FR2513636A1

FR2513636A1 - Nouvelle modification cristalline de la cimetidine et procede de preparation

Info

Publication number: FR2513636A1
Application number: FR8216090A
Authority: FR
Inventors: J Kreidl; Kreidl M Farkas Nee Kirjak K Harsanyi B Benke A Rado G Domany B Hegedus E Csongor I Deutsch Nee Ju J; M Farkas; Nee Kirjak; K Harsanyi; B Benke; A Rado; G Domany; B Hegedus; E Csongor; I Deutsch; Nee Juhasz; H Petho
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1981-09-25
Filing date: 1982-09-24
Publication date: 1983-04-01
Also published as: ATA352282A; JPH0357895B2; FR2513636B1; NL189461C; US4537900A; HU185457B; DE3235459A1; JPS5867676A; BE894464A; DE3235459C2; GB2108117B; NL189461B; CY1463A; NL8203688A; AT378187B; GB2108117A

Abstract

LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A UNE NOUVELLE MODIFICATION CRISTALLINE DE LA CIMETIDINE QUI INHIBE LES RECEPTEURS D'HISTAMINE-H-2. LA NOUVELLE MODIFICATION, A SAVOIR LA CIMETIDINE Z, EST PREPAREE: A)EN PRECIPITANT LA CIMETIDINE A 10-50 C, ET DE PREFERENCE A 20-40C, A PARTIR DE SA SOLUTION SURSATUREE FORMEE AVEC DE L'EAU OU AVEC DES SOLVANTS ORGANIQUES AQUEUX, OU B)EN PRECIPITANT LA CIMETIDINE A PARTIR DE SA SOLUTION SURSATUREE PAR ENSEMENCEMENT PAR DES CRISTAUX DE LA MODIFICATION Z. LA CIMETIDINE Z EST UN PRECIPITE QUI SE DEPOSE FACILEMENT ET QUI EST AISEMENT FILTRABLE. PAR CRISTALLISATION DANS UN MILIEU AQUEUX, LA PLUPART DES SOUS-PRODUITS ET IMPURETES PEUVENT ETRE SEPARES FACILEMENT. A PARTIR DE LA CIMETIDINE Z AINSI PREPAREE, ON PEUT PREPARER LA MODIFICATION QUI CONVIENT LE MIEUX A DES BUTS PHARMACEUTIQUES, A SAVOIR LA CIMETIDINE A, PAR SIMPLE RECRISTALLISATION DANS UN SOLVANT ORGANIQUE.

Description

La présente invention est relative à une nouvelle mo-

dification cristalline de la cimétidine qui inhibe les récep-

teurs d'histamine-H-2, laquelle cimétidine répond à la formule ci-après:

-2 2 5 1 6 7 3 8 5 10 6

N CH 2 S CH 2 CH 2 NH C N C N

H CH 2H 2 2 =

HC C-CH 3 NH CH 3

H 1 / 3 4

N H La nouvelle modification est la cimétidine Z. Plusieurs modifications de la cimétidine sont connues par la littérature Selon la Demande de Brevet allemand publiée avant examen 2 742 531, la modification A qui convient le mieux à des buts pharmaceutiques est obtenue par cristallisation à

partir d'un milieu anhydre Les modifications B et C, respecti-

vement, cristallisent à partir d'un milieu aqueux Des consta-

tations analogues sont contenues dans une autre publication

(Gazzetta Chim Ital 109, 535-9/1979) dont la principale con-

séquence qui doit en être déduite est que la formation des dif-

férentes formes à partir de milieux aqueux est accidentelle et

n'est pas contrôlable.

Parmi les procédés connus pour la préparation de la cimétidine, ce sont les procédés proposés dans le brevet belge N 804 144 qui doivent principalement retenir l'intérêt du point de vue de la pratique:

a) la réaction du N-cyano-N'- 2-(/5-méthylimidazol-4-

yl /méthylthio)-ethy 17-S-méthyl-isothiocarbamide avec la méthyl-

amine dans de l'alcool;

b)la réaction du 4-méthyl-5-{( 2-aminoéthyl)-thiométhy 17-

imidazole avec le N-cyano-N', S-diméthyl-isothiocarbamide dans de l'acétonitrile par ébullition pendant une durée prolongée;

c) la réaction du N-méthyl-N'-/2 (/5-méthylimidazol-4-

yl-méthylthio)-éthyl 7-thiocarbamide avec du cyanamide de plomb

dans un mélange de diméthylformamide et d'acétonitrile.

