FR2497101A1 - Production d'hormone stimulation de la thyroide humaine - Google Patents
Production d'hormone stimulation de la thyroide humaine Download PDFInfo
- Publication number
- FR2497101A1 FR2497101A1 FR8124269A FR8124269A FR2497101A1 FR 2497101 A1 FR2497101 A1 FR 2497101A1 FR 8124269 A FR8124269 A FR 8124269A FR 8124269 A FR8124269 A FR 8124269A FR 2497101 A1 FR2497101 A1 FR 2497101A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- human
- cells
- hsth
- line
- multiplication
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 title claims abstract description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 62
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 8
- 201000009586 Basophil Adenoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020351 pituitary gland basophil adenoma Diseases 0.000 claims description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 6
- 208000009339 chromophobe adenoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 5
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 claims description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 claims description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 2
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 claims description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 claims description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 claims description 2
- 102000016605 B-Cell Activating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 claims 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 230000036046 immunoreaction Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 101100016204 Butyrivibrio fibrisolvens ced1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000215040 Neso Species 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032251 Pro-thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/26—Lymph; Lymph nodes; Thymus; Spleen; Splenocytes; Thymocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
- C12N5/16—Animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/59—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g.hCG [human chorionic gonadotropin]; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
PROCEDE DE PRODUCTION D'HORMONE STIMULANT LA THYROIDE HUMAINE HSTH, A PARTIR DE LYMPHOBLASTOIDES CAPABLES D'EN PRODUIRE. IL CONSISTE A FAIRE SE MULTIPLIER IN VIVO, AU MOYEN D'ANIMAUX A SANG CHAUD, DES LYMPHOBLASTOIDES HUMAINS, CAPABLES DE PRODUIRE HSTH, PUIS A LAISSER CES CELLULES, AINSI MULTIPLIEES, PRODUIRE L'HORMONE STIMULANT LA THYROIDE HUMAINE. LES RENDEMENTS EN HSTH SONT AINSI BIEN SUPERIEURS A CEUX QUE L'ON OBTIENT PAR UN PROCEDE CLASSIQUE DE CULTURE DE TISSUS IN VITRO.
Description
24971I
41 1
La présente invention concerne un procédé pour
la production d'hormone stimulant la thyrotde humaine, ci-
après désignée en abrégé par HSTh.
HSTh est une hormone sécrétée par les cellules basophiles, humaines, du lobe antérieur de la glande hy-
pophysaire, qui stimule la croissance de la glande thy-
rolde et la fixation de l'iode dans'les autres hormones hu-
maines; elle active l'ATPase. A ce jour, il n'existe pas de procédé de production à l'échelle industrielle de HSTh
à bas prix.
La présente invention est basée sur la constata-
tion inattendue, que certains lymphoblastotdes humains, capables de produire cette hormone, conviennent pour la
production industrielle de HSTh, en raison de leur vites-
se de multiplication, et de leur taux de production d'hor-
mone par cellules, très élevés.
Le nouveau procédé selon l'invention de produc-
tion de HSTh consiste à multiplier des lymphoblastoldes
humains, capables de produire cette hormone, par trans-
plantation de ces cellules dans le corps d'un animal à sang chaud, ou en fournissant à ces cellules, à l'aide d' un dispositif, le fluide corporel nutritif d'un animal à
sang chaud et à laisser les cellules humaines, ainsi mul-
tipliées, par l'un ou l'autre procédé, libérer l'hormone
HSTh.
Le procédé selon l'invention, tout en aboutis-
sant à une production supérieure en HSTh n'exige que peu ou pas de milieu nutritif contenant du sérum coûteux pour la multiplication cellulaire, et il permet de maintenir plus facilement que dans le cas de la culture de tissu in vitro, le milieu de culture au cours de la multiplication
cellulaire. En particulier, tous les lymphoblastoldes hu-
mains, capables de produire HSTh, peuvent être facilement
multipliées, grâce à l'utilisation de fluide corporel nu-
tritif, provenant d'un animal à sang chaud, par transplan-
tation des cellules erAquestion dans le corps de l'animal,
ou par leur mise en suspension dans une chambre de diffu-
sion équipée pour recevoir le fluide corporel nutritif,
l'animal étant alimenté de manière habituelle.
