FR2508032A1 - 3-Amino-2-aryloxy-methyl-1-propanol derivs. - are used to treat cardiovascular troubles, esp. angina esp 3-tri:methoxy-cinnamoyl-piperazino- 2-1,4-benzodioxan-5-yl-oxy-methyl cpds. - Google Patents
3-Amino-2-aryloxy-methyl-1-propanol derivs. - are used to treat cardiovascular troubles, esp. angina esp 3-tri:methoxy-cinnamoyl-piperazino- 2-1,4-benzodioxan-5-yl-oxy-methyl cpds. Download PDFInfo
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du propanol-1 portant en position -3 un reste aminé et en position -2 un enchaînement aryloxyméthyle, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. The subject of the present invention is novel propanol-1 derivatives bearing in the 3-position an amine residue and in the 2-position an aryloxymethyl linkage, their process of preparation and their therapeutic applications.
Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément a la formule générale
dans laquelle
Ar représente un noyau phényle, substitué ou non, par un atome d'halogène, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy; un noyau naphtalènyle; ou un groupe benzodioxannique de structure
où R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyloxycarbonyle dans lequel le reste alkyle comporte de l à 5 atomes de carbone; et
est soit un groupement dans lequel le couple (R1, R2) prend l'une quelconque des significations suivantes (H, H), (H, alkyle en C1 - C4), (alkyle en C1, C, alkyle
en C1 - C4), soit un groupement dans lequel Rt et R2 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupement triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyl pipérazine.These new derivatives respond more precisely to the general formula
in which
Ar represents a substituted or unsubstituted phenyl ring with a halogen atom, a methyl group or a methoxy group; a naphthalenyl ring; or a benzodioxin group of structure
where R represents either a hydrogen atom or an alkyloxycarbonyl group in which the alkyl radical contains from 1 to 5 carbon atoms; and
is either a group in which the pair (R 1, R 2) has any of the following meanings (H, H), (H, C 1 -C 4 alkyl), (C 1 -C 4) alkyl, alkyl
C1-C4), or a group in which R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl piperazine group.
La présente invention a également pour objet les sels d'addition d'acides organiques ou minéraux, des composés de formule (I), pharmaceutiquement acceptables, ces acides pouvant être par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique. The subject of the present invention is also the organic or inorganic acid addition salts of compounds of formula (I) that are pharmaceutically acceptable, these acids possibly being, for example, hydrochloric acid or oxalic acid.
Parmi les composés de formule (I) et leurs sels, les composés préférés sont ceux pour lesquels NR1R2 représente l'enchaînement triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyl pipérazine et Ar représente le groupe benzodioxannique de structure:
où R a les significations mentionnées précédemrrrent. Among the compounds of formula (I) and their salts, the preferred compounds are those for which NR 1 R 2 represents the 3-trimethoxy-4,5,5-cinnamoylpiperazine linkage and Ar represents the benzodioxanol group of structure:
where R has the meanings mentioned above.
Les composés de formule (I) autres que ceux pour lesquels -NR1R2 représente un groupe amino, peuvent être obtenus suivant deux voies de syntEse distinctes
A/ La première voie de synthèse consiste à traiter par une base minérale telle qu'une suspension alcoolique [par exemple Inéthanol, méthanol, (méthyl-3) butanol-1
les composés de formule (11) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et -NR'1R'2 a les mêmes valeurs que -NR1R2 dans la formule (I), à l'exception de la valeur amino.Compounds of formula (I) other than those for which -NR1R2 represents an amino group, may be obtained according to two distinct syntosis pathways
A / The first synthesis route consists in treating with a mineral base such as an alcoholic suspension [for example, ethanol, methanol, (3-methyl) butanol-1
the compounds of formula (11) in which Ar has the same meanings as in formula (I) and -NR'1R'2 has the same values as -NR1R2 in formula (I), with the exception of the amino value .
Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation des amines de formule
HNR' R' 2 (III) dans laquelle -NR'1R'2 a les mêmes significations que dans la formule (II), avec les composés de formule
dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un atome de chlore ou de brome.The compounds of formula (II) are obtained by condensation of the amines of formula
HNR 'R' 2 (III) in which -NR'1R'2 has the same meanings as in formula (II), with compounds of formula
in which Ar has the same meanings as in formula (I) and X represents a chlorine or bromine atom.
Cette condensation est de préférence effectuée au reflux dans un solvant organique aprotique tel que le toluène, l'acétone, l'acétonitrile ou le
DMF par exemple, en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine.This condensation is preferably carried out under reflux in an aprotic organic solvent such as toluene, acetone, acetonitrile or
DMF for example, in the presence of potassium carbonate or triethylamine.
Les composés de formule (IV) pour lesquels X = Br sont obtenus par ouverture par la N-bromosuccinimide (N.B.S.), à reflux dans le tétrachlorure de carbone et en présence d' azobisisobutvronitri le. des composes de formule
dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (IV). The compounds of formula (IV) for which X = Br are obtained by opening with N-bromosuccinimide (NBS), at reflux in carbon tetrachloride and in the presence of azobisisobutvronitri. compounds of formula
in which Ar has the same meanings as in formula (IV).
Les composés de formule (IV) pour lesquels X = Cl sont, pour leur part, obtenus en traitant les composés de formule
dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (IV), par le chlorhydrate du chlorure d'imidoyle de la N,N-diméthylbenzamide
en présence de pyridine et en solution dans le chlorure de méthylène.The compounds of formula (IV) for which X = Cl are, for their part, obtained by treating compounds of formula
in which Ar has the same meanings as in formula (IV), by the hydrochloride of the imidoyl chloride of N, N-dimethylbenzamide
in the presence of pyridine and dissolved in methylene chloride.
Les composés de formule (VI) sont obtenus par hydrolyse acide des composés de formule (V), hydrolyse effectuée de préférence dans un mélange d'eau et de T.H.F. et d'acide chlorhydrique 2 N. The compounds of formula (VI) are obtained by acid hydrolysis of the compounds of formula (V), hydrolysis preferably carried out in a mixture of water and T.H.F. and 2N hydrochloric acid
Les composés de formule (V), quant à eux, sont obtenus par condensation dans le D.M.F. en présence de carbonate de potassium, des dérivés phénoliques de formule
Ar - OH (VII) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (V), avec le composé de formule
Ar - OH (VII) in which Ar has the same meanings as in formula (V), with the compound of formula
Les composés de formule (VII) nouveaux, et notamment ceux pour lesquels
Ar représente un groupe benzodioxannique de structure
où R a les mêmes significations que dans la formule (I) sont préparés selon le protocole décrit dans le brevet belge nO 865 990.The compounds of formula (VII) new, and in particular those for which
Ar represents a benzodioxin group of structure
where R has the same meanings as in formula (I) are prepared according to the protocol described in Belgian Patent No. 865 990.
Le composé de formule (VIII) est obtenu par action du chlorure de tosyle, en solution dans la pyridine, sur le composé de formule
obtenus par réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, du composé de -formule
lui-même obtenu par action du carbonate de potassium en solution dans le méthanol, du composé de formule
obtained by reduction with lithium aluminum hydride, of the compound of formula
itself obtained by the action of potassium carbonate in solution in methanol, of the compound of formula
Enfin, le composé de formule (XI) est obtenu par condensation du benzaldéhyde, en présence d'acide paratoluène sulfonique, en solution dans l'éther de pétrole, avec le di(hydroxyméthyl)-2,2 malonate d'éthyle. Finally, the compound of formula (XI) is obtained by condensation of benzaldehyde, in the presence of paratoluene sulphonic acid, in solution in petroleum ether, with di (hydroxymethyl) -2,2 ethyl malonate.
