FR2513251A1 - Nouvelles b-lactones derivees de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de nouveaux medicaments - Google Patents
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Abstract
LES PRODUITS DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RADICAL HYDROXYMETHYLE, A-TETRAHYDROPYRANNYLOXYMETHYLE, OU FORMYLE, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION DE CES NOUVEAUX PRODUITS A LA PREPARATION DE NOUVEAUX MEDICAMENTS.
Description
La présente invention a la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean BUENDIA, Michel VIVAT et Laurent
TALIANI concerne de nouvelles ss-lactones dérivées de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, leur procédé de prépa ration et leur application comme médicaments.
TALIANI concerne de nouvelles ss-lactones dérivées de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, leur procédé de prépa ration et leur application comme médicaments.
L'invention a pour objet les produits de formule générale I
dans laquelle R1 représente un atome d 'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente, soit un radical -X-Ar dans lequel X représente un atome d'oxygène ou un radical méthylène et Ar représente un radical thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle ou phényle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical tri- fluorométhyle, soit R2 représente un radical -CH2-O-CH2-CH3, le trait ondulé signifie que la liaison peut se trouver dans l?une ou I1 autre des configurations possibles.
dans laquelle R1 représente un atome d 'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente, soit un radical -X-Ar dans lequel X représente un atome d'oxygène ou un radical méthylène et Ar représente un radical thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle ou phényle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical tri- fluorométhyle, soit R2 représente un radical -CH2-O-CH2-CH3, le trait ondulé signifie que la liaison peut se trouver dans l?une ou I1 autre des configurations possibles.
Le radical Ar peut ttre substitué par un ou plusieurs atomes de fluor., de chlore, de brome ou d'iode etXou par un radical trifluorométhyle.
L'invention concerne plus particulièrement les produits de formule générale I dans laquelle R2 représente un radical thion-3-yloxy, un redical thiazol-2-yloxy, 1,2,5-thiadiazol3-yloxy, un radical phényloxy ou un radical éthyloxyméthyle.
Parmi les produits de formule I on peut citer notamment :
La lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2hydroxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl/cyclopen tane 1-carboxyliquef
La lactone de l'acide (1RS, 2SR,5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'butényl/oyclopentane 1-carboxylique, et
La lactone de l'acide /1RS, 2SR, 5RS (3'RS et 3'SR)/ (1 'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 4',4'-diméthyl 6'-oxa 1'- ocrényl cyclopentane carboxylique.
La lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2hydroxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl/cyclopen tane 1-carboxyliquef
La lactone de l'acide (1RS, 2SR,5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'butényl/oyclopentane 1-carboxylique, et
La lactone de l'acide /1RS, 2SR, 5RS (3'RS et 3'SR)/ (1 'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 4',4'-diméthyl 6'-oxa 1'- ocrényl cyclopentane carboxylique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II
dans laquelle R1 et Ra ont la signification dormée ci-dessus à l'action d'un réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides choisis dans le groupe formé par le chlorure de tosyle, les chlorofrormiates d'alcoyle, les dicycloalkoylcarbodiimides, les dialcoylcarbodiimides et le chlorure de tosyle.
dans laquelle R1 et Ra ont la signification dormée ci-dessus à l'action d'un réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides choisis dans le groupe formé par le chlorure de tosyle, les chlorofrormiates d'alcoyle, les dicycloalkoylcarbodiimides, les dialcoylcarbodiimides et le chlorure de tosyle.
Le dérivé fonctionnel obtenu réagit ensuite avec le ra- dical hydroxyle pour former le cycle laconique désiré et obtenir le produit cherché.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé cidessus, le réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides auquel on soumet le produit de formule II est le chlorure de tosyle pour former un dérivé fonctionnel qui est l'anhydride mixte.
On opère alors de préférence en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin ou une base organique telle que le méthylmorpholine, la pyridine, une trialcoylamine telle que la triéthylamine ou le diazabicyclooctane.
On opère également de préférence en présence d'une base choisie dans le même groupe lorsque l'on prépare un dérivé fonctionnel en utilisant un chloroforTnie d'alcoyle tel que le chloroformiate d'isobutyle ou lorsque l'on utilise le chlorure de thionyle.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on soumet le produit de formule III
dans laquelle THP représente un radical tétrahydropyrannyle à l'action d'un réactif de formation de dérivés fonction- nels des acides pour obtenir un produit de formule IV
produit que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule V
produit que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenu nir un produit de formule VI
produit que l'on traite par un phosphonate de formule
dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule VII
produit que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule I.
dans laquelle THP représente un radical tétrahydropyrannyle à l'action d'un réactif de formation de dérivés fonction- nels des acides pour obtenir un produit de formule IV
produit que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule V
produit que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenu nir un produit de formule VI
produit que l'on traite par un phosphonate de formule
dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule VII
produit que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule I.
La transformation du produit de formule III en produit de formule TV est effectuée dans les mêmes conditions que la transformation des produits de formule Il en produit de formule I.
