FR2514352A1 - - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LA 1-(2-AMINO-ETHYL)-3-(P-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-INDOLINE ET SON UTILISATION COMME MEDICAMENT. CE COMPOSE PEUT ETRE UTILISE COMME ANTIDEPRESSEUR.THE INVENTION CONCERNS 1- (2-AMINO-ETHYL) -3- (P-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL) -INDOLINE AND ITS USE AS A MEDICINAL PRODUCT. THIS COMPOUND MAY BE USED AS AN ANTIDEPRESSANT.

Description

La présente invention a pour objet de nouvellesThe subject of the present invention is new

l-aminoalyl-3-hényl-indolines, ler-préparation et leur appli-  1-aminoalyl-3-henyl-indolines, 1-preparation and their application

cation en thérapeutique, A titre de principes actifs de médicaments. * L'invention concerne plus particulièrement les  cation in therapeutics, as active ingredients of drugs. * The invention relates more particularly to

1-aminoalkyl-3-phényl-indolines non substituées en posi-  1-aminoalkyl-3-phenylindolines which are unsubstituted

tion 2 ou portant en position 2 un substituant monovalent, et les sels que ces composés forment avec les acides  2 or in position 2 a monovalent substituent, and the salts that these compounds form with the acids

minéraux ou organiques.minerals or organic.

Plus spécialement, l'invention comprend les l-aminoalkyl-3-phénylindolines répondant e la formule I R  More particularly, the invention comprises 1-aminoalkyl-3-phenylindolines having the formula I R

R 2 ()R 2 ()

R 2R 2

X-N 4X-N 4

dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy ou trifluorométhyle, RI et R 2 signifient chacun, indépendanmment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe hydroxy, R 2 représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R 2 et R représentent un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, également un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R 3, R 4 et R 5 signifient chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et X représente un groupe alkylène linéaire contenant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe alkylène X devant être non substi- tué lorsque R 3 représente un groupe alkyle, et les sels que ces composés forment avec des acides  wherein R 1 and R 2 each independently of one another is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl or alkoxy group each containing 1 to 4 carbon atoms, or a hydroxy or trifluoromethyl group, R 1 and R 2 each independently of one another means a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl or alkoxy group each containing from 1 to 4 carbon atoms, carbon or a hydroxy group, R 2 represents a hydrogen atom or, when R 2 and R represent an alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms, also an alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms, R 3, R 4 and R 5 each signify, independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, and X represents a linear alkylene group containing from 2 to 4 carbon atoms optionally substituted by an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms, the alkyl group do X to be substituted not killed when R 3 represents an alkyl group, and salts thereof formed with acids

minéraux ou organiques.minerals or organic.

Les groupes alkyle et/ou alcoxy sont de préfé-  The alkyl and / or alkoxy groups are preferably

rence des groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, en particulier méthyle ou méthoxy Lorsque R 1, R 2, Ri ou R 2 signifie un atome d'halogène, il s'agit de préférence  methyl, ethyl, methoxy or ethoxy groups, in particular methyl or methoxy. When R 1, R 2, R 1 or R 2 denotes a halogen atom, it is preferably

du chlore ou du fluor, en particulier du chlore X repré-  chlorine or fluorine, in particular chlorine X

sente de préférence un groupe alkylène linéaire non  preferably a linear alkylene group

substitué, en particulier un groupe éthylène.  substituted, in particular an ethylene group.

R 3, R 4 et R 5 représentent de préférence l'hydro-  R 3, R 4 and R 5 preferably represent hydro-

gène. R 1 est situé de préférence en position 5 ou 6 du squelette de l'indoline Il est avantageux que R 1 et  gene. R 1 is preferably located in position 5 or 6 of the skeleton of indoline It is advantageous that R 1 and

R 1 i ne représentent pas un atome de chlore situé en posi-  R 1 i do not represent a chlorine atom located in a posi-

tion 5 lorsque R 2,, R, R, R R 4 et R 5 signifient chacun un atome d'hydrogène et X représente un groupe éthylène R 2 se trouve de préférence en position méta ou para. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les nouvelles l-aminoalkyl-3-phényl-indolines,  when R 2, R, R, R 4 and R 5 each signify a hydrogen atom and X represents an ethylene group R 2 is preferably in the meta or para position. According to the process of the invention, to prepare the new 1-aminoalkyl-3-phenylindolines,

on réduit les l-aminoalkyl-3-phényl-indoles correspon-  the corresponding 1-aminoalkyl-3-phenylindoles are reduced

dants -dants -

Ainsi, pour préparer les composés de formule I, on réduit des composés de formule II (formule II voir page suivante) R 2  Thus, to prepare the compounds of formula I, compounds of formula II are reduced (formula II see next page) R 2

<R 2 <(II)<R 2 <(II)

RfRf

I 3I 3

dans laquelle R 1, R, R 2, R 2, R, 3, R 4, R 5 et X ont  wherein R 1, R 2, R 2, R 2, R 3, R 4, R 5 and X have

les significations déjà données.the meanings already given.

