FR2492825A1 - Derives de 5,6,7,8-tetrahydro-1, 6-naphtyridine et procede pour leur preparation - Google Patents

Abstract

IL S'AGIT DE DERIVES INTERESSANTS COMME AGENT ANTI-VERTIGINEUX ETOU COMME RELAXANT MUSCULAIRE CENTRAL, ET QUI SONT REPRESENTABLES PAR LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST DE L'HYDROGENE, UN HALOGENE, UN RADICAL ALCOYLE INFERIEUR OU ALCOXY INFERIEUR; A EST UN RADICAL ALCOYLENE LINEAIRE OU RAMIFIE COMPORTANT DE 2 A 4 ATOMES DE CARBONE; ET Y EST UN RADICAL DIALCOYL (INFERIEUR)AMINO, 1-PYRROLIDINYLE, 1-ALCOYL (INFERIEUR), 1-PYRROLIDINYLE, 1-PIPERIDINYLE, 4-HYDROXY-4-PHENYL-1-PIPERIDINYLE, 4-HYDROXY-4-(HALOGENOPHENYL)-1-PIPERIDINYLE, 1-MORPHOLINYLE, 4-ALCOYL(INFERIEUR)-1-PIPERAZINYLE, 4-BENZYL-1-PIPERAZINYLE, 4-PYRIDYL-1-PIPERAZINYLE OU UN RADICAL PIPERAZINYLE REPRESENTABLE PAR LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST DE L'HYDROGENE OU UN HALOGENE, UN RADICAL ALCOYLE INFERIEUR, ALCOYLE INFERIEUR HALOGENO-SUBSTITUE, OU UN RADICAL ALCOXY INFERIEUR.

Description

Dérivés de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine et procédé pour leur préparation.

L'invention concerne de nouveaux dérivés de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine et un procédé pour leur production. Un tel dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6- naphtiridine est intéressant comme agent anti-vertigineux et/ou comme relaxant musculaire central. Le nombre de patients se plaignant principalement de vertiges augmente de plus en plus en raison de facteurs sociaux compliqués tels que l'augmentation du nombre des gens âgés, les accidents de la circulation, les accidents du travail et la pollution atmosphérique. Par conséquent, actuellement, le vertige est une maladie qui se rencontre souvent dans les domaines de l'otolaryngologie, de la médecine interne et de la gynécologie.Comme médicaments contre les vertiges, on a utilisé des vasodilatateurs, des tranquillisants, des antihistaminiques, des vitamines et des activateurs du métabolisme selon la nature des troubles dont se plaint principalement le patient et selon son état.

Parmi ces médicaments, la bétahistine et le diphénidol ayant une sélectivité relativement grande à l'égard du vertige ont été mis au point et utilisés comme agent anti-vertigineux. Ils laissent toutefois encore beaucoup à désirer, car la bétahistine est à action brève et le diphénidol exerce des effets secondaires haDheinogènes.

Par conséquent, il est urgent de doter l'arsenal médical d'un agent anti-vertigineux possédant une sélectivité beaucoup plus grande à l'égard du vertige et une durée d'action plus longue.

La demanderesse a antérieurement découvert qu'un dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine possédant un substituant tel qu'un radical alcoyle ou alcényle sur l'atome d'azote en position 6 du cycle 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine possède une excellente activité anti-vertigineuse (voir
Ger. Offen. 2 942 065).

Les dérivés de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6naphtyridine faisant l'objet de la présente invention possèdent un radical alcoyle en C2 à C4 linéaire ou ramifié substitué avec un azote comme substituant en position 6. Les dérivés en question ont une activité anti-vertigineuse bien meilleure que les composés décrits dans le Ger. Offen. 2 942 065 et ils possèdent d'excellentes propriétés comme agent anti-vertigineux de faible toxicité et n'exerçant que de faibles effets secondaires. En outre, les composés selon l'invention exercent une puissante action relaxante sur les muscles et une action dépressive sur la rigidité d'animaux décérébrés. Autrement dit, les composés en question sont intéressants à utiliser comme relaxant musculaire central.

Les composés faisant l'objet de l'invention constituent une nouvelle classe de composés possédant une structure chimique tout-à-fait différente de celle des relaxants musculaires centraux conclus.

L'invention concerne de nouveaux dérivés de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentables par la formule générale (I) suivante

dans laquelle R1 et R2 sont chacun de 1' hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou bien R1 et R2 sont liés ensemble de manière à former un radical alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone ; R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical benzyle ou phényle représentable par la formule

dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ;A est un radical alcoylène linéaire ou ramifié comportant de 2 à 4 atomes de carbone ; et Y est un radical dinlcoyl(inféri.éur)amino, pyrrolidinyle, 1-alcoyl(inférieur)pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle, 4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridinyle, 4-hydroxy-4-(halogénophényl) -1 -pipéridinyle, 1-morpholinyle, 4-alcoyl( infé rieur) -1 pipérazinyle, 4-benzyl-î pipérazinyle, 4-pyridyl-1-pipérazinyle. ou bien un radical pipérazinyle représentable par la formule

dans laquelle R5 est de l'hydrogène ou un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur halogéno-substitué, ou un radical alcoxy inférieur.

Dans le composé représenté par la formule générale (I) ci-dessus, comme radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone pour R1 et R2, on peut mentionner, par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle et, comme radical alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone, formé par liaison de R1 et
R2, on peut mentionner, par exemple, des radicaux éthylène, propylène, butylène et pentylène. Comme radical alcoyle inférieur pour R3, on peut mentionner, par exemple, des radicaux méthyle, éthyle et propyle.

Comme atome d'halogène pour R4, on peut mentionner des atomes de fluor, chlore, brome et iode, et, comme radical alcoyle inférieur pour R4, on peut mentionner des radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle et, comme radical alcoxy inférieur pour R4, on peut mentionner, par exemple, des radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy. Le radical alcoylène représenté par A peut être ramifié si une ramification est possible. Comme radical alcoylène pour A, on peut mentionner -CH2CH2-

Comme radical dialcoyl(inférieur)amino pour Y, on peut mentionner, par exemple, des radicaux diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, dibutylamino et méthyléthylamino.Comme radical 4-alcoyl( inférieur) 1-pipérazinyle pour Y, on peut mentionner, par exemple, des radicaux 4-méthyl-1-pipérazinyl, 4-éthyl-i - pipérazinyle, 4-propyl-1-pipérazinyle et 4-butyl-1- pipérazinyle. Comme atome d'halogène pour Rojr on peut mentionner des atomes de chlore, de brome et de fluor.

Comme radical alcoyle inférieur pour R5, on peut mentionner des radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle, et comme radical alcoxy inférieur pour R5, , on peut mentionner des radicaux méthoxy, éthoxy, propos et butoxy.

Parmi les composés représentables par la formule générale (I) ci-dessus, ceux dans lesquels Y est un radical 4-(2-pyridylpip4rasinyle) ou un radical

dans lequel R5 est de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur se présentant en position 2, et est plus spécialement un radical 2-alcoxy inférieur, sont préférés en raison de leurs activités pharmacologiques.

On décrit ci-après des combinaisons préférées de R1, R2, R3 et Y. Quand chacun des substituants R1 et
R2 est de l'hydrogène, R3 est de l'hydrogène et Y est un radical pipérazinyle dans lequel R5 est de l'halogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur présent en position 2. Quand au moins un des substituants RI et R2 est un radical alcoyle inférieur, R3 est de l'hydrogène et Y est un radical pipérazinyle dans lequel R5 est un halogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur en position 2.

Quand R1 et R2 sont liés ensemble pour former un radical alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 est de l'hydrogène et Y est un radical pyridylpipérazinyle ou un radical pipérazinyle dans lequel R5 est un radical alcoxy inférieur présent en position 2. Dans ce cas, un radical triméthylène ou tétraméthylène est préféré comme radical alcoylène formé par la réunion de RI et R2.

Des cas typiques des composés faisant l'objet de la présente invention sont décrits ci-dessous.

Composé n Nom 1 5,6,7,8-tétrahydro-6-(3-diéthylaminopropyl)-1,6 napht yridine 2 5,6,7,8-tétrahydro-6-(3-diméthylaminopropyl)-1,6 napht,.yridine 3 5,6,7,8-tetrahydro-6-[2-(1-pipéridinyléthyl)] 1,6-napht@yridine 4 5,6,7,8-tetrahydro-6-[3-(1-pipéridinylpropyl)] 1,6-naph t.yridine 5 5,6,7,8-tetrahydro-6-t2- L4- (4-fluorophényl)-1- piperazinyl]éthyl]-1,6-napht@yridine 6 5,6,7,8-tetrahydro-6-t3- E 4-(4-fluorophenyl)-1- pipérazinyl]propyl]-1,6-napht@yridine 7 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-(2-chlorophenyl)-1 pipérazinyl)propyl]-1,6-napht@yridine 8 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-{4-(3-chlorophényl)-1- pipérazinyl]propylj-1,6-naphtyridine
Composé n N o m (suite)
9 5,6,7,8-tetrahydro-6-[3-(4-(4-chlorophényl)-1 pipérazinyl]éthyl]-1,6-napht@yridine 10 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-(2-tolyl)-1 pipérazinyl]éthyl]-1,6-napht@yridine 11 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-(2-méthoxyphényl)-1 pipérazinyl]éthyl]-1,6-napht@yridine 12 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-(2-méthoxyphényl)-1 pipérazinyl]éthyl]-1,6-napht@yridine 13 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-(3-trifluorométhyl phényl)-1-pipérazinyl]propyl]-1,6-napht@yridine 14 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-méthyl-3-(4-(2-tolyl) 1-pipérazinyl]propyl]-1,6-napht@yridine 15 5,6,7,8-tétrahydro-6-[2-(4-(2-éthoxyphényl)-1 pipérazinyl]éthyl]-1,6-napht@yridine 16 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-(2-éthoxyphényl)-1 pipérazinyl]propyl]-1,6-napht@yridine 17 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-hydroxy-4-phényl-1 pipéridinyl]propyl]-1,6-napht@yridine 18 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-hydroxy-4-(4-chloro phényl)-1-pipéridinyl]propyl]-1,6-napht@yridine 19 5,6,7,8-tétrahydro-6-[[2-(4-(2-méthoxyphényl)-1 pipérazinyl]-1-méthyl]éthyl]-1,6-napht@yridine
20 5,6,7,8-tétrahydro-6-[2-(4-(2-méthoxyphényl)-1 pipérazinyl]propyl]-1,6-napht@yridine
21 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-(2-méthoxyphényl)-1 pipérazinyl]-1-methyl]propyl]-1,6-napht@yridine Composé n0 N o m (suite) 22 5,6,7,8-tétrhydro-6-[[3-(4-(2-méthoxyphényl)-1
pipérazinyl]-2-méthyl]propyl]-1,6-napht yridine 23 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-(2-méthoxyphényl)-1 pipérazinyl]butyl]-1,6-napht~.yridine 24 6-[2-diéthylamino-1-méthyl]-5,6,7,8 tétrahydro-2-méthyl-1,6-napht.:yridine 25 6-(3 diéthylaminopropyl) -5,6,7, 8-tétrahydro-2- méthyi-l , 6 -napht-Eyridine 26 5,6,7,8-tétrahydro-2-méthyl-6-[2-[4-(2-tolyl)-1 pipérazinyl]éthyl]-1,6-naphtryridine 27 6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]
5,6,7,8-tétrahydro-2-méthyl-1,6-napht yridine 28 5,6,7,8-tétrahydro-3-méthyl-6-[2-(1-pipéridinyl)
éthyl]-1,6-napht yridine 29 6-[2-[4-(2-chlorophényl)-1-pipérazinyl]éthyl]
5,6,7,8-tétrahydro-3-méthyl-1,6-napht yridine 30 6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]
5,6,7,8-tétrahydro-3-méthyl-1,6-napht yridine 31 5,6,7,8-tétrahydro-2,3-triméthylène-6-[2-(4
phényl-1-pipérazinyl]éthyl]-1,6-napht yridine 32 6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]
5,6,7,8-tétrahydro-2,3-triméthylène-1,6 naphtgyridine 33 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-(3-diméthylamino propyl)-benzo[b]-1,6-naphttyridine 34 2-(2-diéthylaminoéthyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro
benzo[b]-1,6-napht yridine
Composé n N o m (suite)
35 2-[(2-diethylamino-1-méthyl)éthyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-
octahydro-benzo[b]-1,6-napht yridine
36 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-(1-pyrrolidinyl) éthyl]-benzo[b]-1,6-napht~yridine
37 1,2,3,4,6,7,8 ,9-octahydro-2-(2-diisopropyîamino-
éthyl)-benzo[b]-1,6-naphthyridine
38 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-(1-morphlinyl) ethyl]-benzotb]-1,6-naphtzyricine
39 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-(4-méthyl-1
pipérazinyl]éthyl]-benzo[b]-1,6-napht yridine
40 2-[2-(4-.benzyl-1-pipérazi%yl)ethyll
,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzotbl-1,6-
napht-.yridine 41 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-(4-phényl-1
pipérazinyl)éthyl]-benzo[b]-1,6-napht yridine 42 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[3-(4-phényl-1
pipérazinyl)propyl]-benzo[b]-1,6-napht yridine 43 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-[4-(2-tolyl)-1
pipérazinyl]éthyl]-benzo[b]-1,6-naphthyridine 44 2-[2-[4-(2-chlorophényl)-1-pipérazinyl]éthyl]
1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6 napht,yridine 45 2-[2-[4-chlorophényl)-1-pipérazinyl]éthyl]
1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6 naphtdyridine
Composé n N o m (suite) 46 2-[2-[4-(4-chlorophényl)-1-piperazinyl]ethyl]-
1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-
naphtKyridine 47 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrc r2-[4-(2-méthoxy-
phényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-benzo[b]-1,6 napht-yridine 48 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-[4-(4-méthoxy
phényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-benzo[b]-1,6
naphtyridine 49 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[3-[4-(2-méthoxy
phényl)-1-pipérazinyl]propyl]-benzo[b]-1,6
napht yridine 50 2-[2-[4-(2-éthoxyphenyl)-1-pipérazinyl]ethyl]-
1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6
napht yridine 51 2-[[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-1 méthyl]ethyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-
1,6-napht-yridine 52 2-[[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]propyl] 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzolb]-1,6-
napht yridine 53 2-[[3-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]propyl] 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzolb]-1,6-
napht yridine 54 2-[[3-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-1 méthyl]propyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-
1,6-napht yridine
Composé n N o m (suite) 55 2-[[3-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2 methyl]propyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-
benzo[b]-1,6-napht yridine 56 2-[3-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl)butyl
1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6 napht-.yridine 57 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-[4-(2-pyridyl)-1
pipérazinyl]éthyl]-bnzo[b]-1,6-napht yridine 58 6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl
5-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-napht yridine 59 6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl
5-phényl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-napht yridine 60 6-(3-pyrrolidinopropyl)-5-phényl-5,6,7,8 tetrahydro-1,6-napht.yridine 61 6-[2-[2-(1-méthyl)pyrrolidinyl]éthyl]-5,6,7,8
tétrahydro-1,6-napht yridine 62 6-[3-(4-méthyl-1-piperazinyl)propyl]-5-phényl
5,6,7,8-tétrahydro-1,6-napht yridine 63 6-[2-(1-pipéridino)éthyl]-5-(4-tolyl)-5,6,7,8 tétrahydro-l6-naphsyridine 64 6-t3-diNthylaminopropyl?-5-(4-tolyl)-5,6,7,8-
tétrahydro-1,6-napht yridine 65 6-(2-diéthylaminoéthyl)-5-(3-chlorophenyl)
5,6,7,8-tétrahydro-1,6-napht yridine 66 6-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl[-5-(3
chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-napht yridine
Composé n N o m (suite)
67 6-(2-pyrrolidinoéthyl)-5-(4-chlorophényl) 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphtzyriaine
68 5-(4-chlorophenyl)-6-[2-(1-méthyl-2-pyrrolidinyl)
éthyl]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-nap thyridine
69 5-(2-méthoxyphényl)-6-[2-(1-méthyl-2
pyrrolidinyl)éthyl]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6
napht yridine
70 5-(2-méthoxyphényl)-6-[2-(4-méthyl-1
pipérazinyl)éthyl]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6
napht yridine
71 5-(4-méthoxyphényl)-6-[2-diéthylaminoéthyl) 5,6,7,8-tQtrahydro-1,6-naphtdyridine
72 5-(4-méthoxyphényl)-6-[2-diéthylaminoéthyl)
5,6,7,8-tétrahydro-1,6-napht yridine
73 7-méthyl-6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1
pipérazinyl]éthyl]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6 naphtzyridine
74 7-phényl-6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1
pipérazinyl]éthyl]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6
napht yridine
75 8-méthyl-6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1
pipérazinyl]éthyl]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6 napht^.yridine
76 8-benzyl-6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1
pipérazinyl]éthyl]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6 naphtzyridine
Parmi ces composés, par exemple, les composés n 7, 8, 10, 11, 12, 15, 16, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 42, 50, 51, 52, 53, 54, 55 et 56 sont préférés comme agent anti-vertigineux, et les composés nO 15, 21, 26, 27, 29, 30, 50, 53 et 54 sont spécialement préférés comme agent anti-vertigineux. Par exemple, les composés n0 3, 5, 7, 9, 11, 12, 13, 15, 19, 20, 23, 26, 27, 29, 30, 47, 49, 50 et 57 sont préférés comme relaxant musculaire central, et les composés nO 7, 11, 15, 19, 20, 26, 27, 29, 30, 47, 49 et 50 sont spécialement préférés comme relaxant musculaire central.

On décrit ci-après des procédés pour la préparation de composés représentables par la formule générale (I), ces procédés étant compris dans la portée de l'invention.

L'expression équivalent dans la description signifie équivalent molaire à moins que ce soit précisé autrement.

Les procédés pour la préparation de composés selon l'invention se divisent en gros en les trois types suivants (1) Procédé A

où R1, R2, R3, A et Y sont tels que définis ci-dessus, et X est halogène. (2) Procédé D :

où R1, R2, R, A, Y et X sont tels que définis ci-dessus.

(3) Procédé C

où R1, R2, R3 et T sont tels que définis ci-dessus, et un des symboles B et C désigne un radical carbonyle tandis que l'autre désigne un radical alcoylène linéaire ou ramifié comportant de 1 à-3 atomes de carbone.

On décrit ci-après en détail les procédés respectifs.

(1) Procédé A
Ce procédé est adéquat en vue de la production des composés représentables par la formule générale (I) dans laquelle la portion A est -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-.

Plus précisément, 1,0 équivalent d'un dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule générale (II) est admis à réagir avec de 0,5 à 3,0 équivalents, et de préférence avec de 1,0 à 1,5 équivalent, dtun dérivé d'alcoylamine halogénée représentable par la formule générale (III) ou avec un sel d'acide halogénohydrique d'une telle amine dans un solvant inerte tel que méthanol, éthanol, propanol, tétrahydrofuranne, acétone, toluène ou diméthylformamide en présence d'au moins 0,5 équivalent d'une base, par exemple une base organique telle que triéthylamine ou pyridine, une base minérale telle qu'hydroxyde de sodium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium ou un dérivé de métal alcalin (dans ce cas, il est considéré comme préférable que le solvant soit rendu anhydre) tel que sodium, hydrure de sodium, ou amidure de sodium, de préférence en présence de triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante ordinaire et une température approximativement égale au point d'ébullition du solvant pendant de 1 à 20 heures.Quand on utilise un sel d'acide halogénohydrique du composé représentable par la formule générale (III) on peut obtenir de meilleurs résultats en ajoutant encore une base en une proportion supérieure à l'équivalent de la proportion du sel d'acide halogénohydrique. On isole le composé désire, représentable par la formule générale (I), à partir du mélange réactionnel en éliminant le solvant à partir du mélange réactionnel par distillation, en alcalinisant le résidu par addition d'une solution aqueuse d'une substance alcaline telle que de l'hydroxyde de sodium ou du carbonate de potassium, de préférence une solution aqueuse hautement concentrée d'hydroxyde de sodium, et en procédant à l'extraction du composé désiré à l'aide d'un solvant organique non miscible avec l'eau tel que toluène, éther ou chloroforme. On purifie le produit en séchant l'extrait, en éliminant le solvant à partir de l'extrait par évaporationw et en soumettant le résidu huileux à une distillation sous pression réduite ou en soumettant l'extrait i une chromatographie sur une colonne d'alumine ou de silicagel. Quand le composé désiré est cristallisé, on peut l'isoler et le purifier en effectuant une recristallisatlon à l'aide d'un solvant approprié.