B/ La seconde voie de synthèse consiste à condenser les amines de formule (III) avec les composés de formule
dans laquelle Ar et X ont les mêmes significations que dans la formule (IV), selon un procédé identique à celui décrit pour la préparation des composés de formule (Il) à partir des composés de formule (IV). B / The second synthesis route consists in condensing the amines of formula (III) with the compounds of formula
in which Ar and X have the same meanings as in formula (IV), according to a process identical to that described for the preparation of compounds of formula (II) from the compounds of formula (IV).
Les composés de formule (IIa) sont obtenus en traitant les composés de formule (IV) par une suspension alcoolique de carbonate de potassium, selon un protocole identique à celui employé pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (I I). The compounds of formula (IIa) are obtained by treating the compounds of formula (IV) with an alcoholic suspension of potassium carbonate, according to a protocol identical to that employed for the preparation of compounds of formula (I) from compounds of formula (II).
Les composés de formule (I) pour lesquels - NR1R2 = NH2 sont obtenus par un procédé qui consiste à réduire, de préférence par l'hydrure double de lithium et d'aluminium et en suspension dans le T.H.F., les composés de formule
dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I).The compounds of formula (I) for which - NR 1 R 2 = NH 2 are obtained by a process which consists in reducing, preferably by the lithium aluminum hydride and in suspension in THF, the compounds of formula
in which Ar has the same meanings as in formula (I).
Les composés de formule (XII) sont quant à eux obtenus par condensation de l'azoture de sodium (NaN3), dans le D.M.F., avec les composés de formule (IV). The compounds of formula (XII) are obtained by condensation of sodium azide (NaN3) in D.M.F. with the compounds of formula (IV).
Enfin les sels des composés'de formule (I) peuvent être préparés par simple réaction avec un acide organique ou minéral, éventuellement dans des solvants appropriés tels que l'éther par exemple. Finally, the salts of the compounds of formula (I) can be prepared by simple reaction with an organic or inorganic acid, optionally in appropriate solvents such as ether for example.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. The following preparations are given by way of example to illustrate the invention.
Exemple 1 : chlorhydrate du (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine-3 (benzo
dioxanne-1,4 yl-5) oxynéthyl2 propanol-1 (I)
Numéro de code : 11
On laisse agiter pendant 12heures à température ambiante une suspension de 16 g de 0-benzoyloxy-1 triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine-3 (benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-2 propane (II) et de 1 g de carbonate de potassium dans 200 ml de méthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice.Par élution avec le mélange méthanol (5 X) chlorure de méthylène (95 %), on obtient 6 g (Rendement = 45 %) de composé (base) (point de fusion = 840 C), que l'on dissout dans le chlorure de méthy lène. On ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique et filtre le précipité formé constitué par le composé attendu.Example 1: (3,4,5-trimethoxy cinnamoyl) piperazine-3 hydrochloride (benzoate)
1,4-dioxan-5-yl) oxynethyl2-propanol-1 (I)
Code number: 11
A suspension of 16 g of O-benzoyloxy-1-trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl) piperazine-3 (benzodioxan-1,4-yl-5) oxymethyl-2 propane (II) and a suspension of 16 g of 1 g of potassium carbonate in 200 ml of methanol. Then the solvent is evaporated, the residue is taken up in methylene chloride, washed with water, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed on a silica column. Elution with methanol (5%) methylene chloride (95%) ), 6 g (yield = 45%) of compound (base) (melting point = 840 ° C.) are obtained, which is dissolved in methylene chloride. An ethereal solution of hydrochloric acid is added and the precipitate formed consisting of the expected compound is filtered off.
. Point de fusion : 1280 C
Formule brute : C28H37ClN208 + 6,1 X H20
Poids moléculaire : 601,76
. Analyse élémentaire
Gross formula: C28H37ClN208 + 6.1 X H20
Molecular weight: 601.76
. Elemental analysis
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (X) <SEP> 55,88 <SEP> 6,88 <SEP> 4,66
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 55,84 <SEP> 6,58 <SEP> 5,01
<tb>
Par. le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient
- le chlorhydrate du (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine)-3
[(méthvl-3 n-butvloxvcarbonvl )-8 benzodioxanne-1.4 vl-5] oxvméthvl-2 propanol-1 [(I),
numéro de code : 12] . Rendement : 38 % . Point de fusion : 1220 C (chlorhydrate) . Point de fusion : 760 C (base) . Formule brute : C34H47ClN2010 + 5,9 % H20 (chlorhydrate) . Poids moléculaire : 721,77 .Analyse élémentaire
<tb> Calculated <SEP> (X) <SEP> 55.88 <SEP> 6.88 <SEQ> 4.66
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 55.84 <SEP> 6.58 <SEP> 5.01
<Tb>
By. the same process, but from the corresponding reagents, we obtain
hydrochloride of (3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine) -3
[(3-methyl-n-butyloxycarbonyl) -8-benzodioxan-1,4-yl] -5-oxypropyl-1-propanol [(1),
code number: 12]. Yield: 38%. Melting point: 1220 C (hydrochloride). Melting point: 760 C (base). Crude formula: C34H47ClN2010 + 5.9% H2O (hydrochloride). Molecular weight: 721.77. Elemental analysis
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 56,57 <SEP> 7,23 <SEP> 3,88
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 56,67 <SEP> 6,86 <SEP> 3,63
<tb> - les composés de formulc (I) de numéros de code 2, 3, 5, 7 a 10 et. 13,
figurant dans le tableau (I) ci-après ; et - les composés de formule (IIa), notamment
. le bromo-3 phénoxyméthyl-2 propanol-l : SDectre de RMN (CDCl3)
#ppm = 6,7 à 7,5, m (5 protons aromatiques) ; 3,6 à 4,2,m
2,2 à 2,6,m
1,7, m (OH) ; et le bromo-3 para-méthoxyphénoxymGthyl-2 propanol-1 : spectre de RMN (CDCl3), # ppm = 6,7 à 7, m (4 protons aromatiques) ; 3,72,s
3,6 à 4,2,m
2 à 2,7, m (OH et
Exemple 2 : chlorhydrate du benzoyloxy-l (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine) -3 C(méthyl-3 n-b -2 propane [(II),
benzodioxanne-1,4 yl-5] oxyméthyl
Numéro de code : 14
On porte à reflux, pendant 6 heures, un mélange de 4,99 g de triméthoxy -3,4,5 cinnamoyl pipérazine (III) et de 8,5 g de benzoyloxy-1 bromo-3 [(méthyl-3
yl)-8 benzodioxanne-1,4 yl-5] oxyméthyl-2propane [(IV), dans 150 ml d'acétonitrile. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le solvant, dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On obtient 5,6 g du composé attendu.<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 56.57 <SEP> 7.23 <SEP> 3.88
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 56.67 <SEP> 6.86 <SEP> 3.63
<tb> - the compounds of formulc (I) of code numbers 2, 3, 5, 7 to 10 and. 13
in table (I) below; and the compounds of formula (IIa), in particular
. 3-bromo-2-phenoxymethylpropanol-1: NMR (CDCl 3)
#ppm = 6.7 to 7.5, m (5 aromatic protons); 3.6 to 4.2, m
2.2 to 2.6, m
1.7, m (OH); and 3-bromo-para-methoxyphenoxymethyl-2-propanol-1: NMR spectrum (CDCl3), # ppm = 6.7 to 7, m (4 aromatic protons); 3.72, s
3.6 to 4.2, m
2 to 2.7, m (OH and
EXAMPLE 2 Benzoyloxy-l (3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine) -3 C (3-methyl-2-propan [(II) hydrochloride,
1,4-benzodioxane-5-yl] oxymethyl
Code number: 14
A mixture of 4.99 g of 3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine (III) and 8.5 g of 1-benzoyloxy-3-bromo [(methyl-3) is refluxed for 6 hours.
yl) -8-benzodioxan-1,4-yl-5] oxymethyl-2-propane [(IV)) in 150 ml of acetonitrile. Then the solvent is evaporated, the residue is taken up in methylene chloride, washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered, the solvent is evaporated, the residue dissolved in methylene chloride and an ethereal solution of hydrochloric acid added . 5.6 g of the expected compound are obtained.