La réduction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour réduire un indole  The reduction can be carried out according to the methods usually used to reduce an indole

en indoline.in indoline.

On peut par exemple effectuer la réduction avec de l'hydrogène naissant, par exemple avec du lithium, du sodium ou du potassium dans de l'ammoniac liquide,ou avec du diborane ou des borohydrures complexes,tels que  For example, the reduction may be carried out with incipient hydrogen, for example with lithium, sodium or potassium in liquid ammonia, or with diborane or complex borohydrides, such as

Na BH 4/BF 3 ou BH 3/(CH 3)2 S On opère de préférence en pré-  Na BH 4 / BF 3 or BH 3 / (CH 3) 2 S is preferably carried out in

sence d'un solvant organique inerte, par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne Lorsqu'on utilise de l'ammoniac liquide, la température est avantageusement comprise entre environ -70 et environ -30 , de préférence entre -40 et -30 Lorsqu'on met en jeu un dérivé du borohydrure, on opère avantageusement à une température comprise entre environ O et la température d'ébullition du mélange réactionnel On décompose ensuite le complexe formé par réaction du composé de formule II avec le diborane ou avec le borohydrure complexe, par addition d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique 4-5 N Lors de la réduction avec de l'hydrogène naissant, il peut arriver que les atomes d'halogène éventuellement présents  In the case of an inert organic solvent, for example an ether such as tetrahydrofuran. When using liquid ammonia, the temperature is advantageously between about -70 and about -30, preferably between -40 and -30. a derivative of the borohydride is used, the reaction is advantageously carried out at a temperature of between approximately 0 and the boiling point of the reaction mixture. The complex formed is then decomposed by reacting the compound of formula II with diborane or with the borohydride complex. by the addition of an acid, for example 4-5 N hydrochloric acid. During the reduction with incipient hydrogen, it may happen that the halogen atoms possibly present

soient éliminés.be eliminated.

Les composés de l'invention ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes  The compounds of the invention thus obtained can then be isolated and purified according to the methods

connues.known.

Les composés de l'invention peuvent exister À o  The compounds of the invention may exist at o

sous la forme d'énantiomères ou sous forme de racémiques.  in the form of enantiomers or in the form of racemates.

Lorsque X représente un groupe alkylène substitué ou lorsque R 3 représente un groupe alkyle, les composés de  When X represents a substituted alkylene group or when R 3 represents an alkyl group, the compounds of

l'invention peuvent-exister sous forme de diastéréoisomères.  the invention may exist as diastereoisomers.

Les racémiques et les diastéréoisomères peuvent être  Racemic and diastereoisomers can be

séparés selon des méthodes connues, par exemple par cris-  separated by known methods, for example by crys-

tallisation fractionnée de sels d'addition d'acides.  fractionalization of acid addition salts.

appropriés. Les composés de l'invention peuvent se trouver sous forme de composés libres ou de sels d'addition d'acides Le cas échéant, on peut transformer les composés  appropriate. The compounds of the invention may be in the form of free compounds or of acid addition salts. If necessary, the compounds can be converted.

libres en leurs sels par réaction avec des acides miné-  free in their salts by reaction with mineral acids.

raux ou organiques Comme exemples de tels sels, on  As examples of such salts,

peut citer le chlorhydrate, le fumarate, l'hydrogénofuma-  include hydrochloride, fumarate, hydrogen fumarate

rate, le cyclohexylsulfamate, le naphtalène-l,5-di-  spleen, cyclohexylsulfamate, naphthalene-1,5-di-

sulfonate ou l'hydrogénomaléate A partir des sels, on peut libérer les composés libres en procédant selon des  sulfonate or hydrogenaleate From the salts, the free compounds can be released by proceeding according to

méthodes connues.known methods.

Pour préparer les composés utilisés comme pro-  To prepare the compounds used as

duits de formule II, on peut procéder de manière analogue à des méthodes connues, par exemple à partir d escomposés de formule III R ' (III)  compounds of formula II, analogous methods can be carried out, for example from compounds of formula III R '(III)

R 2R 2

dans laquelle R 1, Rl,, R R 2, R" et R ont les significa-  in which R 1, R 1, R 2, R 2 and R 3 have the significances

tions déjéa données.already given.