Ce procédé est également caractérisé par une multiplication des cellules plus stable et plus levée,
et par une production soerie-ur. de HSTh pa cel lule.
Conviennent, conforriment à 1'invenltion, tous
les ly-mphiblas.oldes humains dans la mesure o ils produi-
sent ISThS e.' se multiplisnt rapidement dans le corps d2un animal a sang chaud. Leú lymphoblastodes humains, pré6
férés, sont ceux qui sonl, dotes de sites génétiques com-
mandant 'a prodIuction de HSTh, des cellules humaines qui produisent par nab'ure cette hormone, ce.n..ota.ent des cellules basophiles du lobe antérieur c3 la glande hypophysaire, des cellules de tumeurs hypphysaires ou
des cellules d'adénome chromophobe de la glande hypophy-
saire, ou des cellules humaines, qui produ-.isent de l'HSTh ectopique colme es cellules du carcincc-e du pumn au moyen de fu.sioi ce!llulaire utilisant des Cnt tes que polyeéthvlnc glynh- ou virus de Send?, ou d;e techniques de recombinaison génétique utilisant LAD-N liase nucléase et ADN polymérase; et des lymphoblastoides humains qui produisent de iAHLPh ectopiqueo Comme la trinsplantationr
au corps ae l'animal de ces lymaphoblastodes humains abou-
tit à la formation de tumeurs massives,pouvant être facile-
ment désagrégées, et que ces tumeurs ne sonI.: guère conta-
minées par les cellules de l'h6te animal, la récolte des cellules vivantes de liphoblastoîdehnaiïns, multipliée,
est facile.
Conviennent comrme animaux utilisables dans le procédé selon l'invention tous ceuxz dans lesquels les
lymphoblastoïdes humains peuvent se multiplier, par exem-
ple des volailles comme poulet et pigeon, des mammifères
comme chat, chien, singe, chèvre, porc, vache, cheval, la-
pir, cobaye, hamster, souris ou souris nue. Comme cette transplantation cellulaire provoque une immunoréaction
ind sirable, il s'avère souhaitable d'utiliser des ani-
maux nouveau-nés ou en bas âge, ou encore au stade le plus Jeune possible, comme oeuf, embryon ou foetus. Afin de réduire autant que possible l'immunoréaction, l'animal peut être traité, avant la transplantation des cellules, par irradiation aux rayons-X ou aux rayons-Y, d'environ à 600 rems, ou par injection d'antisérum ou d'agent
immunodépresseur préparé selon un procédé classique. Com-
me la souris nue, utilisée comme animal à sang chaud, pré-
sente l'immunoréaction la plus faible, même à l'âge adul-
te, on peut l'utiliser avantageusement sans prétraitement, pour y transplanter et y multiplier rapidementdes lignées
de lymphoblastoides humains.
Une multiplication cellulaire, stabilisée, et une augmentation de la production de HSTh peuvent être à la fois réalisées par transplantation répétée, utilisant des combinaisons de différents animaux à sang chaud: par exemple, on peut atteindre ces objectifs en implantant
d'abord les cellules chez le hamster, o elles se multi-
plient, puis en les réimplantant chez la souris nue. En outre, on peut effectuer la transplantation successive chez des animaux de la mème classe ou division, aussi
bien que chez ceux de la même espèce ou du même genre.
En ce qui concerne la localisation de l'implan-
t-tion des lymphoblastoTdes humains, conviennent tous les sitesde l'animal, pourvu que ces cellules puissent s'y multiplier, par exemple la cavité allantoIque, ou les voies
intrapéritonéale, intraveineuse ou sous-cutanée.