. Rendement : 42 %
. Point de fusion : 138 C
. Formule brute : C41H51ClN2011 + 1,8 % H20
. Poids moléculaire : 797,65
. Analyse élémentaire
. Melting point: 138 ° C
. Gross formula: C41H51ClN2011 + 1.8% H20
. Molecular weight: 797.65
. Elemental analysis
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (X) <SEP> 61,73 <SEP> 6,64 <SEP> 3,52
<tb> Trouvé <SEP> (X) <SEP> <SEP> 61,97 <SEP> 6,76 <SEP> 3,34
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient
- l'oxalate du benzoyloxy-l (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine)-3
(benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-2 propane (Numéro de code : 15)
avec un rendement de 42 %, les caractéristiques de ce composé étant
les suivantes
. Point de fusion : 1300 C
. Formule brute : C37H42N2013 . Poids moléculaire : 722,72 .Analyse élémentaire
<tb> Calculated <SEP> (X) <SEP> 61.73 <SEP> 6.64 <SEP> 3.52
<tb> Found <SEP> (X) <SEP><SEP> 61.97 <SEP> 6.76 <SEP> 3.34
<Tb>
By the same process, but from the corresponding reagents, we obtain
benzoyloxy-l (3,4,5-trimethoxy cinnamoylpiperazine) oxalate
(1,4-benzodioxane-5-yl) 2-oxymethylpropane (Code number: 15)
with a yield of 42%, the characteristics of this compound being
the following
. Melting point: 1300 C
. Gross formula: C37H42N2013. Molecular weight: 722.72. Elemental analysis
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 61,49 <SEP> 5,86 <SEP> 3,88
<tb> Trouvé <SEP> (X) <SEP> 61,20 <SEP> 5,62 <SEP> 3,79
<tb> -ainsi que les autres composés de formule (II) figurant dans le tableau II
ci-après et de numéros de code : 16 à 21.
Exemple 3 : benzoyloxy-1 bromo-3 [(méthyl-3 n butvloxvcarbonvl )-8 benzodioxanne -1,4 yl-5] oxyméthyl-2 propane [(IV),
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 61.49 <SEP> 5.86 <SEP> 3.88
<tb> Found <SEP> (X) <SEP> 61.20 <SEP> 5.62 <SEP> 3.79
<tb> -as the other compounds of formula (II) in Table II
hereafter and code numbers: 16 to 21.
Example 3: 1-benzoyloxy-3-bromo [(3-methyl-n-butyloxycarbonyl) benzodioxane -1,4-yl-5] oxymethyl-2 propane [(IV),
Numéro de code : 22
On laisse agiter 30 minutes à température ambiante un mélange de 2G g de [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-8 benzodioxanne-1.4 yl-5] oxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3[(V),
de 4 g d'azobisisobutyronitrile et de 8,1 g de N.B.S. dans 500 ml de tétrachlorure de carbone.Puis on porte au reflux pendans 30 minutes, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on obtient 17 g du produit attendu (huile).Code number: 22
A mixture of 2G g of [(3-methyl-n-butyloxycarbonyl) -8-benzodioxan-1,4-yl-5-oxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxane [(V)) is stirred for 30 minutes at room temperature.
4 g of azobisisobutyronitrile and 8.1 g of NBS in 500 ml of carbon tetrachloride.Then the mixture is refluxed for 30 minutes, the solvent is evaporated off, the residue is taken up in methylene chloride, washed with water, Dry over magnesium sulfate, filter, evaporate the filtrate and chromatograph the residue on a silica column. Elution with methylene chloride gives 17 g of the expected product (oil).
Rendement : 74 %
Spectre IR : bandes esters à 1720 cm 1
. Spectre de RMN (CDCl2) : #ppm = 8,1,d et 7,5, m (5 protoms aromatiques :
7.52.d : 6.6.d et 4.3.s (6 Drotons benzodioxanniaues)
IR spectrum: ester bands at 1720 cm 1
. NMR spectrum (CDCl 2): # ppm = 8.1, d and 7.5, m (5 aromatic protoms:
7.52.d: 6.6.d and 4.3.s (6 benzodioxanniauon Drotons)
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient
- le benzoyloxy-1 bromo-3 (benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-2 propane
[(IV), R = H)
. Numéro de code : 23
. Rendement : 45 %
. Forme huileuse
. Spectre de RMN (CDCl3) #ppm = 8,m,7,5,m,6,55 m et 4,18,s (12 protons aromatiques et benzodioxanniques) 4,42,d,4,l,d-3,9,d et 2,8,m
1-benzoyloxy-3-bromo-benzodioxan-1,4-yl-5-oxymethyl-2-propane
[(IV), R = H)
. Code number: 23
. Yield: 45%
. Oily form
. NMR Spectrum (CDCl 3) δppm = 8, m, 7.5, m, 6.55 m and 4.18, s (12 aromatic and benzodioxin protons) 4.42, d, 4, 1, d-3, 9, d and 2.8, m
- ainsi que les composés de formule (IV) de numéros de code 24 à
26 et 28, figurant dans le tableau III ci-après.as well as the compounds of formula (IV) of code numbers 24 to
26 and 28, appearing in Table III below.
Exemple 4 : (benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3
[(V), R = H]
Numéro de code : 30
On porte à 500 C pendant 12 heures une suspension de 100 g d'hydroxy5 benzodioxanne-1,4 [(VII), R = H], de 176 g de composé de formule (VIII) et de 450 g de carbonate de potassium dans 1000 ml de D.M.F. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution aqueuse de soude 1 N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éthanol. fin obtient ainsi 108 g du composé attendu.Example 4: (1,4-benzodioxan-5-yl) 5-oxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxane
[(V), R = H]
Code number: 30
A suspension of 100 g of 1,4-hydroxy-1,4-benzodioxan [(VII), R = H], 176 g of the compound of formula (VIII) and 450 g of potassium carbonate in the course of 12 hours is heated at 500 ° C. for 12 hours. 1000 ml of DMF is then filtered, the filtrate is evaporated, the residue is taken up in methylene chloride, washed with 1 N aqueous sodium hydroxide solution, then with water, dried over magnesium sulphate, filtered, evaporate the filtrate and crystallize the residue in ethanol. end thus obtained 108 g of the expected compound.