Selon le procédé b), le produit est obtenu avec un ren-

dement de seulement 20 % après purification par chromatogra-

phie (J Med Chem 20, 901/1977/), et il en est de même du

rendement du procédé c) ( 40 %) qui ne correspond pas aux con-

ditions requises de la dernière étape d'une synthèse De plus, l'utilisation d'un réactif contenant du plomb au cours de la

dernière étape constitue un inconvénient.

La variante a) du procédé semble sans problème en ce qui concerne le rendement, cependant ce n'est pas le cas en ce qui concerne la conduite du procédé et le traitement du mélange réactionnel Selon le brevet belge (Exemple 1 (c), point(ii)),

la réaction est réalisée à la température ambiante avec un im-

portant excès de méthylamine dans de l'alcool, puis le mélange réactionnel est évaporé et le résidu est cristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole Ce procédé présente les inconvénients suivants: dans la réaction entreprise à la température ambiante, le méthylmercaptan n'est pas chassé et lors de l'évaporation du mélange réactionnel, la formation de gaz est si turbulente qu'elle rend impossible une adsorption des gaz La cimétidine, c'est-à-dire le produit recherché, est obtenue-en tant que résidu d'évaporation dans lequel se trouvent également toutes les impuretés et les produits secondaires Ces produits secondaires et impuretés ne peuvent pas être éliminés de la manière qui est décrite dans le brevet belge 804 144,en

sorte que la qualité du produit cristallisé n'est pas satisfai-

sante.

Dans la préparation de la cimétidine qui a lieu en mi-

lieu anhydre, la recristallisation et une certaine purification

du composé, même si elle est insuffisante, peuvent être entre-

prises par cristallisation dans des solvants organiques aqueux,

donnant lieu à la forme A de la cimétidine, utilisable en phar-

macie.

En procédant à des essais d'amélioration de la prépara-

tion de la cimétidine en faisant réagir le N-cyano-N'-Z 2-(/5-

méthylimidazol -4-yl/-méthvlthio) -éthyl 7-S-méthyl-isothiocarba-

mide avec de la méthylamine, la Demanderesse a à présent trouvé qu'en entreprenant la réaction en milieu aqueux, il existe des

conditions de température dans lesquelles la formation du méthyl-

mercaptan a lieu de façon régulière dans le temps De ce fait,

ce sous-produit peut être détruit par voie chimique (par com-

bustion, par oxydation par un hypochlorite) de façon beaucoup plus simple que dans le cas o il se forme brusquement,d'un seul coup Ceci est dû au fait que la méthylamine retarde la disparition du méthylmercaptan à la température ambiante et également au-dessus de cette dernière, par la formation de sels peu stables Alors que, par ailleurs, le réactif constitué par la méthylamine disparait également en quantité considérable en

milieu aqueux par chauffage, on peut chauffer à 50-60 C en mi-

lieu aqueux et éliminer ainsi le méthylmercaptan Par suite, il est possible de mettre en oeuvre la méthylamine de façon

plus économique, en un moindre excès; pour réaliser une réac-

tion complète et rapide, 2 à 5 moles de méthylamine sont suf-

fisantes pour une mole de composé de départ, alors que dans la

littérature il est recommandé d'utiliser un excès plus de 10-

molaire. Les avantages du procédé réalisé en milieu aqueux ne se manifestent pas seulement dans le domaine des techniques de

sécurité et de la protection de l'environnement et ne se limi-

*tent pas non plus à une réduction de la quantité de méthylamine

requise, mais il se manifeste également par une plus grande pu-

reté du produit final Il se forme comme sous-produit, dans la

réaction, le S,S-bis-/2-(N-cyano-N'-méthyl)-guanidinoéthy 17-

disulfure dont la préparation est décrite (à un degré de pureté insuffisant) dans la Demande de Brevet allemand publiée avant

examen 2 944 957 Comme ce composé se forme en tant qu'impure-

té, il n'est pas absolument nécessaire que le chlorhydrate de cystéamine qui est utilisé comme intermédiaire de la synthèse, soit contaminé par du disulfure Le sous-produit qui vient

d'être mentionné peut également être formé à partir du chlor-

hydrate de cystéamine, du diméthylester de l'acide cyanimido-

dithiocarboxylique et de la méthylamine, mais il peut également se former, ainsi qu'on l'a constaté, par rupture de la liaison