A côté de cette transplantation directe des lym-
phoblastoldes humains au corps de l'animal, existe la pos-
sibilité de faire se multiplier aisément les lignées clas-
siques de lymphoblastoldes humains capables de produire HSTh, en utilisant le fluide corporel nutritif provenant de l'animal, grâce à l'inclusion, par exemple par voie
intrapéritonéale, dans le corps de l'animal d'une cham-
bre de diffusion classique, de taille et de forme appro-
priées, munie d'une membrane poreuse filtrante, d'un ul-
tra-filtre ou de fibre creuse d'un diamètre de pore de l'ordre de 10-7 à 10t5 m, qui empêche la contamination de la chambre de diffusion par les cellules de4'hôte tout en permettant l'apport du fluide corporel nutritif de 1'
animal aux cellules. Comme la chambre de diffusionteut ê-
tre conçue, si nécessaire, pour être placée sur l'hôte animal et permettre au fluide corporel de ce dernier de circuler dans la chambre, les parois de celle-ci peuvent
être munies de fenêtres latérales, transparentes, per-
mettant l'observation de la suspension de cellules, ainsi quelle remplacement et l'échange avec une chambre fraiche: la production cellulaire par hôte est ainsi augmentée à un niveau encore supérieur, rapporté à la durée de vie de l'animal, sans sacrifice de l'hôte. En outre, lorscu'on
utilise cette chambre de diffusion, comme les cellules hu-
maines multipliées peuvent être facilement récoltées, et qu'il n'y a pas manifestation d'immunoréaction, du fait de
l'absence de contact direct entre les lymphoblastoldes hu-
- mains et les cellules de l'hôte animal, on peut utiliser comme hôte, conformément à l'invention, sans prétraitement destiné à réduire l'immunoréaction, tout animal à sang chaud.
L'alimentation de l'hôte animal, auquel on a im-
- planté des cellules humaines, peut s'effectuer facilement
par procédé classique, même après la transplantation cel-
lulaire, et elle ne nécessite pas de soins particuliers.
La multiplication cellulaire maximale est attein-
te environ 1 à 20 semaines, en général l à 5 semaines, a-
près l'implantation des cellules. Conformément à l'inven-
tion on obtient 107 à 1012, ou plus, de lymphoblastoîdes
humains par hôte. Autrement dit, le nombre de lymphoblastol-
des humains implantés chez l'hôte animal s'accroît 102 107 fois ou plus, ou bien est d'environ 101 à 106 fois ou plus celui que l'on obtient avec un procédé de culture de tissu in vitro, utilisant un milieu nutritif, aussi ces cellules multipliées sont-elles avantageusement utilisa-
bles pour la production d'HSTh.
En ce qui concerne le procédé grâce auquel les lymphoblastotdes humains multipliés peuvent libérer HSTh on peut employer tout moyen permettant la libération d' HSTh par ces cellules. Par exemple, les lymphoblastotdes
humains, obtenus par multiplication en ascite, en suspen-
sion, etécolte à partir de cet ascite, ou par extraction de tumeur massive, formée sous la peau, et récolte après désagrégation de la tumeur, sont mis en suspension pour atteindre une concentration de 104 à lo8 cellules par ml dans un milieu nutritif, préchauffé à une température de
l'ordre de 20 C à 400C, puis mis à incuber à cette tem-
pérature pendant 1 à 100 heures, pour produire HSTh. L'aug-
mentation de la production d'HSTh peut être réalisée par la présence d'un ou de plusieurs des composés suivants: amino-acides comme lysine, arginine, glycine, leucine ou cystéine; des sels minéraux comme chlorure de sodium, de potassium ou de calcium, et sulfate de magnésium; et
des hormones comme l'hormone libératrice de thyrotropine.