On utilise de préférence l'anhydride mixte préparé avec le chlorure de tosyle en opérant en présence de diazabicyclooctane.
L'acide que l'on utilise de préférence pour transformer les produits de formule IV en produits de formule V est de préférence l'acide oxalique. On peut cependant utiliser les acides chlorhydrique, acétique ou sulfurique.
L'agent d'oxydation que l'on utilise de préférence pour passer des produits de formule V aux produits de formule VI est le complexe oxyde de chrome dans la pyridine. On peut cependant utiliser l'oxyde de chrome dans la triéthylamine- -- ou dans une collidine.
Les phosphonates que l'on utilise pour préparer les produits de formule VII à partir des produits de formule VI sont de préférence ceux dans lesquels le substituant alc représente un radical méthyle.. On peut cependant utiliser ceux dans lesquels alc représente un radical éthyle, propyle ou butyle.
La base forte que l'on utilise de préférence est l'hy- drure de sodium mais on peut également utiliser l'amidure de sodium, le tert-amylate de sodium ou le butyl lithium.
L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer les produits de formule VII en produits de formule I est de préférence le borhydrure de zinc. On peut cependant utiliser le borhydrure de sodium, le tris méthoxy borhydrure de sodium ou le tris (sec-butyl) bonydrare de lithium.
Les produits de formule I et II qui comportent un groupe ment hydroxyle pouvant se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles, a et ss sur l'atome de carbone auquel ce groupe est lié se présentant donc sous norme d'un mélange qui peut être séparé par les méthodes physiques usuelles, en particulier la chromategraphie,
Les produits de formule I peuvent exister sous formes racémiques ou optiquement actives; les isomères actifs peuvent être séparés par les méthodes habituellement employées.
Les produits de formule I peuvent exister sous formes racémiques ou optiquement actives; les isomères actifs peuvent être séparés par les méthodes habituellement employées.
Les produits objet de la présente demande manifestent en pharmacologie une activité hypotensive.
On trouvera plus loin dans la partie expérimentale, les résultats pharmacologiques obtenus avec les produits de l'invention.
Les propriétés pharmacologiques des produits de l'inven- tion les rendent aptes à être utilisés comme médicaments, notamment dans le traitement de l'hypertension et des troubles circulatoires.
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés thérapoutiquement actifs de for- mule I, tels que définis ci-dessus.
L'invention a particulièrement pour objet, à titre de me dicaments les produits de formula a I dans laquelle R2 représen- te un radical thien-3-yloxy, un radical thiazol-2-yloxy, 1,2,5 thiadiazol-3-yloxy, un radical phényloxy ou un radical éthyloxyméthyle et plus particulièrement à titre de médicaments:
La lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) -2hydroxy 5-/3'-hydroxy-4'-(3"-Thiényloxy)1'-butényl/cyclopentane 1-carboxylique et la lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'butényl/ cyclopentane 1-carboxylique.
La lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) -2hydroxy 5-/3'-hydroxy-4'-(3"-Thiényloxy)1'-butényl/cyclopentane 1-carboxylique et la lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'butényl/ cyclopentane 1-carboxylique.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent êre administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie locale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques courainment utilisees en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparés selon les mé- thodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et les produits considérés. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,5 mg et 200 mg avec les produits des exemples 1 ou 2 décrits dans la partie expérimentale, administrés par exemple par voie injectable, chez l'homme.
L'invention a -enfin pour obJet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I, les produits de formule générale II
dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquee cidessus ainsi que les produits de formule générale VIII
dans laquelle Ra représente un radical hydroxyméthyle, a- tétrahydropyrannyloxyméthyle, ou formyle.
dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquee cidessus ainsi que les produits de formule générale VIII
dans laquelle Ra représente un radical hydroxyméthyle, a- tétrahydropyrannyloxyméthyle, ou formyle.
Les produits de formule Il utilisés au dépar+ du procédé peuvent être préparés comme suit
On traite un produit de formule X
dans laquelle alc1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un agent d'oxydation, tel que l'oxyde de chrome dans la pyridine, pour obtenir un produit de formule Xf
produit que l'on traite par un phosphonate de formule
dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, pour obtenir un produit de formule XII
produit que l'on traite par un agent réducteur, tel que le borhydrure de zinc, pour obtenir un produit de formule XIII
produit que l'on separe éventuellement en ses isomères, et mélange ou produits séparés que l'on traite par un acide, tel que l'acide oxalique, pour obtenir un produit de formule XIV
produit que l'on traite par un agent réducteur, tel que le tris (sec-butyl) borhydrure de sodium, pour obtenir un produit de formule XV
produit que l'on traite par une base, telle que la soude, puis par un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule Il.