. Rendement : 65 %
. Point de fusion : 1140 C
. Formule brute : C1gH2005
. Poids moléculaire : 328,35
. Analyse élémentaire
. Melting point: 1140 ° C
. Gross formula: C1gH2005
. Molecular weight: 328.35
. Elemental analysis
<tb> <SEP> C <SEP> H
<tb> Calculé <SEP> (X) <SEP> 69,50 <SEP> 6,14
<tb> Trouvé <SEP> (X) <SEP> 69,36 <SEP> 6,37
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient - le [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-8 ben
oxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 [(V),
Numéro de code : 31
. Rendement : 58 %
Point de fusion : 108 C
. Formule brute : C25H3007
.Poids moléculaire : 442,49
Analyse élémentaire
<tb> Calculated <SEP> (X) <SEP> 69.50 <SEP> 6.14
<tb> Found <SEP> (X) <SEP> 69.36 <SEP> 6.37
<Tb>
By the same process, but from the corresponding reagents, we obtain - [(3-methyl-n-butyloxycarbonyl) -8 ben
5-oxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxane [(V),
Code number: 31
. Yield: 58%
Melting point: 108 C
. Gross formula: C25H3007
Molecular weight: 442.49
Elemental analysis
<tb> <SEP> C <SEP> H
<tb> Calculé <SEP> (X) <SEP> 67,85 <SEP> 6,83
<tb> Trouvé <SEP> (X) <SEP> 67,63 <SEP> 7,03
<tb>
- ainsi que les composés de formule (V) et de numéros de code 32 à
36 figurant dans le tableau IV ci-après.<tb><SEP> C <SEP> H
<tb> Calculated <SEP> (X) <SEP> 67.85 <SEP> 6.83
<tb> Found <SEP> (X) <SEP> 67.63 <SEP> 7.03
<Tb>
as well as the compounds of formula (V) and of code numbers 32 to
36 appearing in Table IV below.
Exemple 5 : phényl-2 tosyloxyméthyl-5 dioxanne-i,3 (VIII)
lez stade : di(éthoxycarbonyl)-5,5 phényl-2 dioxanne-1,3 (XI)
On porte au reflux pendant 3 heures, en éliminant l'eau formée, un mélange de 23,6 g de di(hydroxyméthyl)-2,2 malonate d'éthyle, de 11,3 g de benzaldéhyde et de 1 g d'A.P.T.S. dans 250 ml d'éther de pétrole (40-60). Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu. On isole ainsi 22,2 g du composé attendu.Example 5: 2-phenyl-5-tosyloxymethyl-1,3-dioxane (VIII)
Stage: di (ethoxycarbonyl) -5,5-phenyl-2-dioxane-1,3 (XI)
Refluxed for 3 hours, removing the water formed, a mixture of 23.6 g of di (hydroxymethyl) -2,2 ethyl malonate, 11.3 g of benzaldehyde and 1 g of APTS in 250 ml of petroleum ether (40-60). Then the solvent is evaporated, the residue is taken up in ether, washed with saturated sodium bicarbonate solution, then with water, dried over sodium sulfate, filtered, the filtrate is evaporated and the residue is distilled off. 22.2 g of the expected compound are thus isolated.
Rendement : 67 %
. Eb0,1 = 1750 C
2ème stade : méthyloxycarbonyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 (X)
On agite pendant 18heures à 500 C un mélange de 166 g du composé de formule (XI) précédent et de 83 g de carbonate de potassium dans 1000 ml de méthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans un peu d'éther et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi 69 g du composé attendu.Yield: 67%
. Eb0.1 = 1750C
2nd stage: 5-methyloxycarbonyl-2-phenyl-1,3-dioxane (X)
A mixture of 166 g of the compound of formula (XI) above and 83 g of potassium carbonate in 1000 ml of methanol is stirred for 18 hours at 500 ° C. Then the solvent is evaporated, the residue is taken up in ether, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, the filtrate is evaporated, the residue is taken up in a little ether and the precipitate obtained is filtered off. 69 g of the expected compound are thus obtained.
Rendement : 58 %
. Point de fusion : 70 C
. Formule brute : C12H1404
. Poids moléculaire : 222,23
Analyse élémentaire
. Melting point: 70 ° C
. Gross formula: C12H1404
. Molecular weight: 222.23
Elemental analysis
<tb> <SEP> C <SEP> C <SEP> <SEP> H
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 63,99 <SEP> 6,41
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 63,75 <SEP> 6,32
<tb>
3ème stade : hydroxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 (IX)
A une suspension de 1 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 70 ml d'éther, on ajoute lentement de façon à maintenir un léger reflux une solution de 5 g du composé de formule (X) précédent dans 80 ml d'éther.<tb><SEP> C <SEP> C <SEP><SEP> H
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 63.99 <SEP> 6.41
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 63.75 <SEP> 6.32
<Tb>
3rd stage: 5-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxane (IX)
To a suspension of 1 g of lithium aluminum hydride in 70 ml of ether is slowly added so as to maintain a slight reflux a solution of 5 g of the compound of formula (X) above in 80 ml of 'ether.
Puis on porte à reflux pendant 3 heures, hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium mouillé, filtre, évapore le filtrat et obtient le composé attendu (huileux) avec un rendement de 98 X. Then refluxed for 3 hours, hydrolyzed with sodium sulfate, filtered, evaporated the filtrate and the expected compound (oily) with a yield of 98 X.
Spectre de RMN (CDCl3) ; # ppm =
7,3,m (5 H aromatiques)
6,32,s et 6,28,s (au total 1 H en 2 : mélange des isomères cis
et trans) 3,65,s (OH) entre 3 et 4,4,m [6 H
7.3, m (5H aromatics)
6.32, s and 6.28, s (total 1 H in 2: mixture of cis isomers
and trans) 3.65, s (OH) between 3 and 4.4, m [6H
2,05,m (H en 5)
4ème stade : phényl-2 tosyloxyméthyl-5 dioxanne-1,3 (VIII)
A une solution refroidie à 0 C de 50 g du composé de formule (IX) précédent dans 400 ml de pyridine, on ajoute lentement une solution de 54 g de chlorure de tosyle dans 200 ml de pyridine. Puis on laisse agiter 3 heures à température ambiante, verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau et de glace, filtre le précipité obtenu et le lave à l'eau. On obtient ainsi 77 g du composé attendu.2.05, m (H in 5)
4th stage: 2-phenyl-5-tosyloxymethyl-1,3-dioxane (VIII)
To a solution cooled to 0 ° C. of 50 g of the compound of formula (IX) above in 400 ml of pyridine, a solution of 54 g of tosyl chloride in 200 ml of pyridine is slowly added. After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture is poured into 200 ml of water and ice, the precipitate obtained is filtered and washed with water. 77 g of the expected compound are thus obtained.
. Rendement : 86 %
. Point de fusion : 75 C
. Spectre de RMN (CDCl3) ; # ppm =
7,4 à 8,m (9 H aromatiques) 5,4;2s (H e
cis et trans) 3,5 à 4,5,m
2,4,m et s, (H en 5 et -CH3)
Exemple 6 : orthométhoxyphénoxyméthyl-2 propane diol-1,2 (VI)
On laisse agiter à 500 C pendant 5 heures une solution de 27,2 g du composé de formule (V) de numéro de code 35 dans 100 ml de T.H.F. et 60 ml d'HCl 2 N. Puis on ajoute de la soude concentrée, évapore le T.H.F. et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et obtient un composé cristallisé.. Yield: 86%
. Melting point: 75 C
. NMR spectrum (CDCl3); # ppm =
7.4 to 8, m (9 aromatic H) 5.4, 2s (H e
cis and trans) 3.5 to 4.5, m
2.4, m and s, (H at 5 and -CH 3)
Example 6: Orthomethoxyphenoxymethyl-2-propanediol-1,2 (VI)
A solution of 27.2 g of the compound of formula (V) of code number 35 in 100 ml of THF and 60 ml of 2N HCl is stirred at 500 ° C. for 5 hours. Concentrated sodium hydroxide is then added. evaporates the THF and extracted with ethyl acetate. Wash with water, dry over sodium sulfate, filter, evaporate the filtrate and obtain a crystalline compound.