La production simultanée dtautres hormones hu-
maines comme l'hormone stimulant les follicules (en abré-
gé HSFh) et la gonadotropine chorionique, humaine (en
abrégé GCh), peut être réalisée conformément à l'inven-
tion. L'HSTh, ainsi obtenue, peut être recueillie facilement grâce à des techniques de purification et de séparation utilisant des modes opératoires classiques tels
que relargage, dialyse, filtration, centrifugation, con-
centration et lyophilisationo Quand on. souhaite un pro-
duit encore plus pur, on peut obtenir une préparation de
pureté supérieure par combinaison des techniques mention-
nées plus haut avec d'autres modes opératoires classiques,
tels qu'adsorption et désorption avec échange d'ions, fil-
tration sur gel, chromatographie par afin e fractionne-
ment au point isoelectrique et électrophor-se La préparation d'HSTh, ainsi obtenue, peut être avantageusementL utilisée, zeule.ou en combinaison avec un ou plusieurs aents, pour injection, axinisratio - x Lerre, interne ou de diagnostico, pour l a p. ven+tein eL, le traitement de maladies hb.a.neso Au ccu'rs de la pr-sente lzcrp n, la y dv-' tion de HSTh est dose aàr. ced1 -oëd k--. r'-ecee décrit par S3';c * R3nlny et Po' J G. e End 5k-zî!- lV.7 61,
pp. 419-436 (!4:.... eo-t expr.P_-% nt-. Yn-
les (UI) par paorrt ' la pr4paation t! d:HTh diso-
ni.ble auaMtioenal dIs.stt 0--Angl etr re). La p:uoducti,çn simultan de ?Fh est - oe w le pnrocédé Jn. noro. z- 3, -- _' ur,oe44i=a4 R20 ( 1967) e*t es tr '-:té' ' i'ci:e r)ADe j,/ et e s-t. ' -'' t Xn8m4e, la cr'tuctin de GCih estl- pz le Srocéd4 de Pa'±%r: îZidaley J-'dci radioimmuno-aessaai dé:r-t p. e x<A p-, nori
nology, Vol. 79e Dpp ÂJ0-/8 (1966) e st e +_:-:-'im en Uni-
tes Internationales (Ui" 2!5 L'invention est i1lust'ée czi-ezrrpar p!usieurl
formes de réalisation non limitatives.
EXEMPLE I
Des cellules d'adénome basophile humain dêsagr? gé, obtenues par extraction à partir d'un oai=ent souffrant
3C d4adénome basophile du lobe anterieur de l'hypophyse, sui-
vie de harhege, et une lignée de!y phb-lastoldes leucémi-
ques, humains.. de Namalwa, sont mises en suspension ensem-
ble dans. un -rci- ient avec une solution saline de 140 mX de NaCl, 54 mM de Cl, I mM't de IaI]PO e-t 2 M de CaC12,
de manière à obtenir des concentrations cellulaires res-
24971C
Dectives de l'ordre de 1 4 cellules/ml. La suspension de cellules, refroidie à la glace, est mélangée avec une préparation fraiche de la même solution saline, contenant du virus de Sendaî préalablement inactivé par irradiation à l'ultra-violet, le tout est transféré 5 minutes après
le mélange dans un incubateur à 370C, et y est agité pen-
dant 30 minutes pour réaliser la fusion cellulaire, in-
troduisant l'aptitude à produire l'HSTh-des cellules d'a-
dénome basophile, humain, dans la lignée des lymphoblas-
toïdes leucémiques, humains. Après clonage selon un procé-
dé classique de/4a souche de cellules d'hybridome,capable de produire l'HSTh, on l'implante par voie intrapéritonéale chez des souris nues adultes, qui sont ensuite nourries
de manière habituelle pendant 5 semaines. Les tumeurs mas-
sives, résultantes, pesant environ 15 g chacune, sont ex-
traites, désagrégées par hachage et mises en contact avec de la trypsine. Après lavage des cellules avec du milieu de Earle 199 (pH 7,2), additionné de 10% en volume/volume
de sérum foetal de veau, les cellules sont remises en sus-
pension, à une concentration de 105 cellules/ml, dans une préparation fraiche du même milieu qui contient 30 mM de
L-arginine, et l'on met à incuber à 370C pendant 35 heu-
res environ pour obtenir HSTh. Les cellules sont ensuite soumises aux ultra-sons, et la quantité d'HSTh présente dans la partie surnageante est dosée. La production d'HSTh
est d'environ 180 mUI/ml de suspension cellulaire. La pro-
duction simultanée d'HSFh est de l'ordre de 500 mUI/ml
de suspension cellulaire.