On traite un produit de formule X
dans laquelle alc1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un agent d'oxydation, tel que l'oxyde de chrome dans la pyridine, pour obtenir un produit de formule Xf
produit que l'on traite par un phosphonate de formule
dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, pour obtenir un produit de formule XII
produit que l'on traite par un agent réducteur, tel que le borhydrure de zinc, pour obtenir un produit de formule XIII
produit que l'on separe éventuellement en ses isomères, et mélange ou produits séparés que l'on traite par un acide, tel que l'acide oxalique, pour obtenir un produit de formule XIV
produit que l'on traite par un agent réducteur, tel que le tris (sec-butyl) borhydrure de sodium, pour obtenir un produit de formule XV
produit que l'on traite par une base, telle que la soude, puis par un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule Il.
Les produits de formule III sont préparés en faisant agir sur un produit de formule XX
dans laquelle alc2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et TP représente un radical a-tétrahydropyrannyle, un agent réducteur, tel que le tris (secbutyl) borhydrure de lithium, pour obtenir un produit de formule XXI
que l'on traite par une base, telle que la soude, puis par un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué, pour obtenir un produit de formule III.
dans laquelle alc2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et TP représente un radical a-tétrahydropyrannyle, un agent réducteur, tel que le tris (secbutyl) borhydrure de lithium, pour obtenir un produit de formule XXI
que l'on traite par une base, telle que la soude, puis par un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué, pour obtenir un produit de formule III.
Les produits de formule X et XX sont décrits dans le brevet français 2 332 971.
Des exemples de telles préparations sont données plus loin dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter.
EXEMPLE 1 - Lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl/ cyclopentane 1-carboxylique.
On mélange, sous agitation, 600 mg d'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl) cyclopentane carboxylique, 15 ml de chloroforme et 267 mg de chlorure de tosyleo Après dissolution, on ajoute 1,2 g de diazabicyclooctane et laisse sous agitation pendant 1 heure à température ambiante. On filtre, lave le filtrat à l'acide chlorhydrique 1N, extrait la solution acide à l'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques réunies et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclow hexane-acétate d'éthyle (1-1) et obtient 130 mg de produit attendu. Rf = 0.4.
Spectre IR (CHCl3) - OH .............................................. 3579 cm-
lactone ........................................... 1827 cm- # C = C # ............................... 1672 cm- - 969 cm- systèjme conjugué du thiényloxy.................... 1546 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 90 M hz)
(a) : 6,75 à 6,85 p p m (b) : 7,20 à 7,26 p p m (c) : 6,30 à 6,35 p p m (d) : 5,05 p p m (triplet j : 4 hz) (e) : 3,15 p p m (triplet j : 6 hz) (f) : 4,41 à 4,60 p p m
EXEMPLE 2 : Lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1E)2-hydro xy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thienyloxy) 1'-butényl/ cyclopentane 1-carboxylisue.
On mélange, sous agitation, 197 mg d'acide (IRS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl/ cyclopentane carboxylique, 10 ml de chloroforme et 131,7 mg de chlorure de tosyle. Après dissolution, on ajoute 0,592 g de diazabicyclooctane et maintient sous agitation pendant 1 heure à température ambiante. On essore le précipité de sels qu'on élimine, lave le filtrat à l'acide chlorhydrique IN, extrait à l'éther la solution acide, sèche les phases organiques réunies et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 100 mg de produit attendu. Rf = 0,45.
Spectre IR : (CHCl3) - OH ........................................ 3579 cm- ss-lactame ................................... 1827 cm- # C = C # .......................... 1672 cm- - 969 cm- système conjugué du thiényloxy .............. 1546 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 90 M hz)
(a) : ,75 à 6,85 p.p.m (b) : 7,20 à 7,26 p.p.m (c) : 6,30 à 6,35 p.p.m (d) : 5,05 p.p.m (e) : 3,15 p.p.m (f) : 5,4 à 5,92 p.p.m (g) : 4,4 à 4,6 p.p.m
Les acides (IRS, 2SR, 5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'-hydro- xy 4'-(3"-thiényloxy) l'butenyl/ cyclopentane carboxylique et (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3" thiényloxy) 1 '-butényl/ cyclopentane carboxylique utilisés respectivement au départ des exemples t et 2 ont été préparés de la manière suivante
Stade A : (5RS) (1'E) 2-méthoxy 5-/3'-oxo 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl/ 1-cyclopentène carboxylate de méthyle
A une solution de 33,7 ml de pyridine et 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute par petites quantités à 25-300C, 21 g d'anhydride chromique et laisse la suspension à température ambiante pendant 15 minutes.On ajoute-alors en 10 minutes 6,5 g de (5RS) 2-méthoxy 5-hydroxyméthyl 1-cyclopentène carboxylate de méthyle, laisse en contact 30 minutes à température ambiante, filtre, concentre et obtient 4,5 g d'aldéhyde.
On dissout 6,5 g de 2-oxo 3-(3'-thiényloxy) propyl phosphonate de diméthyle dans 100 ml de diméthoxy éthane, ajoute par petites quantités, 1 g d'hydrure de sodium à 61,5% dans l'huile et laisse la suspension obtenue à température ambiante pendant 30 minutes. On introduit alors les 4,5 g d'aldéhyde obtenus cidessus en solution dans 50 ml de diméthoxy éthane, porte le mélange réactionnel à 600C et introduit 10 ml de diméthyl sulfoxyde. On abandonne le mélange réactionnel à 600C pendant 1 heure 30 minutes. On concentre, verse le résidu sur une solution aqueuse de phosphate monosodiqué, extrait à l'éther, séche sur sulfate de magnésium et concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange d'acétate d'éthyle cyclohexane (8-2) et obtient 2,5 g de produit attendu. Rf = 0,4.
