FR2523446A1 - Controlled release pharmaceutical compsns. - for oral admin. contg. konjak mannan(s) and surfactant - Google Patents

Controlled release pharmaceutical compsns. - for oral admin. contg. konjak mannan(s) and surfactant Download PDF

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Abstract

Controlled release pharmaceutical compsns. are obtained by adding the diluted active ingredients to Konjak mannans, treating the mixture with a surfactant and, after homogenisation, spraying the product and converting it to the desired dry form. Konjak mannans is an alimentary flour obtained from roots of Amorphophallus konjak and comprises uronic acid molecules. The amount of this material used is preferably 100 mg- 2 g per unit dose. The surfactant is preferably ionic, such as sodium lauryl sulphate, 0.5-7.5 mg being used per unit dose. The physical forms of the product may be a powder, granule or tablet for oral admin. The active ingredient may be a beta-lactam antibiotic, a neurotropic agent, an anti-tussive, an enzyme inhibitor, a beta blocker, a bronchodilator or an anti-inflammatory.

Description

NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION DE
FORMES PHARMACEUTIQUES
à LIBERATION PROGRAMMEE
L'invention concerne un nouveau procédé d'obtention de formes pharmaceutiques dont le principe actif est libéré d'une manière programmée pendant une période de temps étendue.
NEW PROCESS FOR OBTAINING
PHARMACEUTICAL FORMS
at LIBERATION PROGRAMMEE
The invention relates to a new process for obtaining pharmaceutical forms in which the active principle is released in a programmed manner over an extended period of time.

L'invention concerne plus particulièrement un nouveau procédé d'obtention de formes pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale et dont la libération du principe actif s'effectue pendant la traversée du tube digestif de manière à assurer une disponibilité accrue et constante pendant une longue période. The invention relates more particularly to a new process for obtaining pharmaceutical forms intended for oral administration and the release of the active principle of which takes place during the crossing of the digestive tract so as to ensure increased and constant availability during a long period.

L'invention concerne donc spécifiquement un nouveau procédé de préparation de formes pharmaceutiques à libération programmée dans lesquelles le ou les principes actifs sont dilués dans un excipient inerte pulvérulent caractérisé en ce que la dilution de principe actif est additionné de mannan de KONJAK, puis on ajoute au mélange obtenu un agent tensio-actif et après homogénéisation du produit pulvérulent en résultant transforme celui-ci en la forme pharmaceutique désirée.The invention therefore specifically relates to a new process for the preparation of pharmaceutical forms with programmed release in which the active ingredient (s) are diluted in a powdery inert excipient, characterized in that the dilution of active ingredient is added with mannan of KONJAK, then added to the mixture obtained a surfactant and after homogenization of the resulting pulverulent product transforms it into the desired pharmaceutical form.

L'objet de l'invention est donc le fait que l'on ajoute à la dilution préalable de principe actif le mannan de
KONJAK. Le KONJAK ou KONJAKU est une farine alimentaire très utilisée au Japon, obtenue à partir des racines d'Amorphophallus
Konjak. On en extrait 95 % environ de mannans qui sont insolubles dans l'eau, mais qui gonflent au contact de celle-ci pour former un gel extrêmement visqueux. Les mannans de Konjak sont formés de molécules d'acides uroniques et de ce fait il est possible de peptiser les solutions très visqueuses de Mannan de Konjak par addition d'un agent alcalin, comme la soude ou la chaux.
The object of the invention is therefore the fact that mannan de
KONJAK. KONJAK or KONJAKU is a food flour widely used in Japan, obtained from the roots of Amorphophallus
Konjak. About 95% of mannans are extracted therefrom which are insoluble in water, but which swell on contact with the latter to form an extremely viscous gel. Konjak mannans are formed from uronic acid molecules and therefore it is possible to peptise very viscous solutions of Mannan from Konjak by adding an alkaline agent, such as soda or lime.