Comme désiré de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6naphtyridine representable par la formule (II et utilisé comme matière première de départ, on peut mentionner, par exemple : 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtydrine, 5,6,7,8-tétrahydro-2-méthyl-1,6-naphtyridine, 5,6,7,8-tétrahydro-3-méthyl-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétra hydro-2,J-triméthylene-1,6-napht,yridine 1,2,3,4,6,7,8,9- octahydro-benzo[b]-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-5méthyl-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-5-phényl-1,6napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-5-(4-tolyl)-1,6-naphtyridine, 5,6,7,8-tétrahydro-5-(3-chlorophényl)-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-5-(4-chlorophényl)-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-5-(2-méthoxyphényl)-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-5-(4-méthoxyphényl)-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-7-méthyl-1,6-napht yridine, 5,6,7,8tétrahydro-7-phényl-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro8-méthyl-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-8-benzyl-1,6 naphttyridine, 5,6,7,8-tétrahydro-2-ethyl-1,6-napht/.yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-2-propyl-1,6-napht yridine, 5,6,7,8tétrahydro-2-butyl-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-3 methyî-1 ,6-naphteridine, 5,6,7,3-tétrahydro-3-ethyl-1,6- napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-3-propyl-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-3-butyl-1,6-napht yridine, 5,6,7,8-tétrahydro-2,3-triméthylène-1,6-naphtyridine.

1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo(b)-1,6-naphtyridine et 5,6,7,8-tétrahydro-2,3-pentaméthylène-1,6-naphtyridine.

Comme composé représentable par la formule générale (III), on peut mentionner, par exemple : chlorure de 3-diméthylaminopropyle, chlorure de 2-di6thylaminoéthyl, chlorure de 2-diéthylamino-1-méthyléthyle, chlorum de 3-diéthylaminopropyle, chlorure de 2-düsopropylaminoéthyle, chlorure de 2-(1-pyrrolidinyl)éthyle,dilorure de 2-(1-pipéridinyl) éthyle. 1-(2-chlorcéthyl)-4-(2-fluorophényl)-1pipérazine, 1-(3-chloroptopyl)-4-(2-chlorophényl)pipérazine, 1-(2-chloroéthyl)-4-phénylpipérazine, 1-(3-chloropropyl)-4phénylpipérazine, 1-(2-chloroéthyl)-4-(2-chlorophényl)pipérazine, 1-(2-chloroéthyl)-4-(3-chlorophényl)pipérazine, 1-(2-chloroéthyl)4-(4-chlorophényl)pipérazine, 1-(2-chloroéthyl)-4-(2-méthyl
I 1 phenyl) piperazine, 1- (2-chloroethyl > -4- 2-inethoxyphenyl) pipérazine, 1-(2-chloroéthyl)-4-(4-méthoxyphényl)pipérazine, 1-(3-chloropropyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine, 1-(2chloroéthyl)-4-(2-éthoxyphényl)pipérazine, 1-(3-chloropropyl)4-(2-éthoxyphényl)pipérazine et 1-(2-chloroéthyl)-4-(2pyridyl)pipérazine, et des sels de ces substances avec un
acide halogénohydrique.

(2) Procédé 3
Ce procédé convient aussi en vue de la production
de composés représentables par la formule générale (I) dans
laquelle la portion A est -CH2CH20 ou -CH2CH2CH2-.

Lors de la mise en oeuvre de ce procédé,
1,0 équivalent de dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-
naphtyridine représentable par la formule générale (IV)
est admis à réagir avec de 0,5 à 3,0 équivalents, et de
préférence avec de 1,0 à 1,5 équivalent, d'un dérivé
d'amine secondaire représentable par la formule générale
(V) ou d'un sel d'une telle substance avec un acide halogé
nohydrique dans un solvant inerte tel que méthanol ou
éthanol en présence d'un excès d'une base, de préférence
en présence d'une base en une proportion supérieure a
la proportion nécessaire pour neutraliser la portion acide du sel d'acide halogénohydrique utilisé comme substrat de réaction, en chauffant et sous reflux pendant de 1 à 20 heures. Si on effectue l'isolement du composé désiré, représentable par la formule générale (I), à partir du melange réactionnel en opérant de la même manière que celle décrite ci-dessus pour le Procédé A, le dérivé désiré de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule générale (I) peut être préparé pratiquement quantitativement. Les conditions de réaction, le solvant inerte et la base à utiliser pour mettre en oeuvre ce procédé B sont les mêmes que ceux décrits ci-dessus à propos du procédé A.

Comme dérivé d'amine secondaire représentable par la formule générale (V) utilisable pour mettre en oeuvre le présent procédé B, on peut mentionner, par exemple, : diméthylamine, diéthylamine, dipropylamine, pipéridine, 4-(4-fluorophényl)-1-piperazine.

4-(2-fluorophenyl)-1-pipérazine, 4-(2-chlorophényl)-1pipérazine, 4-(3-bromophényl)-1-pipérazine,
4-(3-chlorophényl)- l-pipérazine, 4-(4-chlorophenyl)- 1-pipérazine, 4-(3-méthyl-phényl)-1pipérazine, 4-(2-méthylphényl)-1-pipérazine, 4-(2éthylphényl)-1-pipétazine, 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazine, 4-(3-méthoxyphényl)-1-pipérazine, 4-(4-méthoxyphenyl)-1pipérazine, 4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazine, 4-(3-arifluorométhylphényl)-1-pipérazine, 4-(2-chlorométhylphényl)-1pipérazine, 4-phényl-1-pipérazine, 4-méthyl-1-pipérazine, 4-benzyl-1-piperazine, 4-(2-pyridyl)-1-pipérazine, pyrrolidine, morpholine, 4-hydroxy-4-phénylpiperazine et 4-hydroxy-4-(4-chlorophényl)-1-pipérazine, et des sels de ces substances avec un acide halogénohydrique.

Le composé représentable par la formule générale (IV) qui est utilisé comme autre réactif lors de la mise en oeuvre du procédé B peut être préparé par mise en oeuvre des deux procédés suivants.

(i) Le premier procédé est représentable par
l'équation chimique (a) suivante

dans laquelle X1 et X, qui peuvent être identiques ou différents, sont de l'halogène, et R1, Ra, R3 et sont tels que définis ci-dessus.

Plus précisément, un dérivé de 5,6,7,8 tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule générale (II) est admis à réagir aveC un composé dihalogéno représentable par la formule générale (VII) dans un solvant inerte tel que méthanol, éthanol, éther, tétrahydrofuranne, acétone, benzène, toluène, xylène ou diméthylformamide en présence d'une base, par exemple une base organique telle que triéthylamine ou pyridine, une base minérale telle que carbonate de potassium ou carbonate de sodium ou un dérivé de métal alcalin (dans ce cas, il est considéré comme préférable que le solvant soit rendu anhydre) tel que sodium métallique, hydrure de sodium ou amidure de sodium à une température comprise entre la température ambiante ord- naire et une température approximativement égale au point d'ébullition du solvant On décrit ci-après un exemple particulier de ce procédé : on dissout 1,0 éoui- valent de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine dans du benzène anhydre et on ajoute, à la solution, de 1,0 à 1,5 équivalent d'hydrure de sodium huileux, puis
on chauffe le mélange à reflux pendant de 30 minutes à
1 heure. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, au mélange
réactionnel, de 1,0 à 1,5 équivalent de 1-bromó-3-
chloropropane et on chauffe le mélange réactionnel à
reflux pendant de 10 à 30 heures. On peut obtenir les
meilleurs résultats en ayant recours aux modes opératoires
ci-dessus.Après la fin de la réaction, on décompose par
de l'eau ou de l'alcool l'hydrure de sodium qui n'a pas
réagi, et on acidifie le mélange réactionnel par addition
d'une solution aqueuse acide telle que de l'acide chlor
hydrique, et on extrait la couche aqueuse. On alcalinise
la couche aqueuse par une solution aqueuse alcaline
d'hydroxyde de sodium ou de carbonate de potassium, on
l'extrait à l'aide d'un solvant non miscible avec l'eau
tel que de l'éther, du benzène ou du toluène, et on sèche
l'extrait.On élimine ensuite le solvant par évaporation
sous pression réduite, ce qui donne un dérivé représentable
par la formule générale (IV) sous la forme d'un résidu
huileux avec un rendement de 40 à 80 %. Etant donné que
le dérivé représentable par la formule générale (IV) ainsi
obtenu est instable, on l'utilise ordinairement, pour
effectuer la réaction avec une amine secondaire possédant
la formule générale (v), directement sans purification.

Comme composé représentable par la formule
générale (II) utilisé pour cette réaction, on peut
mentionner des composés décrits ci-dessus à propos du
procédé A. Comme composé dihalogéno représentable par la
formule générale (VII), on peut mentionner, par exemple
1-bromo-2-chloroethane, 1,2-dibromoethane, l,2-dichloroéthane, 1-bromo-3-chloropropane, 1,3dibromopropane, 1,3-dichloropropane, 1,2-dibromopropane, 1,3 dibromo-2-méthyl?ropane et. 1,3-dibroo- 3-méthylpropane .

Du point de vue du rendement, il est considéré comme préférable d'utiliser du 1 -bromo-2-chloroéthane, du 1 -bromo-3-chloropropane, du 1-bromo-2-chloropropane ou du 1-bromo-3-chloro-3-méthylpropane.

(ii) Le deuxième procédé est représentable par l'équation chimique (b) suivante

dans laquelle R1, R2, R3, X1 et A sont tels que définis ci-dessus.

On décrit d'abord le stade ( i ). A ce stade, 1,0 équivalent d'un dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6naphtyridine représentable par la formule générale (II) est admis à réagir avec de 1,0 à 1,5 équivalent d'un composé halogéné représentable par la formule générale (VIII) dans un solvant inerte en présence de 1,0 à 1,5 équivalent d'une base à une température comprise entre la température ambiante ordinaire et une température approximativement égale au point d'ébullition du solvant pendant 2 à 5 heures. Par cette réaction, il est possible d'obtenir à peu près quantitativement un dérivé représentable par la formule générale (IX).

Les conditions de réaction, la base, le solvant inerte et les conditions ultérieures d'isolement à adopter à ce stade sont les mêmes que ceux décrits ci-dessus à propos du procédé A.

Comme composé possédant la formule générale (Il), on peut mentionner, par exemple, les mêmes composés que ceux décrits ci-dessus à propos du procédé A.

Comme composé représentable par la formule générale (VIII), on peut mentionner, par exemple : éthylènechlorhydrine, éthylènebromhydrine, 3-chloro-1 -propanol et 3-bromo-1-propanol. Comme dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro1 ,6-naphtyridine possédans la formule générale (IX) obtenu à la suite du susdit stade (1) , on peut mentionner, par exemple : 5,6,7,8-tétrahydro-6-(2-hydroxyéthyl)- 2-méthyl-1 , 6-naphtyridine et 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-6- (2-hydroxyéthyl)-benzor 7-1,6-naphtyridine.

Il convient maintenant de décrire le stade
A ce stade , le radical hydroxyle du dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule générale (IX) obtenu à la suite du stade 0 de la réaction chimique (b) est chloré. Plus précisément, 1,0 équivalent du dérivé représentable par la formule générale (IX) est mélangé, sous refroidissement à l'aide de glace, avec un excès de chlorure de thionyle en l'absence d'un solvant, et on effectue la réaction à la température ambiante ordinaire pendant 1 à 20 heures, ou bien on fait réagir 1,0 équivalent du dérivé représentable par la formule générale (IX) avec de 1,0 à 3,0 équivalents de chlorure de thionyle dans un solvant inerte tel que du chlorure de méthylène au du chloroforme à une température comprise entre la température ambiante ordinaire et une température approximativement égale au point d'ébullition du solvant pendant de 1 à 20 heures.

Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir un résidu qu'on lave avec de l'éther ou de l'acétone et que l'on dissout dans un solvant inerte tel que du méthanol ou de l'éthanol. Quand la solution obtenue est colorée, on la décolore à l'aide de charbon actif, et on fait recris talliser le produit à partir de méthanol ou d'éthanol, ce qui donne un dérivé représentable par la formule générale (IV) avec un rendement d'environ 50 à environ 80 0. Comme dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine possédant la formule générale (IV) obtenu à ce stade 0 , on peut mentionner, par exemple : dichlorhydrate de 6-(2-chloroéthyl)-5,6,7,8-tétrahydro-2-méthyl-1,6naphtyridine et dichlorhydrate de 2-(2-chloroéthyl)- 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo[b]-1,6-naphtyridine.

(3) Procédé C
Ce procédé convient en vue de la préparation de composés représentables par la formule générale (I) dans laquelle la portion A est ramifiée.

Lors de la mise en oeuvre de ce procédé, le radical carbonyle de la portion B ou C d'un dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule générale (VI) est réduit pour dormez un composé représentable par la formule générale (I). On décrit ciaprès un exemple de ce procédés Au moins 0,5 mole d'un réactif réducteur tel que de l'hydrure de lithium et d'aluminium est mis en suspension dans un solvant anhydre du type éther tel que de l'éther éthylique anhydre ou du tétrahydrofuranne anhydre, et une solution de 1,0 équivalent d'un dérivé représentable par la formule générale (XI) dans un solvant anhydre du type éther tel que de l'éther éthylique anhydre ou du tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte à la suspension en agitant à la température ambiante ordinaire. Après la fin de l'addition goutte à goutte, on agite le mélange réactionnel pendant encore de 1 à 2 heures à une température comprise entre la température ambiante ordinaire et une température approximativement égale au point d'ébullition du solvant pour mener la réaction à bonne fin. L'agent réducteur n'ayant pas réagi est décomposé avec une petite proportion d'eau, et le solide incolore précipité est éliminé par filtration.On sèche le filtrat et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le dérivé désiré de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6 naphtyridine, représentable par la formule générale (I), sous la forme d'une huile jaune clair avec un rendement de 60 à 90 %.

On décrit ci-après le composé utilisé comme matière première de départ, représentable par la formule générale (VI).

Dans la formule générale (VI), R1, R2, R3 et
Y sont tels que définis ci-dessus. Un des symboles B et
C représente un radical carbonyle tandis que l'autre représente un radical alcoylène linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone et tel que -CH2-, -CH(CH)-, -CH2CH2- ou -CH(CH)CH2-.

On prépare ce composé de départ par mise en oeuvre des quatre procédés suivants à choisir selon le type de radical alcoylène ramifié.

(i) Le premier procédé est représentable par l'équation
chimique (c) suivante

dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis cidessus.

Ce procédé convient en vue de la préparation d'un composé représentable par la formule générale (VI) dans laquelle B est un radical carbonyle et C est -CH (C H3)-.

On décrit ci-dessous le stade Qi de la réaction ci-dessus.

A ce stade, on dissout 1,0 équivalent d'un dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine, représentable par la formule générale (II), dans un solvant inerte tel que du chlorure de me thyle ne ou du chloroforme et on ajoute, à la solution, de 1,0 à 1,5 équivalent d'une base telle que de la triéthylamine ou de la pyridine.

On refroidit le mélange à l'aide d'un bain de glace jusqu'à une température d'environ 10 C, puis on y ajoute goutte à goutte de 1,0 à 1,5 équivalent de chlorure de 2-chloropropionyle directement ou sous la forme d'une solution dans un solvant inerte tel que du chlorure de méthylène ou du chloroforme. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant plusieurs heures.

On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on acidifie le résidu par addition d'acide chlorhydrique ou d'un acide analogue, et on lave avec un solvantorganique non miscible avec l'eau tel que du toluène.

On alcalinise la couche aqueuse en refroidissant à l'aide de glace et en utilisant une solution aqueuse alcaline d'hydroxyde de sodium, puis on extrait à l'aide d'un solvant organique non miscible avec liteau et tel que du toluène ou du chloroforme. On sèche Itextrait et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite.

Le résidu cristallin obtenu est recristallisé à partir d'un solvant approprié tel que de l'éther éthylique ou de l'éther isopropylique, ce qui donne un dérivé représentable par la formule générale (x) avec un rende ment de 60 à 90 %. Comme composé représentable par la formule générale (II) utilisable comme matière première, on peut mentionner les mêmes composés que ceux décrits ci-dessus à propos du procédé A. Comme dérivé représentable par la formule générale (X) obtenu à la suite de ce stade 0 , on peut mentionner, par exemple, la 2-(2-chloropropionyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b] 1,6-naphtyridine.

On décrit ci-après le stade de l'équation chimique ci-dessus. A ce stade, 1,0 équivalent du dérivé représentable par la formule générale (X) obtenu à la suite du stade 0 ci-dessus et de 1,0 à 1,5 équivalent d'un dérivé du type amine secondaire représentable par la formule générale (V) sont dissous dans un solvant inerte tel que du méthanol ou de l'éthanol, et on chauffe la solution à reflux en présence d'une base telle que de la triéthylamine ou de la pyridine pendant de 10 à 100*heures.

Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on acidifie le résidu par addition d'acide chlorhydrique dilué, puis on lave avec un solvant organique non miscible avec l'eau tel que du toluène. On alcalinise la couche aqueuse avec une solution aqueuse alcaline d'hydroxyde de sodium en refroidissant à 11 aide de glace, puis on extrait à l'aide d'un solvant organique non miscible avec l'eau et tel que du toluène.On sèche l'extrait et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne un dérivé de 5,6,7, 8-tétrahydro-1 , 6-naphtyridine représentable par la formule générale (VIa) sous la forme d'un résidu huileux et avec un rendement de 80 à 90 Ço. Comme composé représentable par la formule générale (V), on peut mentionner les mêmes composés que ceux décrits ci-dessus à propos du procédé B. Comme dérivé possédant la formule générale (VIa) obtenu à la suite du stade t , on peut mentionner, par exemple, la 2-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]propionyl]1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine.

Incidemment, si on utilise du chlorure de chloracétyle à la place du chlorure de 2-chloropropionyle lors du stade 0 , on obtient un composé possédant la formule générale (VI) dans laquelle C est -CH2- (ii) Le deuxième procédé est représentable par
l'équation chimique (d) suivante

dans laquelle R1, , R2, L) et Y sont tels que définis ci dessus.

Ce procédé convient en vue de la préparation de composés représentables par la formule générale (VI) dans laquelle B est -CH(CH3)- et c est un radical carbonyle.

Selon ce procédé, i ,O équivalent d'un dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule généra le (il) est admis à réagir avec de 1,0 à 1,5 équivalent d'un dérivé du type 2-chloropropionyl- amide dans les mêmes conditions que celles décrites cidessus à propos de la mise en oeuvre du stade Q2 du procédé (i) de l'équation chimique (c) ci-dessus.Les opérations d'isolement à adopter à ce stade sont effectuées de la meme manière que celles décrites ci-dessus à propos du stade # ci-dessus, en suite de quoi on peut obtenir, avec un rendement de 60 à 80 , un dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-t,6-naphtyridine représentable par
la formule générale (VIb). Comme composé possédant la
formule générale (II), on peut mentionner les mêmes
composés que ceux décrits ci-dessus à propos du procédé A.