C-S dans la chaîne latérale de la cimétidine L'échange de dif-

férents groupes nucléophiles est un fait bien connu dans les composé de Mannich Il a été constaté que le sous-produit qui cristallise conjointement avec le produit recherché, dans des

solvants organiques, peut être également éliminé par cristal-

lisation dans l'eau ou en procédant à la réaction en milieu aqueux ou par lavage prolongé de la méthylaminé, à l'aide d'eau avant

le séchage Il a pu être démontré par chromatographie (le sous-

produit présente sur du "Kieselgel 60 F-254 " avec un éluant cons-

titué par de l'acétate d'éthyle, de l'acétone et de l'eau pré-

sents dans un rapport de 5: 4: 1, une valeur de;R de 0,45, mesurée par densitométrie aux UV à 225 nm) que la proportion du sous-produit augmente considérablement par ébullition dans une

solution de méthylamine ou par séchage en présence de méthylamnne.

La préparation de la cimétidine à l'aide de méthylamine en solution aqueuse est avantageuse aussi bien du point de vue

du déroulement de la réaction que de la pureté du produit final.

La présente invention a pour but de faire intervenir ces avantages en pourvoyant à un nouveau procédé de séparation de la cimétidine à partir du mélange réactionnel aqueux et de préparation de la modification A. En examinant les conditions de précipitation à partir

de milieux aqueux et organiques aqueux, la Demanderesse a trou-

vé de façon surprenante qu'à des températures de précipitation comprises entre 10 et 50 C, et de préférence entre 20 et 40 'C, la cimétidine comme le montrent les mesures spectroscopiques diffractométriques par rayons X précipite structure cristalline et sous une forme très aisément utilisable,

facilement filtrable et aisément lavable Cette forme sera dé-

signée dans ce qui va suivre sous le nom de: "cimétidine Z".

Lors de la filtration, il adhère encore environ 3 à 15 % de la

liqueur-mère sur la cimétidine Z, ce qui signifie que le pro-

duit peut aisément être libéré des impuretés de la liqueur-

mère, par un lavage unique.

La cimétidine Z peut également être préparée en ense-

mençant des solutions sursaturées aqueuses ou organiques aqueu-

ses, par exemple méthanoliques aqueuses, de la cimétidine, par des cristaux de la modification Z. A partir de cette cimétidine Z qui peut être préparée facilement, la modification qui convient le mieux à des buts

pharmaceutiques peut être obtenue d'une manière connue en elle-

même par cristallisation dans un solvant organique, de préfé-

rence dans de l'isopropanol On peut également recristalliser

directement le produit de précipitation brut qui contient en-

core de l'eau.

La présente invention a en conséquence pour objet un procédé de préparation d'une nouvelle modification cristalline de la cimétidine, la cimétidine Z Ce procédé est caractérisé en ce que: a) la cimétidine précipite à 10-50 C, et de préférence à 20-40 "C, à partir de sa solution sursaturée formée avec dé l'eau ou avec un solvant aqueux, ou

b) la cimétidine précipite à partir de sa solution sa-

turée par ensemencement d'un cristal de la modification Z.

Dans le but de procéder à une analyse spectroscopique-

ose IR, on homogénéise des échantillons de 1,5 mg avec 300 mg

de bromure de potassium et on les met sous forme de pastilles.

On détermine le spectre des pastilles à l'aide du spectrophoto-

mètre 257 de Perkin-Elmer Les bandes caractéristiques du spec-

tre IR de la cimétidine Z sont les suivantes: signal nettement tracé d'intensité moyenne à 3300 cm, suivi d'une paire de bandes qui se confondent à 3210 et 3180 cm, respectivement,

avec une intensité un peu plus grande, petits pics non caracté-

ristiques entre 3100 cm-1 et 2155 cm-'; le signal C=N à 2155 cm La paire de bandes de grande intensité à 1110 et 1585 cm'1 qui

est à attribuer aux liaisons C=N est caractéristique de la nou-

velle modification cristalline.

La paire de doublets d'intensité moyenne à 952 et 942 cm-' respectivement, dans la zone d'imnression du graphique est

nettement caractéristique Cette bande caractéristique n'appa-

raît pas dans d'autres modifications D'autres bandes caracté-

_ 1 ristiques se trouvent à 1205, 1170, 1070, 1023, 890, 817, 755 cm

Le spectre IR est représenté à la figure 2 annexée.