Les mannans de Konjak peuvent être purifiés par épuisement à l'alcool, et il est ainsi possible d'obtenir des. fractions renfermant des mannans de qualité et peut être de structures chimiques différentes (gluco-mannan, manno-oligosaccharides et gluco-manno-oligosaccharides). Konjak mannans can be purified by alcohol exhaustion, making it possible to obtain them. fractions containing quality mannan and may have different chemical structures (gluco-mannan, manno-oligosaccharides and gluco-manno-oligosaccharides).

Ces différentes qualités de Mannans de konjak, aussi bien que le produit alimentaire, peuvent être utilisés pour la mise en oeuvre de la présente invention. Les quantités employées seront différentes pour tenir compte de la teneur en acides uroniques. These different qualities of konjak Mannans, as well as the food product, can be used for the implementation of the present invention. The quantities used will be different to take account of the uronic acid content.

La présente invention se caractèrise également par le fait qu'on ajoute au mélange un agent tensio-actif et de préférence un agent tensio-actif ionique. Celui-ci facilite la libération complète du principe actif. The present invention is also characterized by the fact that a surfactant and preferably an ionic surfactant is added to the mixture. This facilitates the complete release of the active ingredient.

On a déjà utilisé des préparations à base de
Konjak pour réaliser des formes pharmaceutiques à libération étalée. C'est ainsi que le brevet japonais 75.29007 (Sumitomo) décrit des comprimés à effet prolongé, à base de Chloramphenicol dont l'effet retard peut-être attribué à une quantité importante de Chlorure de Vinyle et un peu (2 à 15 % de la quantité de principe actif) de poudre de
Konjak. Le mélange comprimé selon les méthodes usuelles ne libère que lentement l'antibiotique. I1 en résulte un retard important dans la libération du principe actif puisqu'après 4 heures de contact avec un suc gastrique artificiel les comprimés ne libèrent que 40 % de la quantité de Chloramphenicol qûi y est présente.
We have already used preparations based on
Konjak to produce spread-release pharmaceutical forms. This is how Japanese patent 75.29007 (Sumitomo) describes long-acting tablets, based on Chloramphenicol whose delay effect can be attributed to a large amount of Vinyl Chloride and a little (2 to 15% of the amount of active ingredient) powder
Konjak. The compressed mixture according to the usual methods releases the antibiotic only slowly. This results in a significant delay in the release of the active ingredient since after 4 hours of contact with an artificial gastric juice, the tablets only release 40% of the amount of Chloramphenicol which is present there.

Des travaux japonais plus récents publiés dans
Chem. Pharm.Bulletin (1980) ont utilisés le gel de Konjak pour réaliser des formes retard de Dibucalne ou de
Théophylline. Le principe actif sous forme pulvérulente est dispersé dans un gel de Konjak. On concentre ensuite le gel de manière à réaliser de petits bâtonnets. Ce sont ces petits bâtonnets qui constituent la forme pharmaceutique à libération prolongée, soit pour l'administration buccale, soit pour la réalisation de suppositoires.
More recent Japanese work published in
Chem. Pharm.Bulletin (1980) used Konjak gel to make delayed forms of Dibucalne or
Theophylline. The active ingredient in powder form is dispersed in a Konjak gel. The gel is then concentrated so as to make small sticks. It is these small sticks which constitute the prolonged release pharmaceutical form, either for oral administration or for the production of suppositories.

Le principe de la présente invention repose sur des bases complètemeet différentes. The principle of the present invention is based on completely different bases.

En effet, l'essence de l'invention repose sur le fait que l'on forme une trame plus ou moins continue constit par le diluant inerte auquel est incorporé le principe actif
Le Mannan de Konjak forme un gel au cours du trajet dans le tube digestif qui vient tapisser les inserstices du maillage préalablement réalisé. Ce gel enduit également les mailles de la trame rendant ainsi la matrice peu perméable aux sucs digestifs et susceptible de ne libérer que très progressivement le principe actif qui y est inclus.
Indeed, the essence of the invention is based on the fact that a more or less continuous weft is formed, constituted by the inert diluent in which the active principle is incorporated.
Konjak Mannan forms a gel during the journey in the digestive tract which lines the interstices of the mesh previously made. This gel also coats the mesh of the weft, thus making the matrix not very permeable to digestive juices and capable of only very gradually releasing the active principle which is included therein.