Les cellules témoins, obtenues par culture in vitro de
cellules d'adénome basophile, humain, à 370C, dans du mi-
lieu de Earle 199 (pH 7,2), additionné de 10% en volume/ volume de sérum foetal de veau, sont traitées comme plus
haut pour produire HSTh. Cette production n'est que voi-
sine de 0,3 mUl/ml de suspension cellulaire.
EXEMPLE 2
Des cellules d'adénome chromophobe humain, désa-
grégé, obtenues par extraction à partir d'un patient souf-
frant d'adénome chromophobe de l'hypophyse, suivie de ha-
chage, et une lignée de lymphoblastotdes leucémiques, hu- mains, JBL, sont mises à fusionner comme dans l'exemple 1,
introduisant ainsi l'aptitude à.produire de l'HSTh des cel-
lules d'adénome chromophobe humain, dans la lignée des lym-
phoblastotdes leucémiques, humains. Après clonage par pro-
cédé classique de la souche de cellules d'hybridome capable de produire l'HSTh, on l'implante par voie sous-cutanée chez des hamsters nouveau-nés, ayant préalablement reçu
de l'antisérum, préparé à partir d'un lapin, selon un pro-
cédé classique, afin de réduire leur immunoréaction; ces
animaux sont nourris de manière habituelle pendant 3 se-
maines. Les tumeurs massives, résultantes, formées sous la
peau et pesant environ 10 g chacune, sont extraites et dé-
sagrégées par hachage, puis mises en suspension dans du
sérum physiologique contenant de la collagénase. Apres la-
vage des cellules avec du milieu minimal, essentiel de Eagle (pH 7,4), additionné de 5% vol./volo de sérum humain, ces cellules sont remises en suspension pour donner une
concentration de l'ordre de 10 cellules/ml, dans une pré-
paration fraîche du même milieu, contenant 20 mM de L-lysi-
ne, 10 mM de sulfate de magnésium et 10 nq d'hormone libé-
ratrice de thyrotropine, puis mises à incuber à 37 C pen-
dant 20 heures pour produire de l'HSTh. La production de
cette hormone est d'environ 220 mIU/ml de suspension cel-
lulaire. La production simultanée de GCh est de l'ordre de 430 UI/
ml de suspension cellulaire.
Les cellules témoins, obtenues comme dans l'exemple 1 par culture in vitro de lignée fusionnée de lymphoblastoTdes
leucémiques, humains, JBL, sont traitées comme plus haut.
La production de HSTh n'est que de 8 mUI/ml de suspension cellulaire.
EXEMPLE 3
A des rats nouveau-nés on implante, par voie intraveineuse, une lignée de lymphoblastodes leucémiques, humains, de BALL-1, dans laquelle l'aptitude à produire de
l'HSTh de cellules d'adénome basophile humain a été in-
troduite, comme dans l'exemple 1t; puis on nourrit les rats
de manière habituelle, pendant 4 semaines. Les tumeurs mas-
sives, résultantes, environ 30 g chacune, sont extraites
et traitées comme dans l'exemple 1, pour produire HSTh.
La production d'HSTh est voisine de 160 mUI/ml de suspen-
sion cellulaire.
La production simultanée d'HSFh est d'environ 900 mUI/ml de suspension cellulaireo Les cellules t4moins, obtenues comme dans l'exemple 1 par culture in vitro de lignée fusionnée de lymphoblastoldes
leucémiques humains BALL-1, sont traitées comme plus haut.
La production d'HSTh n'est que de 5 mUI/ml de suspension cellulaire.