On a effectué également des examens diffractométriques aux rayons X de la nouvelle modification cristalline, aussi bien sur le cristal unique que sur la poudre de cristaux Les déterminations sur la poudre cristalline ont été effectuées à l'aide d'un appareil Zeiss HZG 4/c (tubes de cuivre 40 k V,

20 m A, filtre de nickel, vitesse du goniomètre 1 /Min, vi-

tesse du papier 1 cm/min) Les distances des plans réticulaires calculées à partir du Roentgenogramme (fig 1) et les valeurs d'intensité relatives ont été indiquées dans le tableau qui va suivre. pm I/Io% un cristal unique pm On a utilisé pour les examens sur dont il va être rendu NONIUS CAD-4 Hâdicke

compte ci-après, un diffractomètre ENRAF-

E et alia (Chem Ber 111, 3222-3232/ 1978/) ont donné les résultats des mesures par diffraction aux rayons X de la cimétidine A La structure cristalline prévue par eux résulte clairement de leurs mesures, cette structure

I/I O %

PM 296,2 292,6 289,1 276,7 271,2 268,8 i 260,4 256,3 252,6 240,3 231 7

224,'8

cristalline étant caractérisée par le fait que la molécule con-

tient une liaison hydrogène-hydrogène intramoléculaire entre le: atomes d'azote N 2 et N 4 De ce fait, les molécules se disposent

dans cette structure cristalline en une structure cyclicue gui re-

présente environ 10 distances d'atomes A partir du volume

cellulaire, on déduit un poids en volume de 420-g/1.

Les angles de torsion (en O) calculés à partir des

déterminations du cristal unique de cimétidine Z, sont indi-

qués dans le tableau qui va suivre (la numérotation des atomes

correspond aux nombres indiqués dans la formule).

N 2-C 2-C 5-51 -49,4

C 3-C 2-C 5-51 129,8

C 2-C 5-51-C 6 -45,2

C 5-51C 6-C 7 -69,8

51-C 6-C 7-N 3 -60,1

C 6-C 7-N 3-C 8 110,1

C 7-N 3-C 8-N 4 179,2

C 7-N 3-C 8-N 5 0,1

N 3-C 8-N 4-C 9 7,6

N 5-C 8-N 4-C 9 171,7

N 3-C 8-N 5-C 10 167,6

N 4-C 8-N 5-C 10 -11,7

C 8-N 5-C 10-N 6 -173,7

Il résulte des angles de torsion de la nouvelle modi-

fication qu'il n'existe de liaison pontée hydrogène ni entre les atomes d'azote N 2 et N 4 ni entre d'autres atomes de la mo

lécule, mais la molécule présente une structure essentielle-

ment linéaire On déduit également du volume cellulaire relati-

vement faible obtenu de cette manière, le poids en volume plus

important, mesuré par macroscopie, de 680 g/l, qui est favora-

ble également du point de vue pharmaceutique.

La nouvelle forme cristalline peut être obtenue dans la pratique à partir de solutions aqueuses de cimétidine ou de solutions aqueuses de ce composé obtenues avec des solvants

organiques miscibles à l'eau, en provoquant la sursaturation.

de la solution qui est nécessaire pour obtenir la séparation

des cristaux, à une température comprise entre 20 et 400 C Au-

dessous de 20 C et au-dessus de 40 C on peut obtenir la préci-

pitation d'un produit contaminé par d'autres formes cristalli-

nes. La sursaturation Deut être provoquée de différentes

manières, par exemple en versant la solution chaude de ciméti-

dine dans de l'eau froide ou en refroidissant la solution de cimétidine ou en relarguant la cimétidine On peut également

obtenir une solution sursaturée en formant des sels facile-

ment solubles à partir de la cimétidine base et d'acides miné-

raux ou organiques en préparant une solution sursaturée de ci-

métidine par décomposition des sels à l'aide d'une substance ou d'une lessive basique Lors de la formation des sels, il ne faut pas que la valeur du p H soit inférieure à 4, sinon il se prdduirait une décomposition Lorsque l'on ajoute la base, il faut veiller à ce que la valeur du p H soit de l'ordre de 10,

et de préférence de 9.