Dans le procédé selon l'invention il est possible d'incorporer un grand nombre de principes actifs comme par exemple un ou plusieurs principes actifs choisis dans le groupe des antibiotiques du type p -lactamique, comme la
Cefalexine, l'Amoxicilline ou l'Ampicilline ; des agents neurotropes comme le Sulpiride ou le Primperan ; des agents anti-tussifs comme la Codelne ou le Clofedanol ; des inhibiteurs d'enzymes comme l'Allopurinol ; des agents betabloquants comme le Propranolol ou le Pindolol ; des agents bronchodilatateurs comme la bromshexine ou le Salbutamol des agents anti-inflammatoires comme l'Hydrocortisone, l'Indôméthacine ou l'Ibuprofene.
In the process according to the invention it is possible to incorporate a large number of active principles such as for example one or more active principles chosen from the group of p-lactam type antibiotics, such as
Cefalexine, Amoxicillin or Ampicillin; neurotropic agents such as Sulpiride or Primperan; anti-tussive agents such as Codelne or Clofedanol; enzyme inhibitors such as Allopurinol; beta-blocking agents such as Propranolol or Pindolol; bronchodilator agents such as bromshexine or Salbutamol anti-inflammatory agents such as Hydrocortisone, Indomethacin or Ibuprofene.

Le produit pulvérulent résultant du procédé selon l'invention est transformé soit en poudre aromatisée ou édulcorée répartie en sachets, soit en granulés destinés à réaliser des sirops prêts à l'emploi par addition d'une quantité déterminée d'eau, soit encore des comprimés. Les comprimés ainsi produits peuvent encore être broyés pour for une poudre que l'on granule avec le minimum d'eau. Le granulé brisé peut-être utilisé tel quel ou comprimé à nouveau. The pulverulent product resulting from the process according to the invention is transformed either into flavored or sweetened powder distributed in sachets, or into granules intended to make syrups ready for use by addition of a determined quantity of water, or even tablets. . The tablets thus produced can still be ground to form a powder which is granulated with the minimum of water. The broken granule can be used as it is or compressed again.

On obtient ainsi des préparations à libération programmée, libérant le principe actif sur des périodes de temps variables, allant de 4 à 10 heures. Thus, programmed release preparations are obtained, releasing the active ingredient over variable periods of time, ranging from 4 to 10 hours.

La quantité de Mannan de Konjak incorporée dans le mélange peut varier entre des limites étendues notamment en fonction de la qualité et de la pureté du mannan utilisé. The amount of Konjak Mannan incorporated into the mixture can vary between wide limits, in particular depending on the quality and purity of the mannan used.

D'une manière préférée, on utilise unequantité de Konjak qui à froid ne donne avec de l'eau un gel qu'au bout de 5 à 10 minutes. La quantité de Konjak présente dans les produits en poudre est donc calculée de façon à ce que le mélange avec de l'eau reste fluide pendant au moins 5 minutes. La quantité de Konjak est également calculée, notamment pour les granulés destinés à réaliser un sirop, de façon à ce que le gel formé par addition d'eau reste suffisemment fluide pour qu'il soit possible d'en faire écouler un volume déterminé.Preferably, an amount of Konjak is used which, when cold, does not give a gel with water until after 5 to 10 minutes. The amount of Konjak present in the powdered products is therefore calculated so that the mixture with water remains fluid for at least 5 minutes. The amount of Konjak is also calculated, in particular for the granules intended to make a syrup, so that the gel formed by adding water remains sufficiently fluid so that it is possible to make it flow a determined volume.

D'une manière habituelle cette quantité est comprise entre Og100 et 2 g par prise unitaire.Usually this amount is between Og100 and 2 g per unit intake.

L'agent tensio-actif est de préférence un agent tensio-actif ionique. I1 est présent en très petites quantité allant notamment de 1/50 à 1/5 de la dose de principe actif. The surfactant is preferably an ionic surfactant. It is present in very small quantities ranging in particular from 1/50 to 1/5 of the dose of active principle.