Comme composé possédant la formule générale (VIb) obtenu
par mise en oeuvre du présent procédé, on peut mentionner,
par exemple, la 2-[[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1- pipérazinyl]-l-methyl-2-oxo]ethyl]-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydro- benzo[b]-1,6-napht yridine.

incidemment, si on utilise un dérivé de chloro
acétylamide à la place d'un dérivé de 2-chloropropionylamide,
on peut obtenir un composé représentable par la formule
générale (VI) dans laquelle B est -CH2-.

(iii) Le troisième-procédé est représentable, par exemple,
par l'équation chimique (e) suivante

dans laquelle R, R2, R3 et Y sont tels que définis ci-dessus.

Ce procédé convient en vue de la préparation de composés représentables par la formule générale (VI) dans laquelle B est un radical carbonyle, et C est
CH(CH3)CH2
Les modes opératoires de réaction et d'isolement à adopter lors du stade Q sont les mêmes que ceux décrits ci-dessus à propos du stade # du procédé (i) sauf que l'on utilise du chlorure de crotonyle à la place du chlorure de 2-chloropropionyle, en suite de quoi on peut obtenir à peu près quantitativement un dérivé de 5,6,7, 8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule générale (XI). Comme composé représentable par la formule générale (II), on peut mentionner les mêmes composés que ceux décrits à propos du procédé A cidessus.Comme composé représentable par la formule générale (VII), on peut mentionner, par exemple, la 2-(2-buténoyl)-i ,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzoÊbW-i ,6- naphryridine.

Au stade #, 1,0 équivalent du dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine possédant la formule générale (XII) obtenu i la suite du stade Oi est admis à réagir avec de 1,0 à 1, 5 équivalent d'un dérivé du type amine secondaire représentable par la formule générale (V) dans des conditions de reflux dans un solvant inerte tel que de l'éthanol en présence d'un catalyseur tel que triéthylamine, pyridine ou "Triton B" pendant de 24 à 72 heures. Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on alcalinise le résidu par addition d'une solution alcaline aqueuse d'hydroxyde de sodium, après quoi on effectue une extraction à l'aide d'un solvant organique non miscible avec l'eau tel que du toluène ou du chloroforme.On sèche l'extrait et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne un dérivé de 5,6,7,8-tétrabydro-1,6-naphtyridine, représentable par la formule générale (VIc), sous la forme d'un résidu huileux avec un rendement de O à 70%. Si une purification est spécialement nécessaire, le composé obtenu peut être purifié par mise en oeuvre d'une méthode ordinaire de purification telle qu'une chromatographie sur une colonne de silica gel. Comme composé représentable par formule (V), on peut mentionner, par exemple, les mêmes composés que ceux décrits ci-dessus à propos du procédé (i).Comme dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule générale (VIc), on peut mentionner, par exemple, la 2-L3-(4-(2-éthoxyphényl)- 1-pipérazinyl)butyryl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo[b] 1,6-naphtyridine.

Incidemment, ei on utilise du chlorure de méthacryle à la place du chlorure de crotonyle lors de la mise en oeuvre du stade #, on peut obtenir un composé représentable par la formule générale (yod) suivante

dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis cidessus.

(iv) le quatrième procédé est représentable, par exemple, par l'équation chimique (f) suivante

dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis cidessus.

Ce procédé convient en vue de la préparation de composés représentables par la formule générale (VI) dans laquelle B est -CH(CH3)CH2- et C est un radical carbonyle.

Selon ce procédé, 1,Q équivalent d'un dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,5-naphtyridine représentable par la formule générale (II) et de 1,0 à 1,5 équivalents d'un dérivé de crotonylamide représentable par la formule générale (XIII) sont soumis à la réaction, et on isole le produit à partir du mélange réactionnel de la même manière que lors du stade du procédé (iii), ce qui donne un dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule générale (VIe) avec un rendement de 70 à voie. Comme composé représentable par la formule générale (II), on peut mentionner les mêmes composés que ceux décrits ci-dessus à propos du procédé A.

Comme composé représentable par la formule générale (vie), on peut mentioluner, par exemple, la
2-[[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]
1-méthyl-3-oxo]propyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro
benzo[b]-1,6-napht yridine.

Si on utilise un méthacrylamide représentable par la formule

à la place du crotonylamide dans cette réaction, on peut obtenir un composé représentable par la formule générale (VIf) suivante

dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis ci-dessus.

Les composes préparés par mise en oeuvre des procédés décrits ci-dessus sont convertibles en sels d'addition avec un acide pharmacologiquement acceptable, par exemple en sels d'acides minéraux tels que chlorhydrates, siilfates et phosphates et en sels d'acides organiques tels que naléates, fumarates, malonates, tartrates et citrates. Théoriquement, quelques dérivés de 5,6,7,8 tétrahydro-1,6-naphtyridine selon l'invention qui possèdent au moins un atome de carbone asymétrique, par exemple les composés nO 14, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 35, 51, 52, 54, 55, 56 et 61, comportent deux isomères optiques. Selon la présente invention, non seulement les composés racémiques, mais aussi les isomères optiques sont compris.On peut obtenir des composés optiquement actifs à partir des composés racémiques en ayant recours à des modes opératoires connus tels, par exemple, que la formation d'un sel avec un acide optiquement actif, séparation des deux sels diastéréoisomères formés, et isolement des isomères optiques à partir des sels diastéréoisomères.

Les tests pharmacologiques adoptés par la demanderesse pour évaluer l'action anti-vertigineuse et l'action relaxante musculaire centrale des dérivés de 5,6,7,8-tétrahydro-1 ,6-naphtyridine représentables par la formule générale (I) et des résultats des tests effectués sur des composés typiques sont décrits ci-après.

Tests pharmacologiques (1) Action anti-vertigineuse
il est connu que le vertige dû à des troubles labyrinthiques périphériques s'accompagne de nystagmus.

On utilise donc des chats adultes et on provoque d'une manière sub-aiguë le nystagmus de destruction du labyrinthe sur ces chats pour examiner les symptomes.

On utilise aussi des souris et on détermine par calcul la dose léthale médiane (DL50).

Modes opératoires expérimentaux
On effectue les expériences sur des chats adultes pesant de 2,0 à 4,0 kg. Sous anesthésie par l'éther, on détruit unilatéralement un labyrinthe de chats adultes, et on procède i la trans-section de la moelle épinière au niveau de C2. On maintient une respiration artificielle pendant toute la durée de l'expérience. On réalise l'évaluation du composé faisant l'objet du test par l'effet de ce composé sur la fréquence du nystagmus spontané provoqué après dissipation de l'anesthésie. On dissout le composé en question dans du sérum salin physiologique et on l'administre par voie intraveineuse (i.v.).On calcule le taux d'inhibition (fui) du nystagmus en ayant recours à la formule A B x i OO dans laquelle A représente la fréquence A du nystagmus juste avant l'administration du composé, et
B représente la fréquence du nystagmus au point de réponse maximum après l'administration. On détermine en outre la durée d'action en mesurant le laps de temps nécessaire pour le retour complet à la fréquence de nystagaus initiale. Pour évaluer la toxicité aiguë sur la souris (CRJ-ICR, o' 7W), on administre le composé faisant l'objet du test par voie intrapéritonéale, et on calcule par tâtonnements la dose léthale médiane (DL50).

Résultats
Les résultats obtenus sur des composés typiques de ceux compris dans la portée de la présente invention sont présentés dans le Tableau 1 suivant
(voir tableau 1 page suivante)
Tableau 1
Action d'inhibition Toxicité
du nystagmus aiguë
Composé Dose Taux (DL50
(mg/kg) d'inhibi- Durée en mg/kg)
tion (%) (minutes)
(7) difumarate 3 30-40 8 164
(8) difumarate 3 30 5 283
(9) difumarate 3 50 8 141 (10) difumarate 3 20-30 10 156 (11) difumarate 3 50-60 > 60 130 (12) difumarate 3 30-40 20 151 (15) difumarate 3 60-70 60 160 (16) difumarate 3 20-30 6 100-300 (20) difumarate 3 30-40 4 30-100 (21) ditartrate 3 40 30 100-300 (22) ditartrate 3 30 12 100-300 (23) ditartrate 3 20 20 100-300 (26) difumarate 3 25 60 117 (27) difumarate 3 75 60 119 (28) difumarate 3 15 10 611 (29) difumarate 3 65 35 119 (30) difumarate 3 75 40 68 (32) difumarate 3 20 20 74 (42) difumarate 3 35 20 159 (50) difumarate 3 75 > 240 223 (51) difumarate 3 25 2.5 128 (52) difumarate 3 15 3 180,3
Tableau 1 (suite)
Action d'inhibition Toxicité
du nystagmus aiguë
Dose Taux Durée (DL50
Composé (mg/kg) d'inhibi- (minutes) en mg/kg)
tion (%) (53) difumarate 3 35 30 200 (54) difumarate 3 65 20 200 (55) difumarate 3 45 5,5 146 (56) difumarate 3 45 4,5 222 (2) Action de relaxation musculaire (2-1) Test de traction
Selon le test de traction de Courvoisier modifié (S. Courvoisier, R. Ducrot et B. Julou, "Psychotropic
Drugs", S. Garattini et V.Ghetto, Ed., Elsevier
Publishing Co., Amsterdam, 1957, pages 373 à 391), des souris mâles ICR (n = 6) sont suspendues à partir d'un fil de 2 mm de diamètre, tendu horizontalement, par les pattes de devant, et on examine la réaction d'élévation des pattes de derrière (traction). L'évaluation se fait conformément aux notations suivantes
O : marche sur le fil
1 : traction sur les pattes de derrière en
10 à 30 sec.

2 : suspension pendant plus de 30 secondes
3 : chute en 10 à 30 secondes
4 : chute en 3 à 10 secondes
5 : chute en O à S secondes
6 : tout à fait incapable de rester en suspension.

On dissout le composé faisant l'objet du test dans du sérum salin physiologique et on l'administre par voie sous-cutanée. On retient la notation moyenne obtenue 60 minutes après l'administration. Aux animaux d'un groupe-témoin, on administre un sérum salin physiologique à une dose correspondant à 0,1 cm3/10 de poids du corps, par voie sous-cutanée. Comme substance de comparaison, on utilise du chlorhydrate de tolupérisone.

Pour évaluer la toxicité aiguë sur la souris, on administre par voie intrapéritonéale le composé faisant l'objet du test à des souris mâles ICR, et on détermine la dose léthale médiane (DL50).

Résultats
Les résultats des tests effectués sur des composés typiques de ceux compris dans la portée de l'invention sont présentés dans le Tableau 2 ci-après
(voir Tableau 2 page suivante)
Tableau 2
Notations Toxicité aiguë
Composé Dose après (DL0 en
(mg/kg) 60 minutes mg/kg) (5) difumarate 30 0,7 300 (7) difumarate 30 1,1 164 (9) difumarate 30 0,2 141 (11) difumarate 30 3,5 130 (12) difumarate 30 0,7 151 (13) difumarate 30 0,3 259 (15) difumarate 30 2,7 160 (19) ditartrate 30 3,5 30-100 (20) difunarate 30 3,2 30-100 (23) ditartrate 30 0,2 100-300 (26) difumarate 30 173. 117 (27) difumarate 30 1,8 119 (29) difumarate 30 3,9 119 (30) difumarate 30 2,8 68 (32) difumarate 30 1,8 74 (47) difumarate 30 3,5 136,6 (49) difumarate 30 1,5 207,1
(50) difumarate 30 3,2 223
(57) difumarate 30 0,4 149
Animaux tdmoins - 0,0
Chlorhydrate de 30 0,0 207,1
tolpérisone (comparaison)
d 100 1,3 207,1 (2-2) Effets sur la rigidité sur des rats décérébrés
anémiques
Selon la méthode de Fukuda et al. FH. Fukuda,
T. Ito, S. Hashimoto et Y. Kudo, Japanese J. Pharmacol., 24, 810 (1974)J , on examine les effets des composés selon l'invention sur la rigidité observable sur des rats décérébrés anémiques. La rigidité est provoquée dans les pattes, plus spécialement dans les pattes de devant, par hyperexcitabilité du système de neurones moteur a, et ces préparations sont considérées comme étant d'excellents modèles pour examiner une exagération anormale du tonus musculaire telle qu'un spasme musculaire.Un composé soumis au test et provoquant une dépression de cette préparation peut Qtre considéré comme possédant une activité relaxante musculaire centrale par action sur le tronc cérébral et sur la moelle épinière.

Modes opératoires expérimentaux
On utilise des rats Wister mâles pesant de 350 à 500 g. Sous anesthésie par l'éther, on insère une canule dans la trachée, et on ligature les artères carotides communes bilatérales. On cautérise l'artère basale à l'aide d'un coagulateur bipolaire (Modèle tECRO-1C fourni par Mizuho Ika Kogyo) pour interrompre le courant sanguin. On fixe les rats sur leurs dos et on fait attraper par les pattes de devant une extrémité d'une plaque en celluloïd sur les deux faces de laquelle on a monté des extensomètres.La variation de la résistance engendrée d'une manière correspondant à la force de répulsion de la plaqué en celloloTde due à la rigidité des pattes de devant est enregistrée sous la forme d'un changement de tension apparaissant aux bornes d'un circuit en pont par un enregistreur à équilibrage automatique (Modèle R-12M fourni par Shimazu Seisakusho).

On calcule le taux de dépression à l'aide de la formule suivante

<tb> Taux <SEP> de <SEP> I <SEP> <SEP> tension <SEP> moyenne <SEP> (g) <SEP> pendant <SEP> 10
<tb> <SEP> dépression <SEP> (%)=100 <SEP> - <SEP> tension <SEP> moyenne <SEP> (g) <SEP> pendant <SEP> 10x
<tb> <SEP> minutes <SEP> avant <SEP> administration
<tb>
On mesure en outre la durée du temps nécessaire pour revenir complètement à l'état initial : c'est la durée d'action.Pour évaluer la toxicité aiguë sur des souris, on administre le composé par voie intrapéritonéale à des souris ICR moles, et on détermine la dose léthale médiane (DL 50)
Résultats
Les résultats des tests effectués sur des composés typiques de ceux compris dans la portée de l'invention sont présentés dans le Tableau 3 ci-après
(voir Tableau 3 page suivante)
Tableau 3
Durée de Inhibait on Toxicité
réaction de la
Composé Dose maximum contraction $ DXgaigus
réaction de la
Composé Dose mazimum contraction aiguë
(mg/kg) (minu- Taux durée DL50
tes) d'inhi- en mi
bition nutes (mg/kg)
%
(3) difumarate 1,0 30-45 13 < 60 300-1000
(5) difumarate 1,0 30-45 23 > 60 300
(7) difumarate 1,0 30-45 31 > 60 164 (11) difumarate 1,0 30-45 28 > 60 130 (12) difumarate 1,0 30-45 17 > 60 151 (15) difumarate 1,0 30-45 45 > 60 160 (19) ditartrate 1,0 30-45 35 > 60 30-100 (20) difumarate 1,0 30-45 37 > 60 30-100 (29) difumarate 1t0 30-45 27 > 60 119 (30) difumarate 1,0 30-45 28 > 60 68 (47) difumarate 1,0 30-45 20 > 60 136,6 (49) difumarate 1,0 30-45 6 > 60 207,1 (50) difumarate 1,0 30-45 > 60 223
Chlorhydrate de 2 5 0 6,0 0 207,1 tolpérisone (comparaison)
dO 5,0 5 47,0 20-30 20711
L'examen des résultats des tests pharmacologi- ques présentés dans le Tableau 1 prouve que les composés selon l'invention exercent un excellent effet inhibiteur sur la fréquence du nystagmus et que cet effet est de longue durée. I1 est donc facile de comprendre que les composés en question sont d'excellents agents antivertigineux.En outre, l'examen des résultats présentés dans les Tableaux 2 et 3 prouvent que les composés en question exercent une activité de relaxation musculaire centrale bien supérieure à celle de l'agent de relaxation connu qu'est la tolpérisone (essai de rigidité sur des animaux décérébrés anémiques). I1 est donc facile de comprendre que les composés en question sont excellents aussi comme agents de relaxation musculaire centrale.

Les composés en question, représentables par la formule générale (I), peuvent titre administrés par des méthodes convenablement choisies, par exemple par voie orale, en injection, par voie rectale et par voie hypodermique. Les doses pour des adultes sont modifiées selon la voie d'administration et selon la fréquence d'administration et aussi selon que les composés sont utilisés comme agent antivertigineux ou comme agent de relaxation musculaire centrale, mais les doses quotidiennes des composés en question sont ordinairement de 1 à 500 mg, et de préférence de 5 à 100 mg. Comme dans le cas des agents anti-vertigineux et des agents de relaxation musculaire centrale classiques, les composés en question peuvent être administrés à des êtres humains sous forme de n1 importe quel mode de présentation adéquat. Par exemple, dans le cas d'administrations par voie orale, les composés en question peuvent être utilisés sous la forme de comprimés, de capsules, de granules et de sirops. Comme excipient pour la préparation de ces compositions pharmaceutiques, on peut mentionner, par exemple : lactose, saccharose, mannitol, amidon, et des amino-acides. Dans le cas de comprimés, on peut utiliser des lubrifiants tels que du stéarate de magnésium et du talc, des agents de désintégration tels que du dérivé de calcium de carboxy méthyl-cellulose et de l'"Avical" #, et des liants tels que la polyvinyl-pyrrolidone et l'hydroxypropylcellulose.

On prépare le composé représentable par la formule générale (II) par mise en oeuvre d'un procédé représentable par l'équation chimique (G) suivante

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.

Plus précisément, un composé représentable par la formule générale (XV) est soumis à une hydrogénation à une température comprise entre environ 30 et environ 70 C en présence de 1 à 10 ffi de carbone sur lequel est adsorbé du palladium- comme catalyseur dans un solvant tel que de l'acide acétique, de l'acide propionique, de l'acide chlorhydrique dilué ou du méthanol, en suite de quoi on obtient à peu près quantitativement un dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule générale (II)
Le composé représentable par la formule générale (XV) utilisé comme matière première pour la réaction ci-dessus peut être préparé par mise en oeuvre des quatre procédés suivants qui sont choisis selon la nature et la position du substituant R3.

(1) Procédé pour la préparation de composés dans
lesquels R3 est de l'hydrogène
Ce procédé est représentable par l'équation chimique (h) suivante

dans laquelle, quand R1 et R2 sont chacun de l'hydrogène,
R4, R5 et R6 sont chacun de l'hydrogène ; quand R1 est un radical alcoyle inférieur, R2, R4 et R5 sont chacun de l'hydrogène et R6 est un radical alcoyle inférieur quand R2 est un radical alcoyle inférieur, R1, R4 et R6 sont chacun de l'hydrogène et R5 est un radical alcoyle inférieur ; et quand R1 et R2 sont liés ensemble pour former un radical alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone, R4 est de l'hydrogène et R5 et R sont liés
o ensemble pour former un radical alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone.

Selon ce procédé, 1,0 équivalent d'un composé représentable par la formule générale (XVI) est mélangé avec de 0,5 à 125 équivalent de N-benzyl--pipéridone et, en l'absence d'un solvant, on ajoute comme catalyseur de 1,0 à 30,0 % d'un sel tel que de l'acétate d'ammonium ou de l'acétate de pipéridine ou d'un acide de Lewis tel que du chlorure d'aluminium anhydre ou du tétrachlorure de titane. On fait réagir le mélange sur un bain d'huile à une température de 70 à 160 C pendant de 10 à 48 heures.

On isole le produit désiré à partir du mélange réactionnel en mettant en oeuvre les opérations suivantes.

Après la fin de la réactiOn, on ajoute de l'acide chlorhydrique 6m au mélange réactionnel tout en refroidissant avec de la glace pour ajuster le pH à une valeur de 0,5 à 1,0, et on lave le mélange en effectuant plusieurs extractions avec un solvant organique non miscible avec l'eau tel que du toluène ou du benzène.