EXEMPLE 4
Après avoir subi une irradiation de 400 rems en-
viron de rayon-X, pour la réduction de l'immunoréaction, -des souris adultes reçoivent par voie sous-cutanée des
implants de lignée de lymphoblastoïdes leucémiques, hu-
mains, NALL_1, dans laquelle l'aptitude à produire l'HSTh des cellules d'adénome chromophobe humain a été introduite
comme dans l'exemple 1; puis on nourrit les souris de ma-
nière habituelle pendant 3 semaines. Les tumeurs massives, résultantes, formées sous la peau et pesant environ 15 g chacune, sont extraites et traitées comme dans l'exemple 2 pour produire l'HSTh. La production de cette hormone est
d'environ 210 mUI/ml de suspension cellulaire.
La production simultanée de GCh est de l'ordre de 480 UI/ml de suspension cellulaireo Les cellules témoins, obtenues comme dans l'exemple 1 par
*:
culture in vitro de/iignée fusionnée de lymphoblastotdes leucémiques, humains NALL-1, sont traitées comme plus
haut. La production de HSTh n'est que de 7 mU'I/ml de sus- -
pension cellulaire, environo
EXEMPLE 5
Unre lignee de lymphoblastodes le uc 'iques hu-
mains, TALL_-', dens laquelle l'aptitude ' poroduire de 1-
HSTh des ceillules d'adénome basophile huain, a é-té intro-
duite cormne dans l'exemple 1, est mise en suspensipon dans du sérum pyilogique, ps le tou. est t-ra-.ns-éré dans une chambre de diffusion cylindrique-en.atière plastique, dont le volumia lnfÉgieu? est de i-ordr de 10 mi l munie
d'une membrane filtran't; ayant une dins-e.ion dio.e voi-
sine de 0,5 v, Apes -nc.rus on par oie intrapété n ale, de cette chamb-re dans un rat. adu!ie on _eurri% c-!u1i-i de manière habituelle pendant 4 semaines. puis on enl-e
la chambre. La densité en cellules humaines dans la cham-
bre, atteint.e au cours de l'opération ci-essusest d'eln-
viron 7 x 10 cellules/ml, ce qui est. env.iron 102 fois su-
périeur, ou mFme plus, à ce qu'on atteint avec une culture
in vitro à l':ide d'un incuba%-eur à C02. Lee ysIphoblas-
to'des humains, ain$i obtenus, sont iraits comme dans i'exemple 2, pour produire HSTho Cet-te production est de
l'ordre de 170 mU'l/ml de suspension cellulaire.
La production simultanée de GCh est voisine de 720 UI/ml
de suspension cellulaire.
Les cellules teréonso obtenues par mise en suspension dans du sérum chyrsiologique de cellules d'adénome basophile humain, transfert- de la suspension de cellules résultante
dans la chambre de diffusionl inclusion par voie intrapé-
ritonéaie de la chambre dans un rat, alimentation de ce
dernier de manaire habituelle oendant 4 semaines, et ré-
coite des cellules de lymphoblastoldes hl!mains multipliées (densité environ 8 x 106 cellules/ml), sont craitées comme plus haut. La production en HSTh n'est que de 0,lmUI/ml de
249710'
suspension cellulaire.
EXEMPLE 6
Une lignée de lymphoblastoides leucémiques, hu-
mains, JBL, dans laquelle l'aptitude à produire de ltHSTh des cellules de carcinome de poumon, humain,a été intro- duite comme dans l'exemple 1, est implantée dans la cavité
allantoique d'oeufs embryonnés, préalablement mis à incu-
ber à 370C pendant 5 jours. Après incubation des oeufs em-
bryonnés à cette température, pendant 1 semaine supplémen-
taire, les lymphoblastotdes humains, multipliés, sont ré-
coltés et traités comme dans l'exemple 1 pour produire
HSTh. Cette production est voisine de 140 mUI/ml de sus-
pension cellulaire.
Lors de l'expérimentation témoin, au cours de laquelle dLÉs cellules de carcinome du poumon humain sont implantées dans les cavités allantolques d'oeufs embryonnés, on n'observe
pas de multiplication cellulaire.