Une quantité fréquemment ajoutée aux compositions pharmaceutiques selon l'invention s'échelonne de O mg 5 à 7,5mg par prise unitaire. Parmi les différents agents tensio-actifs ioniques convenables, on utilise de préférence les agents tensio-actifs anioniques comme par exemple le Laurylsulfate dt sodium ou un palmito stéarate de triethanolamine.A quantity frequently added to the pharmaceutical compositions according to the invention ranges from O mg 5 to 7.5 mg per unit dose. Among the various suitable ionic surfactants, anionic surfactants are preferably used, such as, for example, sodium lauryl sulfate or a triethanolamine palmito stearate.

Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.

Ils ne la limitent en aucune façon. They do not limit it in any way.

EXEMPLE I
Sachets de poudre renfermant 0g075 d'Indomethacine 1 - Formule
Indomethacine ................. 75 g
Poudre de Konjak .............. 1500 g
Sorbitol ....................... 2000 g
Vanilline ..................... 12,5 g
Saccharinate de Sodium ........ 10 g
Laurylsulfate de Sodium ....... 5 g 2 - Mode opératoire utilisé
Introduire dans un mélangeur le sorbitol puis ajouter
l'Indométhacine et mélanger.
EXAMPLE I
Powder sachets containing 0g075 of Indomethacin 1 - Formula
Indomethacin ................. 75 g
Konjak powder .............. 1500 g
Sorbitol ....................... 2000 g
Vanillin ..................... 12.5 g
Sodium Saccharinate ........ 10 g
Sodium Lauryl Sulfate ....... 5 g 2 - Procedure used
Put the sorbitol in a blender then add
Indomethacin and mix.

Ajouter la vanilline finement broyée, le Saccharinate de
Sodium finement pulvérisé et mélanger.
Add the finely ground vanillin, Saccharinate
Sodium finely pulverized and mix.

Ajouter le mélange obtenu à la poudre de Konjak. Add the resulting mixture to Konjak powder.

Mélanger
Ajouter le laurylsulfate de sodium.
Mix
Add sodium lauryl sulfate.

Mélanger. Conditionner en 1000 sachets de 3g50 environ. Mix. Pack in 1000 sachets of approximately 3g50.

EXEMPLE II
Granulé à base d'Indomethacine
Indomethacine .................. 75 g
Poudre de Konjak ................. 1500 g
Sorbitol ........................ 2000 g
Vanilline ....................... 12g5
Saccharinate de Sodium .......... 10 g
Laurylsulfate de Sodium ......... 5 g
On mélange la poudre de Konjak et le Sorbitol. Par
ailleurs, on prépare une solution de 75 g d'indomethacine
dans 500 ml d'ethanol à 95". On y dissout également la
vanilline (solution B). On prépare aussi une solution
de Saccharinate de Sodium et de Laurylsulfate de Sodium
dans 250 ml d'eau (solution C). On mélange la solution
B et la solution C, puis on granule le mélange de poudre de Konjak et de Sorbitol au moyen des solutions B et C.
EXAMPLE II
Indomethacin-based granulate
Indomethacin .................. 75 g
Konjak powder ................. 1500 g
Sorbitol ........................ 2000 g
Vanillin ....................... 12g5
Sodium Saccharinate .......... 10 g
Sodium lauryl sulfate ......... 5 g
The Konjak powder and Sorbitol are mixed. By
elsewhere, a solution of 75 g of indomethacin is prepared
in 500 ml of 95 "ethanol. The solution is also dissolved therein.
vanillin (solution B). We also prepare a solution
Sodium Saccharinate and Sodium Lauryl Sulfate
in 250 ml of water (solution C). The solution is mixed
B and solution C, then the powder mixture of Konjak and Sorbitol is granulated using solutions B and C.

Le granulé résultant est tamisé sur tamis 60, puis mis à
sécher en étuve.
The resulting granule is sieved through a 60 sieve, then placed
dry in an oven.

On obtient ainsi 3600 g de granulés environ renfermant 20 mg d'indomethacine par gramme. Approximately 3600 g of granules are thus obtained containing 20 mg of indomethacin per gram.