Ensuite, en refroidissant à l'aide de glace, on ajoute à la couche aqueuse une solution alcaline aqueuse d'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à une valeur de 5,0 à 7,0, et on effectue une extraction à l'aide d'un solvant organique non miscible avec l'eau tel que du benzène ou du toluène, puis on sèche l'extrait et on en chasse le solvant par distillation sous pression réduite.

Le résidu huileux obtenu est purifié par distillation sous pression réduite ou par une chromatographie sur une colonne ordinaire d'alumine ou de silica gel, ce qui donne des cristaux bruts d'un dérivé de 6-benzyl-5,6,7,8 tétrahydro-i,6-naphtyridine représentable par la formule générale (XVa). On fait recristalliser les cristaux bruts à partir d'un solvant organique approprié tel que de l'éther éthylique ou de l'éther isopropylique. On obtient ainsi le composé désiré avec un rendement de 20 à 70 %.

Comme composé représentable par la formule (XVI). on peut mentionner, par exemple
4-amino-3-butén-2-one, 1-amino-1-pentén-3-one, l-amino-l-hexén-3-one, 1-amino-1-heptan 3-one,3-nmnoxaoléIne, 3-amino-2-methylacroléine 3-amino-2-éthylacroléine, 3-amino-2 propylacroléine, 3-amino-2-butylacroléine, 2-aminométhylènecyclopentanone, 2-aminométhylènecyclohexanone et 2-aminométhylènecycloheptanone.

(2) Procédé pour la préparation de composés dans lesquels - R3 se présente en position 5
Ce procédé est représentable par l'équation chimique (i) suivante

dans laquelle R3 et X sont tels que définis ci-dessus.

A une solution d'un réactif de Grignard représentable par la formule générale (XVII), qui est obtenue à partir d'un composé halogéné correspondant et de magnésium métallique dans un solvant non protonique tel que du tétrahydrofuranne, de l'éther, du monoglyme, du diglyme ou du toluène anhydre selon une méthode ordinaire, on ajoute par portions un sel quaternaire de 1,6-naphtyridine, représentable par la formule générale (XVIa), à une température de O à 300C, et on agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant de i à 2 heures pour donner un dérivé représentable par la formule générale (XVIII). Etant donné que ce dérivé est instable, le produit huileux brut obtenu est directement utilisé pour le stade suivant Q2 de réaction sans isolement ni purification.

Au cours dudit stade Hz , le dérivé représentable par la formule générale (XVIII) est réduit par mise en oeuvre d'une réaction de réduction catalytique ordinaire en présence d'un catalyseur tel qu'oxyde de platine, platine, palladium ou palladium-carbone, ou bien le dérivé est réduit en utilisant un agent réducteur tel que du borohydrure de sodium ou du cyanoborohydrure de sodium, ce qui permet d'obtenir un dérivé représentable par la formule générale (XVb). Comme solvant utilisé pour la réaction de réduction avec l'agent réducteur, on peut mentionner une solution alcoolique aqueuse telle que méthanol/eau ou méthanol/acide phosphorique constituant un tampon (pH = 7) et un solvant organique faiblement acide tel qu'acide acétique/méthanol. A ce stade, du point de vue du rendement, il est considéré comme préférable que l'agent réducteur soit utilisé en une proportion représentant de 1 à 5 molys par mole du dérivé représentable par la formule générale (XVIII).

(3) Procédé pour la préparation de composés dans
lesquels R3 se présente en position 7
Ce procédé est représentable par l'équation chimique (j) suivante

dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus.

Lors du stade #, de la 3-(N-benzylamino carbonyl)-2-méthylpyridine possédant la formule (XIX), obtenue par mise en oeuvre de la méthode de Y. Sato et al.

/Chemi. Pharm. Bull., 8, 427 (1960)~7est réduite en 3- (N-benzylaminométhyl )-2-méthylpyridine possédant la formule (XX). Comme agent réducteur utilisé pour cette réaction, on peut mentionner, par exemple des composés réducteurs tels que diborane, hydrure de lithium et d'aluminium, et hydrobis(2-méthoxy-éthoxy)aluminate de sodium. Comme solvant, on utilise des solvants organiques non protoniques tels qu'éther, tétrahydrofuranne et toluène.Quand on utilise du diborane comme agent réducteur, on peut adopter une méthode selon laquelle, dans une atmosphère inerte telle qu'un courant d'azote, le composé possédant la formule (XIX) est ajouté à une solution de borane dans du tétrahydrofuranne et on effectue la réaction à une température comprise entre OOC et une température voisine du point d'ébullition du solvant pendant de 2 à 3 heures. Après la fin de la réaction, on ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse d'un acide minéral tel que de l'acide chlorhydri- que pour décomposer le complexe de borane formé, et on isole le composé possédant la formule (XX) an ayant recours à des modes opératoires ordinaires.

Au cours du stade , , le composé possédant la formule (XX) obtenu à la suite du stade Q est admis à réagir avec un aldéhyde représentable par la formule générale (r(I) pour obtenir un composé représentable par la formule générale (XXII).

Plus précisément, le composé possédant la formule (XX) est ajouté progressivement à un solvant organique non protonique tel que du tétrahydrofuranne, de l'éther, du monoglyme ou du diglyme anhydre en présence d'une base forte tel que n-butyl-lithium, sec.-butyl-lithium, phényl-lithium ou diisopropylamidure de lithium à une température comprise entre -70 et ODC, et de préférence entre -70 et -50oC, et on agite le mélange pendant environ i heure à la température suspécifiée.Ensuite, au moins 1 mole, et de préférence au moins 3 moles, d'un aldéhyde représentable par la formule (XXI) est progressivement ajoutée au mélange par mole du composé possédant la formule (XX), et on agite le mélange résultant pendant de 1 à 2 heures pour donner un dérivé du type alcool représentable par la formule générale (XXII).

Au cours du stade , le radical hydroxyle du dérivé possédant la formule générale (XXII) obtenu à la suite du stade C2) est halogéné avec un agent halogénant ordinaire tel que du chlorure de thionyle pour donner un composé représentable par la formule générale (XXIII).

Plus précisément, le composé possédant la formule générale (XXII) est dissous dans un solvant tel que du chloroforme, et un agent halogénant tel que du chlorure de thionyle est ajouté à la solution, puis on effectue la réaction à une température de O à 3O0C pendant de 2 à 3 heures.

Au cours du stade Q4 , le composé possédant la formule générale (XXIII) obtenu à la suite du stade 03 est soumis à une réaction de cyclisation pour donner un composé représentable par la formule générale (XVc).

Plus précisément, le composé possédant la formule générale (XXIII) est dissous ou mis en suspension dans un solvant tel que de l'éthanol, puis on effectue la réaction en présence d'une base telle que de la triméthylamine ou de la triéthylamine à une température comprise entre 30 C et une température voisine du point d'ébullition du solvant pendant de 1 à 2 heures.

(4) Procédé pour la préparation de composés dans
lesquels R3 se présente en position 8
Ce procédé est représentable par l'équation chimique (k) suivante

dans laquelle R3 et X sont tels que définis ci-dessus.

Selon de procédé, de la 6-benzyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6naphtyridine représentable par la formule (XVa) est admise à réagir avec un composé représentable par la formule générale (XXIX) dans les mêmes conditions que celles adoptées au cours du stade du procédé Q3 représenté par l'équation chimique (j).

Des procédés pour la préparation de composés typiques de ceux faisant l'objet de l'invention sont décrits ci-après dans les exemples suivants, qui bien entendu ne sont pas limitatifs de la portée de ladite invention.

L'expression pour cent dans les exemples signifie pourcentage sur la base du poids, à moins qu'il ne soit indiqué autrement.

Exemple 1.
Le présent exemple illustre la préparation de la 6-[2-[4-(2-ohlorophényl)-1-pipérazinyl]éthyl] 5,6,7,8-tétrahydro-3-méthyl-1,6-naphtyridine (composé n 29).

Dans 30 ml d'éthanol, on dissout 1,48 g (10 millimoles) de 5,6,7,8-tetrahydro-5-méthyl-1,6- naphtyridine et on ajoute, à la solution, ),99 g (12 millimoles) de dichlorhydrate de 1-(2-chloroéthyl)- 4-(2-chlorophényl)pipérazine et 4,7 ml (34 millimoles) de triméthylamine, puis on chauffe le mélange à reflux sur un bain d'huile pendant 3 heures. Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne un résidu auquel on ajoute une solution aqueuse à 30ie d'hydroxyde de sodium jusqu'à alcalinité, après quoi on extrait à l'aide de toluène. On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite.Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (en se servant d'éther comme agent éluant). Quand l'huile jaune pale ainsi obtenue est abandonnée au repos, elle cristallise. On fait recristalliser les cristaux bruts, ainsi obtenus, à partir d'éther isopropylique, ce qui donne 1,52 g (rendement 41,0 % de prismes incolores,
P.F. 64-670C.

RMN (résonance magnétique nucléaire) ô (CDC15)
2t27 (3H, s; CH3), 2,41-3,37 (16H, m; C7, C8-H et

3,67 (2H, s; C5-H), 6,73-7,48 (5H, m; C4-H et phényle,
8,23 (1H, d, J=1,5 Hz;C2-H)
Masse (m/e) (intensité relative)
372 (M++2, 5,9), 370 (M+, 16.0), 230 (22Z2), 211 (34,6),
209 (100), 175 (13,4), 161 (62,1)
On prépare, par exemple, le sel d'acide
fumarique de la base libre ainsi obtenue en mettant en
oeuvre les modes opératoires suivants : plus précisément,
on dissout 0,951 g (8,2 millimoles) d'acide fumarique
dans 110 ml d'acétone chaude et on ajoute à la solution ainsi obtenue, tout en agitant, une solution de 1,52 g (4,1 millimoles) de la base libre dans 10 ml d'acétone.

On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant 1 heure ; il se forme un précipité de cristaux que l'on sépare par filtration et que l'on fait recristalliser à partir d'éthanol, ce qui donne 1,8 g (rendement 75,0 %) d'un difumarate (C21H27ClN4.2C4H4O4) sous forme de cristaux pulvérulents incolores,
P.F. 218-221 C (déc.).

On prépare les composés suivants en partant des composés correspondants et en effectuant la réaction de la même manière que celle décrite ci-dessus.

5,6,7,8-tétrahydro-6-g -(4-fluorophénylpipérazinyl7 éthyl-1,6-naphtyridine (composé n0 5), prismes incolores,
P.E. 128-131 C.

Masse (m/e) (intensité relative)
340 (M+, 42,1), 216 (27,2), 204 (14,6), 193 (100),
163 (14,6), 147 (81,3) 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-[4-(2-chlorophényl)pipérazinyl]propyl)1,6-naphthyridine (composé No. 7), huile jaune clair.

Masse (m/e) (intensité relative)
372 (M++2, 33,3), 370 (M+, 100), 211 (26,7), 209
(56,7),204 (95,3), 147 (68,7)
Difumarate (C21H27N4Cl.2C4H4O4) : cristaux pulvérulents
incolores - P.F. 169-171 C.

6-[(2-diéthylamino-1-méthyl)éthyl]-5,6,7, 1,6-naphthyridine (composé No. 24), huile jaune pâle, PE.

134-1370C (0,6 mmHg).

Masse (m/e) ( intensit-é relative)
261 (M+, 1,5), 175 (42,2), 160 (2,7), 100 (100),
86 (4,5) di-DI-tartrate (C17H27N3.2C4H4O4). poudre hygroscopique 6-(3-diéthylaminopropyl)-5,6,7,8-tétrahydro-2-méthyl-1,6naphtyridine (composé n 25), huile jaune pale,
P.F. 138 C(0,7 mm Hg).

Masse (m/e) (intensité relative) 261 (M , 16,0), 188 (27,6), 187 (23,0), 173 (33,4), 161 (32,4), 147 (14,0), 103 (25,6), 98 (29,9), 86 (100) difumarate (C16H27N3.2C4H4O4), cristaux pulvérulents incolores, P.F. 105,5-106,5 C.

5,6,7,8-tétrahydro-2-méthyl-6-[2-[4-(2-tolyl)
1-pipérazinyl]éthyl]-1,6-naphtyridine (composé n 26),
prismes incolores,
P.F. 120,5-121,5 C.

Masse (m/e) (intensité relative)
350 (M+, 14,2), 230 (7,1), 218 (6,7), 201 (8/2),
189 (100), 175 (18,9), 161 (47,8) Fumarate (C22H30N4.2C 2C4H4O4), cristaux pulvérulents
incolores,
P.F. 212-213 C (déc.).

6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-5,6,7,8
tétra-hydro-2-méthyl-1,6-naphthyridine (composé
n 27), prismes incolores.

P.F. 80,5-81,5 C.

Masse (m/e) (intensité relative)
381 (M+, 18,4), -218 (100), 204 (21,8), 190 (23,7),
163 (22,4), 161 520)
difumarate (C23H32N4O.2C4H4O4)
P.F. 216-217 C (déc.).

5,6,7,8-bétrahydro-3-méthyl-6-[2-(1-pipéridinyl)éthyl] 52 1,6-naphtyridine (composé n 28), huile jaune pâle,
P.E. 159 C (0,4 mmHg).

Masse (m/e) (intensité relative) :
259 (M+, 9,1), 161 (14,8), 98 (100)
difumarate (C16H25N32C4H4O4), cristaux pulvérulents
incolores,
P.F. 213-214 C (dec.).

6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-5,6,7,8
tétrahydro-3-méthyl-1,6-naphtyridine (composé n 30),
huile jaune pale.

Masse (m/e) (intensit~é relative)
380 (M+, 11,0), 220 (23,6), 219 (100), 217 (13,0),
206 (17,7), 205 (170), 189 (14,4), 163 (11,9),
161 (14,2), 146 (14Z3) difumarate (C23H32N4.2C4H4o4), prismes pulvérulents incolores
P.F. 200-201.0 C (déc.).

1,2,3,4,6,7,8,9-ostahydro-2-[2-[4-(2-tolyl)-1-pipéxazinyl]
éthyl]-benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé n 43).

prismes incolores,
P.F. 120,5 - 121,5 C.

Masse (m/e) (intensité relative)
390 (M+, 15,7), 230 (10,3), 201 (100,0), 189 (100,0),
175 (13,6)
difumarate (C25H34N4 2C4H4O4), prismes pulvérulents
incolores, P.F.

221,0-222,0 C (déc.).

2-[2-[4-(2-chlorophényl)-1-pipérazinyl]-1,2,3,4,5,
6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé
n 44), prismes incolores, P.F. 85,0-86,0 C.

Masse (m/e) (intensité relative)
412 (M++2, 3,3), 410 (M+, 8,2), 270 (15t3X, 211 (216),
209 (61,2), 201 (100) 2-[2-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]-1,2,3,4,6,7,8,9octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé n 45), aiguilles incolores, P.F. 113,0-114,0 C.

Masse (m/e) (intensité relative)
412 (M++2, 2,2), 410 (M+, 6,3), 27G (11,6), 211 (4,9),
209 (14,8), 201 (100) 209 (14,8), 201 (100) difumarate (C24H31ClN4.2C4H4O4), cristaux pulvérulents incolores. P.F. 218-221 C (déc.).

2-[2-[4-(4-chlorophényl)-pipérazinyl]éthyl]-1,2,3,4,6,7, 8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé n0 46), aiguilles incolores, P.F. 163,O-i64,00C.

Masse (m/e) (intensité relative) :
412 (M++2, 1,2), 410 (M+, 3,2), 270 (8,1), 211 (5,6),
209 (15,7), 201 (100,0) difumarate (C24H31ClN4.2C4H4O4), cristaux pulvérulents incolores, P.F. 194-195,5 C.

6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-5-phényl5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 59), prismes incolores, P.F. 111,5-113,0 C.

Masse (m/e) (intensité relative)
442 (M+, 12,3), 223 (39,4), 220 (13,8), 219 (100),
206 (13,6) poudre hygros-
di-DL-tartrate (C28H34N4O-2C4H6O6), copique.

6-(3-pyrrolidinopropyl)-5-phényl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6
naphtyridine (composé n 60), prismes incolores,
P.F. 47,4-53,0 C.

Masse (m/e) (intensité relative)
321 (M+, 31,5), 209 (60,8), 113 (15,5), 111 (23,8),
96 (13,7), 84 (100) difumarate (C21H27N3.2C4H4O4), poudre hygroscopique.

6-[2-(l-pipéridino)ethyl]-5-(4-tolyl)-5,6,7t8-tétranydro- 1,6-naphtyridine (composé n 63), prismes incolores,
P.F. 82,3-87,60C.

Masse (m/e) (intensité relative)
335 (M+, 21,8), 237 (100), 223 (49,9), 98 (69,6 >
difumarate (C22H29N3.2C4H4O4), P.F. 178-180 C (déc.).

5-(2-Méthoxyphényl)-6-[2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)ethyl]-
5,6,7,8-tétrahydro-1,6-napht yridine (composé n 70),
huile jaune pâle.

Masse (m/e) (intensité relative)
366 (M+, 29,4), 253 (100), 113 (11,8)
Ai-DL-tartrate (C22H30N4o2C4H6O6),
poudre hygroscopique.

Exemple 2.
Le présent exemple illustre la préparation de la 2-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-1,2,3,4, 6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé n 50).

Dans 15 mi d'éthanol, on dissout 1,2 g (6,4 millimoles) de 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b] 1,6-naphtyridine et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 2,2 g (6,4 millimoles) de dichlorhydrate de 1-(2-chloroéthyl)-4-(2-éthoxyphényl)pipérazine et 2 g (19,8 millimoles) de triéthylamine, puis on chauffe le mélange à reflux sur un bain d'huile pendant 3 heures.

Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on alcalinise le résidu en y ajoutant une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium, puis on extrait à l'aide de toluène. On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 1,9 g (rendement 70,6 50 d'une huile jaune pale.

RMN &gamma; (CDCl3) :
1,46 (3H, t, J=7,0 Hz ; OCH2CH3), 1,67-2,15 (4H,
m; C7-H et C8-H), 2,50-3,30 (20H, m; C3, C4, C6,
C9-H et

3,66 (2H,
s; C1-H), 4,10 (2H, q; OCH2CH3), 6,70-7,30 (4H,
m; phényl), 7,29 (1H, s; C10-H)
Masse (m/e) (intensité relative)
420 (M+, 11,8), 219 (100,0), 206 (15,6), 201 (3316),
189 (12,2) difumarate (C26H36N40. 2C4H404), cristaux pulvérulents
incolores,
P.F. 185,0-187,00C.

On prépare les composés suivants à partir des composés correspondants servant de matière première en opérant de la même manière que celle décrite ci-dessus.

5,6,7,8-tétrahydro-6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl] éthyl]-1,6-naphtyridine (composé n 15), huile jaune pâle.

Masse (m/e) (intensité relative)
366 (M+, 16,3), 220 (16,7), 219 (100), 206 (8,8),
204 (10,8), 189 (13,7), 163 (14,2), 147 (10,3),
70 (17,6) difumarate (C22H30N4O.2C4H4HO4), prismes incolores,
P.F. 177-181 C (déc).

6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-5,6,7,8tétrahydro-2,3-triméthylène-1,6-napht yridine (composé n 31), prismes incolores, P.F. 105,0-107,5 C.

niasse (m/e) (intensité relative)
362 (M+, 10,9), 256 (16,8), 187 (100), 175 (63,0)
difumarate (C23H30N4 2C4H404), cristaux pulvérulents
incolores,
P.F. 204,0-206,0 C.

6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-5,6,7,8-tétra
hydro-2,3-triméthylène-1,6-napht yridine (composé No. 32),
huile visqueuse.