Spectre RMN (CDCl 3, 60 M hz)
(a) : 3,66 I pp.m (b) : 3,89 p.p.m (c) : 3,5 à 3,92 p. p.m (d) : 6,4 p.p.m (doublet J : 16 M hz)
6,95 p.p.m - 7,2 p p m (2 doublets J : 8 Hz) (e) : 6,25 p.p.m (f) : 6,82 p.p.m - 6,9 p.p.m (2doublets J : 2 hz) (g) : 7,24 p.p.m - 7,32 p. p.m (2 doublets J : 3 Hz) (h) : 4,69 p.p.m
Stade B : (5RS, 3'SR) (1'E) 2-méthoxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"thiényloxy) 1'-butényl 1-cyclopentène carboxylate de méthyle et (5RS, 3'RS) (1'E) 2-méthoxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl/ 1-cyclopentène carboxylate de méthyle.
(a) : 3,66 I pp.m (b) : 3,89 p.p.m (c) : 3,5 à 3,92 p. p.m (d) : 6,4 p.p.m (doublet J : 16 M hz)
6,95 p.p.m - 7,2 p p m (2 doublets J : 8 Hz) (e) : 6,25 p.p.m (f) : 6,82 p.p.m - 6,9 p.p.m (2doublets J : 2 hz) (g) : 7,24 p.p.m - 7,32 p. p.m (2 doublets J : 3 Hz) (h) : 4,69 p.p.m
Stade B : (5RS, 3'SR) (1'E) 2-méthoxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"thiényloxy) 1'-butényl 1-cyclopentène carboxylate de méthyle et (5RS, 3'RS) (1'E) 2-méthoxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl/ 1-cyclopentène carboxylate de méthyle.
On dissout sous agitation, 2,5 g de produit obtenu au stade A dans 50 ml d'un mélange méthanol-eau(4-1), et introduit 418 mg d'hydroborure de potassium. On maintient la suspension sous agitation pendant 2 heures à température ambiante, ajoute 20 ml d'une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique et évapore le solvant sous pression réduite. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques et les amène à sec sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-amétate d'éthyle (4-1) et isole 0,82 g d'isomère (3'RS) (Rf = 0,22) et 0,88 g d'isomère (3'SR) Rf = 0,25 attendu.
Spectre IR (CHCl3)
Les isomères 3'SR et 3'RS ont le même spectre IR - OH ............................................... 3579 cm-
ester conjugué................................ 1695 cm- - C = C conjugué s 1627 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 60 M Hz)
(a) : 3,7 p.p.m (b) : 3,87 p.p.m (c) : 3,65 p.p.m (d) : 5,33 à 6 p. p.m (e) : 4,58 p.p.m (f) : 3,92 p.p.m (doublet J = 6 Hz) (g) : 6,33 p.p.m (h) : 6,83 p.p.m (i) : 7,25 p. p. n
Stade C hydroxy 4'-(3"-thiényloxy 1'-butényl/ cyclopentane carboxylate de méthyle.
Les isomères 3'SR et 3'RS ont le même spectre IR - OH ............................................... 3579 cm-
ester conjugué................................ 1695 cm- - C = C conjugué s 1627 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 60 M Hz)
(a) : 3,7 p.p.m (b) : 3,87 p.p.m (c) : 3,65 p.p.m (d) : 5,33 à 6 p. p.m (e) : 4,58 p.p.m (f) : 3,92 p.p.m (doublet J = 6 Hz) (g) : 6,33 p.p.m (h) : 6,83 p.p.m (i) : 7,25 p. p. n
Stade C hydroxy 4'-(3"-thiényloxy 1'-butényl/ cyclopentane carboxylate de méthyle.
On dissout, sous agitation, 8 20 mg d'isomère (3'RS) obtenu au stade B dans 60 ml d'un mélange méthanol-eau (1-2) puis on introduit 900 mg d'acide exelique et laisse le mélange réactionnel pendant 5 heures à température ambiante et sous agitation. On élimine le solvant ous pression réduite, extrait au chloroforme, sèche la phase organique et l'amène à sec sous pression réduite. On purifie le résidu par chroma- tographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (2-3) et obtient 0,6 g de produit attendu Rf = 0,35.
Spectre IR (CHCl3)
C = O ............................... 1802 cm- (épaulement)
1757 cm-
1732 cm- thiényloxy , 1543 cm-
OH associé .......................... 3567 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 60 M Hz)
(a) : 3,74 p.p.m (b) : 2,99 p.p.m (doublet J : Il Hz) (c) : 5,5 à 6 p.p.m (d) : 4,38 à 4,63 p.p.m (e) : 6,25 p.p.m (f) : 6,76 p.p.m (g) : 7,16 p.p.m (h) : 3,67 à 4 p,p,m
Stade D : (1RS, 2SR, 5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'butényl/ cyclopentane carboxylate de méthyle.