. Rendement : 65 %
. Point de fusion : 860 C
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le (naphtyl-1)oxyméthyl-2 propane diol-1,3.. Yield: 65%
. Melting point: 860 ° C
By the same method, but from the corresponding reagents, there is obtained (1-naphthyl) -2-oxymethylpropane-1,3-diol.
Rendement : 58 %
Point de fusion : 1310 C
Exemple 7 : benzoate du (naphtyl-1) oxyméthyl-2 chloro-3 propanol-1 (IV)
Numéro de code : 29
A une solution de 75 g de N,N-diméthylbenzamide dans 500 ml de chlorure de méthylène, maintenue à 0 C, on ajoute lentement 120 g d'une solution de phosgène dans le chlorure de méthylène. Puis on maintient une nuit à température ambiante, puis évapore le solvant et le phosgène en excès.Yield: 58%
Melting point: 1310 ° C
EXAMPLE 7 Benzoate of (1-naphthyl) -2-oxymethyl-3-chloropropanol (IV)
Code number: 29
To a solution of 75 g of N, N-dimethylbenzamide in 500 ml of methylene chloride, maintained at 0 ° C., 120 g of a solution of phosgene in methylene chloride are slowly added. Then it is kept overnight at room temperature, then evaporates the solvent and excess phosgene.
Le résidu cristallisé obtenu est dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène et la solution est refroidie à 10 C. On ajoute lentement une solution de 42 g de (naphtyl-l) oxyméthyl-2 propane diol-1,3 (VI) dans 800 ml de chlorure de méthylène et 40 g de pyridine. On laisse à 100 C pendant 3 heures, puis à température ambiante pendant une nuit. Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange hexane (80 %) - éther (20 %), on obtient 37 g du composé attendu (huile).The crystallized residue obtained is dissolved in 400 ml of methylene chloride and the solution is cooled to 10 ° C. A solution of 42 g of (1-naphthyl) oxymethyl-2-propane-1,3-diol (VI) in 800 ml of methylene chloride and 40 g of pyridine. It is left at 100 ° C. for 3 hours and then at room temperature overnight. Then it is washed with water, dried over sodium sulphate, filtered, the filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on a silica column. Elution with hexane (80%) - ether (20%) gives 37 g of the expected compound (oil).
. Rendement : 58 %
. Spectre de RMN (CDCl3) ; Çppm = 7,2 à 8,4,m et 6,8,m (12 protons aromatiques) ; 4,7
4,3,d (CH2-Cl) ; 2,95,m
Par le mê
mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (IV) de numéro de code 27 figurant dans le tableau III.. Yield: 58%
. NMR spectrum (CDCl3); Mp = 7.2 at 8.4, m and 6.8, m (12 aromatic protons); 4.7
4.3, d (CH 2 -Cl); 2.95, m
By the same
but from the corresponding reagents, the compound of formula (IV) of code number 27 in Table III is obtained.
Exemple 8 : benzoate d'azido-3 phénoxyméthyl-2 propanol-1 (XII)
On laisse agiter 12 heures à température ambiante une solution de 30 g du composé de formule (IV) de numéro de code 24 et de 5,5 g d'azoture de sodium dans 300 ml de D.M .F. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le résidu.On obtient le produit attendu (huileux) avec un rendement de 99 X.
Spectre de RMN (CDCl3) ; Ç ppm = 8,0,m et 6
tons aromatiques) ; 4,55,d , 4,1 d et 3,8,d
A solution of 30 g of the compound of formula (IV) of code number 24 and 5.5 g of sodium azide in 300 ml of DMF is allowed to stir for 12 hours at room temperature. Then the solvent is evaporated, the residue is taken up in ether, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the residue is evaporated. The expected product (oily) is obtained with a yield of 99%.
NMR spectrum (CDCl3); Ppm ppm = 8.0, m and 6
aromatic tones); 4.55, d, 4.1 d and 3.8, d
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les
- benzoate d'azido-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-i
forme d'une huile
rendement : 99 %
Spectre de RMN (CDCl3) ; Sppm = 7,9,m et 6,7 à 7,6,m (9 protons a
ques) ; 4,5,d,4,1,d et 3,7,d
2,7,m - benzoate d'azido-3 para-méthoxyphénoxyméthyl-2 propanol-1
. forme huileuse
. rendement : 97 %
Spectre de RMN (CDCl3) ; ppm = 8,0,m,7,3 à 7,6,m et 6,8,s (9 protons aromatiques)
; 4,0,d (O-CH2-) 3,6,d (-CH2-N3) ; 2,6,m
Exemple 9 : amino-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-1 chlorhydrate (I)
Numéro de code : 4
A une suspension maintenue à 0 C de 11,4 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 250 ml de T.H.F., on ajoute lentement une solution de 54 g d'azido-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-1 dans 250 ml de
T.H.F. Puis on porte au reflux pendant 2 heures, hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium mouillé,puis à l'aide d'eau, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éther, ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans un mélange d'alcool et d'hexane.By the same method, but from the corresponding reagents, we obtain the
3-azido benzoate 2-parachlorophenoxymethyl propanol-i
form of an oil
yield: 99%
NMR spectrum (CDCl3); Sppm = 7.9, m and 6.7 to 7.6, m (9 protons a
c) 4.5, d, 4.1, d and 3.7, d
2,7, 3-azido-3-para-methoxyphenoxymethyl-2-propanol-1-benzoate
. oily form
. yield: 97%
NMR spectrum (CDCl3); ppm = 8.0, m, 7.3 to 7.6, m and 6.8, s (9 aromatic protons)
; 4.0, d (O-CH 2 -) 3.6, d (-CH 2 -N 3); 2.6 m
Example 9: 3-Amino-parachlorophenoxymethyl-2-propanol-1H hydrochloride (I)
Code number: 4
To a suspension maintained at 0 ° C. of 11.4 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of THF, a solution of 54 g of 2-azido-2-parachlorophenoxymethylpropanol in 250 ml is slowly added in 250 ml. of
THF Then refluxed for 2 hours, hydrolyzed with sodium sulphate, then with water, filtered, the filtrate evaporated, the residue dissolved in ether, added hydrochloric acid gaseous, filters the resulting precipitate and recrystallizes it from a mixture of alcohol and hexane.
. Rendement : 70 %
. Point de fusion : 1300 C
. Formule brute : C10H15Cl2N02
Pôids moléculaire : 252,14
. Analyse élémentaire
. Melting point: 1300 C
. Raw formula: C10H15Cl2N02
Molecular weight: 252.14
. Elemental analysis
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 47,63 <SEP> 6,00 <SEP> 5,56
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 47,64 <SEP> 5,98 <SEP> 5,29
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) de numéros de code 1 et 6 figurant dans le tableau I. <tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 47.63 <SEP> 6.00 <SEP> 5.56
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 47.64 <SEP> 5.98 <SEP> 5.29
<Tb>
By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds (I) of code numbers 1 and 6 appearing in Table I are obtained.