Masse (m/e) (intensité relative) :
406 (M , 5,0), 219 (100), 217 (10,0), 206 (9,3),
189 (9,8), 187 (40,3)
difumarate (C25H34N4O.2C4H4O4), cristaux pulvérulents inco
lores,
P.F. 198.0-200.0 C (dec.).

2-(3-diméthylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]1,6-napht yridine (composé No.33), huile jaune pâle, P.E.

158,0-164,00C (0,1-0,2 mmHg)
Masse(m/e) ( intensité relative) :
273 (M , 2710), 228 (29,2), 227 (31 > 4), 213 (28,6),
201 (29,2), 200 (26,5), 187 (100,0), 85 (65,4) difumarate (C17H27N3.2C4H4O4), cristaux pulvérulents
P.F. 203.0-206.0 C (déc.).

2-(2-diéthylaminoethyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]1,6-napht yridine (composé No. 34), huile jaune pale, P.E.

161,0-164,0 C (0,55 mmHg).

Masse (m/e) ( intensité relative)
287 (M+, 8,1), 201 (61,7), 86 (100,0) difumarate (C18H29N3.2C4H4O4), cristaux pulvérulents inco
lores,
P.F. 158,5-160,0 C (dec.).

2-[(2-diéthylamino-1-méthyl)éthyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo[b]-1,6-napht yridine (composé. No. 35-), huile. jaune pâle,P.E. 163,0-167,0 C (0,45 mmHg).

Masse (m/e) (intensité relative) :
301 (M , 2,4), 215 (38,1), 100 (100,0) di-DL-tartrate (C19H31N3.2C4H6O6), poudre hydroscopique.

1,2,3,46,7,8,9-octahydro-2-(2-diisopropylaminoéthyl0-benzo[b]1,6-napht yridine (composé No. 37), huile jaune pâle,P.E.

175,0-182,0 C (0,4 mmHg).

Masse (m/e) (intensité relative) :
315 (M , 30,5), 201 (52,4), 113 (100,0) di-DL-tartrate (C20H33N3.2C4H6O6), poudré hygroscopique.

1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-[4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]benzo[b]-1,6-napht-yridine (composé. No. 41), prismes inco
lores,
P.F. 125,0-127,0 C.

Masse (m/e) ( intensité relative)
376 (M , 31,4), 270 (25,7), 201 (100,0), 175 (60,0) difumarate (C24H32N4.2C4H4O4) cristaux pulvérulents inco
lores,
P.F. 208,0-210,0 C (dec.).

1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl]benzo[b]-1,6-naphthyridine (composé No, 42), aiguilles
incolores,
P.F. 83,0-83,5 C
Masse (m/e) ( intensite relative)
390 (M+, 100), 258 (97,1), 213 (27,1), 201 (91,2),
200 (38,2), 187 (59,1) 175 (34,4), 173 (25,9),
161 (27,4), 132 (20,8)
difumarate (C25H24N4.2C4H4O4)m cristaux pulvérulents inco
lores,
P.F. 212,0-213,0 C (déc.).

1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-[4-(2-méthoxyphényl)-1
pipérazinyl]éthyl]-benzo[b]-1,6-naphthyridine (compo sé
No. 47). huile Jaune pale.

Masse (m/e) (intensité relative)
406 (M , 17i5), 205 (100,0), 201 (37,5), 191 (16,3)
difumarate (C25H34N4O.2C4H4O4(, cristaux pulvérulents incolores,
P.F. 206,0-207,0 C (déc.).

1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-[4-(4-méthoxyphényl)-1
pipénazinyl]éthyl]-benzo[b]-1,6-napht-yridine (compo sé
No. 48), prismes incolores, P.F. 127,0-128,0 C.

Masse(m/e) ( intensité relative)
185 (36,5)
difumarate (C25H34N4O.2C4H4O4), eristaux pulvérulents
incolores,
P.F. 119,0-201,5 C (déc.).

1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[3-[4-(2-méthoxyphenyl)-1pipérazinyl)propyl]-benzo[b]-1,6-napht yridine (compo sé
No. 49), huile jaune pale.

Masse(m/e) (intensité reiative)
420 GM , 89,2). 257 (100,0), 201 (62,3), 191 (47)3),
187 (34,2) difumarate (C26H36N4O.2C4H4O4), cristaux pulvérulents
P.F. 201,0-202,0 C (déc.).

2-[3-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]propyl]-1,2,3,4,6,7,
8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine )composé No.53), huile jaune pâle.

Masse (m/e) (intensit é relative) :
434 (M , 69,3), 258 (100,0), 244 (22,7), 233 (29,6),
219 (28,3), 205 (32,0), 201 (705), 187 (35/0) difumarate (C27H38N4O.2C4H4O4), cristaux pulvérulents incolo
res,
P.F. 192,0-193,50C (dec.). 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-[4-(2-pyridyl-1-pipérazinyl) éthyl]-benzo[b]-1,6-napht yridine (composé No. 57), prismes inoolores, P.F.115,0-117,0 C.

Masse (m/e) (intensit é relative) : 377 (M+, 36,9), 201 (96,6), 176 (100,0)
Masst(m/e) ( intensité relative)
+
377 (M , 36,9), 201 (9616), 176 (100,0) difumarate (C23H31N5.2C4H4O4), cristaux pulvérulents incolo
res,
P.F. 205,0-208,0 C (déc.).

6-[2-[4-(2-thoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]-5-méthyl
5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé No. 58),
huile jaune pâle.

Masse (m/e) (intensitrelative) :
380 (M+, 14,8), 220 (19,3), 219 (100,0), 206 (8,3),
189 (9,8), 161 (22,7) d i-DL-tartrate (C23H32N4O.2C4H6O6), poudre hygroscopique.

6-[2-[2-(1-éthyl)pyrrolidinyl]éthyl]-5,6,7,8-tétrahydro1,6-naphtyridine (composé n 61), huile jaune pâle.

Masse (m/e) ( intensité relative)
321 (M+, 6,9), 209 (25,6), 111 (64,5), 84 (100,0) di-DL-tartrate (C21H27N3.2C4H6O6), poudre hygroscopique.

6-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl-5-phényl-5,6,7,8tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 62), huile jaune pâle).

Masse (m/e) ( intensité relative)
350 (M+, 100,0), 306 (16,3), 280 (19,4), 209 (28,6),
113 (65,7) difumarate (C22H30N4.2C4H4O4), cristaux pulvérulents inco
lores,
P.F. 186-189 C (déc.).

6-(3-diéthylaminopropyl)-5-(4-tolyl)-5,6,7,8-tétrahydro-1,6napht yridine (compose No. 64), huile jaune pale.

Mass(m/e) (intensit é relative)
337 (M+, 100,0), 264 (25,6), 223 (66,1), 113 (44,6),
86 (100,0) di-DL-tartrate (C22H31N3.2C4H6O6), poudre hygroscopique.

6-(2-diéthylaminoéthyl)-5-(3-chlorophényl)-5,6,7,8- tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 65), huile jaune pâle.

Masse (m/e) (intensit é relative)
345 (M++2, 1,1), 343 (M+, 1,5), 259 (2/4), 257 (7,0),
101 (610), 86 (100/0) di-DL-tartrate (C20H26CN3.2C4H6O6), poudre hygroscopique.

6-[3-(4-méthyl-1-piperazinyl)propyl]-5-(3-chlorophenyl)- 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-napht yridine (compo-sé No. 66), huile jaune pâle.

Masse(m/e) (intensité relative) :
386 (M++2, 28,4), 384 (M+, 81,8), 342 (9,5),
340 (23,4), 316 (9,1), 314 (25,0), 113 (iO0) di-DL-tartrate (C22H29CN4.2C4H6O6), poudre hygroscopique.

6-[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-5-(4-chlorophényl)-5,6,7,8tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 67), huile jaune pâle.

Masse (m/e) (intensité relative) : 343 (M++2, 1,3), 341 (M+, 4,1), 259 (8,5),
@@@ @@@ @@ @@ @@@ @@ @@ @@@@@
Masse(m/e) (intensité relative)
343 (M++2, 113), 341 (M+, 4,1), 259 (8/5),
257 (24,8), 99 (19,4), 84 (100) di-DL-tartrate (C20H24CN3.2C4H6O6), poudre hygroscopique. 5-(4-chlorophényl)-6-[2-(1-méthyl-2-pyrrolidinyl)éthyl]- 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 68), huile jaune pâle.

Masse (m/e) ( intensité relative) :
357 (M++2, 3,7), 355 (M+, 1013), 245 (2,8), 243 (8,1),
111 (53,8), 84 (100) di-DL-tartrate (C21H26CN3.2C4H6O6), poudre hygroscopique.

5-(2-méthoxyphényl)-6-[2-(1-méthyl-2-pyrrolidinyl)éthyl]5,6,7,8-tétrahydro-1,6-napht yridine (composé No. 69),
huile jaune pale.

Masse(m/e) ( intensité relative)
351 (M+, 12,9), 239 (56,7), 111 (100,0), 84 (65,7) difumarate (C22H29N3O.2C4H4O4) cristaux pulvérulents inco
lores,
P.F. 148,0-168,0 C.

5-(4-méthoxyphényl)-6-(2-diéthylaminoéthyl)-5,6,7,8tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 71), huile jaune pile.

Masse (m/e) (intensit-é relative)
339 (M+, 6,0), 253 (92,9), 239 (15,5), 86 (100) di-DL-tartrate (C21H29N3O.2C4H6O6), poudre hygroscopique.

5-(4-méthoxyphényl)-6-(3-diéthylaminopropyl)-5,6,7,8tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 72), huile jaune pâle.

Masse (m/e) (intensité relative) :
353 (M+, 62,3), 279 (21,3), 254 (15,8), 253 (13,
Masse (m/e) ( intensité relative) :
353 (M, 62,3), 279 (21,3), 254 (15,8), 253 (13,2),
239 (63,6), 113 (34,8), 86 (100,0) di-DL-tartrate (C22H31N3O.2C4H6O6), poudre hygroseopique, 7-méthyl-6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]- 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 73), huile
jaune pâle.

Masse (m/e) (intensité relative)
380 (M , 5,7)a 219 (100,0), 206 (8,1), 204 (7,6),
161 (20,9) 7-phényl-6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]éthyl]5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 74), huile
jaune pale.

Masse (m/e). (intensité relative) :
442 (M+, 6,8), 223 (27,1), 219 (100,0), 210 (18,2),
206 (52,6) 8-méthyl-6-[2-[4-(2-éthoxyphényl]-1-pipérazinyl]éthyl]5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 75), huile jaune pale.

Masse (m/e) ( intensité relative) :
380 (M+, 8,8), 219 (100,0), 206 (11,5), 204 (9,4).

189 (9,4), 161 (9.4) difumarate (c23H32N4o2C4H4o4), prismes incolores, P.F.

161,0-163,0 C. 8-benzyl-6-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipériazinyliéthyl5',6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine (composé n 76), huile jaune pâle.

Masse (m/e) (intensité relative); huile jaune pale.

Masse(m/e) ( intensité relative)
450 (M, 14,0), 237 (20,3), 254 (23,07), @19 (100),
206 (27,0) difumarate (C29H36N4O.2C4H4O4), prismes incolores,
P.F. 125,0-127,0 C.

Exemple 3.
Le présent exemple illustre la préparation de la 5,6,7,8-tétrahydro-6-[2-[4-(2-méthoxyphényl) pipérazinyl] éthyl]-1,6-naphtyridine (composé n 11).

(1) Préparation de la 5,6,7,8-tétrahydro-6-(2-chloroéthyl)-
1,6-naphtyridine
Dans 150nL de benzène anhydre, on dissout 8,05 (60 millimoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine et, à la solution, on ajoute 3,14 g (72 millimoles) d'une suspension huileuse à environ 60 % d'hydrure de sodium.

On chauffe le mélange à reflux sur un bain d'huile pendant une heure et demie. On ajoute ensuite goutte à goutte, au mélange réactionnel, une solution de 10,3 g (72 millimoles) de 1-bromo-2-chloroéthane dans 30 ml de benzène anhydre, et on chauffe le mélange à reflux sur un bain d'huile pendant 24 heures. Après la fin de la réaction, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel avec refroidissement pour décomposer l'hydrure de sodium qui n'a pas réagi. On acidifie ensuite le mélange réactionnel par addition diacide chlorhydrique 6N et on recueille la couche aqueuse. On lave la couche aqueuse avec de l'éther, puis on ajuste son pH à environ 9 à l'aide d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, puis on l'extrait à l'éther.On sèche la couche éthérée sur carbonate de potassium anhydre, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 7,2 g (rendement 61,0 0) de 5,6,7,8- tétrahydro-6-(2-chloréthyl)-1,6-naphtyridine sous la forme d'une huile jaune pale.

(2) Préparation de la 5,6,7,8-tétrahydro-6-g - -(2- méthoxyphényl)-pipérazinyl7éthyS -1,6-naphtyridine :
Dans 25 mi d'éthanol, on dissout 5,9 g (30 millimoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-6-(2-chloroéthyl)- 1,6-naphtyridine obtenue en opérant de la manière décrite dans (1) ci-dessus et 6,92 g (36 millimoles) de 4-(2-méthoxyphényl)pipérazine et, à la solution, on ajoute 5,03 ml (36 millimoles) de triéthylamine.

On chauffe le mélange à reflux sur un bain d'huile pendant 2 heures. Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne un résidu que l'on mélange avec une solution aqueuse à 30 % d'hydrure de sodium ; on extrait ensuite à l'éther. On sèche la couche éthérée sur carbonate de potassium anhydre, puis on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu huileux ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silica gel (on utilise un mélange 5:1 de chloroforme : éthanol comme éluant), ce qui donne 5,98 g (rendement 56,6 ?,o) d'une huile jaune pale.

IR # nette cm-1 : 2930, 2800, 1580, 1495, 1450 # (CDCl3) :
2,6-3,3 (16H, m;

C7 - et C8-H),
3 > 35 (2H, s; C5-H), 3,87 (3H, s; CH3O), 6,92 (4H,
s ; phényle), 7,00 (1H, dd, J32=4,5 Hz, J34=8,0 Hz,
C3-H), 7,36 (1H, dd, J42=2,5 Hz, J43=8,0 Hz ; C4-H),
8,35 (1H, dd, J23=4.5 Hz, J24=2,5 Hz; C2-H)
Masse (m/e) (intensité relative)
352 (M+, 11,1), 205 (100), 192 (100j, 175 (12,7),
149 (10,6), 147 (8,4) difumarate (C21H28N4O.2C4H4O4), cristaux pulvérulents inco
lores,
P.F. 168,0-168,5 C (déc.).

On réalise la synthèse des composés suivants en partant des composés correspondants et en opérant de la même manière que celle décrite ci-dessus.

5,6,7,8-tétrahydro-6-(3-diéthylaminopropyl)-1,6naphtyridine (composé n 1), huile incolore, P.E. 131-132 C) (0,7 mmHg).

Masse (m/e) ( intensité relative)
247 (M+, 40.5), 174 (37,7), 173 (19,5), 159 (30,8),
147 (28,3), 113 (33,0), 98 (22,6), 86 (100) 5,6,7,8,-tétrahydro-6-[2-(1-pipéridinyl) éthyl]-1,6naphtyridine (composé n 3), huile incolore, P.E. 143-145 C (0,6 mmHg).

Masse (m/e) (intensité relative)
245 (M+, 6,5), 1467 (9,2), 98 (100) 5,6,7,8,-tétrahydro-6-[3-(1-pipérazinyl) propyl]-1,6 naphtyridine (composé n 4) ; huile incolore, P.E. 152-156 C (0,7 mmHg).

Masse (m/e) (intensité relative)
259 (M+, 47,1), 98 (100) 5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-[4-(4-fluorophén6yl)-1-pipérazinyl] propyl]-1,6-napht-yridine (composé No. 6), huile jaune.

Masse (m/e) 4 intensité relative)
354 (M+, 100), 204 (58,1), 147 (39,5) difumarate (C21H27N4F.2C4H4O4), gristaux pulvérulents inco @@@@@@@@@@@@@@@@ lores,
P.F. 204,0-207,0 C.

5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl] propyl]-1,6-naphthyridine (composé No. 8), huile jaune pâle.

Masse (m/e) (intensité relative) :
372 (M++2, 33,8), 370 (M4, 97,6), 230 (26,2),
211 (19,0), 209 (37,1), 204 (100), 147 (88,6) difumarate (C21H27N4C2.2C4H4O4), cristaux pulvérulents
incolores.

P.F. 208,2-209,8 C (déc.).

5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-[4-(4-chlorophényl)-1-pipérazinyl] propyl]-1,6-naphthyridine (composé No. 9), huile jaune pâle.

Masse (m/e) ( intensité relative)
372 (M++2, 33,9), 370 (M+, 88,5) 230 (2529),
211 (15,5), 209 (26,7), 204 (100), 147 (80,5) difumarate (C21H27N4C2.2CH4O4), cristaux pulvérulents @@@@@@@@@@@@@@@@@@ incolores,
P.F. 210,5-212,7 C (déc.).

5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-[4-(2-méthylphényl)-1-pipérazinyl] propyl]-1,6-naphthyridine (composé No. 10), haile jaune pâle.

Masse (m/e) ( intensité relative)
350 (M+, 68/1), 204 (100), 189 (29,2), 175 (319),
159 (22,6), 147 (70,9) difumarate (C22H30N4 2C4H4O4), cristaux pulvérulents @@@@@@@@@@@@@@@@@ incolores,
P.F. 176,0-179,0 C (déc.).

5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] propyl]-1,6-naphtyridine (composé No. 12), huile jaune
pâle.

Masse (m/e) (intensité relative)
366 (M+, 100), 204 (70,3), 147 (34,2) difumarate (C22H30N4O.2C4H4O4), cristaux pulvérulents P F . 177,0-182,0 C.

5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-[4-(3-trifluorométhylphényl)-1pipérazinyl] propyl]-1,6-naphtyridine (composé No. 13),
huile jaune pale.

Masse (m/e) . ( intensité relative) ;
404 (M , 100) , 243 (28,6), 230 (1716), 204 (59,2),
147 (51,0) difumarate (C22H27N4F3.2C4H4O4), cristaux pulvérulents
, incolores,
P.F. 202,7-204,6 C (déc.).

5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-(4-hydroxy-4-phényl)-1-pipérazinyl] propyl]-1,6-naphtyridine (composé No. 17), huile jaune
pâle.

Masse (m/e) (intensit é relative)
351 (M+, 18,1), 190 (20,0), 189 (100), 172 (22,0),
75 (24.2)
DL-tartrate (C22H20N4O.3/2C4H6O6), cristaux pulvérulents
incolores,
P.F. 98,0-10,3,0 C.

5,6,7,8-tétrahydro-6-[[3-[4-hydroxy-4-(4-chlorophényl)-1 pipéridinyl] propyl]-1,6-naphtyridine (composé No. 18), huile jaune pale.

Masse (m/e) . relative) :
387 (518), 386 intensité (18,7), 385 (M+, 14,4), 384 (48,5),
225 (36,5), 223 (100), 174 (33,1), 171 (6,5), 169 (18,7) DL-tartrate (C22H29N4O.3/2C4H6O6), cristaux pulvérulents
incolores,
P.F. 102,0-108,0 C.

exemple 4.
Le présent exemple illustre la préparation de la 2-[2-(4-benzyl-1-pipérazinyl) éthyl]-1,2,3,4,5,6,7,8,9octahydrobenzo[b]-1,6-naphtyridine (composé n 40).

(1) Préparation de la 2-(2-hydroxy) éthyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9
octahydro-benzo [b]-1,6-naphtyridine :
Dans 50 ml d'éthanol, on dissout 5,0 g (26,6 millimoles) de 1,2,3,4,5,6,7,8,9-@@@@@@@@@@@@@@@[b]-
Dans 50 ml d'éthanol, on dissout 5,0 g (26,6 millimoles) de 1,2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]- 1,6-naphtyridine, 5,0 g (39,9 millimoles) d'éthylènebromhydrine et 4,0 g (39,9 millimoles) de triéthylamine, et on chauffe la solution à reflux pendant 3 heures.

Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On alcalinise le résidu par addition d'une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium, puis on extrait à l'aide de toluène. On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite On obtient @@@@@ un @@@@de huil@@@ @@@ @@@@ l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu huileux que l'on soumet à une distillation sous pression réduite, ce qui donne 6,0 g (rendement 97,1 %) d'une huile jaune pâle.

P.E. 181,0-183,0 C (0,35 mm Hg).

IR # nette cm-1 : 3200 (OH)
RMN # (CDCl3) :
1,50-2,13 (4H, m ; C7 et C8-H), 2,42-3,20 (10H,
m; C3, C4, C6, C9 et- NCH2CH2OH), 3Z54 (2H, s; C1-H),
3,70 (1H, s; OH, -é.changeable), 3173 (2H, t, J=5,0 Hz;
NCH2CH2OH), 6,98 (1H, s;C10-H) (2) Préparation du dichlorhydrate de 2-(2-chloro)éthyl
1 ,2,3,4,6,7,8, 9-octahydro-benzoÉb7-1 , 6-naphtyridine
En refroidissant à l'aide de glace, on ajoute progressivement 6,0 g (25,8 millimoles) de 2-(2-hydroxy) éthyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine, synthétisée de la manière décrite sous (1) ci-dessus, à 9,2 g (77,4 millimoles) de chlorure de thionyle en agitant, et on agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant 2 heures. Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite; on obtient ainsi un résidu qu'on lave avec une petite quantité d'éther, que l'on dissout dans de méthanol et que l'on décolore à l'aide de charbon actif.Après élimination du charbon actif, on effectue directement une recristallisation à partir d'éthanol, ce qui donne 5,8 g (rendement 69,5 %) de prismes incolores, P.F. 208,0- 211,0 C (déc.).

RMN # (D2O, I.S. DSS) :
1,61-2,26 (4H, m; C7 et C8-H), 2Z70-3,30 (4H,
m ; C6 et C9-H, 3,38-4,37 (8H, m ; C3, C4 et
NCH2CH2Cl), 3,80 (2H, s ; C1-H), 8,12 (1H, s ; C10-H) (3) Préparation de la 2-[2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)
éthyl]-1,2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6
naphtyridine (composé n 40)
A 50 ul d'éthanol, on ajoute 2,5 g (7,7 millimoles) de dichlorhydrate de 2-(2-chloro)éthyl-1 ,2,3,4,6, 7,8,9-octahydrobenzo [b]-naphtyridine synthétisé de la manière décrite sous (2) ci-dessus, 1,6 g (9,3 millimoles) de 1-benzylpipérazine et 2,8 g (27,9 millimoles) de triéthylamine, et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures.Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on obtient ainsi un résidu que l'on alcalinise par addition d'une solution aqueuse à 40$ d'hydroxyde de sodium on extrait ensuite à l'aide de toluène. On sèche l'extrait 'toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite.

Quand on abandonne au repos le résidu huileux obtenu, il cristallise. On fait recristalliser les cristaux bruts, ainsi obtenus, à partir d'éther de pétrole, ce qui donne 2,4 g (rendement 80,0 %) de prismes incolores,
P.F. 57,0-59,00C.

# (CDCl3) : 1,63-1,96 (4H, m ; C7 et C8-H), 2,35-3,10 (20H,
m ; C3, C4, C6, C9 et NCH2CH2N # CH2CH2#N),
3,50 (2H, s ; C1-H ou CH2C6H5), 3,59 (2H, s ; CH2 ou C2-H), 6,96 (1H, s ; C@@-H). 7.29 (5H, s ; phé m; C3, C4, C6, C9 et

3,50 (2H, s ; C1-H ou CH-2C6H5), 3,59 (2H, s ; CH-2C6H5
ou C1-H), 6,96 (1H, s ; C10-2), 7,29 (5H, s ; phényle)
Masse (m/e) (intensité relative)
390 (M+, 16,0), 299 (6,0), 215 (17,1), 201 (65,6),
187 (100) difumarate (C25H34N4.2C4H4O4), cristaux pulvdrulents incolores, P.F. 229,O-231,00C.

On réalise la synthèse des composés suivants en partant des composés correspondants et en opérant de la même manière que celle décrite ci-dessus.

5,6,7,8-tétrahydro-6-[3-[4-(2-éthoxyphányl)-1-pipérazinyl] propyl]-1,6-naphtyridine (composé No. 16), huile jaune
pâle.

Massc (m/e) (intensité relative) :
380 (M+, 22,0), 379 (64,3), 233 (34,1), 217 (34,1]
205 (51?2), 204 (100), 147 (75,5) difumarate (C23H32N4O.2C4H4O4), prismes incolores,
P.F. 138,0-141,5 C (déc.).

1,2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-2-[2-(1-pyrrolidinyl) éthyl]-benzo[b].

1,6-naphtyridine (composé No. 36), prismes incolores, P.F 71,0-72,0 C (déc.)
Masse (m/e) ( intensité relative)
285 (M+, 11,8), 201 (100), 84 (66,2) difumarate (C18H27N3 2C4H4O4), cristaux pulvérulents incolores,
P.F., 193,0-196,0 C (déc.).

1,2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-2-[[2-(1-morpholinyl) éthyl]-benzo[b]1,6-napht.yridine (composé No. 38), prismes incolores, P.F.

50,0-53,0 C.

Masse (m/e) (intensité relative) :
301 (M+, 3,7), 201 (100), 100 (9,2) difumarate (C18H27N3O.2C4H4O4), cristaux pulvérulents incolo
res,
P.F. 203,0-206,0 C (dec.) 1,2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-2-[2-(4-méthyl-1-pipérazinyl) éthyl]benzo [b]-1,6-naphtyridine (composé No. 39),prismes incolores,
P.F. 71.0-72.0 C.

Masse (m/e) (intensitérelative) :
314 (M+, 13,0), 270 (4,4) 215 (6,6), 201 (60),
113 (100) difumarate (C19H30N4.2C4H4O4), eristaux pulvérulents incolores,
P.F. 222,0-225,0 C (déc.).

Exemple 5.
Le présent exemple illustre la préparation de la 2-[[-2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-1-méthyl] éthyl]-1,2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé n 51).

(1) Préparation de la l-(2-chloropropionyl)-4-(2-éthoxy-
phényl) pipérazine
Dans 150 ml de chloroforme, on dissout 6,2 g (30 millimoles) de 1-(2-éthoxyphényl) pipérazine et 5,0 ml (36 millimoles) de triéthylamine, et on refroidit la solution à l'aide de glace jusqu'à environ 10 C en agitant; à la solution ci-dessus, on ajoute progressivement, goutte à goutte, une solution de 4,6 g (36 millimoles) de chlorure de 2-chloropropionyle dans 30 ml de chloroforme,
On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant 2 heures.Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne un résidu que l'on acidifie par addition d'acide chlorhydrique dilué ; on lave ensuite avec du toluène. On alcalinise la couche aqueuse par addition d'une solution aqueuse à 40ge d'hydroxyde de sodium ; on extrait à l'aide de toluène. On sèche l'extrait toluénique sur-carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite.

On obtient ainsi un résidu cristallin que l'on fait recristalliser à partir d'éther de pétrole, ce qui donne 6,2 g (rendement 73,6 ) de prismes incolores,
P.F. 68,0-68,5 C.

IV HBr cm-1 :
1645 (CO) # (CDCl3) 1,45 (3H, t; OCH2CH3), 1,70 (3H, d; COCH(CH3)C ), 2,80-3,30 (4H, m ;

3,50-4,10 (4H,

4,07 (2H, dd; OCH2CH3), 4,63 (1H,
dd ; COCH (CH3) Cl) (2) Préparation de la 2-[[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1
pipérazinyl]-1-méthyl-2-oxo]éthyl]-1,2,3,4,5,6,7,8,9
octahydro-benzo [b]-1,6-naphtyridine :
Dans 80 ml d'éthanol, on dissout 4,2 g (15 millimoles) de 1-(2-chloropropionyl)-4-(2-éthoxyphényl) pipérazine synthétisée de la manière décrite sous (I) cidessus, 3,4g (18 millimoles) de I,2,3,4,6,7,8,9-octahydro benzo [b]-1,6-naphtyridine et 5,1 g (50 millimoles) de triéthylamine, et on chauffe la solution à reflux pendant 76 heures.Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite ; on obtient ainsi un résidu que l'on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 3 N ; on lave ensuite avec du toluène.

On alcalinise la couche aqueuse par addition d'une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium tout en refroidissant à l'aide de glace, puis on extrait à l'aide de toluène. On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 4,9 g (rendement 73,0%) d'une huile janune pâle.

IR # KBr cm-1:
1647 (CO)
RMN # (CDCl3) : 1o27 (3H, d, J=7 > 0 Hz; NCH(CH3)CO), 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz; OCH2CH3), 1Z60-2/10 (4H, m; C7 et
C8-H), 2,40-3,30 (12H, m; C3, C4, C6, C9-H et

3,30-4,10 (7H, m ; C1-H,

-et NCH(CH3)CO), 4,03 (2H, q, J=7,0 Hz; OCH2CH3),
6,50-7,30 (5H, m ; C10-H et phényle) (3) Préparation de la 2-[[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1
pipérazinyl]-1-méthyl] éthyl]-1,2,3,4,,6,7,8,9-octahy
dro-benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé n 51).

Dans 80 ml d'éther anhydre, on met en suspension 0,4 g (10,6 millimoles) d'hydrure de lithium et aluminium, et on y ajoute goutte à goutte, à la temp6- rature ambiante ordinaire et en agitant, huile solution de 4,8 g (10,6 millimoles) de la 2-[[2-[4-(2-éthoxyphényl)- 1-pipérazinyl]-1-méthyl-2-oxo] éthyl]-1,2,3,4,6,7,8,9octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine, obtenue de la manière décrite sous (2) ci-dessus, dans 40 ml d'éther anhydre. On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 4 heures. Après la fin de la réaction, on ajoute environ 1 ml d'eau au mélange réactionnel pour décomposer l'excès d'hydrure de lithium et aluminium. Il précipite ainsi un solide incolore que l'on sépare par filtration. On sèche le filtrat sur carbonate de potassium anhydre, puis or en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie sur silice gel (en utilisant comme éluant un mélange 5:1 de toluène:éthanol) ; on obtient ainsi des cristaux bruts que l'on fait recristalliser à partir d'éther isopropylique, ce qui donne 3,0 g (rendement r4,8 %) de prismes incolores, P.F. 122,0-123,0 C. RMN # (CDCl3) :
1,13 (3H, d, J=7,0 Hz; NCH(CH3)CH2), 1,43 (3H,
t, J=7,0 Hz; OCH2CH3), 1,60-2,10 (4H, m; C7 et
C8-H), 2,10-3,50 (19H, m;C3, C4, C6, Cg-H et

3,77 (2H, s; C1-H),
4,05 (2H, q, J=7,0 Hz ; OCH-2CH3) 6,70-7,10 (5h,
m ; C10-H et phényle)
Masse (m/e) (intensité, relative) :
434 (M+, 4,0), 219 (4,5), 214 (16,8), 215 (100) difumarate e (C27H38N40.2C4H404)î cristaux pulvérulents
incolores.

P.F. 129,0-131,0 C (déc.)
On réalise la synthèse du composé suivant à partir des composés correspondants et en opérant de la même manière que celle décrite ci-dessus.

5,6,7,8,-tétrahydro-6-[[2-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]1-méthyl] éthyl]-1,6-naphthyridine (composé No. 19), huile visqueuse.

Masse (m/e) (intensit é relative)
366 (M+, 8,3), 206 (10,7), 205 (29,6), 162 (15,4),
161 (100) difumarate (C@@H@@N4O.2C4H4O4) cristaux pulvérulents incolo
res.

P.F. 94,0-96,0 C.

Exemple 6.
Le présent exemple illustre la préparation de
de la 2-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-propyl]
1,2,3,4,5,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine
(composé n 52).

(1) Préparation de la 2-(2-chloro)propionyl-1,2,3,4,6,7,
8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine.

Dans 100 ml de chloroforme, on dissout 3,8 g (20 millimoles) de 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b] 1,6-naphtyridine et 2,4 g (24 millimoles) de triéthylamine, on refroidit la solution jusqu'à environ 100C à l'aide de glace tout en agitant et, à la solution refroidie cidessus, on ajoute progressivement, goutte à goutte, une solution de 30 g (24 millimoles) de chlorure de thionyle dans 20 ml de chloroforme. On agite ensuite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant 1 heure.

Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne un résidu que l'on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 3 N on lave ensuite avec du toluène. On alcalinise la couche aqueuse par addition d'une solution aqueuse à30 % d'hydroxyde de sodium tout en agitant ensuite, on extrait à l'aide de toluène. On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi des cristaux bruts que l'on fait recristalliser à partir d'éther isopropylique, ce qui donne 4,2 g (rendement 75,3 %) d'aiguilles incolores, P.F. 113,0115,0 C.

IR #KBr cm-1 :
1644 (C=O) RMN # (CDCl3) :
1,60-2,10 (4H, m ; C7 et C8-H, 1,68 (3H, d, H=7,0 Hz;
CH3), 2,50-3,20 (6H, m; C4 C6 et C9-H) , 3,88 (2H,
t, J=7,0 Hz; C3-H), 4,60 (1H, q, J=6,0 Hz;
NCOCH(CH3)Cl), 4t65 (2H, s; C1-H), 7,10 (1H, s;C10-H) (2) Préparation de la 2-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1
pipérazinyl] propionyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro
benzo[b]-1,6-naphtyridine :
A 80 ml d'éthanol, on ajoute 4,2 g (15 millimoles) de 2-(2-chloropropionyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro benzoLbJ-l ,6-naphtyridine préparée de la manière décrite sous (1) ci-dessus, 4,4 g (18 millimoles) de monochlorhydrate de 1-(2-éthoxyphényl) pipérazine et 3,6 g (36 (36 millimoles) de triéthylamine, et on chauffe le mélange à reflux pendant 76 heures. Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne un résidu que l'on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 3 N, après quoi on le lave avec du toluène.On alcalinise la couche aqueuse par addition d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium tout en refroidissant à l'aide de glace, après quoi on extrait à l'aide de toluène. On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation, ce qui donne 5,7 g (rendement 84,8 %) d'un produit huileux.

IR # CHCl3 cm-1 :
1635 (CO)
RMN $ (CDCl3) : 1127 (3H, d, J=7,0 Hz; NCOCH(CH3)N), 1,50 (3H, t, J=710 Hz; OCH2CH3), 1,60-1,90 (4H, m; C7 et C8-H)., 2,50-3,20 (14H, m; C4, C6, Cg-H et

3,30-4,30 (5H, m; C3-H,
OCH-2CH3, et NCOCH (CH3)N), 4,40-4,90 (2H, s ; C1-H),
6,85 (4H, s; phenyl), 7/1 (1H, s;C10-H) H) (3) Préparation de la 2-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-
pipérazinyl] propyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro
benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé n 52) :
Dans 80 ml d'éther anhydre, on met en suspension 0,45 g (11,9 millimoles) d'hydrure de lithium et aluminium et, à la suspension ci-dessus, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,36 g (11 > 9 millimoles) de 2-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl] propionyl]1,2,3,5,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine, synthétisée de la manière décrite sous (2) ci-dessus, dans 40 mi d'éther anhydre, On chauffe ensuite le mélange à refoux pendant 4 heures. Après la fin de la réaction, on ajoute environ 1 mi d'eau, à la température ambiante ordinaire, au mélange réactionnel pour décomposer l'excès d'hydrure de lithium et aluminium. Il se forme ainsi un précipité solide incolore que l'onélimine par filtration, on recueille le filtrat et on le sèche sur carbonate de potassium anhydre puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite.

On obtient ainsi un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silica gel (en utilisant comme éluant un mélange 5:1 de toluène:éthanol), ce qui donne 3,10 g (rendement 59,7 %) d'une huile jaune clair.

(CDCl3) :
1,13 (3H, d, J=7,0 Hz; NCH(CH3)), 1,43 (3H,
t, J=7,0 Hz; OCH2CH3), 1,60-2,00 (4H, m; C7 et
C8-H), 2,30-3,30 (19H, m; C3, C4, C6, Cg-H et

3,62 (2H, s; C1-H),
4,05 (2H, q, J=7.0 Hz; OCH2CH3), 6,60-7,10 (5H,
m ; C10-H et phénylé)
Masse (m/c) (intensité relative)
434 (M+, 1,9), 234 (17,5), 233 (100,0). 231 (6,5)
On prépare le Di-tartrate, à partir de la
base libre ainsi obtenue, en opérant de la même manière
que celle décrite dans l'exemple 4, à l'exception du
fait que l'on utilise de l'acide DI,tartrique à la place
d'acide fumarique.

di-DL-tartrate (C27H38N4O.2C4H6O6), cristaux pulvéru
lents incolores, P.F. 91,0-94,0 C.

On réalise la synthèse des composés suivants
en partant des composés correspondants et en opérant de
la même manière que celle décrite ci-dessus.

2-[2-[4-(2-éthoxyphényl]-1-piperazinyl]éthyl]-1,2,3,4,
6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé
No. 20), huile jaune clair.

Masse (m/e) (intensité relative) :
366 (M+, 1,47), 219 (16,7), 218 (100,0), 190 (4,1)
difumarate (C22H30N4O.2C4H4O4) oristaux pulvérulents
incolores,
P.F. 120.0-122.0 C.

Exemple 7.
Le présent exemple illustre la préparation de la 2-[[3-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-1,méthyl] propyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé n 54).

(1) Préparation de la 1-(crotonyl)-4-(2-éthoxyphényl)
pipérazine :
Dans 150 ml de chloroforme, on dissout 6,2 g (30 millimoles) de 2-éthoxyphénylpipérazine et 3,0 ml (37 millimoles) de pyridine et, à la solution ainsi obtenue, agitée et refroidie à l'aide de glace, on ajoute goutte à goutte, à une température d'environ 10 C.

une solution de 3,8 g (36 millimoles) de chlorure de crotonyle dans 30 ml de chloroforme. On agite ensuite le mélange pendant encore 1 heure à la température ambiante ordinaire. Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on obtient ainsi un résidu que l'on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 3 N, et on lave avec du toluène. On recueille la couche aqueuse, on l'alcalinise par addition d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium tout en refroidissant à l'aide de glace, puis on extrait à l'aide de toluène.On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 7,91 g (rendement 95,9 Qo) d'un produit huileux incolore.

IR # CHCl3 cm-1
max
1655 (C=O)
BRMN # (CDCl3) :
1,45 (3H, t, J=7,0 Hz ; OCH2CH-3), 1,87 (3H,
dd, J=1,5 Hz, =6,0 Hz ; =CH-CH-3), 3,04 (4H, t, J=5,0 Hz ;

3,78 (4H, t, J=5Z0 Hz;

4t06 (2H, q, J=7,0 Hz; OCH2CH3),
6,26 (1H, dd, J=1,5 Hz, J=15,5 Hz ; CO-CH=CHCH3),
6,60-7,13 (1H, m ;CO-CH=CHCH3), 6,88 (4H, s ; phenyle) (2) Préparation de 2-[[3-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]
1-méthyl-3-oxo] propyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]=
1,6-napthyridine ;
@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@
Dans 10 ml d'éthanol, on dissout 13,4 g
(18 millimoles) de 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]
1,6-naphtyridine et 4,1 g (15 millimoles) de 1-(crotonyl)-
4-(2-éthoxyphényl) pipérazine ; à la solution ci-dessus, on
ajoute une solution éthanolique à 40 % de "Triton B", et
on chauffe le mélange à reflux pendant 48 heures. Après la
fin de la réaction, on chasse le solvant par évaporation
sous pression réduite ; on obtient ainsi un résidu que
l'on alcalinise par addition d'une solution aqueuse à 30 %
d'hydroxyde de sodium, et on extrait à l'aide de toluène.