Pour préparer les composés de formule II dans laquelle le reste -X-N/R 4 représente un reste -X'-C Hli 2-NR (o X' signifie un 5 groupe alkylène linéaire  To prepare the compounds of formula II in which the residue -X-N / R 4 represents a residue -X'-C Hli 2 -NR (o X 'signifies a linear alkylene group

contenant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement subs-  containing from 1 to 3 carbon atoms, optionally

titué par un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone), on introduit par exemple un reste -X'-CON'R 4 ou NIR 5 -X'-CN sur un composé de formule III (par exemple par réaction avec Hal-X'-CON(R 4 ou Hal-X'-CN) puis on réduit l'amide ou le nitrile ainsi obtenus en amines correspondantes et on alkyle éventuellement le groupe  substituted with an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms), a residue -X'-CON'R 4 or NIR 5 -X'-CN is introduced on a compound of formula III (for example by reaction with Hal -X'-CON (R 4 or Hal-X'-CN) then the amide or nitrile thus obtained is reduced to the corresponding amines and the group is optionally alkylated

amino non substitué.unsubstituted amino.

On peut préparer les composés de formule II R 4 dans laquelle le reste -XN f R 4 représente un reste  The compounds of formula II R 4 in which the residue -XN f R 4 represents a residue can be prepared.

R RR R

-CH 2- H-CH 2-N 'R 4 (o R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyîe contenant de 1 a 3 atomes de carbone), par exemple par réaction d'un composé de formule CH 2 =-CN  -CH 2 H -CH 2 -N 'R 4 (where R is hydrogen or an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms), for example by reaction of a compound of formula CH 2 = -CN

avec un composé de formule III suivie d'une hydrogénation-  with a compound of formula III followed by hydrogenation

du dérivé l-cyanoéthyle ainsi obtenu, par exemple en  of the 1-cyanoethyl derivative thus obtained, for example

présence de nickel de Raney et d'ammoniac dans l'éthanol.  presence of Raney nickel and ammonia in ethanol.

On peut ensuite éventuellement alkyler le groupe amino  The amino group can then optionally be alkylated

non substitué des composés ainsi obtenus.  unsubstituted compounds thus obtained.

Pour préparer les composés de formule II dans laquelle le reste -X-N/R 4 représente un reste de  To prepare the compounds of formula II in which the residue -X-N / R 4 represents a residue of

, /R 4 1 R 5, / R 4 1 R 5

formule -CH 2-X'-Nm R 5, on traite par exemple un composé de formule III par un réactif de Grignard, on fait réagir le produit obtenu avec un ester d'un aminoacide de  formula -CH 2 -X'-Nm R 5, for example a compound of formula III is treated with a Grignard reagent, the product obtained is reacted with an ester of an amino acid of

formul e-HOOC-X'-N-R, puis on réduit en 1-  form e-HOOC-X'-N-R, then reduce to 1-

aminoalkylindole le composé résultant de formule IV  aminoalkylindole the resulting compound of formula IV

3 O R 23 O R 2

P I(IV)P I (IV)

R 1 Q" 2R 1 Q "2

N< R 5N <R 5

dans laquelle R 1 à R 4, RI, R 2, R" et XI ont les significa-  in which R 1 to R 4, R 1, R 2, R "and XI have the significances

tions déjà données, par réaction par exemple avec une  already given, for example by reaction with a

quantité appropriée de complexe borane/sulfre de -.  appropriate amount of borane / sulfone complex of -.

diméthyle. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ces composés sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues  dimethyl. When the preparation of the starting materials is not described, these compounds are known or can be prepared according to known or analogous methods

aux méthodes décrites ci-après.the methods described below.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Les  The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.

températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.  all temperatures are in degrees Celsius.

Exemple 1Example 1

1-( 2-aminoéthyl)-3-phénylindoline A une solution de 17 g de sodium dans 500 ml  1- (2-aminoethyl) -3-phenylindoline To a solution of 17 g of sodium in 500 ml

d'ammoniac liquide, on ajoute goutte à goutte une solu-  of liquid ammonia, a solution is added dropwise

tion de 34,7 g de 1-( 2-aminoéthyl)-3-phénylindole dans 300 ml de tétrahydrofuranne Apres 30 minutes de réaction, on décompose l'excès de sodium par addition, par portions,  34.7 g of 1- (2-aminoethyl) -3-phenylindole in 300 ml of tetrahydrofuran After 30 minutes of reaction, the excess of sodium is decomposed by addition, in portions,

de chlorure d'ammonium solide et on évapore l'ammoniac.  of solid ammonium chloride and the ammonia is evaporated.

L'hydrogénomaléate du composé du titre fond à 169-170   The hydrogen maleate of the title compound melts at 169-170

après recristallisation dans l'éthanol.  after recrystallization from ethanol.