TABLEAU I
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> code <SEP> Ar <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 1 <SEP> # <SEP> -NH2 <SEP> Oxalate <SEP> C12H17NO6 <SEP> 271,27 <SEP> 137 <SEP> 53 <SEP> Cal. <SEP> 53,13 <SEP> 6,32 <SEP> 5,16
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 52,82 <SEP> 6,26 <SEP> 5,25
<tb> 2 <SEP> " <SEP> -NH-CH3 <SEP> " <SEP> C13H19NO6 <SEP> 285,29 <SEP> 126 <SEP> 87 <SEP> Cal. <SEP> 54,73 <SEP> 6,71 <SEP> 4,91
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 53,74 <SEP> 6,66 <SEP> 4,61
<tb> 3 <SEP> " <SEP> # <SEP> base <SEP> C12H19NO2 <SEP> 209,28 <SEP> 58 <SEP> 54 <SEP> Cal. <SEP> 68,86 <SEP> 9,16 <SEP> 6,69
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 66,71 <SEP> 9,08 <SEP> 6,16
<tb> 4 <SEP> # <SEP> -NH2 <SEP> HCl <SEP> C10H15Cl2NO2 <SEP> 252,14 <SEP> 130 <SEP> 70 <SEP> Cal. <SEP> 47,63 <SEP> 6,00 <SEP> 5,56
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 47,64 <SEP> 5,98 <SEP> 5,29
<tb> TABLEAU I (suite)
<tb><SEP> Weight <SEP> of <SEP> Rende
Number <SEP> molecular- <SEP> merger <SEP> ment <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> code <SEP> Ar <SEP>#<SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> laire <SEP> (C) <SEP> (%) <SEP>% <SEP > C <SEP> H <SEP> N
<tb> 1 <SEP>#<SEP> -NH2 <SEP> Oxalate <SEP> C12H17NO6 <SEP> 271.27 <SEP> 137 <SEP> 53 <SEP> Cal. <SEP> 53.13 <SEP> 6.32 <SEP> 5.16
<tb><SEP> Tr. <SEP> 52.82 <SEP> 6.26 <SEP> 5.25
<tb> 2 <SEP>"<SEP> -NH-CH3 <SEP>"<SEP> C13H19NO6 <SEP> 285.29 <SEP> 126 <SEP> 87 <SEP> Cal. <SEP> 54.73 <SEP> 6.71 <SEP> 4.91
<tb><SEP> Tr. <SEP> 53.74 <SEP> 6.66 <SEP> 4.61
<tb> 3 <SEP>"<SEP>#<SEP> basis <SEP> C12H19NO2 <SEP> 209.28 <SEP> 58 <SEP> 54 <SEP> Cal. <SEP> 68.86 <SEP> 9, 16 <SEP> 6.69
<tb><SEP> Tr. <SEP> 66.71 <SEP> 9.08 <SEP> 6.16
<tb> 4 <SEP>#<SEP> -NH2 <SEP> HCl <SEP> C10H15Cl2NO2 <SEP> 252.14 <SEP> 130 <SEP> 70 <SEP> Cal. <SEP> 47.63 <SEP> 6.00 <SEP> 5.56
<tb><SEP> Tr. <SEP> 47.64 <SEP> 5.98 <SEP> 5.29
<tb> TABLE I (continued)
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> code <SEP> Ar <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 5 <SEP> # <SEP> # <SEP> base <SEP> C12H18ClNO2 <SEP> 243,73 <SEP> 65 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 59,13 <SEP> 7,44 <SEP> 5,75
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,09 <SEP> 7,64 <SEP> 5,69
<tb> 6 <SEP> # <SEP> -NH2 <SEP> HCl <SEP> C11H18ClNO2 <SEP> 247,72 <SEP> 104 <SEP> 22 <SEP> Cal. <SEP> 53,33 <SEP> 7,32 <SEP> 5,65
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 51,96 <SEP> 7,08 <SEP> 5,60
<tb> 7 <SEP> " <SEP> -NH-CH3 <SEP> HCl <SEP> C12H20cLNO3 <SEP> 261,75 <SEP> 106 <SEP> 28 <SEP> Cal. <SEP> 55,06 <SEP> 7,70 <SEP> 5,35
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 54,13 <SEP> 7,63 <SEP> 5,34
<tb> 8 <SEP> " <SEP> # <SEP> Oxalate <SEP> C16H23NO7 <SEP> 329,35 <SEP> 106 <SEP> 80 <SEP> Cal. <SEP> 54,70 <SEP> 7,04 <SEP> 4,25
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 54,19 <SEP> 7,01 <SEP> 4,14
<tb> TABLEAU I (suite)
<tb><SEP> Weight <SEP> of <SEP> Rende
Number <SEP> molecular- <SEP> merger <SEP> ment <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> code <SEP> Ar <SEP>#<SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> laire <SEP> (C) <SEP> (%) <SEP>% <SEP > C <SEP> H <SEP> N
<tb> 5 <SEP>#<SEP>#<SEP> basis <SEP> C12H18ClNO2 <SEP> 243.73 <SEP> 65 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 59.13 <SEP> 7.44 <SEP> 5.75
<tb><SEP> Tr. <SEP> 59.09 <SEP> 7.64 <SE> 5.69
<tb> 6 <SEP>#<SEP> -NH2 <SEP> HCl <SEP> C11H18ClNO2 <SEP> 247.72 <SEP> 104 <SEP> 22 <SEP> Cal. <SEP> 53.33 <SEP> 7.32 <SEP> 5.65
<tb><SEP> Tr. <SEP> 51.96 <SEP> 7.08 <SEP> 5.60
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<tb> TABLE I (continued)
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
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<tb> TABLEAU I (suite)
<tb><SEP> Weight <SEP> of <SEP> Rende
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<tb> 9 <SEP>#<SEP>#<SEP> basis <SEP> C13H21NO3 <SEP> 239.31 <SEP> 87 <SEP> 59 <SEP> Cal. <SEP> 65.24 <SEP> 8, 85 <SEP> 5.85
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<tb><SEP> (base) <SEP> Tr. <SEP> 56.84 <SEP> 6.58 <SEP> 5.01
<tb> 12 <SEP>#<SEP>"<SEP> HCl <SEP> C34H47ClN2O10 <SEP> 122 <SEP> 38 <SEP> Cal. <SEP> 56.57 <SEP> 7.23 <SEP> 3, 88
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<tb><SEP> (base)
<tb> TABLE I (continued)
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
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<tb> 13 <SEP>#<SEP>#<SEP> HCl <SEP> C17H24ClNO2 <SEP> 309.83 <SEP> 151 <SEP> 75 <SEP> Cal. <SEP> 65.90 <SEP> 7.81 <SEP> 4.52
<tb><SEP> Tr. <SEP> 65.87 <SEP> 8.00 <SEP> 4.41
<tb><SEP> Cal.
<Tb>
<SEP> Tr.
<tb><SEP> Tr.
<Tb>
<SEP> Cal.
<tb><SEP> Cal.
<Tb>
<SEP> Tr.
<tb><SEP> Tr.
<Tb>
<SEP> Cal.
<tb><SEP> Cal.
<Tb>
<SEP> Tr.
<tb> <SEP> Tr.