On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium
anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous
pression réduite. On obtient ainsi un résidu huileux que
l'on purifie par chromatographie sur colonne de silica
gel (en utilisant comme éluant un mélange 10:1 de
chloroforme:éthanol) ce qui donne 5,0 g (rendement 71,4 %)
d'une gomme brun clair.

IR # CHCl3 cm-1 ;
max
1625 (C=O) RMN # (CDCl3) :
1,20 (3H, d, J=670 Hz; NCH (CH-3)), 1,45 (3H,
t, J=7,0 Hz ; OCH2CH-3), 1,63-2,10 (4H, m ; C7 et
C8-H), 2,22-3,23 (19H, m ; C3, C4, C6, C9-H,
NCH(CH3)CH-2CO et

3,23-3,93 (6H, m ; C1-H et

4,07 (2H, q, J=7.0 Hz;
OCH2CH3), 6,89 (4H, s; phényl), 6,99 (1H, s;C10-H) (3) Preparation au 2-[[3-[4-(2-éthoxypnenyl)-1-piperazinyl]
1-méthyl] propyl-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]-1,6
naphtyridine (composé No. 54):
Dans 80 ml d'éther anhydre, on met en suspension
0,38 g (10 millimoles) d'hydrure de lithium et aluminium,
et une solution de 4,6 g (10 millimoles) de
2-[[3-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-1-méthyl-3-oxo]
propyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyri
dine, synthétisée de la manière décrite dans (2) ci
d-essus, dans 2Q ml d'éther anhydre, est progressivement
ajoutée, goutte à goutte, à la suspension ci-dessus, tout
en agitant à la température ambiante ordinaire ; on chauf
fe ensuite le mélange à reflux pendant 1 heure. Après la
fin de la réaction, on ajoute environ 1 ml d'eau au
mélange réaetionnel, à la température ambiante ordinaire,
pour décomposer l'excès d'hydrure de lithium et aluminium.

I1 en résulte la précipitation d'un solide incolore que
l'on élimine par filtration ; on sèche le filtrat sur
carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le
solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui
donne 3,8 g (rendement 85,5 %) d'une huile jaune clair.

RMN ô (CDC13) 1,07 (3H, d, J=6,5 Hz ; NCH (CH-3)), 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz; OCH2CH3), 1,61-2,10 (6H, m; C7, C8-H
et NCH(CH3)CH2CH2N), 2,20-3,35 (19H, m; C3, C4, C6,
C9-H et

3.65 (2H,
s ; C1-R), 4,03 (2H, q ; OCH-2CH3),6,87 (4H, s ; phenyle,
6,96 (1H, s ; C10-H).

) (intensité relative) :
448 (M+. 82.2) 302 (31.1). 292 (61,5). 247 (55.2).

Masse(m/e) (intensité relative)
448 (M+, 82,2), 302 (31,1), 292 (61,5), 247 (55,2),
219 (100,0), 215 (4315), 187 (65,9), 163 (37,0) di-DL-tartrate (C28H30N4O.2C4H6O6), poudre hydgroscopique.

On réalise la synthèse du composé suivant à
partir des composés correspondants, en opérant de la mdme
manière que celle décrite ci-dessus.

5,6,7,8-tétrahydro-6-[[3-[4-(2-méthoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2
1-méthyl] propyl]-1,6-naphtyridine (composé No. 21),
huile visqueuse.

Masse (m/e).. (instensité relative)
380 (M+, 64Z2), 248 (42,7), 233 (33,5), 218 (25/4),
204 (100,0), 161 (40,2)
di-DL-tartrate (C23H32N4O.2C4H6O6), poudre hygroscopique.

Exemple 8.
Le présent exemple illustre la préparation
2-[3-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl]-1,2,3,4,
6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine (composé
n 56).

(1) Préparation de la 2-crotonyl-1,2,3,4,6,7,8,9-
octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine
Dans 100 ml de chloroforme, on dissout 3,8 g
(20 millimoles) de 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b] 1,6-naphtyridine et 2 ml (25 millimoles) de pyridine, et une solution de 2,5 g (24 millimoles) de chlorure de crotonyle dans 30 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte à la solution ci-dessus tout en refroidissant à l'aide de glace et en agitant à une température d'environ 100C. Après la fin de la réaction, on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite ; on obtient ainsi un résidu que l'on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 3 N, puis on lave avec du toluène.

On alcalinise la couche aqueuse par addition d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium tout en refroidissant à l'aide de glace, puis on extrait à l'aide de toluène. On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu cristallin que l'on fait recristalliser à partir d'éther isopropylique, ce qui donne 5,0 g (rendement 97,6 %) de prismes incolores,
P.F. 82,0-85,0 C.

IR # IRCl3 cm-1 :
max
1653 (CO)
# (CDECl3) :
1,50-2,12 (4H, m; C7 et C8-H), 1,92 (3H, dd, J=1,O-Hz,
J=6,0 Hz; COCH=CHCH3), 2,43-3,13 (6H, m; C4, C6 et-
C9-H), 3,87 (2H, t, J=6,O Hz; C3-H), 4,70 (2H,
s; C1-H), 6,32 (1H, dd, J=1,0 Hz, J=15,0 Hz; COCH=CHCH3),
6,62-7,19 (1H, m ;COCH=CHCH3), 7,10 (1H, s, C10-H) (2) Préparation de la 2-[3-[4-(2-éthoxyphényl)-
pipérazinyl] butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro
benzo[b]-1,6-naphtyridine :
Dans 10 ml d'éthanol, on dissout 3,85 g (15 millimoles) de 2-crotonyl- ,2,3,4,6,7,8,9-octahydro- benzo[b]-1,6-naphtyridine obtenue dans (1) ci-dessus et 3,7 g (18 millimoles) de 2-éthoxyphényl-pipérazine ; à la solution ci-dessus, on ajoute 2 ml d'une solution méthanolique à 40 % de "Triton B", plis on chauffe le mélange à refluxpendant 24 heures. Après la fin de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne un résidu que l'on alcalinise par addition d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, puis on extrait à l'aide de toluène.On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie répétée sur colonne de silica gel (en utilisant un mélange 10:1 de chloroforme:acétone comme solvant et un mélange 10:1 de chloroforme:méthanol comme éluant), ce qui donne 4,1 g (rendement 58,7 %) d'une huile visqueuse brun clair.

IR # CHCl3 cm-1 :
max
1628 (CO) RMN # (CDCl3) : 1,17 (3H, d, J=6,0 Hz; NCH(CH3)), 1,45 (3H, t, J=7,0 Hz;
OCH2CH3), 1763-2.10 (4H, m; C7 et. C8-H), 2,23-3,59 (17H, m; C4.C# C6, C7-H et

3,59-4,27 (1H, m; C3-H) , 4,07 (2H, q, J=7,0 Hz;
OCH2CH3), 4,68 (2H, s; C1-H), 6,88 (4H, s; phenyl),
7,10 (1H, s ;C10-H) (3) Préparation de 2-[3-[4-(2-éthoxyphényl)-pipérazinyl]
bvutyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-bewnzo[b]-1,6
naphtyridine (composé n 56)
Dans 80 ml d'éther anhydre, on met en suspension 0,30 g (8 millimoles) d'hydrure de lithium et aluminium ; une solution de 3,70 g (8 millimoles) de 2-[3- [4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl] butyryl]-1,2,3,4, 6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine obtenue dans (1) ci-dessus dans 20 ml d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte à la suspension tout enagitant à la température ambiante ordinaire. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant 1 heure.Après la fin de la réaction, on ajoute environ 1 ml d'eau au mélange réactionnel pour décompose: l'excès d'hydrure de lithium et aluminium, et on agite pendant encore un moment, Il se forme ainsi un précipité solide incolore qu'on élimine par filtration ; on sèche le filtrat sur carbonate de potassium anhydre puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 3,2 g (rendement 89,5 %) d'une huile jaune clair.

RMN # (CDCl3)
1705 (3H, d, J=515 Hz; NCH(CH3))1 1,43 (3H, t,
J=7)0 Hz; OCH2CH3), 1,60-2,10 (6H, m; C7, C8-H et
NCH2CH2CH(CH3)), 2.23-3.33 (19H, in; C3, C4, C6, Cg-H et

3Z56 (2H, s; C1-H), 4t02 (2H, q; OCH2CH3), 6,88 (4H, s; phényle, 6,95 (1H, s ; C10-H)
Masse (m/e) ( intensité relative)
448 (M+, 3914), 298 (25Z3), 272 (86,1), 235 (26,3),
233 (25,5), 205 (32,8), 201 (100,0), 200 (56,9) di-DL-tartrate (C28H40N40 2C4H606), poudre hygroscopique.

On réalise la synthèse des composés suivants en partant des composés correspondants et en opérant de la même manière que celle décrite ci-dessus 5,6,7,8-tétrahydro-6-[[3-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] butyl]-1,6-naphtyridine (composé No. 23), huile aqueuse.

Masse(m/e) . ( intensité relative)
380 (M , 32,8), 244 (31t6), 219 (53,7), 218 (88,1),
191 (40,9), 147 (100,0), 146 (65,7) di-DL-tartrate (C23H32N4o 2C4H606), poudre hygroscopique.

5,6,7,8-tétrahydro-6-[[3-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]2-méthyl] propyl]-1,6-naphtyridine (composé No. 22).

huile visqueuse.

Masse (m/e) ( intensité relative)
380 (M+, 50,5), 244 (33,7), 233 (30,5), 218 (99,3),
204 (77,6), 191 (31,3) , 147 (100 > 0) di-DL-tartrate (CF23H32N4O 2C4H606), poudre hygroscopique.

2-[[3-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-2-méthyl] propyl]1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine ( composé n 55), huile jaune clair.

Masse(m/e) (intensit é relative)
448 (M+, 72,3), 298 (26,9), 272 (100,0), 247 (26,2)
219 $36,9), 205 (20,5), 201 (60,9) di-DI-tartrate (C28H40N40. 2C4H606), poudre hygroscopique.

On décrit ci-après, dans les exemples suivants, des procédés pour la préparation de composés représentables par la formule générale (II).

Exemple 9.
Le présent exemple illustre la préparation de la 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine.

(1) Préparation de la 2-benzyl-1,2,3,4,6,7,8,9- octahydro-benzo[b]-1,6-naphtyridine
A un mélange de, 6,0 g (48,0 millimoles) de 2-aminométhylène-hexanone et 10,9 g (57,6 millimoles) de 1-benzyl-4-pipéridone, on ajoute 60,0 mg d'acétate d'ammonium anhydre comme catalyseur, et on fait réagir le mélange à 130 C sur un bain d'huile pendant 24 heures.

Après la fin de la réaction on ajuste le pH da mélange réactionnel à la valeur de 0,5 par addition d'acide chlorhydrique 6 N, puis on lave le mélange réactionnel avec du chloroforme. A la couche aqueuse et tout en la refroidissant à l'aide de glace -on ajoute une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que la valeur du pH soit ajustée à environ 2,0, puis on lave le mélange plusieurs fois avec du toluène. On ajuste la valeur du pH à une valeur de 6,0 à 7,0 par addition d'une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium, puis on extrait plusieurs fois à laide de toluène.

Les extraits toluéniques réunis sont séchés sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. Le résidu huileux résultant est soumis à une distillation sous pression réduite, et on obtient ainsi une huile jaune pâle, P.E. 150,0-1570C (0,4 mm Hg). Par repos, cette huile cristallise. On fait recristalliser les cristaux bruts résultants à partir d'éther isopropylique, ce qui donne 5,5 g (rendement 41,0 ) de prismes incolores,
P.F. 113,0-114,0 C.

RMN # (CDCl3):
1,46-2,06 (4H, m ; C7 et C8-H), 2,46-3,11 (8H,
m; C3, C4, C6 et C9-H), 3.53 (2H, s; C1-H ou CH2C6H5),
3,69 (2H, s; CH2C6H5 ou C1-H), 6,92 (2H, s; C10-H),
7,09-7,46 (5H, m; phényle)
Masse (m/e) (intensité relative) :
278 (M+, 70,8), 277 (100,0), 187 (66,7), 158 (27,9),
101 (41,7) (2) Preparation de 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6- naphtkyridine:
Dans 100 ml d'acide acétique, on dissout 10,2 g (36,7 millimoles) de 6-benzyl-1 ,2,3,4,6,7,8,9-octahydro- benzoLbJ-l ,6-naphtgridine ; à cette solution, on ajoute 2,0 g de Pd-C à 10 %, et on effectue une hydrogénation catalytique à une température de 50 à 600C sur un bain d'huile.Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène gazeux, on filtre le mélange réactionnel, et on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite on obtient ainsi un résidu que l'on alcalinise par addition d'une solution aqueuse à 4Q % d'hydroxyde de sodium, après quoi on effectue une extraction à laide de toluène.

On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu cristallin que l'on fait recristalliser à partir d'éther isopropylique, ce qui donne 6,6 g (rendement 95,7%) de prismes incolores, P.F. 99,0-100,0 C.

RMN # (CDCl3) : 1,50-2,26 (4H, m ; C7 et C8-H), 2,05
(1H, s ; C2-H, échangeable), 2,54-3,50 (8H, m; C3, C4, C6 et
C9-H).

On r6alise le synthèse des composés suivante on
partant des composés correspondants et en opérant de la
même manière que celle décrite ci-dessas.

2-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphthyridine,
prisjmes incolorès, P.F. 48,0-49,0 C.

RMN # (CDCl3) : 1,95 (1H, s ; C6-H, échangeable @, 2,53 (3H, s; CH3), 2,66-3,35 (4H, m ; C7 et C8-H), 3,98 (2H, s ; C5-H), 6,92 (1H, d, J=8,0 Hz ; C3-H), 7,23 (1H, d, J=8,0 Hz ;
C. - H)
C -H)
Masse (m/e) (intensité relative) :
148 (M+, 100,0), 147 (73,0), 119 (36,5) 5,6,7,8-tétrahydro-2,3-triméthylène-1,6-naphthyridine, prismes incolores,
P.F. 93,0-94,0 C.

RMN # (CDCL3) :
1,32 (1H, s; NH, echangeable), 2,15 (2H, quin
J=7,0 Hz ; -CH2CH-2CH2-), 2,70-3,40 (8H, m ; -CH-2CH2CH-2-,
C7 et C8-H), 3,96 (2H, s ; C5-H), 7,13 (1H,
s; C4-H)
Masse(m/e) ( intensité relative) 174 (M+, 100,0), 173 (77,8), 159 (11,9), 145 (75,9)
Exemple 10.
Le présent exemple illustre la préparation de la 5-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine.

(1) Préparation de la 6-benzyl-5-méthyl-5,6,7,8-
tétrahydro-1,6-naphtyridine : 6-naphtyridine
A 150 ml d'une solution tétrahydrofurannique 1 M de bromure de méthylmagnésium (150 millimoles) refroidie par un bain de glace sous atmosphère d'azote, on ajoute progressivement 5,1 g (50 millimoles) de bromure de 6-benzyl-1,6-naphtyridinium, et on agite violemment le mélange pendant 10 minutes . Après la fin de la réaction, ai ajoute progressivement au mélange réactionnel, tout en l'agitant, 390 ml d'une solution aqueuse à 20 % de chlorure d'ammonium, puis on chasse le tétrahydrofuranne par évaporation sous pression réduite et la substance huileuse résiduelle flottante est extraite à l'aide d'éther.On sèche la couche éthérée sur carbonate de potassium anhydre, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 13,26 g d'un produit huileux brut. On dissout ce produit huileux dans 250 ml de méthanol ; à la solution méthanolique, on ajoute 250 ml d'une solution tampon d'acide phosphorique 0,5 M (pH 7,0) ; au mélange agité et refroidi à l'aide de glace, on ajoute progressivement 1,9 g (50 millimoles) de borohydrure de sodium. On agite encore le mélange pendant environ 10 minutes, puis on en chasse le méthanol par évaporation sous pression réduite, et on extrait à l'aide d'éther la substance huileuse flottante. On sèche la couche éthérée sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite.On obtient ainsi un produit huileux brut que lon purifie par distillation sous pression réduite, ce qui donne 10,80 g (rendement 90,8 %) d'un produit huileux incolore, P.E. 141,0-143,0 C (0,3 mm Hg).

# (CDCl3)
1,33 (3H, d, J=7tO Hz; CH3), 2,4-3,3 (4H, m; C7 et
C8-H), 3,4-4,1 (3H, m; C5-H and CH-2C6H5), 6B90 (1H,
dd, J32=4,5 Hz, J34=810 Hz; C3-H) 7,0-7,5 (6H,
m ;C4-H et C6H5), 8,30 (1H, dd, J23=4,5 Hz,
J24=2ZO Hz; C2-H)
Masse (m/e) (intensité relative)
238 (M+, 3,7), 224 (19,5), 223 (100), 91 (14,6) (2) Préparation de 5-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6
napthyridine :
De la 6-benzyl-8-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro
1,6-naphtyridine obtenue en (1) ci-dessus est soumise à une hydrogénation catalytique en opérant de la même manière que celle décrite dans (2) de l'exemple 9, ce qui permet d'obtenir à peu près quantitativement le composé désiré sous la forme d'une huile incolore,
P.E. 81,0-86,0 C (0,5 mmHg).

RMN # (CDCl3) :
1,45 (3H, d, J=7,0 Hz ; CH3), 1,78 (1H, large s ; NH,
échangeable), 2,70-3,60 (4H, m; C7 et C8-H), 4,10 (1H, q, J=7,0 Hz ; C5-H), 7,07 (1H, dd, J32=5,0 Hz,
J34=8,0 Hz ; C3-H), 7,47 (1H, dd, J42=1,5 Hz, J43=8,0 Hz ;
C4-H), 8,37 (1H, dd, J23=5,0 Hz, J24=1,5 H ; C2-H)
Masse (m/e) (intensité relative) 148 (M+, 6,7), 147 (9,5), 134 (12,8), 133 (100,0), 118 (10,7), 106 (11,1), 79 (7,7), 71,6 (12,8)
On réalise la synthèse des composés suivants en partant des composés correspondants et en opérant de la même manière que celle décrite
ci-dessus.

5-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphtyridine, prismes incolores.

P.F. 135-136,5 C.

Masse(m/e) (intensit é relative)
210 (M+, 29,6), 209 (14,0), 133 (100,0), 107 (18,8) 5-(4-tolyl)-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-napthyidine, aiguilles incolores
P.F. 96,0-98,0 C.

Masse (m/e) (intensité relative)
224 (M+, 55,7), 223 (31,1), 133 (lOO?O), 107 (33,0) 5-(4-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine, prismes inçolores, P.F. 87,0-92.0 C.

Masse (m/e) (intensité relative) :
246 (M++2, 7,6), 244 (M+, 23,7), 243 (10,2), 133
(100,0), 107 (32,2) 5-(3-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine, feuillets incolores (109,0-109,5 C.

Masse (m/e) (intensité relative) :
246 (M++2, 6,9), 244 (M+, 20,6), 243 (6,k5), 133
(100,0), 107 (15,5) 5-(4-méthoxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine,
prismes incolores,
P.F. 49,0-52,5 C.

Masse m/e) (intensité relative) :
240 (M+, 100), 239 (46,8), 133 (96,5), 107 (65,2) 5-(2-méthoxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine,
huile jaune pâle.

Masse(m/e) (intensité relative)
240 (M+, 69,9), 239 (23,5), 133 (100,0), 107 (40t9)
Exemple 11.
Le présent exemple illustre la préparation de la 7-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine.