C = O ............................... 1802 cm- (épaulement)
1757 cm-
1732 cm- thiényloxy , 1543 cm-
OH associé .......................... 3567 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 60 M Hz)
(a) : 3,74 p.p.m (b) : 2,99 p.p.m (doublet J : Il Hz) (c) : 5,5 à 6 p.p.m (d) : 4,38 à 4,63 p.p.m (e) : 6,25 p.p.m (f) : 6,76 p.p.m (g) : 7,16 p.p.m (h) : 3,67 à 4 p,p,m
Stade D : (1RS, 2SR, 5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'butényl/ cyclopentane carboxylate de méthyle.
On refroidit à - 60 C, 6,75 ml d'une solution molaire de Lsélectride dans le tétrahydrofuranne et on introduit en 10 mi nutes à -600C, une solution de 0,6 g de produit obtenu au stade C dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange réactionnel pendant 1 heure à - 60 C sous agitation, le verse sur une solution aqueuse saturée de phosphate mono- sodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (4-6) et obtient 530 mg de produit attendu : Rf = 0,2.
Spectre IR (CHCl3))
C = O vers ............................ 1732 - 1739 cm épaulement important à .. 1715 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 90 M Hz)
(a) : 3,72 p.p.m (b) : 2,43 p.p.m - 2,48 p.p.m (2 doublets J : 5 Hz) (c) : 5,46 à 6,05 p.p.m (d) : 4,41 à 4,58 p.p.m (e) : 4,41 à 4,58 p.p,m (f) : 3,62 à 4,08 p,p.m (g) : 6,27 à 6,34 p.p.m (h) : 6,75 à 6,84 p.p.m (i) : 7,14 à 7,25 p.p.m
Stade E : Acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl/ cyclopentane carboxylique.
C = O vers ............................ 1732 - 1739 cm épaulement important à .. 1715 cm-
Spectre RMN (CDCl3, 90 M Hz)
(a) : 3,72 p.p.m (b) : 2,43 p.p.m - 2,48 p.p.m (2 doublets J : 5 Hz) (c) : 5,46 à 6,05 p.p.m (d) : 4,41 à 4,58 p.p.m (e) : 4,41 à 4,58 p.p,m (f) : 3,62 à 4,08 p,p.m (g) : 6,27 à 6,34 p.p.m (h) : 6,75 à 6,84 p.p.m (i) : 7,14 à 7,25 p.p.m
Stade E : Acide (1RS, 2SR, 5RS, 3'RS) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl/ cyclopentane carboxylique.
Dans un mélange de 0,51 g de produit obtenu au stade D, 15 ml d'eau et 10 ml de méthanol, on introduit en une fois 4,89 ml d'hydroxyde de sodium 1 N. On laisse le mélange réactionnel pendant 3 heures sous agitation à température ambiante puis évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute 20 ml d'eau et lave à l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec l'acide chlorhydrique 1 N, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre à sec. On obtient 400 mg de produit attendu, ce produit a été utilisé sans autre purification et sans contrôle dans l'exemple 1.
Stade F : (1RS,2SR,5RS,3'SR)(1'E) 2-oxo 5-/3'-hydroxy 4' (3"-thiényloxy) 1'-butényl/ cyclopentane carboxylate de méthyle.
On met sous agitation pendant 5 heures à température ambiante, un mélange de 880 mg d'isomère (3'SR) obtenu au stade B, 40 ml d'eau, 20 ml de méthanol et 900 mg d'acide oxalique. A la fin de la réaction, on évapore à sec sous pression réduite, extra au chloroforme, sèche et concentre à sec sous pression réduite 3n purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (8-2) et recueille 730 mg de produit attendu. Rf = 0,35.
Le produit obtenu présente les mêmes constantes que celui obtenu au stade C qui est soi diastérécisomère.
Stade C : (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E) 2-hydroxy 5-/3'-hydroxy 4'-(3"-thiényloxy)1'-butényl/ cyclopentane carboxylate de méthyle.
On refroidit à - 600c, 4,1 mi d'une solution molaire de L- sélecdtride dans le tétrahydrofuranne et introduit en 10 minutes à cette tmepérature, une solution de 0,365gde produit obtenu au stade F dans 10 mi de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 heure à - 67
On verse sur une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et amène à sec sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatogra phie sur silice en éluant au mélange cyclohex ane-acétate d'éthyle (4-6) et obtient 230 mg de produit attendu. Rf = 0,2.
On verse sur une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et amène à sec sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatogra phie sur silice en éluant au mélange cyclohex ane-acétate d'éthyle (4-6) et obtient 230 mg de produit attendu. Rf = 0,2.
Le produit obtenu présente les mêmes constantes que celui obtenu au stade D qui est sn diastéréoisomère.