EXEMPLE III
Granulé à base de Codéine a) formule
Codéine ................... ......... 40 g
Poudre de Konjak ................... 1500 g
Lactose ........................... 2000 g
Furaneol .......................... 7g5
Saccharinate de Sodium ............ 12g5
Laurylsulfate de Sodium ........... 5 g
On mélange les constituants comme il est décrit à 1'Exemple
puis on comprime la poudre dans une machine à poinçons. Les
comprimés obtenus sont ensuite broyés grossièrement puis
granulés avec le minimum d'eau. Le granulé est passé au
tamis 60 puis séché.
EXAMPLE III
Codeine granulate a) formula
Codeine ................... ......... 40 g
Konjak powder ................... 1500 g
Lactose ........................... 2000 g
Furaneol .......................... 7g5
Sodium Saccharinate ............ 12g5
Sodium lauryl sulfate ........... 5 g
The components are mixed as described in Example
then the powder is compressed in a punch machine. The
tablets obtained are then coarsely ground and
granules with the minimum of water. The granule is passed to
sieve 60 then dried.

Le granulé obtenu est réparti en sachets de 3 g renfermant
33 mg de codéine par sachet.
The granule obtained is distributed in 3 g sachets containing
33 mg of codeine per sachet.

EXEMPLE IV
Comprimés à 0g150 de Theobromine a) formule
Theobromine ......................... 150 g
Poudre de Konjak .................... 225 g
Lactose ............................. 110 g
Laurylsulfate de Sodium ............. 8 g
Silice colloidale ................... 7g5
Stéarate de Magnesium ............... 15 g
Talc ................................ 25 g
Pour 1000 comprimes.
EXAMPLE IV
Theobromine 0g150 tablets a) formula
Theobromine ......................... 150 g
Konjak powder .................... 225 g
Lactose ............................. 110 g
Sodium lauryl sulfate ............. 8 g
Colloidal silica ................... 7g5
Magnesium stearate ............... 15 g
Talc ................................ 25 g
For 1000 tablets.

On mélange la poudre de Konjak, le Lactose et la Silice
colloidale. Par ailleurs, on dissout la Theobromine dans
200 ml d'une solution à 10 % de salicylate de Sodium. On
y ajoute le laurylsulfate de Sodium et on granule le mélange
de poudres avec cette solution aqueuse. Le granulé est séc
puis brisé sur un tamis 200. On ajoute alors le Stéarate
Magnesium et le talc et on comprime la poudre dans une
machine à poinçons pour former des comprimés d'un poids
moyen de 0g500.
We mix Konjak powder, Lactose and Silica
colloidal. In addition, Theobromine is dissolved in
200 ml of a 10% solution of sodium salicylate. We
add the sodium lauryl sulfate and granulate the mixture
of powders with this aqueous solution. The granule is dry
then broken on a 200 sieve. Then add the stearate
Magnesium and talc and we compress the powder in a
punch machine for forming weighted tablets
average of 0g500.

EXEMPLE V
Mise en évidence d'une pharmaco cinétique améliorée pour les compositions pharmaceutiques de l'invention.
EXAMPLE V
Demonstration of improved pharmacokinetics for the pharmaceutical compositions of the invention.

On a administré à des volontaires répartis au hasard en deux groupes, soit 3 comprimés d'Indométhacine du commerce à 25 mg de principe actif par comprimé, soit un sachet de poudre renfermant 75 mg d'Indométhacine, préparé selon le procédé de l'exemple 1 dilué dans un verre d'eau.Volunteers randomly divided into two groups were administered, either 3 commercial Indomethacin tablets containing 25 mg of active principle per tablet, or a powder sachet containing 75 mg of Indomethacin, prepared according to the method of the example. 1 diluted in a glass of water.

Des échantillons de sang sont prélevés à intervalles régulie pendant une période de 24 h, et si des effets secondaires apparaissent, ils sont notés huit jours après le premier ess les groupes sont intervertis et ceux ayant reçu le produit du commerce recoivent le produit selon l'invention.Blood samples are taken at regular intervals for a period of 24 h, and if side effects appear, they are noted eight days after the first try the groups are reversed and those who received the commercial product receive the product according to the invention.

Les concentrations sanguines moyennes ont été calculées pour chacun des groupes et sont exprimés enrg/ml de plasma.The mean blood concentrations were calculated for each of the groups and are expressed in mg / ml of plasma.

Essai Temps Indométhacine Effets Sachets ef
du commerce secon- selon l'invention s
daires d N" 1 30' 2,180 +++ 1,780
1 h 4,640 1,780
1 h 30 3,680 1,820
2 h 3,040 2,160
3 h 1,440 2,300
4 h 0,580 1,500
6 h 0,260 0,700
10 h 0,060 0,380
24 h 0,060 0,200
Essai Temps Indométhacine Effets Sachets Effets
du commerce secon- selon l'invention secon
daires daires N" 2 30' 0,580 +++ 1,320 0
1 h 3,220 1,200
1 h 30 3,000 1,240
2 h 0,810 1,320
3 h 0,780 1,480
4 h 0,440 1,040
6 h 0,360 0,920
10 h 0,180 0,560
24 h 0,200 0,100
On constate, donc, que les sachets selon l'invention permettent de maintenir, pour une quantité de principe actif égale, une concentration efficace (0pg 5/ml) pendant un temps plus long et évitent l'apparition d'un pic maximum de concentration sérique très élevé, générateur d'effets secondaires génants.
Indomethacin Time Trial Effects Sachets ef
commercial second- according to the invention s
daires d N "1 30 '2,180 +++ 1,780
1 h 4.640 1.780
1 h 30 3,680 1,820
2 h 3.040 2.160
3 hrs 1,440 2,300
4 h 0.580 1.500
6 h 0.260 0.700
10 h 0.060 0.380
24 h 0.060 0.200
Indomethacin Time Trial Effects Sachets Effects
commercial secon- according to the invention secon
daires daires N "2 30 '0,580 +++ 1,320 0
1 h 3,220 1,200
1 h 30 3,000 1,240
2 h 0.810 1.320
3 h 0.780 1.480
4 h 0.440 1.040
6 h 0.360 0.920
10 a.m. 0.180 0.560
24 h 0.200 0.100
It can therefore be seen that the sachets according to the invention make it possible to maintain, for an equal amount of active principle, an effective concentration (0pg 5 / ml) for a longer time and avoid the appearance of a maximum concentration peak very high serum, generator of annoying side effects.

Claims (6)

REVENDICATIONS 1 - Un procédé d'obtention de formes pharmaceutiques à libération programmée caractérisé en ce qu'on ajoute au ou aux principes actifs préalablement dilués dans un excipient inerte des Mannans de Konjak puis additionne le mélange obtenu d'un agent tensio-actif et apr W omogénéisa- tion du produit pulvérulent en résultant, transforme celui-ci en la forme 1 - A process for obtaining pharmaceutical forms with programmed release characterized in that one adds to the active ingredient (s) previously diluted in an inert excipient of Mannans from Konjak and then adds the mixture obtained with a surfactant and apr W omogenization of the resulting powdery product, transforms it into the form pharmaceutique sèche désirée. dry pharmaceutical desired. 2 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel la quantité de Mannans de Konjak est comprise entre Ogive et 2g par prise unitaire. 2 - A method according to claim 1, wherein the amount of Mannans Konjak is between Ogive and 2g per unit intake. 3 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'agent tensA;o4 actif est un agent tensio-actif ionique. 3 - A method according to claim 1, in which the active tensA; o4 agent is an ionic surfactant. 4 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'agent tensio actif est un laurylsulfate de sodium. 4 - A method according to claim 1, wherein the surfactant is a sodium lauryl sulfate. 5 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel la quantité d'agent tensio-actif s'échelonne de Omg5 à 7mg5 par prise unitaire. 5 - A method according to claim 1, wherein the amount of surfactant ranges from Omg5 to 7mg5 per unit dose. 6 - Compositions pharmaceutiques sèches notamment sous forme de poudres , de granulds ou de comprimés, obtenues selon le procédé de la revendication 1 et contenant un ou des principes actifs à l'exclusion de l'indométhacine  6 - Dry pharmaceutical compositions in particular in the form of powders, granules or tablets, obtained according to the method of claim 1 and containing one or more active ingredients excluding indomethacin
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