(1) Préparation de la 3-benzylaminométhyl-2
méthylpyridine
A 250 ml d'une solution tétrahydrofurannique 2 M de borane (O,5 mole) refroidie à l'aide de glace sous atmosphère d'azote, on ajoute progressivement une solution de 22,6 g (0,1 mole) de N-benzyl-2-méthylnicotinamide dans 250 mi de tétrahydrofuranne anhydre.

Après la fin de l'addition, on élève progressivement la température et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. Après la fin de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel liquide à l'aide d'un bain de glace, et on ajoute au mélange réactionnel, sous atmosphère d'azote, 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On chasse ensuite le tétrahydrofuranne par distillation sous la pression ordinaire. On alcalinise la solution aqueuse résultante par NaOH à 40 r, on extrait à l'aide de toluène, on sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite.Le résidu huileux ainsi obtenu est purifié par distillation sous pression réduite, ce qui donne 18,5 g (rendement 87,3 %) d'une huile incolore, P.E. 139,0-142,0 C (0,6 mm RMN # (CDCl3) :
1,55 (1H, large s; NH, échangeable), 2,53 (3H,
s; CH3), 3Z73 (2H, s; 3-pyridyl-CH2NH ou phenyl
CH2N), 3,81 (2H, s ; phényl-CH2N on 3-pyridyl-CH2NH).

7,02 (1H, dd, J56=475 Hz, J54=7,5 Hz; C5-H),
7,32 (5H, s; CH2c6H5), 7,24 (1H, dd, J45=775 Hz,
J46=2,O Hz; C4-H), 8Z35 (1H, dd, J65=4'5 Hz,
J64=2,0 Hz;C6-H) Masse(m/e) ( intensité relative)
212 (M+, 100), 211 (25,8), 121 (87,8), 106 (49,8),
107 (40,2), 94 (20,6), 91 (15,8) (2) Préparation, de 3-(benzylaminomethyl)-2-(2-hydroxypropyl)
pyridine:
Sous atmosphère d'azote, on ajoute 10-5 ml
(75 millimoles) de diisopropylamine à 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi jusqu'à -700C par un mélange de neige carbonique et d'acétone, et on ajoute progressivement 40 mi d'une solution hexanique 1,5 M de butyllithium (60 millimoles), puis on agite le mélange à -700C pendant 10 minutes. Une solution de 5,3 g (25 millimoles) de 3-(benzylaminométhylène)-2-méthylpyridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ensuite ajoutée progressivement, goutte à goutte, à la solution ci-dessus
de façon que la température ne s'élève pas au-dessus de
-600C. On agite le mélange à -700C pendant I heure pour
former une solution brune. A la solution ci-dessus, on
ajoute ensuite progressivement 7,0 ml (125 millimoles)
d'acétaldéhyde fraîchement distillé de façon que la
température n'excède pas -500C. La solution jaune pale
résultante est agitée à -700C pendant 30 minutes. Après la fin de la réaction, on ajoute 20 ml de méthanol au mélange réactionnel et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu que l'on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 6 N, puis on lave à l'aide de toluène. On alcalinise la
solution aqueuse avec une solution aqueuse à 40 % d'hydro xyde de sodium, puis on l'extrait à l'aide de toluène.

On sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On soumet le résidu huileux résultant à une distillation sous pression réduite, ce qui donne 5,12 g (rendement 79,8%) d'une huile jaune pâle, P.E. 165,0-169,0 C (0,3 mmHg).

RMN # (CDCl3) : 1,36 (3H, d, UJ=6,5 Hz ; -CHCH3), 2,93-3,13 (2H, m ; 20-pyridyl-CH-2-CH-), 3,13-3,98 (2H, large ; OH et NH, échangeable), 3,73 (2H, s; 3-pyridyl-CH2NH ou Phényl-CH2NH), 3,82 (2H, s; 3-pyridyl-CH 2NH o-u phényl-CH2NH), 3,98-4,53 (1h, m;

7,05 (1H, dd ; J54=7,5 Hz, J56 = 5,0 Hz; C5-H), 7,33 (5H, s; -C6H5), 7,52 (1H, dd; J46-2,0 'Hz,
J45-7,5 Hz;C4-H), 8,39 (1H, dd, J65=5,0 Hz, J64=2,0 Hz;
C6-H)
Masse (m/e) (intensité realative) 256 (Mt', 5,7), 165 (28,5), 149 (100,0), 147 (36,4), 134 (35,0), 107 (58,5), 106 (42,7) (3) Préparation de dichlorhydrate de 3-(benzylaminométhyl)
2-(2-chloropropyl) pyrindine :
Dans 20 ml de chloroforme, on dissout 5,0 g (19,5 millimoles) de 3-(benzylamiométhyl)-2-(2-hydro- xypropyl)pyridine obtenue dans (2) ci-dessus ; à la solution ainsi obtenue, on ajoute progressivement 4,2 ml (58 millimoles) de chlorure de thionyle tout en refroidissant la solution à l'aide de glace et en l'agitant de façon que la tempe-rature n1 excède pas 20 C, puis on agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant 2 heures. Après la fin de la réaction, on ajoute du méthanol au mélange réactionnel refroidi à à l'aide de glace et en l'agitant pour décomposer le chlorure de thionyle qui n'a pas réagi, puis on concentre la solution résultante sous pression réduite, ce qui donne un résidu.On dissout ce résidu dans un mélange solvant de méthanol et d'éthanol et on décolore avec une petite proportion de charbon activé, puis on soumet la solution à une recristallisation, ce qui donne 5,33 g (rendement 78,6 %) de prismes incolores,
P.F. 180,0-205,0 C
RMN 6 (D20) (DSS comme ISS)
1,65 (311, d, J=6,5 Hz; -CH-CH. 3,20-3,80 (2H, m ; 2-pyridyl-CH-2-CH-), 4,10-4,46 (1H, m ;

4,53 (2H, s; 3-pyridyl-CH2NH ou phényl-CH-2NH),
4,66 (2H, s ; phényl-CH-2NH ou 3-pyridyl-CH-2NH)m,
7,66 (5H, s; -C6H5), 8,10 (1H, dd, J56=5,5 Hz,
J54=8,5 Hz; C5-H), 8,65-8,97 (2H, m;C4 et C6-H) (4) Préparation de 6-benzyl-7-méthyl-5,6,7, 8-te'trahydro-
1,6-naphtyridine :
A 120 ml d'éthanol, on ajoute 13,9 g (40 millimoles) de dichlorhydrate de 3-(benzylaminométhyl)-2-(2-chloropropyl) pyridine obtenu de la manière décrite dans (3) ci-dessus ; à la suspension
résultante, on ajoute 22,3 ml (160 millimoles) de triéthylamine et on chauffe le mélange à reflux pendant i heure. Après la fin de la réaction, on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite; on obtient ainsi un résidu que l'on alcalinise par addition d'une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium. On extrait à l'aide de toluène, on sèche l'extrait toluénique sur carbonate de potassium anhydre, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite.On obtient ainsi un résidu huileux que
l'on purifie par distillation sous vide, ce qui donne
8,70 g (rendement 91,3%) d'une huile visqueuse jaune
pâle, P.E. 150,0-153,0 C (0,9 mmHg).

RMN # (CDCl3) :
1,20 (3H, d, J=6,5 Hz; -CH-CH3), 2,37-3,50 (3H,
m ; C7 et C8-H), 3,38 (1H, d, J=13,0 Hz ; C5-H),
3,67 (2H, s; -N-CH2-phenyl), 3,88 (1H-, d, J=13,0 Hz;
C5-H), 6,97 (1H, dd, J32-4,5 Hz, J34-7,5 Hz ; C3-H),
7,11-7,53 (6H, m ; C4-H et CH2C6H5), 8,37 (1H, dd,
J23=4,5 Hz, J24=2,0 Hz ; C2-H)
Nasse (m/e) (intensité relative)
238 (M+, 7,7), 223 (100,0), 147 (14,0), 91 (54,2)
(5) Préparation de 7-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6
naphtyridine :
De la 6-benzyl-7-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro t ,6 naphtyridine prépare de la manière décrite sous (4) ci-dessus est soumise à une hydrogénation catalytique en opérant de la même manière que celle décrite sous (2) dans l'exemple 9, ce qui donne à peu près quantitativement le produit désiré.

RMN ô (CDCl )
1,26 (3H, d, J=6,0 Hz ; -CH-CH2), 2,88 (1H, s ; > NH,
échangeable), 2,23-3,43 (3H, m ; C7 et C8-H),
4,03 (2H, s; C5-H), 7,00 (1H, dd, J32=4.5 Hz,
J34-7,5 Hz ; C3-H), 7,28 (1H, dd, J42=1,5 Hz, J43=7,5 Hz ; C4-H), 8,34 (1H, dd, J23=4,5 Hz,
J24=1,5 Hz ; C2-H)
Masse (m/e) (intensité relative)
148 (M+, 6,7), 147 (7,1), 133 (100,0)
On prépare le composé suivant en partant des composés correspondants et en opérant de la même manière que celle décrite ci-dessus.

7-phényl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine,
huile visqueuse jaune pâle,
P.E. 165,0-168,0 C (0,45 mmHg).

Masse (m/e) (intensité relative ): 210 (M+, 100,0), 209 (24,9), 133 (34,4), 107 105 (13,8)
210 (M+, 100,0), 209 (24,9), 133 (34,4), 107 (33,3),
105 (13,8)
Exemple 12.
Le présent exemple illustre la préparation de la 8-benzyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine.

(1) Préparation de la 6,8-dibenzyl-5,6,7,8-tétrahydro-
1,6-naphtyridine
Sous atmosphère d'azote, on ajoute 10,5 ml (750 millimoles) de diisopropyîamine à 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi jusqu'd -70 C à l'aide d'un mélange de neige carbonique et d'acétone et, à la solution ci-dessus', on ajoute progressivement 40 mi d'une solution hexanique 1,5 M de n-butyl-lithium (60 millimoles). Ensuite, une solution de 11,2 g (50 millimoles) de 6-benzyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6naphtyridine dans 100 mi de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée progressivement, goutte à goutte, à la solution ci-dessus de façon que la température n'excède pas -600C. La solution devient immédiatement rouge.

Ensuite, on agite la solution à -700C pendant 2 heures.

Ensuite, on ajoute progressivement, à la solution rouge, 6r2 ml (52 millimoles) de bromure de benzyle goutte à goutte de manière que la température n'excède pas -550C, et on agite le mélange pendant 1 heure.

Après la fin de la réaction, on ajoute une petite
proportion d'éthanol au mélange réactionnel et on en
chasse le solvant par évaporation sous pression réduite,
ce qui donne un résidu. On ajoute une petite quantité
d'éther diisopropyliaue à ce résidu huileux pour le faire
cristalliser. On fait recristalliser les cristaux
bruts résultants à partir éther diisopropylique, ce
qui donne 10,4 g (rendement 66,0 %) d'aiguilles incolo
res, P.F. 83,0-86,0 C.

RMN # (CDECL3) :
2,25-3,96 (9H, m ; proton aliphatique), 6,98 (1H, dd,
J32=510 Hz, J34=7,5 Hz; C3-H), 7,13 (5H, s; > CHCH2C6H5),
7,20 (lH,recouvrement avec proton phénylique,t4-H),
7,35 (5H, s; NCH2C6H5), 8Z45 (1H, dd, J23=5,0 Hz,
J24=2,0 Hz ;C2-H)
Masse (m/e) (intensité relative)
314 (M+, 42,6), 223 (100,0), 222 (9376), 195 (23,8),
194 (2819), 133 (21,3), 131 (21,3), 91 (27,7)
(2) Préparation de 8-benzyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6 naphtt.yridine:
On soumet de la 6,8-dibenzyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6 naphtyridine obtenue selon (1) ci-dessus à une hydrogénation catalytique en opérant de la meme manière que celle décrite sous (2) dans l'exemple 9, ce qui donne à peu près quantitativement le composé désiré, qui se présente sous la forme d'une huile incolore,
P.E. 145,0-150,00C (0,8 mm Hg).

Masse (m/e) (intensité relative) 224 (M+, 100,0), 195 (63,4), 194 (60,7), 133 (62,1) 132 (55,2), 118 (41,4)
On réalise la synthèse du composé suivant en partant des composés correspondants-et en opérant de la même manière que celle décrite ci-dessus.

8-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine, h7uile incolore, P.E. 76-80 C (0,8 mmHg).

Masse (m/e) (intensité relative)
148 (M+, 81,0), 147 (50,6), 133 (25,3), 118 (100,0)

Claims (13)

REVENDICATIONS

1. Dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine représentable par la formule générale suivante, ou sel non toxique d'un tel dérivé

où R1 et R2 sont chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ou bien R1 et R2 sont liés ensemble pour former un radical alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone ; est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical benzyle ou un radical phényle représentable par la formule

dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un halogène ou un radical alcoyle inférieur ou un radial alcoxy inférieur ;A est un radical alcoylène linéaire ou ramifié comportant de 2 à 4 atomes de carbone ; et

Y est un radical di-alcoyl(inférieur) amino, 1-pyrrolidinyle, 10alccyl (inférieur) pyrrolidinyle, 10pipéraidinyle, 4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridinyle, 4-hydroxy-4-(halogénophényl)-1-pipéridinyle, 1-morpholinyle, 4-alcoyl (inférieur)-1-pipéraziayle, 4-benzyl-1-pipérazinyle, 4-pyridyl-1-pipérazinyle, ou bien un radical pipérazinyle représentable par la formule

dano laquelle R5 est de l'hydrogène ou un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur halogénosubstitué, ou un radical alcoxy inférieur.

2. Dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyri- dine, ou sel non toxique d'un tel dérivé, selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est

où R5 est de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur.

3. Dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine, ou sel non toxique d'un tel dérivé, selon la revendication I, caractérisé en ce que R1 et R2 sont chacun de lthydro- gène ou un radical méthyle ou bien R1 et R2 sont liés ensemble de façon à former un radical triméthylène ou tétraméthylène ; R3 est de l'hydrogène, un radical méthyle, benzyle, phényle, chlorophényle, tolyle ou méthoxyphényle ;A est -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH)CH2CH2- ou -CH2CH < CH3)CH2- ; et Y un radical diméthylamino, diéthylamino, diisopropylamino, 1 -pyrrolidi- nyle, 1-méthyl-2-pyrrolidinyle,1-pipéridinyle 4-hydroxy-4

phényl-1-pipéridinyle, 4-hydroxy-4-(4-chlorophényl)-1pipéridinyle, 1-morpholinyle, 4-méthyl-1-pipérazinyle, 4-benzyl-1-pipérazinyle, 4-(2-pyridyl)-1-pipérazinyle, 4-phényl-1-pipérazinyle, 3-chlorophényl-1-pipérazinyle, 4-fluorophényl-1-pipérazinyle, 4-tolyl-1-pipérazinyl, 4-trif:uorométhylphényl-l-pipérazinyle, 4-méthoxyphényl1-pipérazinyle ou 4-éthoxyphényl-1-pipérazinyule.

4. Dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyri- dine, ou sel non toxique d'un tel dérivé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que R3 est de l'hydrogène, et Y est un radical 1-pipéridinyle, 4-(2-pyridyl)-1-pipérazinyle, 4-phénylpipérazinyle, 4-(2-chlorophényl)-1-pipérazinyle, 4-(3-chlorophényl)1 -pipérazinyle, 4-(2-tolyl)-l-pipéraznyl, 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyle ou 4-(2-éthoxyphényl)-1pipérazinyle.

5. Dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyri- dine, ou sel non toxique d'un tel dérivé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que chacun des substituants R1, R2 et R3 est de l'hydrogène; A est -CHaCH2- ou -CH2CH2CH2- ; et Y est un radical 4-(2-chlorophényl)-1-pipérazinyle, 4-(3-chlorophényl) 1-pipérazinyle, 4-(2-tolyl)-1-pipérazinyle, 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyle ou 4-(2-éthoxyphényl)1 -pipérazinyle.

6. Dérivé de 5w6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyri- dine, ou sel non toxique d'un tel dérivé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'un des substituants

R1 et R2 est de l'hydrogène et l'autre de ces substituants est un radical méthyle ; R3 est de l'hydrogène

A est -CH2CH2 ; et Y est un radical 1-pipéridinyle, 4-(2-chloro-phényl)-1-pipérazinyle, 4-(2-toly)-1pipérazinyle ou 4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyle.

7. Dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyri- dine, ou sel non toxique d'un tel dérivé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 et R2 sont liés ensemble de façon à former un radical triméthylène R3 est de l'hydrogène ; eut Y est un radical 4-(2-éthoxy- phényl)-1-pipérazinyle.

8. Dérivé de 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphtyri- dine, ou sel non toxique d'un tel dérivé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 et R2 sont liés ensemble de façon à former un radical tétraméthylène ; R3 est de l'hydrogène ; A est -CH2CH2-, CH(CH )CH2-, -CH2CH2CH2-, CH(CH3)CH2CH2- ou -CH2CH(CH3)CH2- ; et Y est un radical 4-(2-pyridyl)-1- pipérazinyle, 4-phényl-1 -pipérazinyle, 4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyle ou 4-(2-éthoxyphényl)-1pipérazinyle.

9. Dérivé de 5,6, 7,8,-tétrahydro-1 , 6-naphtyridine

selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est

choisi parmi le groupe constitué par les substances

suivantes 5,6,7, 8-2étrahydro-6- [2- [4' (2-méthoxyphényl)- 1-pipérazinyl] éthyl]-1,6-naphthyridine ;

5,6,7,8-tétrahydro-6-[2-[4-(2-éthoxyphényl]-1 piperazinyli ethyl 3 -1., 6-naphthyridine,

6-[2-[4-(2-thoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 5,6,7,8-tétrahydro-2-méthyl-1,6-naphthyridine.

6-[2-[4-(2-chlorophényl)-1-pipérazinyl) éthyl]5,6,7,8-tétrahydro-3-méthyl-1,6-naphthyridine.

1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-2-[2-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] éthyl)-benzo[b]-1,6-naphthyridine.

2-[2-[4-(2-éthoxyphényl)-1-pipérazinyl] ethyl]1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b]-1,6-naphthydine.

3 dessus, avec un composé représentable par la formule générale suivante X-A-Y dans laquelle X est un halogène ; et A et Y sont tels que définis ci-dessus.

dans laquelle R1, R2 et R sont tels que définis ci

générale suivante

faire réagir un composé représentable par la formule

caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à

spécifiés dans la revendication 1, lequel procédé est

de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridine tels que

10. Procédé pour la préparation de dérivés

11. Procédé pour la préparation de dérivés de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphthyridine. tels que spécifiés dans la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir un composé représentable par la formule générale suivante

dans laquelle X est un halogène ; et R1, R2, R3 et A sont tels que finis ci-dessus, avec un composé représentable par la formule générale suivante

HY dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus.

12. Procédé pour la préparation de dérivés de 5,6,7,8l-tétrahydor-1,6-naphtyridine tels que spécifiés dans la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à réduire le radical carbonyle d'un composé représentable par la formule générale suivante

dans laquelle l'un des deux substituants B et C est un radical carbonyle et l'autre de ces substituants B et C est un radical alcoylène linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; et R1, R2, R3 et Y sont tels que définis ci-dessus.

13. Dérivé de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphty- ridine représentable par la formule générale suivante

dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 est de l'hydrogène, ou bien R1 et R2 sont liés ensemble de façon à former un radical alcoylène comportant de 2 à 5 atomes de carbone ; et R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, benzyle ou un radical phényle représentable par la formule

dans laquelle R4 est de l'hydrogene, de l'halogène ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, avec cette condition que le cas où chacun des substituants R1, R2 et R3 est de l'hydrogène est exclus.