Stade H : Acide hydroxy 4'-(3"-thiényloxy) 1'-butényl/ cyclopentane carboxy
lique.
lique.
On met sous agitatuion un mélange de 0,23 g de produit obtenu au stade C, 10 ml d'eau et 6 ml de méthanol, et introduit en une seule fois 2 > 2 ml d'hydroxyde de sodium 1N. On laisse 1 mélange réactionnel pendant 3 heures sous agitation à tempénture ambiante1 évapore le solvant et ajoute 2=0 ml d'eau. On lave 3 fois à l'éther et acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 1N. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et amène à sec. On obtient 400 mg de produit attendu.
EXEMPLE 3 : Lactone de l'acide (1RS. 2SR, 5RS, 3'SR-RS)(1'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 4',4'-diméthyl 6'-oxa 1'-octényl) cyclopentane carboxylique.
Stade A : Lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5 (α-tétrahydropyranyloxy) méthyl cyclopentane carboxylique.
On dissout 3,5 g d'acide (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5-(α-tétra- hydropyranyloxy) méthyl cyclopentane carboxylique dans 70 ml de chloroforme, puis ajoute 6,43 g de diazabicyclooctane et 3,277 g de chlorure de tosyle. On met la solution obtenue sous agitation en atmosphère inerte pendant 2 heures 30 minutes, puis la verse sur une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique. On extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche et amène à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) et recueille 1,694 g de produit attendu.
Spectre IR (chloroforme) - O C 1818 cm- complexe
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a) : 3,88 p.p.m (triplet J = 3 Hz) (b) : 5,02 p.p.m (triplet J = 3 Hz) (c) (e) 3 à 4 p.p.m (d) : 4,55 p.p.m
Stade B : Lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5 hydroxy méthyl cyclopentane carboxylique
On dissout 1,66 g du produit obtenu au stade A dans 32 ml d'éthanol et 3,2 ml d'eau. On ajoute ensuite 555 mg d'acide oxalique et chauffe le mélange réactionnel pendant 4 heures 3C minutes sous atmosphère inerte. Puis on amène à sec par évaporation, reprend à l'eau, extrait au chloroforme, sèche et amène à sec sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (4-6) et obtient 542 mg de produit attendu
Rf = 0,14,
Spectre IR (chloroforme)
Présence d' -OH et de ss-lactame.
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a) : 3,88 p.p.m (triplet J = 3 Hz) (b) : 5,02 p.p.m (triplet J = 3 Hz) (c) (e) 3 à 4 p.p.m (d) : 4,55 p.p.m
Stade B : Lactone de l'acide (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5 hydroxy méthyl cyclopentane carboxylique
On dissout 1,66 g du produit obtenu au stade A dans 32 ml d'éthanol et 3,2 ml d'eau. On ajoute ensuite 555 mg d'acide oxalique et chauffe le mélange réactionnel pendant 4 heures 3C minutes sous atmosphère inerte. Puis on amène à sec par évaporation, reprend à l'eau, extrait au chloroforme, sèche et amène à sec sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (4-6) et obtient 542 mg de produit attendu
Rf = 0,14,
Spectre IR (chloroforme)
Présence d' -OH et de ss-lactame.
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a) : 3,90 p p m (doublet J : 3,5 Hz) (b) : 5,03 p p m (triplet J : 3,5 Hz) (c) : 1,5 à 2,83 p p m (d) : 3,45 p p m
Stade C : Lactone de l'acide 5-(3'-oxo 4',4'-diméthyl 6'-oxa 1'-octényl) cyclopentane carboxyliaue.
(a) : 3,90 p p m (doublet J : 3,5 Hz) (b) : 5,03 p p m (triplet J : 3,5 Hz) (c) : 1,5 à 2,83 p p m (d) : 3,45 p p m
Stade C : Lactone de l'acide 5-(3'-oxo 4',4'-diméthyl 6'-oxa 1'-octényl) cyclopentane carboxyliaue.
Dans 60 ml de chlorure de méthylène, on introduit, sous agitation, 3,4 ml de pyridine et 2,11 g d'anhydride chromique par petites fractions. On maintint la suspension obtenue sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante On ajoute ensuite 500 mg de produit obtenu au stade B en solution dans 2 ml de chlorure de méthylène et laisse sous agitation pen dant 30 minutes à température ambiante. On filtre, évapore le filtrat et obtient 1,070 g aldéhyde.
A une suspension de 202 mg d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile et 12 ml de diméthoxyéthane, on ajoute, sous agitation 1,064 g de 2-oxo 3'3-diméthyl 5 oxa heptanyl phosphonate de diméthyle en solution dans 12 ml de diméthoxyéthane. On agite pendant 1 heure à température ambiante et introduit en 20 minutes la solution résultante, refroidie à -35 C, dans une solution contenant les 1,070 g d'aldéhyde obtenue ci-dessus et 12 ml de diméthoxyéthane. On agite ensuite 30 minutes, verse sur une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, entrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec.On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 394 mg de produit attendu. Rf = 0,4.