Pour améliorer la formation de centres de cristalli-

sation, la solution sursaturée peut également contenir des

solvants organiques miscibles à l'eau, de préférence à une con-

centration de 0,1 à 5 %.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention com-

prend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la des-

cription qui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément

de description qui va suivre, qui se réfère aux exemples qui

vont suivre,

Il doit être bien entendu, toutefois, cue ces exem-

pies sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'obijet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière

une limitation.

Exemple 1

On introduit dans un ballon de 2 litres, 200,0 g

( 0,696 mole) de N-cyano-N'-/2-(/5-méthyl-imidazol-4-yl-méthyl-

thio)-éthy 17-S-méthyl-isothiocarbamide-hydrate, 650 ml d'eau distillée, 220,0 g ( 3,244 moles) de monométhylamine aqueuse à % Le mélange réactionnel est chauffé à 55 C, puis il est agité pendant une heure à cette température, tandis que la réaction se déroule et que le méthylmercaptan qui se forme se

dégage à raison d'environ 55 %.

L'on ajoute ensuite à la suspension 210,0 ml d'acide

acétique concentré et pendant ce temps on maintient la tempéra-

ture à 40-50 C par refroidissement Il se forme une solution

homogène dont le p H est compris entre 5,8 et 6,3 Pendant l'ad-

dition de l'acide acétique, le reste du méthylmercaptan se dé-

gage de la solution.

Apres que la base se soit dissoute, l'on clarifie la solution à l'aide de 3 g de charbon actif Après séparation du

charbon actif par filtration, on ajuste le p H du mélange re-

froidi à 25 C à 9, à l'aide de 130,0 ml d'ammoniaque concentrée, après quoi la cimétidine Z commence à se séparer Une fois que

la séparation des cristaux est terminée, le mélange est refroi-

di à O C, filtré et le précipité est lavé à l'eau distillée glacée On obtient 175,35 g de produit humide Après séchage, le poids est de 167,0 g, ce qui correspond à un rendement de ,10 % Point de fusion: 139-141 C

Exemple 2

L'on procède comme décrit à l'exemple 1, à la diffé-

rence près qu'après l'addition de l'acide acétique au mélange refroidi à 35 C, on ajoute 50,0 ml de méthanol, après quoi le

produit précipite par addition d'ammoniaque concentrée Le pré-

cipité refroidi à O C est séparé par filtration et lavé à l'eau

froide On obtient 176,30 g de produit humide sur le fitre.

Après séchage,le poids est de 165,76 g, ce qui correspond à un rendement de 94,4 % Point de fusion: 139-141 C

Exemple 3

On introduit dans un ballon rond, 14,35 g ( 0,05 mole) de N-cyano-N'-/2(/5-méthylimidazol -4-yl-/-méthylthio)-éthyl S-méthyl-isothiocarbamidehydrate, 50,0 ml d'eau distillée et 18,5 ml ( 0,21 mole) d'une solution aqueuse de méthylamine (concentration: 11,5 moles/l) On soumet le mélange durant 2,5 heures à agitation à 50-55 C, puis durant une demi-heure

à 80-85 C La solution homogène obtenue est versée, sous agi-

tation, dans 35 ml d'eau à une température de 0-5 C Pendant

ce temps, on utilise un refroidissement extérieur très puis-

sant La température du mélange s'élève jusqu'à 30 C au maxi-

mum et il se sépare un produit qui se dépose bien et qui est aisément filtrable La suspension est refroidie à O C, sou

mise à agitation, puis filtrée L'eau est lavée à l'eau gla-

cée On obtient 14,3 g de produit humide sur le fitre Après

séchage, le poids est de 11,51 g, ce qui correspond à un ren-

dement de 90,5 % Point de fusion: 139-141 C

Exemple 4 -

On prépare une solution contenant 25,24 g 0,100 mole) de cimétidine avec 200,0 ml d'eau distillée, le p H de cette

solution est ajusté à 6 à l'aide d'acide acétique concentre.

L'on ajoute alors 10,0 ml d'acétone à cette solution et on

ajuste son p H à 10, à 25-30 C, à l'aide d'une solution de car-

bonate de sodium à 10 % Un précipité cristallin qui se dépose bien, précipite La suspension cristalline est refroidie à O C,

les cristaux sont séparés par filtration, et lavés à l'eau dis-

tillée froide On obtient 26,0 g de produit humide sur le fil-

tre Après séchage, le poids est de 24,30 g, ce qui correspond

à un rendement de 96,20 % Point de fusion: 140-141 C.