<Tb>
TABLEAU II
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
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<tb> <SEP> (9 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,6,d
<tb> <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 4,6,d <SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP> ; <SEP> 2,35
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<tb> TABLEAU II (suite)
<tb><SEP> Weight <SEP> of <SEP> Rende
Number <SEP> molecular- <SEP> merger <SEP> ment <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> code <SEP> Ar <SEP>#<SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> laire <SEP> (C) <SEP> (%) <SEP> or <SEP > SPECTRUM <SEP> NMR
<tb> 16 <SEP>#<SEP>#<SEP> base <SEP> C19H23NO3 <SEP> 313.38 <SEP> oil <SEP> 98 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>: <SEP >#<SEP> ppm = 8 <SEP> and <SEP> 7.55, <SEP> m
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<tb><SEP>(#)<SEP>;<SEP> 4.15, <SEP> d <SEP>(#)<SEP>;
<tb><SEP> 2,4 <SEP> and <SEP> 2,22, <SE> s <SEP>(#)
<tb><SEP>%<SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 17 <SEP>#<SEP>"<SEP> HCl <SEP> C19H23ClNCl2 <SEP> 384.29 <SEP> 166 <SEP> 92 <SEP> Cal. <SEP> 59.38 <SEP> 6, 03 <SEP> 3.65
<tb><SEP> Tr. <SEP> 59.23 <SEP> 6.03 <SEP> 3.41
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<tb> TABLE II (continued)
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> code <SEP> Ar <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ou <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
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<tb> <SEP> (#)
<tb> TABLEAU III
<tb><SEP> Weight <SEP> of <SEP> Rende
Number <SEP> molecular- <SEP> merger <SEP> ment <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
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<tb><SEP> 8.4, <SEP> m <SEP> (12 <SEP> aromatic protons <SEP>) <SEP>;
<tb><SEP> 4.55, <SEP> d <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 4.2, d
<tb><SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP>;<SEP> 4.4, q <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 2.8, <SEP> m
<tb><SEP> (-CH) <SEP>;<SEP> 2.5, <SEP> M <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 1.0, D
<tb><SEP>(#)
<tb> TABLE III
<SEP> Point
<tb> Numéro <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rendede <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> X <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
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<tb> <SEP> m <SEP> (9 <SEP> H <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,5,d <SEP> (#) <SEP> ;
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<tb> TABLEAU III (suite)
<tb> Number <SEP> Weight <SEP> of <SEP> Rendede <SEP> molecular- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> X <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> lair <SEP> (C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY <SEP> OR <SEP > SPECTRUM <SEP> NMR
<tb> 24 <SEP>#<SEP> Br <SEP> C17H17BrO3 <SEP> 349.22 <SEP> oil <SEP> 98 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>: <SEP>#<SEP> ppm <SEP> = <SEP> 8.0m <SEP> and <SEP> 6.6 <SEP> to <SEP> 7.5, m
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<tb> 25 <SEP>#<SEP> Br <SEP> C17H16BrC103 <SEP> 383.67 <SEP> 67 <SEP> 82 <SEP> (9 <SEP> aromatic protons <SEP>) <SEP>;<SEP> 4.5, d <SEP>(#)<SEP>;
<tb><SEP> 4.1, d <SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP>;<SEP> 3.65, d <SEP> (-CH-2-Br) <SEP>;
<tb><SEP> 2.85, M <SEP> (-C-)
<tb> 26 <SEP>#<SEP> Br <SEP> C18H19BrO4 <SEP> 379.25 <SEP> oil <SEP> 98 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>: <SEP>#<SEP> ppm <SEP> = <SEP> 8.0, m, 7.45, m <SEP> and <SEP> 6.85,
<tb><SEP> m <SEP> (9 <SEP> H <SEP> aromatic) <SEP>;<SEP> 4.5, d <SEP>(#)<SEP>;
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<tb><SEP> 4.15, d <SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP>;<SEP> 3.8, d <SEP> (CH-2-Cl) <SEP>;
<tb><SEP> 2.75, m (-CH)
<tb> TABLE III (continued)
<SEP> Point
<tb> Numéro <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rendede <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> X <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> 28 <SEP> # <SEP> Br <SEP> C18H19BrO3 <SEP> 363,25 <SEP> huile <SEP> 58 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 8,0,m6,6 <SEP> à <SEP> 7,5,m
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<tb> 29 <SEP> # <SEP> Cl <SEP> C21H19ClO3 <SEP> 354,84 <SEP> " <SEP> 58 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 7,2 <SEP> à <SEP> 8,4,m <SEP> et <SEP> 6,8,m
<tb> <SEP> (12 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,7,d <SEP> (#) <SEP> ;
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<tb> <SEP> (-CH)
<tb> TABLEAU IV
<tb> Number <SEP> Weight <SEP> of <SEP> Rendede <SEP> molecular- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> X <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> lair <SEP> (C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY <SEP> OR <SEP > SPECTRUM <SEP> NMR
<tb> 28 <SEP>#<SEP> Br <SEP> C18H19BrO3 <SEP> 363.25 <SEP> Oil <SEP> 58 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>: <SEP>#<SEP> ppm <SEP> = <SEP> 8.0, m6.6 <SEP> to <SEP> 7.5, m
<tb><SEP> (9 <SEP> aromatic protons <SEP>) <SEP>;<SEP> 4.5, d <SEP>(#)<SEP>;
<tb><SEP> 4.1, d <SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP>;<SEP> 3.68, d <SEP> (CH-2-Br) <SEP>;
<tb><SEP> 2.65, m <SEP> (-CH) <SEP>;<SEP> 2.25, s <SEP> (CH-3)
<tb> 29 <SEP>#<SEP> Cl <SEP> C21H19ClO3 <SEP> 354.84 <SEP>"<SEP> 58 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>: <SEP>#<SEP> ppm <SEP> = <SEP> 7.2 <SEP> to <SEP> 8.4, m <SEP> and <SEP> 6.8, m
<tb><SEP> (12 <SEP> aromatic protons <SEP>) <SEP>;<SEP> 4.7, d <SEP>(#)<SEP>;
<tb><SEP> 4.3, d <SEP> (CH-2-Cl) <SEP>;<SEP> 2.95, m
<tb><SEP> (-CH)
<tb> TABLE IV
<SEP> Point
<tb> Numéro <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rendede <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> 32 <SEP> # <SEP> C17H18O3 <SEP> 270,31 <SEP> 65 <SEP> 61
<tb> 33 <SEP> # <SEP> C17H17ClO3 <SEP> 304,76 <SEP> 82 <SEP> 68 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 6,7 <SEP> à <SEP> 7,6,m <SEP> (9 <SEP> pro
<SEP> tons <SEP> benzeniques) <SEP> ; <SEP> 5,5,s <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 3,8
<tb> <SEP> à <SEP> 4,4m <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 1,7 <SEP> à <SEP> 2,2,m
<tb> <SEP> (#).
<tb><SEP> Point
<tb> Number <SEP> Weight <SEP> of <SEP> Rendede <SEP> molecular- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> laire <SEP> (C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY <SEP> OR <SEP> SPECTER <SEP > NMR
<tb> 32 <SEP>#<SEP> C17H18O3 <SEP> 270.31 <SE> 65 <SEP> 61
<tb> 33 <SEP>#<SEP> C17H17ClO3 <SEP> 304.76 <SEP> 82 <SEP> 68 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3) <SEP>: <SEP>#<SEP> ppm <SEP > = <SEP> 6.7 <SEP> to <SEP> 7.6, m <SEP> (9 <SEP> pro
<SEP><SEP> benzene tones) <SEP>;<SEP> 5.5, s <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 3.8
<tb><SEP> to <SEP> 4.4m <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 1.7 <SEP> to <SEP> 2.2, m
<tb><SEP>(#).
