona-
te de diphényle, la N-méthylmorpholine par la tri-n-butyla-
mine ( 2 équivalents molaires) et le tétrahydrofurane par
de l'acétonitrile, on peut préparer le même produit.
9,
EXEMPLE 2
( 1) Ester p-méthoxybenzylique d'acide a-( 5-mercapto-l H-
tétrazoll-yl)acétohydroxamique
HS I HS |
CH 2 COOH CH 2 ' H 2 OH
CH 2 2 OCH-3
Dans une solution,refroidie par de la glace, d'acide 5-mercapto-l Htétrazole-l-acétique ( 4,4 g) dans
de la N,N-diméthylformamide ( 40 ml), on ajoute du N,N'-
carbonyldiimidazole ( 4,86 g) et le mélange est agité sous de l'azote pendant 1 heure Dans cette solution, on ajoute une solution de pméthoxybenzyloxyamine ( 7,9 g) dans de la N,N-diméthylformamide ( 10 ml), et le mélange
est agité en refroidissant par de la glace pendant 45 mi-
nutes Le mélange réactionnel est déversé sur de l'eau
et de la glace contenant de l'acide chlorhydrique et ex-
trait à l'acétate d'éthyle, La solution d'extrait est la-
vée avec de l'eau, séchée et concentrée sous pression
réduite Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acê-
tone et d'éther pour donner le composé indique en titre
( 7,3 g),p f 167 168 C.
-1 IR (Nujol) V:3060, 1630, 1605 cm
RMN (CD 3 COCD 3) d: 3,80 (s, 3 H), 4,90 (s, 2 H), 5,06 (lar-
ge s, 2 H), 6,97 d + 7,46 d (A Bq, J= 9 Hz, 4 H).
(p-méthoxybenzyloxyamine, une des matières de départ) A une solution de Nhydroxyphtalimide ( 11,1 g) et
de br Qure de p-méthoxybenzyle ( 13,7 ml) dans de la N,N-
diméthylformamide ( 100 ml>, on ajoute de la triéthylamine
( 6,8 g), et le mélange est agité à la température ambian-
te pendant 1 heure et entre 60 et 70 C pendant 1 heure.
Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la
glace et extrait à l'acétate d'éthyle La solution d'ex-
trait est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilue et de 10. l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite Le
résidu est cristallis 6 dans du méthanol pour donner la N-
p-méthoxybenzyloxyphtalimide ( 17 g), p f 139 141 C.
IR (Nujol) v: 1720 cm RMN (CDC 13) d: 3,80 (s, 3 H), 5,16 (s, 2 H), 6,96 d + 7,55 d
(A Bq, J= 9 Hz, 4 H), 7,83 (s, 4 H).
A une solution de N-p-méthoxybenzyloxyphtalimi-
de ( 10,55 g), préparée comme ci-dessus, dans un mélange de N,Ndiméthylformamide ( 70 ml) et de méthanol ( 20 ml), on ajoute de l'hydrate d'hydrazine ( 3,7 ml) en agitant à la température ambiante et le mélange est agité pendant 1 heure à la même température Ensuite, le mélange est
mélangé avec de l'acide chlorhydrique 2 N ( 61,5 ml) et agi-
té pendant 20 minutes à la même température Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau ( 30 ml) et les cristaux séparés sont retirés par filtration Le filtrat est lavé
avec de l'acétate d'éthyle, rendu alcalin avec du carbona-
te de potassium et extrait a l'acétate d'éthyle La solu-
tion d'extrait est lavée avec de l'eau,' séchée et concen-
trée sous pression réduite Le résidu est la p-méthoxyben-
zyloxyamine recherchée ( 6,09 g).
IR (film) v: 3400, 3280, 1660, 1600, 1580 cm-1 RMN (CDC 13) d: 3,78 (s, 3 H), 4,63 (s, 2 H), 5,33 (large s,
2 H), 6,91 d + 7,33 d (A Bq, J= 9 Hz, 4 H).
( 2) Acide a-( 5-mercapto-l H-têtrazol-l-yl)acétohydroxami-
que HSN Y t HS O Hot 1 O H-4 J O H 3 H
CH 2 | 2 -OCH 3 CH 2 CONHOR
* Dans un solvant mélangé, formé d'acide trifluoro-
acétique ( 15 ml) et d'anisol ( 15 ml), on ajoute l'ester
p-méthoxybenzylique d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-1-
acétohydroxamique ( 3 g), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures sous de l'azote
gazeux Le mélange réactionnel est concentré sous pres-
sion réduite, la matière résultante est dissoute dans
l'eau et on la fait passer à travers une colonne d'adsor-
bant formé de résine synthétique (dite Diaion HP-20 dis-
tribuée par la société dite Mitsubishi Chemical K K) ( 95
ml) La résine est lavée avec de l'eau Les fractions con-
tenant le produit principal sont combinées et concentrées
sous pression réduite Le solide résultant est cristalli-
sé dans un mélange d'éther et d'hexane pour donner le com-
posé indiqué en titre ( 1,83 g) p f 105 107 C.