Exemple 5

On prépare une solution contenant 25,24 g ( 0,100 mole) de cimétidine avec 200,0 ml d'eau distillée, la valeur du p H de

cette solution est ajustée à 6 à l'aide d'acide formique con-

centré Après addition de 5,0 ml de méthanol, on ajuste le p H de la solution à 10, à 25-30 C Un précipité qui se dépose bien,

précipite La suspension cristalline est refroidie à O C, fil-

trée et le produit est lavé à l'eau distillée froide On obtient 26,40 g de produit humide sur le filtre Après séchage, le poids

est de 24,23 g, ce qui correspond à un rendement de 95,7 %.

il Point de fusion: 140-141 C

Exemple 6

On dissout 12,62 g ( 0,05 mole) de cimétidine dans

g d'eau distillée La valeur du p H de la solution est a-

justée à 6-6,3, à l'aide d'acide citrique à 10 % Le traite- ment se poursuit comme décrit à l'exemple 5 On obtient 13,1 g de produit humide sur le filtre Apres séchage, le poids est de 12,0 g, ce qui correspond à un rendement de 95,2 % Point

de fusion: 140-141 C.

Exemple 7 On dissout 25,24 g ( 0,100 mole) de cimétidine dans ,0 ml d'eau distillée La valeur du p H de la solution est ajustée à 5,8-6,0 g à l'aide d'acide phosphorique à 85 % Le traitement est poursuivi comme décrit à l'exemple 5 On obtient 25,50 g de produit humide sur le filtre Après séchage, le

poids est de 24,2 g, ce qui correspond à un rendement de 95,4 %.

Point de fusion: 140-1410 C.

Exemple 8

On dissout 25,24 g ( 0,100 mole) de cimétidine dans 200,0 ml d'eau distillée La valeur du p H de la solution est ajustée à 6 à l'aide d'acide propionique Le traitement est poursuivi comme décrit à l'exemple 5 On obtient 26,05 g de produt humide sur le filtre Après séchage, le poids est de 23,90 g, ce qui correspond à un rendement de 94,6 % Point de

fusion: 140-141 C.

Exemple 9

On prépare à partir de 20,0 g( 0,0696 mole) de ciméti-

dine et 60,0 ml de méthanol aqueux à 50 %, à la température am-

biante, une suspension dont on ajuste le p H à 5,8-6,0 à l'aide d'acide acétique concentré La solution homogène est refroidie à O C, ensemencée de cristaux de la modification Z et son p H est ajusté à 9-10 à l'aide d'ammoniaque concentrée, à O C Le mélange est soumis à agitation pendant une heure à O C, puis

* il est filtré et le produit est lavé à l'eau distillée glacée.

On obtient 20,80 g de produit humide sur le fitre Apres séchage, le poias est de 19,26 g, ce qui correspond à un rendement de 96,3 % Point de fusion: 140-141 C.

Exemple 10

On dissout 20,0 g ( 0,0696 mole) de cimétidine dans 120,0 ml de méthanol à 38 ' C La solution homogène est ensemen- cée de cristaux de la modification Z, puis on la laisse reposer

pendant 2 heures à 00 C, après quoi-on la soumet à agitation du-

rant une heure à OçC Le précipité est lavé, après filtration, par du méthanol froid Poids humide: 19,78 g, poids sec: 19,02 g; rendement: 95,1 %; point de fusion: 140,5-141 l C. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les

variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la ma-

tière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S 1 Procédé de préparation d'une nouvelle modification cristalline, la modification Z, de la cimétidine, qui répond à la formule: 2 2 5 1 6 7 3 8 5 10 6 N C CH 2 S CH 2 CH 2 NH C = N C E N

1 X I 4 4 4

H

lequel procédé est caractérisé en ce que: a) on précipite la cimétidine à 10-50 C, de préférence à 20-40 C, à partir de sa solution sursaturée formée avec de l'eau ou avec un solvant organique aqueux, ou b) on précipite la cimétidine à partir de sa solution

sursaturée par ensemencement par des cristaux de la modifica-

tion Z.

2 Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce

qu'elles contiennent la modification Z de la cimétidine, prépa-

rée conformément à la revendication 1.