Spectre IR (chloroforme)
Lactone...................................... 1828 cm
épaulement.................... 1810 cm- cétone conjuguée ..................1693 cm- - 1626 cm-
Spectre RMN (CDC1 60 M Hz)
(a) : 3,84 p p m (doublet J = 5 Hz) (b) : 5,05 p p m (triplet J = 3 Hz) (c) : 6,77 p p m (doublet J : 5 Hz) (d) : 6,42 p p m (doublet J : 4 Hz) (e) : 1,13 p p m (f) : 3,42 p p m (g) : 3,46 p p m (quadruplet J : 7 Hz) (h) : 1,13 p p m (triplet J : 7 Hz)
Stade D : Lactone de l'acide /1RS, 2SR, 5RS, 3'(SR-RS)/(1'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 4',4'-diméthyl 6'-oxa 1'-octényl cyclopentane carboxylique.
Lactone...................................... 1828 cm
épaulement.................... 1810 cm- cétone conjuguée ..................1693 cm- - 1626 cm-
Spectre RMN (CDC1 60 M Hz)
(a) : 3,84 p p m (doublet J = 5 Hz) (b) : 5,05 p p m (triplet J = 3 Hz) (c) : 6,77 p p m (doublet J : 5 Hz) (d) : 6,42 p p m (doublet J : 4 Hz) (e) : 1,13 p p m (f) : 3,42 p p m (g) : 3,46 p p m (quadruplet J : 7 Hz) (h) : 1,13 p p m (triplet J : 7 Hz)
Stade D : Lactone de l'acide /1RS, 2SR, 5RS, 3'(SR-RS)/(1'E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 4',4'-diméthyl 6'-oxa 1'-octényl cyclopentane carboxylique.
On dissout 392 mg de produit obtenu au stade C dens 21,5 ml de diméthoxyéthane, glace à OOC, ajoute goutte à goutte, 2,9 ml de borohydrure de zinc (solution 0,4M), ramène à tenpérature ambiante et met sous agitation pendant 2 heures. On verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et amène à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 251 mg de mé- lange d'isomères 3'SR et 3'RS. Rf = 0,26.
Spectre IR (chloroforme)
#C = O ....................1822 cm- épaulement à 1806 cm-
#C = C# ...................1668 cm- et 973 cm- - OH libre ................3610 cm- et 973 cm- - OH associé ..............3448 cm-
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a) (f) : 3,83 p p m (b) : 5,05 p p m (triplet J : 3 Hz) (c) : 1,5 à 2,33 p p m (d) 3,17 p.p.m (e) : 5,53 p.p.m (g) : 0,87 p.p.m (h) : 3,28 p.p.m (i) : 3,47 p.p.m (quadruplet J : 7 Hz) (j) : 1,18 p.p.m (triplet J : 7 Hz)
L'acide (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5-(α-tétrahydropyranyloxy) méthyl cyclopentane carboxylique utilisé au départ de l'ex- enple 3 peut être préparé de la manière suivante
Stade A : (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5-(α-tétrahydropyranyloxy) méthyl cyclopentane carboxylate de méthyle.
#C = O ....................1822 cm- épaulement à 1806 cm-
#C = C# ...................1668 cm- et 973 cm- - OH libre ................3610 cm- et 973 cm- - OH associé ..............3448 cm-
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a) (f) : 3,83 p p m (b) : 5,05 p p m (triplet J : 3 Hz) (c) : 1,5 à 2,33 p p m (d) 3,17 p.p.m (e) : 5,53 p.p.m (g) : 0,87 p.p.m (h) : 3,28 p.p.m (i) : 3,47 p.p.m (quadruplet J : 7 Hz) (j) : 1,18 p.p.m (triplet J : 7 Hz)
L'acide (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5-(α-tétrahydropyranyloxy) méthyl cyclopentane carboxylique utilisé au départ de l'ex- enple 3 peut être préparé de la manière suivante
Stade A : (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5-(α-tétrahydropyranyloxy) méthyl cyclopentane carboxylate de méthyle.
On refroidit à -70 C, 100 ml de L-sélectride, puis ajoute goutte à goutte en agitant, 7 g de (1RS, 5SR) 2-oxo 5-(α-tétra hydropyranyloxy) méthyl cyclopentane carboxylate de méthyle en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à - 70 C pendant 1 heure 30 minutes
On verse sur une solution saturée de phosphate monosodique glacée, extrait à l'acétate méthyle, sèche et amène à sec.
On verse sur une solution saturée de phosphate monosodique glacée, extrait à l'acétate méthyle, sèche et amène à sec.
On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5) et obtient 3,925 de produit attendu. Rf = 0,18.
Spectre IR (chloroforme)
C = O .................................. 1739 - 1715 cm-
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a) : 2,67 p. p.m (b) : 4,45 p.p.m (c) (e) : 3,17 à 4,17 p. p.m (d) : 4,6 p.p.m (f) : 3,74 p.p.m - 3,66 p.p.m
Stade 3 : Acide (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5-(α-tétrahydro- pyranyloxy) méthyl cyclopentene carboxylique.