Pour préparer le 1-( 2-aminoéthyl)-3-phényl-  To prepare 1- (2-aminoethyl) -3-phenyl-

indole, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ciaprès: a) A une suspension de 22,7 g d'hydrure de sodium (à 55 % dans l'huile) dans 350 ml de diméthylformamide, on  indole, used as starting material, the procedure is as follows: a) To a suspension of 22.7 g of sodium hydride (55% in oil) in 350 ml of dimethylformamide,

ajoute goutte à goutte une solution de 100 g de 3-  add a 100 g solution of 3-

phénylindole dans 350 ml de diméthylformamide Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute 73 g de chloracétamide solide et on agite le mélange pendant 17 heures à la température ambiante On verse ensuite  phenylindole in 350 ml of dimethylformamide When the evolution of hydrogen has ceased, 73 g of solid chloroacetamide are added and the mixture is stirred for 17 hours at room temperature.

le mélange sur de l'eau glacée: le 3-phénylindol-1-  the mixture on ice water: 3-phenylindol-1

acétamide précipite Il fond à 200-202 après recris-  Acetamide precipitates It melts at 200-202 after recreating

tallisation dans le chlorure de méthylène.  metallization in methylene chloride.

b) A 54,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à  b) 54.6 g of lithium aluminum hydride in 1 liter of tetrahydrofuran are added dropwise to

goutte,à -30 , une solution de 14,4 ml d'acide sulfu-  drop at -30, a solution of 14.4 ml of sulfuric acid.

rique concentré dans 200 ml de tétrahydrofuranne On laisse ensuite revenir la température du mélange à O , on y ajoute goutte à goutte une suspension de 90,2 g de 3-phénylindol-1-acétamide dans 700 ml de tétrahydrofuranne et on agite ce mélange pendant encore 2 heures à la température ambiante Le chlorhydrate du 1-( 2-aminoéthyl)-3-phénylindole ainsi obtenu fond à  Concentrate in 200 ml of tetrahydrofuran is then allowed to return to 0, a suspension of 90.2 g of 3-phenylindol-1-acetamide in 700 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and this mixture is stirred for A further 2 hours at room temperature. The hydrochloride of 1- (2-aminoethyl) -3-phenylindole thus obtained melts at

268-270 .268-270.

Exemple 2 1-( 3-aminopropyl)-3-phénylindoline En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en mettant en jeu un composé de formule II approprié, on obtient le composé du titre Le cyclohexylsulfamate du  Example 2 1- (3-Aminopropyl) -3-phenylindoline Using the procedure described in Example 1 and using a suitable compound of formula II, the title compound is obtained. The cyclohexylsulfamate of

composé du titre fond à 167-168 .  composed of the title melts at 167-168.

Pour préparer le 1-( 3-aminopropyl)-3-phényl-  To prepare 1- (3-aminopropyl) -3-phenyl-

indole (l'oxalate fond à 194-195 après recristallisation dans l'éthanol) , utilisé comme produit de départ, on fait réagir du 3-phénylindole avec de l'acrylonitrile dans  indole (oxalate melts at 194-195 after recrystallization from ethanol), used as a starting material, 3-phenylindole is reacted with acrylonitrile in

du dioxanne en présence d'hydroxyde de benzyltriméthyl-  dioxane in the presence of benzyltrimethylhydroxide

ammonium puis on hydrogène avec du nickel de Raney à 50   ammonium then hydrogenated with Raney nickel at 50

et sous pression normale le l-( 2-cyanoéthyl)-3-phényl-  and under normal pressure, 1- (2-cyanoethyl) -3-phenyl-

indole ainsi obtenu.indole thus obtained.

Exemple 3Example 3

1-( 2-aminopropyl)-3-phénylindoline (isomères A et B) En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en mettant en jeu le composé de formule II approprié, on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange d'isomères A partir de ce mélange, on obtient les deux isomères par recristallisation fractionnée dans l'éthanol et un mélange d'éthanol et d'éther Les chlorhydrates de ces deux isomères fondent respectivement à 249-251   1- (2-Aminopropyl) -3-phenylindoline (isomers A and B) Proceeding as described in Example 1 and involving the appropriate compound of formula II, the title compound is obtained in the form of a mixture. Isomers From this mixture, the two isomers are obtained by fractional recrystallization in ethanol and a mixture of ethanol and ether. The hydrochlorides of these two isomers respectively melt at 249 ° -251 ° C.

et à 238-240 .and at 238-240.