<Tb>
34 <SEP> # <SEP> C18H20O4 <SEP> 300,34 <SEP> 94 <SEP> 57 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 7,35,m <SEP> et <SEP> 6,9,m <SEP> (9
<tb> <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 5,5,s <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,25,m <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 3,7,s <SEP> (OCH-3) <SEP> ;
<tb> <SEP> 1,9,m <SEP> (#)
<tb> 35 <SEP> # <SEP> C18H20O4 <SEP> 300,34 <SEP> 80 <SEP> 60 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3):<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 7,5,m <SEP> et <SEP> 6,85,m <SEP> (9
<tb> <SEP> protons <SEP> aromatiques), <SEP> 5,5,s <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 4,1
<tb> <SEP> à <SEP> 4,6,m <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 3,7,s <SEP> (CH3O) <SEP> ;
<tb> <SEP> 3,85,d <SEP> (Ar-O-CH-2)
<tb> TABLEAU IV (suite)
<tb><SEP> aromatic protons <SEP><SEP>;<SEP> 5.5, s <SEP>(#)<SEP>;
<tb><SEP> 4.25, m <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 3.7, s <SEP> (OCH-3) <SEP>;
<tb><SEP> 1.9, m <SEP>(#)
<tb> 35 <SEP>#<SEP> C18H20O4 <SEP> 300.34 <SEP> 80 <SEP> 60 <SEP> NMR <SEP> (CDCl3): <SEP>#<SEP> ppm <SEP> = <SEP> 7.5, m <SEP> and <SEP> 6.85, m <SEP> (9
<tb><SEP> aromatic <SEP> protons, <SEP> 5.5, s <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 4.1
<tb><SEP> to <SEP> 4.6, m <SEP>(#)<SEP>;<SEP> 3.7, s <SEP> (CH3O) <SEP>;
<tb><SEP> 3.85, d <SEP> (Ar-O-CH-2)
<tb> TABLE IV (continued)
<SEP> Point
<tb> Numéro <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rendede <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> 36 <SEP> # <SEP> C21H20O3 <SEP> 320,39 <SEP> 84 <SEP> 82
<tb>
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré-une activité antiangoreuse.<SEP> Point
<tb> Number <SEP> Weight <SEP> of <SEP> Rendede <SEP> molecular- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> laire <SEP> (C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY <SEP> OR <SEP> SPECTER <SEP > NMR
<tb> 36 <SEP>#<SEP> C21H20O3 <SEP> 320.39 <SEP> 84 <SEP> 82
<Tb>
The compounds of formula (I) have been studied in laboratory animals and have shown antiangorous activity.
Cette activité antiangoreuse est mise en évidence chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mg/kg/i.v.)
La consommation d'oxygène dans le ventricule gauche est estimée par le produit du débit veineux coronaire par la différence artérioveineuse coronaire en oxygène (volume %).This antiangorous activity is demonstrated in the anesthetized dog (pentobarbital sodium 30 mg / kg / iv)
The oxygen consumption in the left ventricle is estimated by the product of coronary venous flow by the coronary arteriovenous difference in oxygen (volume%).
Le débit veineux coronaire est mesure au niveau du sinus veineuxcoronaire au moyen d'une canule de Morawitz modifiée, introduite sous contrôle radioscopique. Coronary venous flow is measured at the level of the coronary venous sinus using a modified Morawitz cannula, introduced under fluoroscopic control.
L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un analyseur de gaz sanguin (Il Meter 213). Arterial and venous oxygenation is measured using a blood gas analyzer (Il Meter 213).
L'effort cardiaque est estimé selon l'indice de KATZ, par le produit de la pression artérielle moyenne par la fréquence cardiaque. The cardiac exertion is estimated on KATZ index, by the product of average arterial pressure by heart rate.
La fréquence cardiaque est évaluée à partir de l'électrocardiogramme enregistré en dérivation D2. The heart rate is evaluated from the electrocardiogram recorded in derivation D2.
La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (SANBORN 267-BC). Systemic arterial pressure is measured at the femoral artery with a pressure sensor (SANBORN 267-BC).
Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus avec quelques composés de formule (I) (injectés par voie intraveineuse en perfusion lente) sont rassemblés dans le tableau V suivant
TABLEAU V
TABLE V
<SEP> No. <SEP> de <SEP> Toxicité
<tb> <SEP> code <SEP> des <SEP> Dose <SEP> Diminution <SEP> de <SEP> la <SEP> Diminution <SEP> de
<tb> composés <SEP> adminis- <SEP> consommation <SEP> de <SEP> O2 <SEP> l'effort <SEP> cardiaque
<tb> testés <SEP> trée <SEP> % <SEP> de <SEP> Dose <SEP> % <SEP> temps <SEP> % <SEP> temps
<tb> <SEP> (mg/kg/ug) <SEP> mortalité <SEP> (mg/kg/i.v.) <SEP> (mn) <SEP> (mn)
<tb> <SEP> 11 <SEP> 1000 <SEP> 0 <SEP> 0,15 <SEP> 68 <SEP> 120 <SEP> 7 <SEP> > 30
<tb> <SEP> 12 <SEP> " <SEP> " <SEP> 0,15 <SEP> 43 <SEP> 120 <SEP> 10 <SEP> 45
<tb> <SEP> 0,30 <SEP> 56 <SEP> 210 <SEP> 61 <SEP> 120
<tb>
Il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est suffisamment grand pour permettre l'emploi des composés de formule (I) en tant que médicaments pour le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, notamment comme antiangoreux.<SEP> No. <SEP> of <SEP> Toxicity
<tb><SEP> code <SEP> of <SEP> Dose <SEP> Decrease <SEP> of <SEP><SEP> Decrease <SEP> of
<tb> compounds <SEP> adminis- <SEP> consumption <SEP> of <SEP> O2 <SEP> cardiac stress <SEP>
<tb> tested <SEP> trea <SEP>% <SEP> of <SEP> Dose <SEP>% <SEP> time <SEP>% <SEP> time
<tb><SEP> (mg / kg / ug) <SEP> mortality <SEP> (mg / kg / iv) <SEP> (min) <SEP> (min)
<tb><SEP> 11 <SEP> 1000 <SEP> 0 <SEP> 0.15 <SEP> 68 <SEP> 120 <SEP> 7 <SEP>> 30
<tb><SEP> 12 <SEP>"<SEP>"<SEP> 0.15 <SEP> 43 <SEP> 120 <SEP> 10 <SEP> 45
<tb><SEP> 0.30 <SEP> 56 <SEQ> 210 <SEP> 61 <SEP> 120
<Tb>
From the above results it can be seen that the difference between the therapeutic doses and the toxic doses is sufficiently great to allow the use of the compounds of formula (I) as medicaments for the treatment of disorders of the cardiovascular systems, especially as antiangorous agents.
La présente invention a enfin pour objet les compositions pharma ceutiques qui renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis ci-dessus, éventuellement en association avec un support pharmaceutique acceptable. Ces compositions seront administrées par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant de 60 à 120 mg de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 20 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). The present invention finally relates to pharmaceutical compositions which contain, as active principle, at least one of the drugs defined above, optionally in combination with an acceptable pharmaceutical carrier. These compositions will be administered intravenously in the form of injectable ampoules containing from 60 to 120 mg of active principle or orally in the form of tablets, dragees or capsules containing from 20 to 200 mg of active ingredient (1 to 3 per day). .
Claims (15)
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| FR8111961A FR2508032A1 (en) | 1981-06-17 | 1981-06-17 | 3-Amino-2-aryloxy-methyl-1-propanol derivs. - are used to treat cardiovascular troubles, esp. angina esp 3-tri:methoxy-cinnamoyl-piperazino- 2-1,4-benzodioxan-5-yl-oxy-methyl cpds. |
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| FR8111961A FR2508032A1 (en) | 1981-06-17 | 1981-06-17 | 3-Amino-2-aryloxy-methyl-1-propanol derivs. - are used to treat cardiovascular troubles, esp. angina esp 3-tri:methoxy-cinnamoyl-piperazino- 2-1,4-benzodioxan-5-yl-oxy-methyl cpds. |
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ID=9259634
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| FR2508032B1 (en) | 1983-12-02 |
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