C = O .................................. 1739 - 1715 cm-
Spectre RMN (CDCl3 60 M Hz)
(a) : 2,67 p. p.m (b) : 4,45 p.p.m (c) (e) : 3,17 à 4,17 p. p.m (d) : 4,6 p.p.m (f) : 3,74 p.p.m - 3,66 p.p.m
Stade 3 : Acide (1RS, 2SR, 5SR) 2-hydroxy 5-(α-tétrahydro- pyranyloxy) méthyl cyclopentene carboxylique.
On dissout 3,9 g de produit obtenu au stade A dans 40 ml de méthanol, ajoute, sous atmosphère inerte, 15,1 ml d'hydroxyde de sodium 2N et laisse sous agitation pendant 6 heures à température ambiante. On verse dans l'eau, acidifie par addition de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et amène à sec. On obtient 3,626gde produit attendu.
Spectre IR (chloroforme) - COOH ........................................ 1737 cm-
Etude pharmacologique des produits objet de l'invention.
Etude pharmacologique des produits objet de l'invention.
i) - Activité hypotensive chez le latin.
Les produits sont utilisés en solution dans le sérum physiolo- gique à 10% d'éthanol. On administre ces solutions par voie intraveineuse à des lapins anesthésiés à l'uréthane et on mesu- re la pression carotidienne. La dose qui abaisse de 30% cette pression a été trouvée égale à 50 ssg/kg avec les produits des exenples 1 et 2.
2) - Activité hypotensive chez le chien.
L'étude a été faite sur des chiens adultes batards des deux sexes pesant 14 à 20 kg à thorax fermé. Les animaux sont anesthésiés par un mélange de barbiturique. La trachée est intubée et les animaux sont ventilés artificiellement avec une pompe.
La pression artérielle a été prise à la carotide à l'aide dune tête de pression.
Cn a déterminé la dose qui détermine une diminution de la pression artérielle moyenne d'au moins 20% pen dant au moins 20 minutes. Les résultats ont été
Produit de l'exemple 2 : 1 mg/kg
Produit de l'exemple 2 : 1 mg/kg
Claims (7)
- REVENDICATIONS 1) - Les produits de formule générale VIII
dans laquelle R3 représente un radical hydroxyméthyle, a tétrahydropyrannyloxyméthyle, ou formyle. - 2) - Le produit de formule générale VIII telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R3 représente un radical hydroxyméthyle.
- 3) - Le produit de formule générale VIII telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R3 représente un radical atétrahydropyrannyloxyméthyle.
- 4) - Le produit de formule générale VIII telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R3 représente un radical formyle.
- 5) - Procédé de préparation des produits de formule VIII telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet le produit de formule III
dans laquelle THP représente un radical tétrahydropyrannyle à l'action d'un réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides pour obtenir un produit de formule IV
correspondant à un produit de formule VIII dans laquelle R3 représente un radical a-tétrahydropyrannyloxyméthyle, produit de formule IV que, si désiré, l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule V
correspondant à un produit de formule VIII dans laquelle R3 représente un radical hydroxyméthyle, produit de formule V que, si désiré, l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule VI
correspondant à un produit de formule VIII dans laquelle R3 représente un radical formyle. - 6) - Application des produits de formule VIII tels que définis à la revendication 1, caractérisée en ce que l'on traite unProduit de formule Vi
correspondant à un produit de formule VIII dans laquelle R3 représente un radical formyle par un phosphoonate de formule
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente soit un radical -X-Ar dans lequel X représente un atome dtoxy- gène ou un radical méthylène et Ar représente un radical thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle ou phényle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical trifluorométhyle, soit R2 représente un radical -CH2-C-CH2-CH3 et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule VII
produit que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule I
dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédente et le trait ondulé signifie que la liaison peut se trouver dans l'une ou l'autre des configurations possibles. - 7) - Application selon la revendication 6 caractérisée en ce que lwon utilise un phosphonate dans lequel R2 représente un radical thien-3-yloxy, un radical thiazol-2-yloxy, 1,2,5 thiadiazol-3-yloxy, un radical phényloxy ou un radical éthyloxyméthyle.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8118011A FR2513251A1 (fr) | 1981-09-24 | 1981-09-24 | Nouvelles b-lactones derivees de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de nouveaux medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8118011A FR2513251A1 (fr) | 1981-09-24 | 1981-09-24 | Nouvelles b-lactones derivees de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de nouveaux medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2513251A1 true FR2513251A1 (fr) | 1983-03-25 |
| FR2513251B1 FR2513251B1 (fr) | 1983-12-16 |
Family
ID=9262427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8118011A Granted FR2513251A1 (fr) | 1981-09-24 | 1981-09-24 | Nouvelles b-lactones derivees de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de nouveaux medicaments |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2513251A1 (fr) |
-
1981
- 1981-09-24 FR FR8118011A patent/FR2513251A1/fr active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EXBK/72 * |
Also Published As
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|---|---|
| FR2513251B1 (fr) | 1983-12-16 |
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