Pour préparer le 1-( 2-aminopropyl)-3-phényl-  To prepare 1- (2-aminopropyl) -3-phenyl-

indole, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ciaprès: a) A 3,6 g de tournures de magnésium dans 50 ml d'éther diéthylique, on ajoute goutte à goutte un mélange de  indole, used as starting material, the procedure is as follows: a) To 3.6 g of magnesium turnings in 50 ml of diethyl ether, a mixture of

ml d'iodure de méthyle dans 50 ml d'éther diéthy-  ml of methyl iodide in 50 ml of diethyl ether

lique et on chauffe le mélange jusqu'à ce que tout le magnésium ait disparu On ajoute ensuite goutte à  and the mixture is heated until all the magnesium has disappeared.

goutte une solution de 29 g de 3-phényl-  drop a solution of 29 g of 3-phenyl-

indole dans 100 ml de tétrahydrofuranne et, après 15 minutes, on ajoute une solution de 11,7 g d'ester  indole in 100 ml of tetrahydrofuran and, after 15 minutes, a solution of 11.7 g of

éthylique de la DL-alanine dans 100 ml de tétrahydro-  of DL-alanine in 100 ml of tetrahydro-

furanne Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant 18 heures, on le verse sur un mélange de chlorure d'ammonium, d'eau et d'éther et on sépare  After heating the mixture under reflux for 18 hours, it is poured onto a mixture of ammonium chloride, water and ether and separated.

la phase organique On extrait le 1-( 2-aminopropionyl)-  the organic phase is extracted 1- (2-aminopropionyl) -

3-phénylindole avec-une solution aqueuse d'acide tartrique Apres avoir libéré la base, on transforme celle-ci en fumarate par réaction avec de l'acide fumarique dans du méthanol Le fumarate fond à  3-phenylindole with an aqueous solution of tartaric acid After having liberated the base, this is converted into fumarate by reaction with fumaric acid in methanol.

241-243 .241-243.

b) A une solution de 14 g de 1-( 2-aminopropionyl)-3-  b) To a solution of 14 g of 1- (2-aminopropionyl) -3-

phényl-indole dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 15,8 ml d'un complexe de borane/sulfure  phenyl-indole in 100 ml of tetrahydrofuran, 15.8 ml of a borane / sulphide

de diméthyle et on chauffe le mélange pendant 30 minu-  of dimethyl and the mixture is heated for 30 minutes.

tes au reflux Après évaporation sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation dans 50 ml d'acide acétique glacial et on le laisse reposer pendant 2 heures à la température ambiante On verse ensuite la solution sur de l'eau glacée, on l'alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée et on l'extrait avec de l'éther diéthylique Après lavage avec de l'eau et séchage sur sulfate de sodium, on évapore complètement  After evaporation under reduced pressure, the evaporation residue is dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and allowed to stand for 2 hours at room temperature. The solution is then poured into ice-cold water. The mixture is rendered alkaline by adding concentrated ammonia and is extracted with diethyl ether. After washing with water and drying over sodium sulfate, the mixture is evaporated completely.

la phase organique et on transforme le 1-( 2-aminopro-  the organic phase and transform the 1- (2-aminopropyl)

pyl)-3-phénylindole obtenu sous forme d'un résidu huileux, en hydrogénomaléate; celui-ci fond à 186-189   pyl) -3-phenylindole obtained as an oily residue, hydrogenaleate; this one melts at 186-189

après recristallisation dans l'éthanol.  after recrystallization from ethanol.

En procédant comme décrit aux exemples 1 à 3, et en mettant en jeu les composés de départ de formule II  By proceeding as described in Examples 1 to 3, and involving the starting compounds of formula II

2 5143522 514352

approppriés, on peut préparer les composés de formule I spécifiés dans les tableaux I et Il ci-dessous,  the compounds of formula I specified in Tables I and II below,

TABLEAU ITABLE I

Ce tableau rassemble les composés de formule I dans laquelle Ri, R, R" et R signifient chacun un atome d'hydrogène et le  This table groups together the compounds of formula I in which R 1, R, R "and R each signify a hydrogen atom and the

-CH 2-CH 2-NH 2-CH 2 -CH 2 -NH 2

reste -X NR 4 R 5 représente un groupe Exemplef R R 2 Point de fusion  remainder -X NR 4 R 5 represents a group Examplef R R 2 Melting point

143-144143-144

-1830-1830

177-180 O177-180 O

188-190 O188-190W

172-1760172-1760

-178 o-178 o

168-1700168-1700

171-173 o 162-164 o 172-177 o171-173 o 162-164 o 172-177 o

159-163 O159-163W

154 -157 '154 -157 '