-1 IR (Nujol) v: 3100, 1655 cm
RMN (CD 3 COCD 3) d: 5,08 (large s, 2 H).
EXEMPLE 3
l-N-méthoxycarbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-ylmercaptide de sodium H 9 Na S I
CH 2 CONHOCH 3 H 2 CONHOCH 3
Une solution d'ester méthylique d'acide 5-mer-
capto-l H-tétrazole-l-acétohydroxamique ( 945 mg) et de bi-
carbonate de sodium ( 420 mg) dans l'eau ( 30 ml) est conge-
lée et lyophilisée toute la nuit pour donner le sel de so-
dium hygroscopique d'ester méthylique d'acide 5-mercapto-
l H-tétrazole-l-acétohydroxamique sous forme de solide a
aspect de mousse.
-I IR (Nujol) v: 3300 br, 1670 br cm
RMN (D 20) '; 4,19 (s, 3 H), 5,47 (s, 2 H).
EXEMPLE 4
Ester méthylique d'acide e-( 5 mercapto-l H-tétrazol-l-yl) propiohydroxamique
N N HS H N
HS H 2 CH 2000 H H 2 CH 2 CONHOCH 3
CH 2 CH 2 COO Hl a d A une solution, agitée et refroidie par de la 12. glace, d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-propionique ( 1,04 g) dans de la N,N-diméthylformamide ( 60 ml), on
ajoute du N,N'-carbonyldiimidazole ( 1,16 g) Après agi-
tation pendant 15 minutes à O C,le mélange est mélangé avec une solution de chlorhydrate de méthoxyamine ( 600 mg)
et de triéthylamine ( 720 mg) dans de la N,N-diméthylfor-
mamide ( 6 ml) et agitée pendant 1 heure à O C Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué et extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de
méthyléthylcétone ( 2: 1) Le solvant est évaporé à par-
tir de l'extrait pour laisser l'ester méthylique d'acide -mercapto-l Htétrazole-lpropïonohydroxamique cristallin
( 1,2 g), p f 170 171 C (décomposition).
RMN (CD 3 COCD 3) d: 2,77 (large s, 2 H), 3,66 (s, 3 H),
4,52 (t, J= 7 Hz, 2 H).
IR (Nujol) y; 3110, 1645 cm La présente invention n'est pas limitée aux exemple de réalisation qui viennent d'être décrits, elle
est au contraire susceptible de modifications et de va-
riantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.
13.
Claims (8)
1 A titre de produit industriel nouveau, aci-
de tétrazolylalcanohydroxamique ou son ester représenté par la formule suivante: N A 1 N'l
MS I
A-CONHOR
oa A est un groupe alkylêne; M est un atome d'hydrogène ou de métal léger; et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un
groupe de protection du radical hydroxy.
2 Composé selon la revendication 1, caractéri-
sé en ce que A est le groupe méthylène ou éthylène.
3 Compose selon la revendication 1, caractéri-
sé en ce que R est l'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle,
isopropyle ou p-méthoxybenzyle.
4 Compose selon la revendication 1, caractéri-
sé en ce que M est l'hydrogène, le sodium ou le potassium.
Procédé de préparation d'un composé représen- té par la formule suivante /N
MS I
A-CONHOR
o A, M et R sont comme définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à acyler un composé d'oxyamine ayant la formule suivante:
H 2 NOR
o R est comme défini ci-dessus, ou son sel, avec un aci-
de carboxylique représenté par la formule suivante;
14, 2526794
14, MS
A-COOH
o M et A sont conmme définis ci-dessus, ou son dérivé
réactif, en présence d'un réactif de condensation.
6 Procédé selon la revendication 5, caracté-
risé en ce que l'acide carboxylique est sous la forme
d'acide libre et le réactif de condensation est le N,N'-
carbonyldiimidazole ou la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.
7 Procédé selon la revendication 5, caracté-
risé en ce que le dérivé d'acide tétrazolealcano Ique est
sous la forme de chlorure d'acide ou d'anhydride mixte.
8 Procédé selon la revendication 5, caractéri-
sé en ce que le dérivé d'acide tétrazolealcano Ique est
sous la forme d'un ester réactif.
9 Procédé selon la revendication 5, caractéri-
sé en ce que le réactif de condensation est la N-méthylmor-
pholine, une trialkyl(inférieur)amine ou la N,N-diméthyl-
formamide.
Composition pharmaceutique pour le traite-
ment de l'alcoolisme, caractérisée en ce qu'elle renferme,
en tant qu'ingrédient actif, au moins un des acides tétra-
zolylalcanohydroxamiques ou leurs esters indiqués dans la
revendication 1.
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US4555578A (en) | 1985-11-26 |
JPH0368867B2 (fr) | 1991-10-30 |
DE3317317A1 (de) | 1983-11-17 |
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JPS58198473A (ja) | 1983-11-18 |
GB2121408A (en) | 1983-12-21 |
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