Claims (14)
- Revendicationst. Procédé pour la production d'hormone stimulantede la thyroïde humaine (HSTh), par multiplication de lym-phoblastoides humains, capables de produire HSTh et libé-ration de cette hormone par des cellules multipliées, ca-ractérisé en ce qu'on utilise, pour la multiplication cel-lulaire, un animal à sang chaud.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé ence que la multiplication cellulaire est réalisée par im-plantation des cellules humaines dans le corps d'un animalà sang chaud.
- 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la multiplication cellulaire est réalisée à l'aide d'un dispositif,dans lequel le fluide corporel nutritifd'un animal à sang chaud eseourni aux cellules humaines.
- 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dispositif est une chambre de diffusion équipée de manière à ce que les cellules de l'hôte animal ne lacontaminent pas.
- 5. Procédé selon une des revendications 1 à 4, ca-ractérisé en ce que les lymphoblastoïdes humains, capables de produire HSTh, sont des cellules d'hybridome obtenuespar fusion cellulaire d'une lignée de lymphoblastoides hu-mains, avec des cellules humaines capables de produire HSTh.
- 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les cellules d'hybridome sont obtenues par fusion cellulaire d'une lignée de lymphoblastoïdes humains avecdes cellules de carcinome du poumon humain.
- 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce quefles cellules d'hybridome sont obtenues par fusion cellulaire d'une lignée de lymphoblastotdes humains avecdes cellules d'adénome chromophobe humain.
- 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les cellules d'hybridome sont obtenues par fusion cellulaire d'une lignée de lymphoblastotdes humains avec des cellules d'adénome basophile humain.
- 9. Procédé selon une des revendications 1 à 8, carac-térisé en ce que la lignée de lymphoblastoides humainsest une lignée leucémique.
- 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la lignée de lymphoblastoldes leucémiques, humains, est une lignée de Namalwa, de NALL1, de BALL-1, de TALL-1ou JBL.
- 11. Procédé selon une des revendications 1 à 10, ca-ractérisé par la production simultanée d'hormone gonado-tropique, chorionique, humaine (GCh).
- 12. Procédé selon une des revendications 1 à 11, ca-ractérisé par la production simultanée d'hormone de sti-mulation des follicules humains (HSFh).
- 13. Procédé selon une des revendications 1 à 12, ca-ractérisé en ce qu'on laisse les lymphoblastoides humainsmultipliés, libérer l'HSTh, en présence d'un ou de plu-sieurs des produits suivants: leucine, glycine, lysine,arginine, cystéine, chlorure de sodium, chlorure de po-tacsium, chlorure de calcium, sulfate de mdgnésium ethormone libératrice de thyrotropine.
- 14. Procédé selon une des revendications 1 à 13, ca-ractérisé en ce que l'animal à sang chaud est une volaille,en particulier poulet ou pigeon, ou un mammifère, notam-ment chien, chat, singe, chèvre, porc, vache, cheval, la-pin, rat, cobaye, hamster, souris ou souris nue.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55187010A JPS5826317B2 (ja) | 1980-12-30 | 1980-12-30 | ヒト甲状腺刺激ホルモンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2497101A1 true FR2497101A1 (fr) | 1982-07-02 |
| FR2497101B1 FR2497101B1 (fr) | 1984-11-09 |
Family
ID=16198616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8124269A Granted FR2497101A1 (fr) | 1980-12-30 | 1981-12-28 | Production d'hormone stimulation de la thyroide humaine |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5826317B2 (fr) |
| KR (1) | KR860001589B1 (fr) |
| CH (1) | CH652747A5 (fr) |
| FR (1) | FR2497101A1 (fr) |
| GB (1) | GB2092156B (fr) |