154-159 o154-159 o

154-156 O154-156W

156-1580156-1580

-134 o-134 o

-172 O-172 O

168-170 u (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrog énomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomalêate) (hydrogonofumarate) <hydrogénomaléate) (fumarate) (hydrog 6 nomaléate) (hydrogénofumarate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate)' (hydrogénomaléate)' (hydrogénomaléate) (hydrogénomalêate) (hydrogénomaléate) (hydrogénornaléate) (base) -158 o (hydrogénomaléate) déoarpos tion partir de 280 ' (chlorhydrate) 166-1670 (hydrogénomalêate) 182-185 o (hydrogénomaléate) 193-197 o (hydrogénomaléate) 208-2100 (chlorhydrate) 172-175 o (base) H m-OH135- 139 o(base) il -P 7-P 7-Cl  168-170 μ (hydrogen maleate) (hydrogen maleate) (hydrogen maleate) (hydrogen maleate) (hydrogen maleate) (hydrogonofumarate) (hydrogen maleate) (fumarate) (hydrogen 6 maleate) (hydrogen fumarate) (hydrogen maleate) (hydrogen maleate) (hydrogen maleate) (hydrogen maleate) ) (hydrogen maleate) (hydrogen maleate) (hydrogen maleate) (base) -158 ° (hydrogen maleate) deoarpose from 280 '(hydrochloride) 166-1670 (hydrogen maleate) 182-185 (hydrogen maleate) 193-1970 (hydrogen maleate) 2100 (hydrochloride) 172-175 o (base) H m -OH135-139 o (base) II -P 7-P 7 -Cl

7-CH 37-CH 3

H H H 4-Cl 6-Cl il H H H -ClH H H 4 Cl 6 Cl H H H HCl

-OCH 3-OCH 3

6-F 4-F -OH 6-Cl 6-Cl 6-F -OH -OH 6-F 6-OH H -H H H O-Cl m-Cl p-Cl H H mCF 3 O-F m-F p-F H H H il H M-Cl p-F p-F m-Cl p-F m-Cl H H M-OH TABLEAU I (suite)  6-F 4-F -OH 6-Cl 6 -Cl 6-F -OH -OH 6-F 6-OH H -HHH O-Cl m-Cl p-Cl HH mCF 3 OF mF pF HHH il H M- Cl pF pF m-Cl pF m-Cl HH M-OH TABLE I (continued)

182-185 O182-185 O

164-167 o 176-179 o -19 So 168-170 o -1650 -177 o -135 o 138-142 o <hydrogénomnaléate) (hydrogénomnaléate) (hydrog 6 nomwaléate) <ch lorhydrate) (hydrogénomaléate) (chlorhydrate) (base) <hydrogénofuma rate) (hydrogénomaléate> (hydrogénomaléate> 31- H H  164-167 o 176-179 o -19 So 168-170 o -1650 -177 o -135 o 138-142 o <Hydromenaleate) (Hydromenaleate) (Hydroglyceralate) (Hydrochloride) (base) ) <hydrogenofuma spleen) (hydrogen maleate> (hydrogen maleate> 31HH)

6-CF 36-CF 3

4-CF 34-CF 3

-BrBr

6-0 CH 36-0 CH 3

-H H-H H

-OCH 3-OCH 3

-OCH 3-OCH 3

p-OH p-CF 3 H H H Hp-OH p-CF 3 H H H H

-OCH 3-OCH 3

m-OCH 3 P-F M Clm-OCH 3 P-F M Cl

TA BL EA U IITA BL EA U II

Ce tableau Il regroupe les composés de formule I dans laquelle Ri et R" 2 un atome-d' hydrogène signifient chacun Ex 1 R 2 R 2 3 R 4 R Point de fusion Sel H H H H CH 2-CH 2 H CH 3 161-1620 Ccyclohexylsulfamate-) 41 H H H H Ci 12-C H 12 CH 3 CH 3 15 O-151 * (cyclohexylsulfamnate) 42 HH H H Cil 2-CH 2-CH 2Hl H 63-1640 <cyclohexylsulfamnate)  This table II groups together the compounds of formula I in which R 1 and R "2 a hydrogen atom each signify Ex 1 R 2 R 2 3 R 4 R Melting Point Salt HHHH CH 2 -CH 2 H CH 3 161-1620 Cyclohexylsulfamate- (H) cyclohexylsulfamate HH HH C 1 H -CH 2 -CH 2 HH 63-1640 (cyclohexylsulfamate)

43 H H H H CH 2-CH 2-CH 2 CH 3 CH 235-2370 (naiphtalène-1,5-di-  CH 2 -CH 2 -CH 2 CH 3 CH 235-2370 (1,5-Naiphthalenediol)

2 2 23 3 sulfonate 44 H H H H CH 2-C H 12-CH 2-CH 2 HH 170-1720 hdonfuate A* H H H H -CH (CH 3)-CH 2H H 224-2260 (fumarate) B* H H Hl H -CH (CH 3) CH 2H H 172-174 O (hydrogénofumarate) 46 A* H H H C 3 H 2-CH 2 HH 14 70 (chlorhydrate) 46 B* H H H CH 3 Ci 12-CH 2 H H 178-1810 (hy&rogénfoeiarate) 47 H m-Cl p-Cl H CH HC Hil 30 (yn 1 ae 48 H p-F II H CH 2 CH 2 CH 3 CH 146-1500 <cyclohexylsulfamate)  2 2 23 3 sulphonate 44 HHHH CH 2 -CH 12-CH 2 -CH 2 HH 170-1720 hdonfuate A * HHHH-CH (CH 3) -CH 2H H 224-2260 (fumarate) B * HH HH H -CH ( CH 3) CH 2 H H 172-174 O (hydrogen fumarate) 46 A * HHH 3 H 2 -CH 2 HH 14 70 (hydrochloride) 46 B * HHH CH 3 Ci 12 -CH 2 HH 178-1810 (hyphenogenearate) 47 H m ## STR2 ## ## STR1 ##

2 2 3 3 222 2 3 3 22

6-Cl H Hi H C 2 CH 2 CH 3 CH 3 dêcompà partir de(chlorhydrate) 151 H pt-F H H CH 2 C 2 c Hl H 158-1620 (cyclohexylsulfamate) FI-I r N 3 v.4 IN  6-Cl H H H C 2 CH 2 CH 3 CH 3 derived from (hydrochloride) 151 H pt-F H H CH 2 C 2 c H 1 H 158-1620 (cyclohexylsulfamate) FI-I r N 3 v.4 IN

Les composés de l'invention et leurs sels d'ad-  The compounds of the invention and their

dition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature Dans les essais effectués sur les  Acid production has not been described so far in the literature.

animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressan-  laboratory animals, they are distinguished by interest

tes propriétés pharmacodynamiques Ils possèdent notamment les propriétés caractéristiques des substances à action  In particular, they possess the characteristic properties of

antidépressive, comme il ressort des essais suivants.  antidepressant, as shown by the following tests.

L'action antidépressive des composés de l'in-  The antidepressant action of the compounds of the

vention a été mise en évidence par l'inhibition qu'ils exercent sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine chez le rat On procède selon la méthode décrite par Stille dans Arzneimittelforschung 14, 534 ( 1964) Administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 10 mg/kg, la tétrabénazine provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon un système de notes Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, la valeur numérique attribuée aux deux  This has been demonstrated by the inhibition of tetrabenazine-induced syndrome in rats. The procedure described by Stille in Arzneimittelforschung 14, 534 (1964) is administered intraperitoneally at a dose of 10 mg. / kg, tetrabenazine causes ptosis and catalepsy in rats The intensity of these two symptoms is evaluated according to a system of notes When a substance exerts an inhibitory action on the syndrome caused by tetrabenazine, the numerical value attributed to both

notes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syn-  notes diminish; on the other hand, when it reinforces the

drome, cette valeur augmente Une substance exerce donc une action antidépressive lorsqu'elle abaisse de façon significative la note des symptômes La têtrabénazine est administrée 30 minutes après l'administration du composé à essayer D'une façon générale, les composés de l'invention inhibent de façon significative la ptôse et la catalepsie provoquées par la tétrabénazine lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des doses comprises  As a result, a substance exerts an antidepressant action when it significantly lowers the symptom score. Tetrabenazine is administered 30 minutes after administration of the test compound. In general, the compounds of the invention inhibit significantly the ptosis and catalepsy caused by tetrabenazine when administered orally at doses

entre 1 et 50 mg/kg.between 1 and 50 mg / kg.

Grâce à ces propriétés, les composés de l'inven-  Thanks to these properties, the compounds of the invention

tion et leurs sels d'addition d'acides peuvent être utili-  and their acid addition salts may be used.

sés en thérapeutique comme antidépresseurs Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 300 mg de substance active, par exemple de 5 à 150 mg, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 0,25 à 150 mg de substance  Therapeutic antidepressants will be prescribed at daily doses of between approximately 1 and 300 mg of active substance, for example from 5 to 150 mg, which will be administered in one single dose or in several unit doses, each containing 0.25 at 150 mg of substance

active, à raison de 2 à 4 fois par jour.  active, 2 to 4 times a day.

La toxicité aiguë des composés de l'invention  Acute toxicity of the compounds of the invention

a été déterminée chez la souris et le rat après adminis-  was determined in mice and rats after administration

tration par voie orale Pour la 1-( 2-aminoéthyl)-3-  Oral treatment for 1- (2-aminoethyl) -3-

phénylindoline, par exemple, la DL 50 est de 213 mg/kg chez la souris et de 250 mg/kg chez le rat.  phenylindoline, for example, the LD 50 is 213 mg / kg in the mouse and 250 mg / kg in the rat.

Les composés de l'invention peut être adminis-  The compounds of the invention may be administered

trés à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels dont l'activité est du même ordre que celle des bases  in the form of free bases or in the form of their salts, the activity of which is of the same order as that of the bases

libres, correspondantes.free, corresponding.

Les composés de l'invention ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, tels quels ou sous forme  The compounds of the invention as well as their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments, either as such or in the form of

de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'ad-  pharmaceutical compositions suitable for use in

ministration par la voie buccale, rectale ou parentérale.  administration by the oral, rectal or parenteral route.

Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients  To prepare suitable pharmaceutical compositions, the active substance is worked with excipients

minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharma-  minerals or organic, inert from the pharmaceutical point of view

cologique Comme excipients, on pourra utiliser par  As excipients, it will be possible to use

exemple:example:

pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des  for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid etc; for syrups: water, sucrose, invert sugar, glucose etc; for injectable preparations: water, alcohols, glycerol, vegetable oils etc; for suppositories: natural or hardened oils, waxes, greases, etc. The pharmaceutical compositions may further contain preservatives, dissolvers, stabilizers, wetting agents, sweeteners,

colorants, des aromatisants etc, appropriés.  dyes, flavoring, etc., suitable.

Exemplede composition Eharmaceutigue: comprimés 1-( 2-aminoéthyl)-3phénylindoline 10,00 mg Stéarate de magnésium 1,00 mg Polyvinylpyrrolidone 4,00 mg Talc 5,00 mg Amidon de mais Lactose Huile de diméthylsilicone Polyéthylèneglycol 6000 ,00 mg 168,00 mg 0,50 mg 1,50 mg mg Ces comprimés peuvent être préparés selon des  Exemplary composition Pharmaceutical: 1- (2-aminoethyl) -3-phenylindoline tablets 10.00 mg Magnesium stearate 1.00 mg Polyvinylpyrrolidone 4.00 mg Talc 5.00 mg Corn starch Lactose Dimethylsilicone oil Polyethylene glycol 6000, 00 mg 168.00 mg 0.50 mg 1.50 mg mg These tablets may be prepared in accordance with

méthodes connues.known methods.

Claims (7)

REVENDICATIONS 1. La 1-( 2-amino-éthyl)-3-(p-trifluoro-  1. 1- (2-Amino-ethyl) -3- (p-trifluoro- méthyl-phénv 1)indoline.methyl-phenyl 1) indoline. 2. La 1-( 2-amino-éthyl)-3-(p-trifluoro-  2. 1- (2-aminoethyl) -3- (p-trifluoro- méthyl-phényl)indoline selon la revendication 1,  methyl-phenyl) indoline according to claim 1, caractériséeen ce qu'elle se présente sous forme d'énan-  characterized as being in the form of tiomére ou de racémique.tiomere or racemic. 3. La 1-( 2-amino-éthyl)-3-(o-trifluoro-  3. 1- (2-aminoethyl) -3- (o-trifluoro- méthvl)indoline selon la revendication 1 ou 2, caracté-  methyll) indoline according to claim 1 or 2, characterized risée en ce qu'elle se présente sous forme de base  ridiculous in that it is in basic form libre ou d'un sel d'addition d'acide.  freeze or acid addition salt. 4. La 1-( 2-amino-éthyl)-3-(p-trifluoro-  4. 1- (2-aminoethyl) -3- (p-trifluoro- méthyl-phényl)indoline pour l'utilisation comme médica-  methyl-phenyl) indoline for use as a medicinal ment.is lying. 5 La 1-( 2-amino-éthyl)-3-(p-trifluoro-  1- (2-Aminoethyl) -3- (p-trifluoro- méthyl-phényl)indoline pour l'utilisation comme antidépresseur.  methyl-phenyl) indoline for use as an antidepressant. 6. Un médicament, caractérisé en ce qu'il6. A medicine, characterized in that contient, comme principe actif, la 1-( 2-amino-éthyl)-3-  contains, as active substance, 1- (2-amino-ethyl) -3- (p-trifluorométhyl-phényl)indoline, sous forme de base  (p-trifluoromethyl-phenyl) indoline, base form libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable.  or a pharmaceutically acceptable salt. 7. Une composition pharmaceutique,7. A pharmaceutical composition, caractérisée en ce qu'elle contient la l-( 2-amino-  characterized in that it contains 1- (2-amino) éthyl)-3-(p-trifluorométhvl-phényl)indoline, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec des excipients et  ethyl) -3- (p-trifluoromethyl-phenyl) indoline, in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, in combination with excipients and véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.  pharmaceutically acceptable vehicles.