| IT (1) | IT1148019B (fr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS609795B2 (ja) * | 1980-12-11 | 1985-03-13 | 株式会社林原生物化学研究所 | ヒト上皮細胞成長因子の製造方法 |
| GB9015327D0 (en) * | 1990-07-12 | 1990-08-29 | Tan Kim S | Hybridomas |
| KR101789509B1 (ko) * | 2015-11-05 | 2017-10-26 | 주식회사 프로젠 | 재조합 인간 갑상선 자극 호르몬을 포함하는 조성물 및 상기 재조합 인간 갑상선 자극 호르몬의 생산 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2414920A1 (fr) * | 1978-01-22 | 1979-08-17 | Hayashibara Ken | Interferon et preparation le contenant |
| FR2446637A1 (fr) * | 1979-01-18 | 1980-08-14 | Hayashibara Ken | Procede pour preparer de l'interferon de type ii et preparations contenant de l'interferon de type ii |
-
1980
- 1980-12-30 JP JP55187010A patent/JPS5826317B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-12-21 CH CH8155/81A patent/CH652747A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 GB GB8138587A patent/GB2092156B/en not_active Expired
- 1981-12-22 IT IT49978/81A patent/IT1148019B/it active
- 1981-12-23 KR KR1019810005089A patent/KR860001589B1/ko active
- 1981-12-28 FR FR8124269A patent/FR2497101A1/fr active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2414920A1 (fr) * | 1978-01-22 | 1979-08-17 | Hayashibara Ken | Interferon et preparation le contenant |
| FR2446637A1 (fr) * | 1979-01-18 | 1980-08-14 | Hayashibara Ken | Procede pour preparer de l'interferon de type ii et preparations contenant de l'interferon de type ii |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2092156A (en) | 1982-08-11 |
| FR2497101B1 (fr) | 1984-11-09 |
| GB2092156B (en) | 1984-05-10 |
| JPS5826317B2 (ja) | 1983-06-02 |
| CH652747A5 (fr) | 1985-11-29 |
| KR860001589B1 (ko) | 1986-10-13 |
| KR830007087A (ko) | 1983-10-14 |
| JPS57115180A (en) | 1982-07-17 |
| IT1148019B (it) | 1986-11-26 |
| IT8149978A0 (it) | 1981-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2488803A1 (fr) | Procede pour la production d'erythropoietine humaine | |
| FR2495937A1 (fr) | Procede pour la production du facteur de croissance epidermique humain | |
| FR2497099A1 (fr) | Production de facteur leucopoietique humain | |
| FR2489152A1 (fr) | Production d'hormone humaine stimulant les follicules | |
| FR2489151A1 (fr) | Production d'hormone luteinisante humaine | |
| FR2495635A1 (fr) | Production d'urokinase humaine | |
| FR2488805A1 (fr) | Procede pour la production de gonadotrophine chorionique humaine | |
| FR2487851A1 (fr) | Procede pour la production d'insuline humaine | |
| FR2556220A1 (fr) | Nouveau lymphokine et anticorps monoclonal specifique de ce lymphokine, leur production et leurs utilisations | |
| FR2497101A1 (fr) | Production d'hormone stimulation de la thyroide humaine | |
| FR2487852A1 (fr) | Production d'hormone de croissance humaine | |
| CH652748A5 (fr) | Production d'hormone parathyroidienne humaine. | |
| CH652749A5 (fr) | Production de calcitonine humaine. | |
| FR2497103A1 (fr) | Production de facteur de croissance humain | |
| FR2496466A1 (fr) | Production d'hormone lactogene, placentaire, humaine | |
| FR2572936A1 (fr) | Nouveau lymphokine et anticorps monoclonal specifique de ce lymphokine, leurs production et utilisations | |
| FR2488804A1 (fr) | Procede pour la production de prolactine humaine | |
| JPS6350992B2 (fr) | ||
| FR2521588A1 (fr) | Procede de production de suppresseur de reponse immunitaire humain | |
| CH652745A5 (fr) | Procede pour la production d'hormone adrenocorticotrope humaine. | |
| CH658668A5 (fr) | Procede pour la production de kallikreine humaine. | |
| FR2523155A1 (fr) | Preparation de facteur de croissance des cellules t humaines | |
| CH651588A5 (en) | Preparation of human T cell growth factor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |