FR2488893A1

FR2488893A1 - 3-Amino-propionoyl 2-ethyl benzofuran(s) and salts - antithrombotics and blood platelet aggregation inhibitors, which inhibit factor XIII and fibrin formation

Info

Publication number: FR2488893A1
Application number: FR8018212A
Authority: FR
Inventors: Max Fernand Robba; Michel Aurousseau
Original assignee: Laboratoires Innothera SAS
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1980-08-20
Filing date: 1980-08-20
Publication date: 1982-02-26
Also published as: FR2488893B1

Abstract

3-R1R2N-CH2-CH2-CO 2-ethyl-benzofuran. (RX)n derivs. of formula (I) are new. In (I) NR1R2 is di(1-4C alkyl)amino(where the alkyl gps. are independently chosen), diallylamino, pyrrolidino, piperidino, perhydroazepino, morpholino, dimethylmorpholino, N-(1-4C alkyl)-piperazino, N-(2-hydroxyethyl)- piperazino, N-carbethoxypiperazino, N-benzyl-piperazino, N-methoxy-phenyl-piperazino or N-propynyl-piperazine; RX is an acceptable mineral or organic acid or an alkyl or aryl halide and n is 0, 1 or 2. Antithrombotics which are administered orally or parenterally in daily doses of 50-250 mg. Activity tests show (I) inhibit factor XIII and the formation of fibrin and are blood platelet aggregation inhibitors. In acute toxicity tests in mice, tested cpds. has oral LD50 values of 188-1400 mg/kg and I.V LD505 of 9.5-188.0mg/kg.

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles (benzofuryl-3) amino éthyl cétones, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. The present invention relates to novel (3-benzofuryl) amino ethyl ketones, their method of preparation and their therapeutic application.

Plus précisément, ces nouveaux composés répondent à la formule générale :

dans laquelle - le symbole

représente un groupe dialkylamino dont les radi
caux alkyle identiques ou différents comportent de 1 a 4 atomes de
carbone ; un groupe diallylamino . ou un radical hétérocyclique choisi
parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépino, morpho
lino, diméthylmorpholino, N-alkyl pipérazino dont le groupe alkyle
comporte de 1 à 4 atomes de carbone, N-(hydroxy-2 éthyl) pipérazino,
N-carbéthoxypipérazino, N-benzylpipérazino, N-méthoxyphénylpipérazino,
N-propinylpipérazino
- RX représente un composé physiologiquement acceptable et choisi parmi
les acides minéraux ou organiques et les halogénures d'alkyle ou
d'aryle ; et
- n est un nombre entier pouvant prendre la valeur 0,1 ou 2.More precisely, these new compounds correspond to the general formula:

in which - the symbol

represents a dialkylamino group whose radii
identical or different alkyl groups contain 1 to 4
carbon; a diallylamino group. or a chosen heterocyclic radical
among the following: pyrrolidino, piperidino, perhydroazepino, morpho
lino, dimethylmorpholino, N-alkyl piperazino whose alkyl group
has 1 to 4 carbon atoms, N- (2-hydroxyethyl) piperazino,
N-carbethoxypiperazino, N-benzylpiperazino, N-methoxyphenylpiperazino,
N-propinylpipérazino
RX represents a physiologically acceptable compound chosen from
the mineral or organic acids and the alkyl halides or
aryl; and
n is an integer that can be 0.1 or 2.

A titre de composés ( formule RX particulièrement préférés, on peut citer pour les acides minéraux,l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ; pour les acides organiques, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malélque, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide embonique et l'acide méthane sulfonique ; pour les halogénures d'alkyle, le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle et le bromure de butyle ; et pour les halogénures d'aryle, 1é- bromure de benzyle. As particularly preferred compounds (formula RX), mention may be made for mineral acids, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, for organic acids, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, malic acid, fumaric acid, citric acid, embonic acid and methanesulfonic acid, for methyl halides, methyl bromide , ethyl bromide and butyl bromide, and for aryl halides, 1-bromide benzyl.

Dans le cas où n dans la formule (I) prend la valeur zéro, les composés correspondants sont sous leur forme base et dans les cas 3ù n prend la valeur 1 ou 2, les composés correspondants sont sous la forme de sel d'ammonium. In the case where n in formula (I) is zero, the corresponding compounds are in their base form and in cases where n is 1 or 2, the corresponding compounds are in the form of ammonium salt.

Les composés selon l'invention peuvent être obtenus par différentes voies de synthèse. The compounds according to the invention can be obtained by different synthetic routes.

Ainsi, selon une première voie, les composés de formule (I) sont synthétisés, dans les conditions de la réaction de Mannich, par action du méthanal et d'une amine de formule

dans laquelle

a la même signification que dans la formule (I), sur l'éthyl-2 acétyl-3 benzofuranne, ce qui conduit aux composés de formule

ou

a la même signification que dans la formule (I), composés qui sont ensuite éventuellement salifiés par addition d'un composé de formule RX, définie ci-dessus, ce qui conduit aux sels de formule

où

a la meme signification que dans la formule (Ia), RX a la meme signification que dans la formule (I) et m est égal à 1 ou 2.Thus, according to a first route, the compounds of formula (I) are synthesized, under the conditions of the Mannich reaction, by the action of methanal and an amine of formula

in which

has the same meaning as in formula (I), on 2-ethyl-3-acetyl benzofuran, which leads to compounds of formula

or

has the same meaning as in formula (I), compounds which are then optionally salified by addition of a compound of formula RX, defined above, which leads to the salts of formula

or

has the same meaning as in formula (Ia), RX has the same meaning as in formula (I) and m is equal to 1 or 2.

Selon une deuxième voie, les composés selon l'invention sont obtenus par la succession d'étapes suivantes
- condensation d'un amino-3 propionitrile de formule

où

a la meme signification que dans la formule (I), sur l'éthyl-2 benzofuryl lithium-3, pour obtenir le composé de formule

- hydrolyse de ce composé de formule (IV) pour aboutir au composé de
formule

According to a second route, the compounds according to the invention are obtained by the following succession of steps
condensation of a 3-aminopropionitrile of formula

or

has the same meaning as in formula (I), on ethyl-2 benzofuryl lithium-3, to obtain the compound of formula

hydrolysis of this compound of formula (IV) to give the compound of
formula

- salification éventuelle du composé de formule (Ia) par un composé de
formule RX définie ci-dessus, pour produire les sels de formule (Ib). possible salification of the compound of formula (Ia) with a compound of
formula RX defined above, to produce the salts of formula (Ib).

Selon une troisième voie enfin, les composés selon l'invention sont obtenus par
- action de l1éthyl-2 benzofuranne sur le chlorure de chloropropionyle,
dans les conditions de la réaction de Friedel et Crafts, d'où il résulte
la formation du composé de formule

According to a third route, the compounds according to the invention are obtained by
effect of 2-ethylbenzofuran on chloropropionyl chloride,
under the conditions of the reaction of Friedel and Crafts, from which it results
formation of the compound of formula

- condensation de l'amine de formule (II) sur le composé de formule (V),
ce qui conduit aux composés de formule (Ta) auxquels ont peut éventuel
lement faire subir une salification au moyen du composé de formule RX,
,définie ci-dessus, pour obtenir les composés de formule (Ib).condensation of the amine of formula (II) with the compound of formula (V),
which leads to the compounds of formula (Ta) which may have
salt by means of the compound of formula RX,
, defined above, to obtain the compounds of formula (Ib).

Les préparations décrites ci-après sont données à titre d'illustration de l'invention. The preparations described below are given by way of illustration of the invention.

Exemple : Chlorhydrate d'(éthyl -2 benzofuryl-3)-1 N-morpholino-3 propanone
Numéro de code : 1
Un mélange de 7,5 g d'éthyl-2 acétyl-3 benzofuranne, de 3,5 g de morpholine et de 6 g de trioxyméthylène dans 60 ml d'éthanol acidifié à pH 5 1 par HCl, est chauffé au reflux pendant 4 heures. Puis on évapore à sec sous vide, alcalinise le résidu par addition de soude 2 N, extrait au chloroforme, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et seche sur sulfate disodique anhydre. Apres élimination du solvant, la base résultante est dissoute dans l'éthanol absolu puis transformée en cblorhydrate par addition d'acide chlorhydrique anhydre.On isole ainsi le produit attendu que l'on recristallise dans l'méthanol pour obtenir 4 g (rendement : 33 Z) de cristaux blancs.Example: (2-ethyl-3-benzofuryl) -1-N-morpholino-3-propanone hydrochloride
Code number: 1
A mixture of 7.5 g of 2-ethyl-3-acetylbenzofuran, 3.5 g of morpholine and 6 g of trioxymethylene in 60 ml of ethanol acidified to pH 1 with HCl is refluxed for 4 hours. hours. Then evaporated to dryness in vacuo, alkalinized the residue by addition of 2N sodium hydroxide, extracted with chloroform, the organic phase washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous disodium sulfate. After removal of the solvent, the resulting base is dissolved in absolute ethanol and then converted into hydrochloride by addition of anhydrous hydrochloric acid. The expected product is thus isolated and recrystallized from methanol to give 4 g (yield: 33%). Z) white crystals.

Point de fusion : 1840 C
Spectre IR : 2435 cm-1 (NHCH2), 1665 cm-1 (C = O)
L'oxalate d'(éthyl-2 benzofuryl-3)-1 N-morpholino-3 propanone (numéro de code 1 bis) est quant à lui préparé par exemple, par dissolution de la base ci-dessus dans l'acétone, addition d'une solution de 3 équivalents d'acide oxalique dans l'acétone et chauffage au reflux pendant 30 minutes. On isole ainsi l'oxalate que l'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir des cristaux blancs dont le point de fusion est 1940 C.Melting point: 1840 ° C
IR spectrum: 2435 cm-1 (NHCH2), 1665 cm-1 (C = O)
The (2-ethyl-3-benzofuryl) -1-N-morpholino-3-propanone oxalate (code number 1 bis) is itself prepared, for example, by dissolving the above base in acetone, adding of a solution of 3 equivalents of oxalic acid in acetone and refluxing for 30 minutes. The oxalate is thus isolated and recrystallized in ethanol to obtain white crystals whose melting point is 1940 C.

Les composés répertoriés dans le tableau I ci-apres sont obtenus de façon analogue. The compounds listed in Table I below are obtained analogously.

TABLEAU I

TABLE I

<tb> Numéro <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> Rende
<tb> <SEP> Spectre <SEP> TR
<tb> <SEP> de <SEP> -N <SEP> - <SEP> (RX) <SEP> cristalli- <SEP> de <SEP> ment <SEP> Spectre <SEP> IR <SEP> cm1)
<tb> <SEP> Code <SEP> : <SEP> n <SEP> sation <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> (0c)
<tb> <SEP> 1 <SEP> -Nmo <SEP> HC1 <SEP> CH3C.920b <SEP> 184 <SEP> 33 <SEP> 1665
<tb> <SEP> 32 <SEP> HCI <SEP> CH3B2OH <SEP> 184 <SEP> 33 <SEP> 1665 <SEP> (NHCH2)
<tb> <SEP> (c=O >
<tb> I <SEP> bis <SEP> -N <SEP> O <SEP> (cool)2 <SEP> " <SEP> 194 <SEP>
<tb> <SEP> u
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> 2 <SEP> -N(CII3)2 <SEP> (COOH)2 <SEP> " <SEP> 160 <SEP> 2620-2500 <SEP> TNHCB2::
<tb> <SEP> 1670 <SEP> (C=O)
<tb> 3 <SEP> bis <SEP> -N <SEP> 2 <SEP> ( <SEP> )2 <SEP> CH30H <SEP> 175 <SEP> 25 <SEP> 1650 <SEP> (c=O)
<tb> <SEP> 4 <SEP> -N <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> CH3CH20H <SEP> 169 <SEP> 35 <SEP> 2430 <SEP> (NHcii2)
<tb> <SEP> 1675 <SEP> (c=O)
<tb> 4 <SEP> bis <SEP> -N <SEP> 9 <SEP> (COOH)2 <SEP> CH3CH20H <SEP> 194 <SEP> 40
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> az/' <SEP> HCI <SEP> GR3CB2OEI <SEP> 62 <SEP> 50 <SEP> 2400 <SEP> (IICH2)
<tb> <SEP> 5 <SEP> i
<tb> <SEP> j <SEP> \-J <SEP> I675 <SEP> (C=O)"
<tb> <SEP> 6 <SEP> ~ <SEP> < <SEP> HC- <SEP> CII?CN <SEP> 60 <SEP> 20 <SEP> 2420 <SEP> (c=O)
<tb> <SEP> - <SEP> 670 <SEP> (C=O)
<tb> <SEP> 7 <SEP> -N <SEP> U <SEP> O <SEP> (COOH)2 <SEP> CH3CR20H <SEP> 173 <SEP> 60 <SEP> 1655 <SEP> (C=O)
<tb> <SEP> \-/oe
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> : :
<tb> <SEP> 8 <SEP> -N <SEP> \~~~/ <SEP> 2 <SEP> NCl <SEP> cii3CH2011 <SEP> 270 <SEP> 50 <SEP> 2420 <SEP> (NHCH2)
<tb> <SEP> 1645 <SEP> (c=0)
<tb>
TABLEAU I (suite)

<tb> Number <SEP> Solvent <SEP> of <SEP> Point <SEP> Rende
<tb><SEP> Spectrum <SEP> TR
<tb><SEP> of <SEP> -N <SEP> - <SEP> (RX) <SEP> crystalline <SEP> of <SEP> ment <SEP> Spectrum <SEP> IR <SEP> cm1)
<tb><SEP> Code <SEP>: <SEP> n <SEP> sation <SEP> Merge <SEP> (%)
<tb><SEP> (0c)
<tb><SEP> 1 <SEP> -Nmo <SEP> HC1 <SEP> CH3C.920b <SEP> 184 <SEP> 33 <SEP> 1665
<tb><SEP> 32 <SEP> HCI <SEP> CH3B2OH <SEP> 184 <SEP> 33 <SEP> 1665 <SEP> (NHCH2)
<tb><SEP> (c = O>
<tb> I <SEP> bis <SEP> -N <SEP> O <SEP> (cool) 2 <SEP>"<SEP> 194 <SEP>
<tb><SEP> u
<tb><SEP> 0
<sep> 2 <SEP> -N (CII 3) 2 <SEP> (COOH) 2 <SEP>"<SEP> 160 <SEP> 2620-2500 <SEP> TNHCB2 ::
<tb><SEP> 1670 <SEP> (C = O)
<tb> 3 <SEP> bis <SEP> -N <SEP> 2 <SEP>(<SEP>) 2 <SEP> CH30H <SEP> 175 <SEP> 25 <SEP> 1650 <SEP> (c = O)
<tb><SEP> 4 <SEP> -N <SEP> 3 <SEP> HCl <SEP> CH3CH20H <SEP> 169 <SEP> 35 <SEP> 2430 <SEP> (NHcii2)
<tb><SEP> 1675 <SEP> (c = O)
<tb> 4 <SEP> bis <SEP> -N <SEP> 9 <SEP> (COOH) 2 <SEP> CH3CH20H <SEP> 194 <SEP> 40
<tb><SEP> 0
<tb><SEP> az / '<SEP> HCI <SEP> GR3CB2OEI <SEP> 62 <SEP> 50 <SEP> 2400 <SEP> (IICH2)
<tb><SEP> 5 <SEP> i
<tb><SEP><SEP> \ -J <SEP> I675 <SEP> (C = O) "
<tb><SEP> 6 <SEP> ~ <SEP><<SEP> HC- <SEP> CII? CN <SEP> 60 <SEP> 20 <SEP> 2420 <SEP> (c = O)
<tb><SEP> - <SEP> 670 <SEP> (C = O)
<tb><SEP> 7 <SEP> -N <SEP> U <SEP> O <SEP> (COOH) 2 <SEP> CH3CR20H <SEP> 173 <SEP> 60 <SEP> 1655 <SEP> (C = O) )
<tb><SEP> \ - / oe
<tb><SEP> 3
<tb><SEP>::
<tb><SEP> 8 <SEP> -N <SEP> / SEP> 2 <SEP> NCl <SEP> cii3CH2011 <SEP> 270 <SEP> 50 <SEP> 2420 <SEP> (NHCH2)
<tb><SEP> 1645 <SEP> (c = 0)
<Tb>
TABLE I (continued)

<tb> <SEP> 1
<tb> Numéro <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> IR
<tb> <SEP> de <SEP> -N.(RX) <SEP> cristalli- <SEP> de <SEP> ment <SEP> (3 <SEP> cm'l)
<tb> <SEP> Code <SEP> n <SEP> sation <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> ("c)
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> r-o <SEP> 3430 <SEP> (OH) <SEP> 63
<tb> <SEP> 9 <SEP> -N <SEP> NCH2CH2OH <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> CH3CH20H <SEP> 244 <SEP> 65 <SEP> 2425-2310 <SEP> (NHCH2)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1650 <SEP> (c=O)
<tb> 9 <SEP> (COOH)2 <SEP> OH <SEP> 2 <SEP> CH3CN/CH3OH/
<tb> 9 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> CH2CH2 H <SEP> (cOOH)2 <SEP> 2 <SEP> 202,4 <SEP> 20 <SEP> 1650 <SEP> (C=O)
<tb> <SEP> (1:1::1)
<tb> <SEP> n <SEP> 03
<tb> <SEP> 10 <SEP> -N <SEP> ,NCO2C2H5 <SEP> HC1 <SEP> CH3CH2OH <SEP> 191 <SEP> 50 <SEP> 2500-2370 <SEP> (NHCH2)
<tb> <SEP> 1705-1670 <SEP> (C=O)
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> 11 <SEP> - <SEP> U <SEP> NCH2C6H5 <SEP> 2 <SEP> Hcl <SEP> " <SEP> 264 <SEP> 70 <SEP> 2390-2280 <SEP> (NHCH2)
<tb> <SEP> 1645 <SEP> (C=O)
<tb> <SEP> .
<tb><tb><SEP> 1
<tb> Number <SEP> Solvent <SEP> of <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> Spectrum <SEP> IR
<tb><SEP> of <SEP> -N. (RX) <SEP> crystalline <SEP> of <SEP> ment <SEP> (3 <SEP>cm'l)
<tb><SEP> Code <SEP> n <SEP> sation <SEP> Merge <SEP> (%)
<tb><SEP>("c)
<tb><SEP> I
<tb><SEP> ro <SEP> 3430 <SEP> (OH) <SEP> 63
<tb><SEP> 9 <SEP> -N <SEP> NCH2CH2OH <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> CH3CH20H <SEP> 244 <SEP> 65 <SEP> 2425-2310 <SEP> (NHCH2)
<tb><SEP> 1 <SEP> 1650 <SEP> (c = O)
<tb> 9 <SEP> (COOH) 2 <SEP> OH <SEP> 2 <SEP> CH3CN / CH3OH /
<tb> 9 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> CH2CH2 H <SEP> (cOOH) 2 <SEP> 2 <SEP> 202.4 <SEP> 20 <SEP> 1650 <SEP> ( C = O)
<tb><SEP> (1: 1 :: 1)
<tb><SEP> n <SEP> 03
<tb><SEP> 10 <SEP> -N <SEP>, NCO2C2H5 <SEP> HC1 <SEP> CH3CH2OH <SEP> 191 <SEP> 50 <SEP> 2500-2370 <SEP> (NHCH2)
<tb><SEP> 1705-1670 <SEP> (C = O)
<tb><SEP> I
<tb><SEP> 11 <SEP> - <SEP> U <SEP> NCH2C6H5 <SEP> 2 <SEP> Hcl <SEP>"<SEP> 264 <SEP> 70 <SEP> 2390-2280 <SEP> (NHCH2 )
<tb><SEP> 1645 <SEP> (C = O)
<tb><SEP>.
<Tb>

<SEP> 12 <SEP> N <SEP> N <SEP> < <SEP> 2 <SEP> Hcl <SEP> n <SEP> 220 <SEP> 50 <SEP> 2400 <SEP> (NHCH2)
<tb> <SEP> ~ <SEP> Q <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 220 <SEP> 50 <SEP> 1675 <SEP> (C=O)
<tb> n <SEP> 2 <SEP> CH3CN/CH3OH/ <SEP> (3
<tb> <SEP> 13 <SEP> -N <SEP> NCH2C-CH <SEP> (CO08)2 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 199,4 <SEP> 10 <SEP> 2400 <SEP> (N11c112)
<tb> <SEP> (11) <SEP> 1665 <SEP> (c=O)
<tb>
L'étude biologique des composés de formule (I) a permis de mettre en évidence que ces derniers sont actifs en tant qu'agents inhibiteurs du facteur XIII (facteur stabilisateur de la fibrine), de la formation de la fibrine et de l'agrégation plaquettaire.<SEP> 12 <SEP> N <SEP> N <SEP><SEP> 2 <SEP> Hcl <SEP> n <SEP> 220 <SEP> 50 <SEP> 2400 <SEP> (NHCH2)
<tb><SEP> ~ <SEP> Q <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 220 <SEP> 50 <SEP> 1675 <SEP> (C = O)
## STR2 ##
<tb><SEP> 13 <SEP> -N <SEP> NCH2C-CH <SEP> (CO08) 2 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 199.4 <SEP> 10 <SEP> 2400 <SEP> (N11c112)
<tb><SEP> (11) <SE> 1665 <SEP> (c = O)
<Tb>
The biological study of the compounds of formula (I) has made it possible to demonstrate that the latter are active as inhibitory agents for factor XIII (fibrin stabilizing factor), fibrin formation and aggregation. platelet.

1 / Activités d'inhibition du facteur XIII et de la formation de la fibrine
Elles ont été mise en évidence en utilisant du plasma de lapin dans lequel les composés selon l'invention ont été ajoutés à une concentration finale de 1,25 x 10 4 g/ml dans une premiere série d'études, puis à 1,25 x 10 5 g/ml dans une deuxieme série.1 / Activities of Factor XIII Inhibition and Fibrin Formation
They were demonstrated using rabbit plasma in which the compounds according to the invention were added at a final concentration of 1.25 x 10 4 g / ml in a first series of studies, then at 1.25 x 10 5 g / ml in a second series.

Deux tests ont été mis en oeuvre pour évaluer ces activités
- la modification du thrombélastogramme, et
- le dosage biologique du facteur XIII plasmatique.Two tests were carried out to evaluate these activities
the modification of the thrombelastogram, and
- the biological determination of plasma factor XIII.

a) Modification du thrombélastogramme
La technique utilisée est la technique classique de HARTERT adaptée au plasma de lapin (HARTERT H. - Klin. Wschr., 26, 577, 1948).a) Modification of thrombelastogram
The technique used is the classical HARTERT technique adapted to rabbit plasma (HARTERT H.-Klin Wschr., 26, 577, 1948).

Le principe de cette technique consiste à mettre en présence du plasma riche en plaquettes (PRP) provenant d'un sang recueilli sur citrate trisodique 5,5 H20 à 3,8 z à raison de 1 volume de citrate pour 4,5 volumes de sang,
et le composé à étudier, dans des cuves siliconées maintenues à 370 C. On
délenche ensuite le processus de coagulation par addition de CaCl2 à 1,29 %
et on suit à l'aide d'un thrombélastographe la formation du caillot fibrino
plaquettaire.The principle of this technique consists in bringing platelet-rich plasma (PRP) from blood collected on trisodium citrate 5.5 H20 at 3.8 z at the rate of 1 volume of citrate per 4.5 volumes of blood. ,
and the compound to be studied, in silicone tanks maintained at 370 ° C.
then unleashes the coagulation process by addition of CaCl2 at 1.29%
and follow with the help of a thrombelastograph the formation of fibrino clot
platelet.

Cette technique permet d'apprécier à la fois l'inhibition du facteur
XIII par la mesure de l'index ##### (MARCHAL G., LERODX M.E., SAMAMA M.
Atlas de thrombodynamographie, 1962-- éd. S.P.E.I., PARIS) et l'inhibition
de la formation de la fibrine par la mesure de l'index ###
Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux II et III
ci-apres où les différents symboles ont les significations suivantes
Amt = amplitude maximale du thrombélastogramme obtenue -avec
le mélange PRP + sérum physiologique 9%. (t = témoins).This technique makes it possible to appreciate both the inhibition of the factor
XIII by the measure of the index ##### (MARCHAL G., LERODX ME, SAMAMA M.
Thrombodynamography Atlas, 1962-- ed. SPEI, PARIS) and inhibition
the formation of fibrin by measuring the index ###
The results obtained are presented in Tables II and III
below where the different symbols have the following meanings
Amt = maximum thrombelastogram amplitude obtained -with
the mixture PRP + saline 9%. (t = witnesses).

Am 60 t = amplitude maximale du thrombélastogramme obtenue avec
le mélange PRP + sérum physiologique 9% apres 60 min.Am 60 t = maximum amplitude of the thrombelastogram obtained with
the mixture PRP + physiological saline 9% after 60 min.

d'enregistrement. recording.

Am X = amplitude maximale du thrombélastogramme obtenue avec
le mélange PRP + composé à étudier.Am X = maximum amplitude of thrombelastogram obtained with
the mixture PRP + compound to be studied.

Am 60 X = amplitude maximale du thrombélastogramme obtenue avec
le mélange PRP + composé à étudier après 60 min. d'en
registrement.Am 60 X = maximum amplitude of thrombelastogram obtained with
the mixture PRP + compound to be studied after 60 min. to
tration.

Il convient de noter :
- que ie fait que l'index Am t est égal à 1 ou très peu diffé
Arn 60 t
rent de 1, est la preuve de la stabilité des témoins
- que l'inhibition du facteux XIII par le composé étudié est d'au
tant plus importante que l'index ##### est plus grand que 1, et
- que l'inhibition de la formation de la fibrine par le composé étudié est d'autant plus importante que l'index ### est plus grand que 1.It should be noted :
that the index Am t is equal to 1 or very little diffe
Arn 60 t
rent of 1, is the proof of the stability of the witnesses
that the inhibition of the XIII by the test compound is from
much more important than the index ##### is greater than 1, and
that the inhibition of the formation of fibrin by the test compound is all the more important as the index ### is greater than 1.

b) Dosage biologique du facteur XIII plasmatique
Ce dosage a été effectué dans du plasma de lapin après recueil de sang sur citrate trisodique 5,5 H2d à 3,8 % à raison de 1 volume de citrate pour 9 volumes de sang et centrifugation à 3000 g pendant 30 minutes.b) Biological determination of plasma factor XIII
This assay was performed in rabbit plasma after trisodium citrate blood collection at 5.5% H2d at 1% citrate for 9 volumes of blood and centrifugation at 3000 g for 30 minutes.

Le principe de cette méthode (JOSSO F., PROU WARTELLEO., ALAGILL D.,
SOULIER J.P., Nouv. Rev. Franç. Hemat., 4, 267, 1964) consiste à ajouter du fibrinogène dépourvu de facteur XIII à des dilutions progressives du plasma contenant les composés à tester, et à déterminer la plus faible quantité de plasma pour laquelle ce réactif coagulé par la thrombine et le calcium reste insoluble dans l'acide monochloracétique à 1 %.The principle of this method (JOSSO F., PROU WARTELLEO., ALAGILL D.,
SOULIER JP, New Rev. Franc. Hemat., 4, 267, 1964) consists in adding fibrinogen devoid of factor XIII to progressive dilutions of the plasma containing the test compounds, and in determining the lowest amount of plasma for which this reagent coagulated by thrombin and calcium. remains insoluble in 1% monochloroacetic acid.

On peut ainsi évaluer le pourcentage d'inhibition du facteur XIII par les composés à étudier à différentes concentrations, comparativement à un plasma témoin où les composés sont remplacés par du sérum physiologique à 90/oc. Les résultats obtenus sont également rassemblés dans les tableaux
Il et III.It is thus possible to evaluate the percentage of factor XIII inhibition by the compounds to be studied at different concentrations, compared to a control plasma where the compounds are replaced by saline solution at 90 / oc. The results obtained are also gathered in the tables
He and III.

Les deux activités étudiées (inhibition du facteur XIII et de la formation de la fibrine) peuvent s'influencer et favoriser un index par rapport à l'autre ; c'est ce qui explique certaines divergences apparentes dans les tableaux Il et III entre l'activité inhibitrice du facteur XIII mesurée par l'index Am X / Am 60 X et celle mesurée par le dosage biologique du facteur XIII dont la diminution est strictement spécifique de l'inhibition du facteur XIII. The two activities studied (inhibition of factor XIII and fibrin formation) can influence each other and favor one index relative to the other; this explains some apparent discrepancies in Tables II and III between the factor XIII inhibitory activity measured by the Am X / Am 60 X index and that measured by the factor XIII biological assay, the reduction of which is strictly specific. factor XIII inhibition.

La présente étude montre que les dérivés testés par ces deux techniques différentes, pourraient avoir soit un effet inhibiteur sur la fibrine, soit un effet inhibiteur sur le facteur XIII, soit les deux à la fois.
TABLEAU II

The present study shows that derivatives tested by these two different techniques could have either an inhibitory effect on fibrin, an inhibitory effect on factor XIII, or both.
TABLE II

Numéro <SEP> de <SEP> code <SEP> CONCENTRATION <SEP> FINALE <SEP> = <SEP> 1,25 <SEP> .<SEP> 10-4 <SEP> g/ml
<tb> <SEP> des <SEP> composés
<tb> <SEP> testés <SEP> THROMBELASTOGRAPHIE
<tb> <SEP> POURCENTAGE
<tb> <SEP> D'INHIBITION
<tb> <SEP> Am <SEP> t <SEP> Am <SEP> X <SEP> Am <SEP> t
<tb> <SEP> DU <SEP> FACTEUR <SEP> XIII
<tb> <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> t <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> X <SEP> Am <SEP> X
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1,00 <SEP> 1,92 <SEP> 1,50 <SEP> 50
<tb> <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 0,99 <SEP> 1,50 <SEP> 4,87 <SEP> 50
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1,00 <SEP> 1,05 <SEP> 1,79 <SEP> 50
<tb> <SEP> 3 <SEP> 1,00 <SEP> 2,14 <SEP> 1,60 <SEP> 0
<tb> <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 1,00 <SEP> 1,67 <SEP> 1,20 <SEP> 50
<tb> <SEP> 4 <SEP> 1,00 <SEP> 1,26 <SEP> 1,64 <SEP> 50
<tb> <SEP> 4 <SEP> bis <SEP> 1,00 <SEP> 1,53 <SEP> 1,09 <SEP> 50
<tb> <SEP> 5 <SEP> 1,00 <SEP> 1,03 <SEP> 2,12 <SEP> 94
<tb> <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 2,44 <SEP> 87
<tb> <SEP> 6 <SEP> 1,00 <SEP> 1,09 <SEP> 3,00 <SEP> 50
<tb> <SEP> 7 <SEP> 1,00 <SEP> 1,77 <SEP> 1,64 <SEP> 50
<tb> <SEP> 8 <SEP> 1,00 <SEP> 1,84 <SEP> 1,26 <SEP> 0
<tb> <SEP> 9 <SEP> 1,00 <SEP> 1,37 <SEP> 2,12 <SEP> 75
<tb> <SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 1,00 <SEP> 1,01 <SEP> 0,98 <SEP> 50
<tb> <SEP> 10 <SEP> 1,00 <SEP> 1,13 <SEP> 1,03 <SEP> 50
<tb> <SEP> 11 <SEP> 1,00 <SEP> 1,36 <SEP> 1,06 <SEP> 50
<tb> <SEP> fital
<tb>
TABLEAU II (suite)

<SEP> number of <SEP> code <SEP> CONCENTRATION <SEP> FINAL <SEP> = <SEP> 1.25 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> g / ml
<tb><SEP> of <SEP> compounds
<tb><SEP> tested <SEP> THROMBELASTOGRAPHY
<tb><SEP> PERCENTAGE
<tb><SEP> OF INHIBITION
<tb><SEP> Am <SEP> t <SEP> Am <SEP> X <SEP> Am <SEP> t
<tb><SEP> OF <SEP> FACTOR <SEP> XIII
<tb><SEP> Am <SEP> 60 <SEP> t <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> X <SEP> Am <SEP> X
<tb><SEP> 1 <SEP> 1.00 <SEP> 1.92 <SEP> 1.50 <SEP> 50
<tb><SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 0.99 <SEP> 1.50 <SEP> 4.87 <SEP> 50
<tb><SEP> 2 <SEP> 1.00 <SEP> 1.05 <SEP> 1.79 <SEP> 50
<tb><SEP> 3 <SEP> 1.00 <SEP> 2.14 <SEP> 1.60 <SEP> 0
<tb><SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 1.00 <SEP> 1.67 <SEP> 1.20 <SEP> 50
<tb><SEP> 4 <SEP> 1.00 <SEP> 1.26 <SEP> 1.64 <SEP> 50
<tb><SEP> 4 <SEP> bis <SEP> 1.00 <SEP> 1.53 <SEP> 1.09 <SEP> 50
<tb><SEP> 5 <SEP> 1.00 <SEP> 1.03 <SEP> 2.12 <SEP> 94
<tb><SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 2.44 <SEP> 87
<tb><SEP> 6 <SEP> 1.00 <SEP> 1.09 <SEP> 3.00 <SEP> 50
<tb><SEP> 7 <SEP> 1.00 <SEP> 1.77 <SEP> 1.64 <SEP> 50
<tb><SEP> 8 <SEP> 1.00 <SEP> 1.84 <SEP> 1.26 <SEP> 0
<tb><SEP> 9 <SEP> 1.00 <SEP> 1.37 <SEP> 2.12 <SEP> 75
<tb><SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 1.00 <SEP> 1.01 <SEP> 0.98 <SEP> 50
<tb><SEP> 10 <SEP> 1.00 <SEP> 1.13 <SEP> 1.03 <SEP> 50
<tb><SEP> 11 <SEP> 1.00 <SEP> 1.36 <SEP> 1.06 <SEP> 50
<tb><SEP> fital
<Tb>
TABLE II (continued)

<SEP> Numéro <SEP> de <SEP> code <SEP> CONCENTRATION <SEP> FINALE <SEP> - <SEP> 1,25 <SEP> .<SEP> 10-4 <SEP> g/ml
<tb> <SEP> des <SEP> composés
<tb> <SEP> testés <SEP> THROMBELASTOGRAPHIE
<tb> <SEP> POURCENTAGE
<tb> <SEP> D'INHIBITION
<tb> <SEP> Am <SEP> t <SEP> Am <SEP> X <SEP> Am <SEP> t
<tb> <SEP> DU <SEP> FACTEUR <SEP> X
<tb> <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> t <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> X <SEP> Am <SEP> X @ <SEP>
<tb> <SEP> 12 <SEP> 0,99 <SEP> 1,78 <SEP> 2,28 <SEP> 50
<tb> <SEP> 13 <SEP> 1,01 <SEP> 1,55 <SEP> 1,49 <SEP> 50
<tb>
TABLEAU III

<SEP> Number <SEP> of <SEP> code <SEP> CONCENTRATION <SEP> FINAL <SEP> - <SEP> 1,25 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> g / ml
<tb><SEP> of <SEP> compounds
<tb><SEP> tested <SEP> THROMBELASTOGRAPHY
<tb><SEP> PERCENTAGE
<tb><SEP> OF INHIBITION
<tb><SEP> Am <SEP> t <SEP> Am <SEP> X <SEP> Am <SEP> t
<tb><SEP> OF <SEP> FACTOR <SEP> X
<tb><SEP> Am <SEP> 60 <SEP> t <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> X <SEP> Am <SEP> X @ <SEP>
<tb><SEP> 12 <SEP> 0.99 <SEP> 1.78 <SEP> 2.28 <SEP> 50
<tb><SEP> 13 <SEP> 1.01 <SEP> 1.55 <SEP> 1.49 <SEP> 50
<Tb>
TABLE III

Numéro <SEP> de <SEP> code <SEP> CONCENTRATION <SEP> FINALE <SEP> = <SEP> 1,25 <SEP> .<SEP> 10-5 <SEP> g/ml
<tb> <SEP> des <SEP> composes <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> testés <SEP> THROMBELASTOGRAPHIE
<tb> <SEP> POURCENTAGE
<tb> <SEP> D'INHIBITION
<tb> <SEP> Am <SEP> t <SEP> Am <SEP> X <SEP> Am <SEP> t
<tb> <SEP> DU <SEP> FACTEUR <SEP> X
<tb> <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> t <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> X
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1,00 <SEP> 1,01 <SEP> 0,96 <SEP> 0
<tb> <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 1,00 <SEP> 1,22 <SEP> 2,28 <SEP> 50
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1,00 <SEP> 1,04 <SEP> 2,37 <SEP> # <SEP> 75
<tb> <SEP> 3 <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 1,14 <SEP> O
<tb> <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 1,00 <SEP> 1,15 <SEP> 2,78 <SEP> 50
<tb> <SEP> 4 <SEP> 1,00 <SEP> 1,42 <SEP> 1,88 <SEP> 0
<tb> <SEP> 4 <SEP> bis <SEP> <SEP> 1,00 <SEP> 1,04 <SEP> 2,56 <SEP> 50
<tb> <SEP> 5 <SEP> 1,00 <SEP> 1,02 <SEP> 1,08 <SEP> 50
<tb> <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 1,10 <SEP> 50
<tb> <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 0,98 <SEP> 0
<tb> <SEP> 7 <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 1,07 <SEP> 0
<tb> <SEP> 8 <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 1,05 <SEP> 0
<tb> <SEP> 9 <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 1,03 <SEP> 0
<tb> <SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 1,10 <SEP> 50
<tb> <SEP> 10 <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 1,05 <SEP> O
<tb> <SEP> 11 <SEP> 1,00 <SEP> 1,00 <SEP> 1,10 <SEP> O
<tb>
TABLEAU III (suite)

<SEP> Number of <SEP> code <SEP> CONCENTRATION <SEP> FINAL <SEP> = <SEP> 1.25 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> g / ml
<tb><SEP> of <SEP> compounds <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb><SEP> tested <SEP> THROMBELASTOGRAPHY
<tb><SEP> PERCENTAGE
<tb><SEP> OF INHIBITION
<tb><SEP> Am <SEP> t <SEP> Am <SEP> X <SEP> Am <SEP> t
<tb><SEP> OF <SEP> FACTOR <SEP> X
<tb><SEP> Am <SEP> 60 <SEP> t <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> X
<tb><SEP> 1 <SEP> 1.00 <SEP> 1.01 <SEP> 0.96 <SEP> 0
<tb><SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 1.00 <SEP> 1.22 <SEP> 2.28 <SEP> 50
<tb><SEP> 2 <SEP> 1.00 <SEP> 1.04 <SEP> 2.37 <SEP>#<SEP> 75
<tb><SEP> 3 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.14 <SEP> O
<tb><SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 1.00 <SEP> 1.15 <SEP> 2.78 <SEP> 50
<tb><SEP> 4 <SEP> 1.00 <SEP> 1.42 <SEP> 1.88 <SEP> 0
<tb><SEP> 4 <SEP> bis <SEP><SEP> 1.00 <SEP> 1.04 <SEP> 2.56 <SEP> 50
<tb><SEP> 5 <SEP> 1.00 <SEP> 1.02 <SEP> 1.08 <SEP> 50
<tb><SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.10 <SEP> 50
<tb><SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 0.98 <SEP> 0
<tb><SEP> 7 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.07 <SEP> 0
<tb><SEP> 8 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.05 <SEP> 0
<tb><SEP> 9 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.03 <SEP> 0
<tb><SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.10 <SEP> 50
<tb><SEP> 10 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.05 <SEP> O
<tb><SEP> 11 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.10 <SEP> O
<Tb>
TABLE III (continued)

Numéro <SEP> de <SEP> code <SEP> CONCENTRATION <SEP> FINALE <SEP> = <SEP> 1,25 <SEP> .<SEP> 10-5 <SEP> g/ml
<tb> des <SEP> composés
<tb> testés <SEP> THROMBELASTOGRAPHIE
<tb> <SEP> POURCENTAGE
<tb> <SEP> D'INHIBITION
<tb> <SEP> Am <SEP> t <SEP> Am <SEP> X <SEP> Am <SEP> t
<tb> <SEP> DU <SEP> FACTEUR <SEP> XIII
<tb> <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> t <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> X <SEP> Am <SEP> X
<tb> <SEP> 12 <SEP> 0,99 <SEP> 1,00 <SEP> 1,12 <SEP> 0
<tb> <SEP> 13 <SEP> 1,01 <SEP> 1,01 <SEP> 1,01 <SEP> 0
<tb> 2 / Activité d'inhibition de l'agrégation plaquettaire
La technique utilisée est la technique classique-de BORN (BORN G.V.R.,
CROSS J. - J. Physiol. 168, 178, 1962), méthode photométrique étudiant les variations de transmission lumineuse à travers un plasma citraté riche en plaquettes (PRP) mis en présence de divers agents agrégants, avec agitation et enregistrement graphique continu.<SEP> Number of <SEP> code <SEP> CONCENTRATION <SEP> FINAL <SEP> = <SEP> 1.25 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> g / ml
<tb> of <SEP> compounds
<tb> tested <SEP> THROMBELASTOGRAPHY
<tb><SEP> PERCENTAGE
<tb><SEP> OF INHIBITION
<tb><SEP> Am <SEP> t <SEP> Am <SEP> X <SEP> Am <SEP> t
<tb><SEP> OF <SEP> FACTOR <SEP> XIII
<tb><SEP> Am <SEP> 60 <SEP> t <SEP> Am <SEP> 60 <SEP> X <SEP> Am <SEP> X
<tb><SEP> 12 <SEP> 0.99 <SEP> 1.00 <SEP> 1.12 <SEP> 0
<tb><SEP> 13 <SEP> 1.01 <SEP> 1.01 <SEP> 1.01 <SEP> 0
<tb> 2 / Activity of inhibition of platelet aggregation
The technique used is the classical technique of BORN (BORN GVR,
CROSS J. - J. Physiol. 168, 178, 1962), a photometric method investigating light transmission variations through platelet-rich citrated plasma (PRP) in the presence of various aggregating agents, with shaking and continuous graphical recording.

Les variations des transmissions lumineuses sont le reflet de l'agrégation et de la désagrégation plaquettaire. Variations in light transmissions are a reflection of platelet aggregation and disintegration.

Le PRP de lapin est obtenu par centrifugation à 1500 t/min. pendant 10 minutes d'un sang prélevé par ponction cardiaque sur citrate trisodique 5,5 H20 à 3,8 % à raison de 9 volumes de sang pour 1 volume de citrate, dans des tubes plastiques. The rabbit PRP is obtained by centrifugation at 1500 rpm. for 10 minutes of blood taken by cardiac puncture on trisodium citrate 5.5% H20 3.8% at a rate of 9 volumes of blood for 1 volume of citrate, in plastic tubes.

L'étude in vitro de l'agrégation plaquettaire est faite à l'aide d'un agrégamètre, à 370 C, dans des petits tubes en verre, siliconés, sous agitation continue à 1100 t/min. Cet appareil est couplé à un enregistreur qui transcrit automatiquement les variations de transmissions lumineuses en fonction du temps sous forme de courbe sur un papier se déroulant à la vitesse de I cm/min. The in vitro study of platelet aggregation is made using an aggregameter, at 370 C, in small glass tubes, silicone, with continuous stirring at 1100 rpm. This device is coupled to a recorder that automatically transcribes light transmission variations as a function of time as a curve on paper taking place at a speed of 1 cm / min.

On laisse se dérouler l'enregistrement pendant 10 minutes
Les inducteurs d'agrégation utilisés ont été :
- l'adénosine 5' diphosphate (ADP), et
- le collagène.We let the recording take place for 10 minutes
The aggregation inducers used were:
adenosine 5 'diphosphate (ADP), and
- collagen.

Chaque composé a été étudié au moins à trois concentrations différentes dans le même plasma de manière à pouvoir déterminer, à l'aide d'un papier semi-logarithmique, pour chaque composé, la concentration efficace 50 (CE50) c'est- -dire la concentration finale du produit capable de reduire de 50 X la transmission lumineuse observée dans le tube témoin. Each compound has been studied at least at three different concentrations in the same plasma so that, for each compound, the effective concentration 50 (EC 50) can be determined using a semi-logarithmic paper. the final concentration of the product capable of reducing by 50 X the light transmission observed in the control tube.

Les résultats obtenus pour tous les composés selon l'invention sont présentés dans le tableau IV ci-après sous forme de CE50 exprimées en g/ml et en Molle/1 pour chaque produit vis- -vis de l'ADP et du collagène.
TABLEAU IV

The results obtained for all the compounds according to the invention are presented in Table IV below in the form of EC50 expressed in g / ml and in Molle / 1 for each product vis-a-vis ADP and collagen.
TABLE IV

<tb> <SEP> Numéro <SEP> de <SEP> code <SEP> ACTIVITE <SEP> ANTI-AGREGANTE <SEP> PLAQUETTAIRE
<tb> <SEP> des <SEP> composés
<tb> <SEP> testés <SEP> CE50 <SEP> en <SEP> g/ml <SEP> finale <SEP> CE50 <SEP> en <SEP> Mole/l <SEP> finale
<tb> <SEP> A.D.P. <SEP> COLLAGENE <SEP> A.D.P. <SEP> COLLAGENE
<tb> <SEP> 1 <SEP> 3,6 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,15 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,1 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 3,5 <SEP> . <SEP> 10
<tb> 1 <SEP> bis <SEP> 1,4 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,30 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 3,7 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 3,4 <SEP> . <SEP> 10
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1,1 <SEP> .<SEP> 10 <SEP> <SEP> 9,2 <SEP> . <SEP> 10 <SEP> <SEP> 3,3 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 2,7 <SEP>
<tb> <SEP> 3 <SEP> 1,3 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,0 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 4,2 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 3,2 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb> <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 2,6 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,5 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 7,2 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 4,1 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb> 4 <SEP> 1,4 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 5,2 <SEP> . <SEP> 10-5 <SEP> 4,3 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,6 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb> 4 <SEP> bis <SEP> 3,6 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 5,8 <SEP> . <SEP> 10-5 <SEP> 9,6 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,5 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb> <SEP> 5 <SEP> 3,5 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,5 <SEP> . <SEP> 10-5 <SEP> 1,0 <SEP> . <SEP> 10-3 <SEP> 4,5 <SEP> . <SEP> 10-5
<tb> <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 6,0 <SEP> . <SEP> 10-5 <SEP> 5,0 <SEP> .<SEP> 10-5 <SEP> 1,5 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,3 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb> <SEP> 6 <SEP> 1,6 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,1 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 4,8 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 3,4 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb> 7 <SEP> 4,6 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 2,0 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,1 <SEP> . <SEP> 10-3 <SEP> 4,9 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb> 8 <SEP> 9,6 <SEP> . <SEP> 10-5 <SEP> 3,0 <SEP> . <SEP> 10-5 <SEP> 2,6 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> @@ <SEP> @@@@
<tb> <SEP> 8,0 <SEP> . <SEP>
<tb><tb><SEP> Number <SEP> of <SEP> code <SEP> ACTIVITY <SEP> ANTI-AGREGANTE <SEP> PLATELET
<tb><SEP> of <SEP> compounds
<tb><SEP> tested <SEP> EC50 <SEP> in <SEP> g / ml <SEP> final <SEP> EC50 <SEP> in <SEP> Final Mole / l <SEP>
<tb><SEP> ADP <SEP> COLLAGEN <SEP> ADP <SEP> COLLAGEN
<tb><SEP> 1 <SEP> 3,6 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1.15 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1,1 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 3.5 <SEP>. <SEP> 10
<tb> 1 <SEP> bis <SEP> 1.4 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1.30 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 3.7 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 3,4 <SEP>. <SEP> 10
<tb><SEP> 2 <SEP> 1,1 <SEP>. <SEP> 10 <SEP><SEP> 9.2 <SEP>. <SEP> 10 <SEP><SEP> 3,3 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 2.7 <SEP>
<tb><SEP> 3 <SEP> 1.3 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1.0 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 4.2 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 3,2 <SEP>. <SEP> 10-4
<tb><SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 2,6 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1.5 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 7.2 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 4.1 <SEP>. <SEP> 10-4
<tb> 4 <SEP> 1.4 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 5.2 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> 4.3 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1.6 <SEP>. <SEP> 10-4
<tb> 4 <SEP> bis <SEP> 3,6 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 5.8 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> 9.6 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1.5 <SEP>. <SEP> 10-4
<tb><SEP> 5 <SEP> 3.5 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1.5 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> 1.0 <SEP>. <SEP> 10-3 <SEP> 4.5 <SEP>. <SEP> 10-5
<tb><SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 6.0 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> 5.0 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> 1.5 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1.3 <SEP>. <SEP> 10-4
<tb><SEP> 6 <SEP> 1.6 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1,1 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 4.8 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 3,4 <SEP>. <SEP> 10-4
<tb> 7 <SEP> 4,6 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 2.0 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1,1 <SEP>. <SEP> 10-3 <SEP> 4.9 <SEP>. <SEP> 10-4
<tb> 8 <SEP> 9.6 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> 3.0 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> 2.6 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> @@ <SEP> @@@@
<tb><SEP> 8.0 <SEP>. <September>
<Tb>

<SEP> 9 <SEP> 2,4 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,0 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 5,9 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 2,6 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb> <SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 5,4 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 3,0 <SEP> . <SEP> 10-6 <SEP> 1,0 <SEP> . <SEP> 10-3 <SEP> 5,9 <SEP> . <SEP> 10-6
<tb> <SEP> 10 <SEP> 1,4 <SEP> . <SEP> 10-3 <SEP> 1,6 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 3,5 <SEP> . <SEP> 10-3 <SEP> 4,0 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb> <SEP> 11 <SEP> 1,9 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 2,5 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 4,2 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 5,6 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb>
TABLEAU IV (suite)

<SEP> 9 <SEP> 2,4 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1.0 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 5.9 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 2.6 <SEP>. <SEP> 10-4
<tb><SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 5.4 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 3.0 <SEP>. <SEP> 10-6 <SEP> 1.0 <SEP>. <SEP> 10-3 <SEP> 5.9 <SEP>. <SEP> 10-6
<tb><SEP> 10 <SEP> 1.4 <SEP>. <SEP> 10-3 <SEP> 1.6 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 3.5 <SEP>. <SEP> 10-3 <SEP> 4.0 <SEP>. <SEP> 10-4
<tb><SEP> 11 <SEP> 1,9 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 2.5 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 4.2 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 5.6 <SEP>. <SEP> 10-4
<Tb>
TABLE IV (continued)

<tb> Numéro <SEP> de <SEP> code <SEP> ACTIVITE <SEP> ANTI-AGREGANTE <SEP> PLAQUETIAIRE
<tb> des <SEP> composes
<tb> testés <SEP> CE50 <SEP> en <SEP> g/ml <SEP> finale <SEP> CE50 <SEP> en <SEP> Mole/I <SEP> finale
<tb> <SEP> A.D.P. <SEP> COLLAGENE <SEP> A.D.P. <SEP> COLLAGENE
<tb> <SEP> 12 <SEP> 4,2 <SEP> .<SEP> 10-4 <SEP> 9,7 <SEP> . <SEP> 10-5 <SEP> 9,0 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 2,1 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb> <SEP> 13 <SEP> 2,7 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 9,2 <SEP> . <SEP> 10-5 <SEP> 5,5 <SEP> . <SEP> 10-4 <SEP> 1,9 <SEP> . <SEP> 10-4
<tb>
On a par ailleurs procédé à une étude toxicologique des composés selon l'invention.<tb> Number <SEP> of <SEP> code <SEP> ACTIVITY <SEP> ANTI-AGREGANTE <SEP> PLAQUETIAIRE
<tb><SEP> compounds
<tb> tested <SEP> EC50 <SEP> in <SEP> g / ml <SEP> final <SEP> EC50 <SEP> in <SEP> Final Mole / I <SEP>
<tb><SEP> ADP <SEP> COLLAGEN <SEP> ADP <SEP> COLLAGEN
<tb><SEP> 12 <SEP> 4.2 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 9.7 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> 9.0 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 2.1 <SEP>. <SEP> 10-4
<tb><SEP> 13 <SEP> 2.7 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 9.2 <SEP>. <SEP> 10-5 <SEP> 5.5 <SEP>. <SEP> 10-4 <SEP> 1.9 <SEP>. <SEP> 10-4
<Tb>
In addition, a toxicological study of the compounds according to the invention has been carried out.

Plus précisément, on a étudié la toxicité aigue par voie veineuse et par voie orale chez la souris mâle E.O.P.S. de souche swiss (élovage
E.V.I.C. C.E.B.A.), chaque lot comportant 10 animaux.Specifically, acute venous and oral toxicity was studied in male swiss EOPS mice (elovage).
EVICCEBA), each lot comprising 10 animals.

Les composés à tester ont été solubilisés à des concentrations variables dans le sérum physiologique et injectés par voie veineuse à raison de 10 ml de solution par kg de poids corporel. The compounds to be tested were solubilized at variable concentrations in physiological saline and injected intravenously at the rate of 10 ml of solution per kg of body weight.

Dans le cas de l'administration par voie orale, les composés ont été utilisés en suspension, à différentes concentrations, dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose à 1 %. Cette suspension a été administrée aux animaux non à jeun à l'aide d'une sonde oesophagienne, à raison de 25 ml par kg de poids corporel. In the case of oral administration, the compounds were used in suspension, at different concentrations, in an aqueous solution of 1% carboxymethylcellulose. This suspension was administered to fasting animals using an esophageal tube at 25 ml per kg of body weight.

Les animaux sont gardés en observation pendant 7 jours et les DL50 sont calculées par la méthode de LITCHFIELD et WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. The animals are kept under observation for 7 days and the LD50 are calculated by the method of LITCHFIELD and WILCOXON (J. Pharmacol Exp.

I1erap., 96-99, 1949), à partir des diverses mortalités constatées sur les lots de IO souris durant la période d'observation. Ierap., 96-99, 1949), from the various mortalities observed on the batches of 10 mice during the period of observation.

Les résultats obtenus sont répertories dans le tableau V ci-après. The results obtained are listed in Table V below.

TABLEAU V

TABLE V

<tb> <SEP> Numéro <SEP> de <SEP> code <SEP> TOXICITE <SEP> AIGUE <SEP> (DL50 <SEP> exprimée <SEP> en <SEP> mg/kg) <SEP> CHEZ <SEP> LA <SEP> SOURIS
<tb> <SEP> des <SEP> composés
<tb> <SEP> testés <SEP> Voie <SEP> : <SEP> VETNEUSE <SEP> Voie <SEP> :<SEP> ORALE
<tb> <SEP> 1 <SEP> 19,50 <SEP> (17,40 <SEP> - <SEP> 21,82) <SEP> 440 <SEP> (293 <SEP> - <SEP> 662)
<tb> <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> INSOLUBLE <SEP> 1400 <SEP> (1213 <SEP> - <SEP> 1616)
<tb> <SEP> 2 <SEP> 4,700 <SEP> (41,66 <SEP> - <SEP> 53,03) <SEP> 280 <SEP> (194 <SEP> - <SEP> 405)
<tb> <SEP> 3 <SEP> 14,50 <SEP> (12,29 <SEP> - <SEP> 17,11) <SEP> 188 <SEP> (151 <SEP> - <SEP> 233)
<tb> <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 17,50 <SEP> (15,49 <SEP> - <SEP> 19,77) <SEP> 220 <SEP> (154 <SEP> - <SEP> 316)
<tb> <SEP> 4 <SEP> 9,50 <SEP> (7,33 <SEP> - <SEP> 12,02) <SEP> 160 <SEP> (125 <SEP> - <SEP> 204)
<tb> <SEP> 4 <SEP> bis <SEP> 15,00 <SEP> (13,01 <SEP> - <SEP> 17,30) <SEP> 225 <SEP> (151 <SEP> - <SEP> 335)
<tb> <SEP> 5 <SEP> 11,00 <SEP> (8,23 <SEP> - <SEP> 14,70) <SEP> 260 <SEP> (179 <SEP> - <SEP> 378)
<tb> <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 19,00 <SEP> (15,10 <SEP> - <SEP> 23,91) <SEP> 475 <SEP> (276 <SEP> - <SEP> 818)
<tb> <SEP> 6 <SEP> 37,00 <SEP> (34,38 <SEP> - <SEP> 39,83) <SEP> 1300 <SEP> (1148 <SEP> - <SEP> 1472)
<tb> <SEP> 7 <SEP> 76,00 <SEP> (72,52 <SEP> - <SEP> 79,65) <SEP> 850 <SEP> (542 <SEP> - <SEP> 1335)
<tb> <SEP> 8 <SEP> 46,00 <SEP> (42,25 <SEP> - <SEP> 50,08) <SEP> 1000 <SEP> (738 <SEP> - <SEP> 1355)
<tb> 9 <SEP> 49,00 <SEP> (43,99 <SEP> - <SEP> 54,78) <SEP> 610 <SEP> (429 <SEP> - <SEP> 867)
<tb> <SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 87,00 <SEP> (81,07 <SEP> - <SEP> 93,38) <SEP> 650 <SEP> (499 <SEP> - <SEP> 847)
<tb> <SEP> 10 <SEP> 72,00 <SEP> (68,13 <SEP> - <SEP> 76,10) <SEP> 1050 <SEP> (791 <SEP> - <SEP> 1485)
<tb> <SEP> 11 <SEP> 45,00 <SEP> (43,28 <SEP> - <SEP> 46,79) <SEP> 1200 <SEP> (654 <SEP> - <SEP> 2202)
<tb> <SEP> 12 <SEP> INSOLUBLE <SEP> 900 <SEP> (546 <SEP> - <SEP> 1485)
<tb> <SEP> 13 <SEP> 188,00 <SEP> (182,98 <SEP> - <SEP> 193,15) <SEP> 950 <SEP> (694 <SEP> - <SEP> 1299)
<tb>
L'ensemble des études présentées ci-dessus montre l'intérêt des composés de formule (I) comme agents antithrombotiques susceptibles d'être exploités à titre préventif et curatif dans les différents états thrombotiques chez l'Homme et les animaux.<tb><SEP> Number <SEP> of <SEP> code <SEP> TOXICITY <SEP> ACU <SEP> (LD50 <SEP> expressed <SEP> in <SEP> mg / kg) <SEP> AT <SEP> THE <SEP> MOUSE
<tb><SEP> of <SEP> compounds
<tb><SEP> tested <SEP> Path <SEP>: <SEP> VETNEUSE <SEP> Path <SEP>: <SEP> ORAL
<tb><SEP> 1 <SEP> 19.50 <SEP> (17.40 <SEP> - <SEP> 21.82) <SEP> 440 <SEP> (293 <SEP> - <SEP> 662)
<tb><SEP> 1 <SEP> bis <SEP> INSOLUBLE <SEP> 1400 <SEP> (1213 <SEP> - <SEP> 1616)
<tb><SEP> 2 <SEP> 4,700 <SEP> (41,66 <SE>><SE> 53,03) <SEP> 280 <SEP> (194 <SEP> - <SEP> 405)
<tb><SEP> 3 <SEP> 14.50 <SEP> (12.29 <SEP> - <SEP> 17.11) <SEP> 188 <SEP> (151 <SEP> - <SEP> 233)
<tb><SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 17.50 <SEP> (15.49 <SEP> - <SEP> 19.77) <SEP> 220 <SEP> (154 <SEP> - <SEP > 316)
<tb><SEP> 4 <SEP> 9.50 <SEP> (7.33 <SEP> - <SEP> 12.02) <SEP> 160 <SEP> (125 <SEP> - <SEP> 204)
<tb><SEP> 4 <SEP> bis <SEP> 15.00 <SEP> (13.01 <SE>><SE> 17.30) <SEP> 225 <SEP> (151 <SEP> - <SEP > 335)
<tb><SEP> 5 <SEP> 11.00 <SEP> (8.23 <SEP> - <SE> 14.70) <SEP> 260 <SEP> (179 <SEP> - <SEP> 378)
<tb><SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 19.00 <SEP> (15.10 <SEP> - <SE> 23.91) <SEP> 475 <SEP> (276 <SEP> - <SEP > 818)
<tb><SEP> 6 <SEP> 37.00 <SEP> (34.38 <SEP> - <SEP> 39.83) <SEP> 1300 <SEP> (1148 <SEP> - <SEP> 1472)
<tb><SEP> 7 <SEP> 76.00 <SEP> (72.52 <SE>><SE> 79.65) <SEP> 850 <SEP> (542 <SE>> - <SE> 1335)
<tb><SEP> 8 <SEP> 46.00 <SEP> (42.25 <SEP> - <SEP> 50.08) <SEP> 1000 <SEP> (738 <SE>> - <SEP> 1355)
<tb> 9 <SEP> 49.00 <SEP> (43.99 <SEQ> - <SE> 54.78) <SEP> 610 <SEP> (429 <SE>> - <SEP> 867)
<tb><SEP> 9 <SEP> bis <SEP> 87.00 <SEP> (81.07 <SE>><SE> 93.38) <SEP> 650 <SEP> (499 <SEP> - <SEP > 847)
<tb><SEP> 10 <SEP> 72.00 <SEP> (68.13 <SEP> - <SEP> 76.10) <SEP> 1050 <SEP> (791 <SEP> - <SEP> 1485)
<tb><SEP> 11 <SEP> 45.00 <SEP> (43.28 <SEP> - <SEP> 46.79) <SEP> 1200 <SEP> (654 <SEP> - <SEP> 2202)
<tb><SEP> 12 <SEP> INSOLUBLE <SEP> 900 <SEP> (546 <SEP> - <SEP> 1485)
<tb><SEP> 13 <SEP> 188.00 <SEP> (182.98 <SEP> - <SEP> 193.15) <SEP> 950 <SEP> (694 <SEP> - <SEP> 1299)
<Tb>
All the studies presented above show the interest of the compounds of formula (I) as antithrombotic agents capable of being exploited as a preventive and curative action in the various thrombotic states in humans and animals.

Les nouveaux dérivés peuvent être présentés en vue de l'administration orale ou parentérale chez l'Homme et les animaux, notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. The new derivatives may be presented for oral or parenteral administration in humans and animals, especially in combination with the appropriate excipients for these routes.

Ainsi, par exemple, ils peuvent être présentés sous la forme de comprimés, capsules, gélules ou solutions injectables. Thus, for example, they may be presented in the form of tablets, capsules, capsules or injectable solutions.

La présente invention comprend donc également les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des composés de formule (I). The present invention therefore also comprises pharmaceutical compositions containing one or more of the compounds of formula (I).

La posologie quotidienne peut, selon les cas aller de 50 mg à 250 mg. The daily dosage may, depending on the case, range from 50 mg to 250 mg.

Un exemple de composition pharmaceutique est le suivant (Ethyl-2 benzofuryl-3)-1 N-(diméthyl-2,6 morpholino)-3 propanone (oxalate) .................................. 100 mg
Lactose ...................................... 100 mg
Amidon ......................................... 45 mg
Stéarate de magnésium ................................ 5 mg
pour un comprimé pesant 250 mg. An example of a pharmaceutical composition is the following (2-ethyl-3-benzofur-3-yl) N- (2,6-dimethyl-morpholino) -3 propanone (oxalate) ................ .................. 100 mg
Lactose ...................................... 100 mg
Starch ......................................... 45 mg
Magnesium stearate ................................ 5 mg
for a tablet weighing 250 mg.

Claims

REVENDICATIONS

1. Nouvelles (benzofuryl-3)amino éthyl cétones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale 1. New (3-benzofuryl) amino ethyl ketones, characterized in that they correspond to the general formula

dans laquelle - le symbole in which - the symbol

représente un groupe dialkylamino dont les raIl- represents a dialkylamino group whose

caux alkyle identiques ou différents comportant de 1 a 4 atomes de identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms

carbone ; un groupe diallylamino s ou un radical heterocyclique choisi carbon; a diallylamino group or a chosen heterocyclic radical

parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépine, morpho among the following: pyrrolidino, piperidino, perhydroazepine, morpho

lino, dimethylmorpholino, N-alkyl pipérazino dont le groupe alkyle lino, dimethylmorpholino, N-alkyl piperazino whose alkyl group

comporte de 1 à 4 atomes de carbone, N-(hydro y -2 éthyl) piperazino, has 1 to 4 carbon atoms, N- (hydro-ethyl) piperazino,

N-carbéthoxypipérazino, N-benzylpipérazino, N-méthoxyphénylpipérazino, N-carbethoxypiperazino, N-benzylpiperazino, N-methoxyphenylpiperazino,

N-propinylpipérazino ; N-propinylpiperazino;

- RX représente un composé physiologiquement acceptable et choisi parmi RX represents a physiologically acceptable compound chosen from

les acides minéraux ou organiques et les-halogénures d'alkyle ou the mineral or organic acids and the alkyl halides or

d'aryle b et aryl b and

- n est un notre entier pouvant prendre la valeur 0,1 ou 2. - n is an integer that can take the value 0,1 or 2.

2. Cétones selon la revendication 1, caractérisées en ce que RX désigne un composé choisi parmi les suivants : acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide oxalique, acide malonique, acide succinique, acide maléique, ac-ide malique, acide fumarique, acide citrique, acide embonique, acide méthane sulfonique, bromure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle. 2. Ketones according to claim 1, characterized in that RX denotes a compound chosen from the following: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid, citric acid, embonic acid, methanesulfonic acid, methyl bromide, ethyl bromide, butyl bromide, benzyl bromide.

3. A titre de médicaments, notamment pour la prévention et le traitement des différents états thrombotiques, les composés selon la revendication 1 ou 2. 3. As medicaments, in particular for the prevention and treatment of various thrombotic states, the compounds according to claim 1 or 2.

4. Compositions pharmaceutiques, notamment pour la prévention et le traitement des différents états thrombotiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un ou plusieurs composés selon la revendication 1 ou 2 à titre de principes actifs, éventuellement en association avec un véhicule approprié. 4. Pharmaceutical compositions, especially for the prevention and treatment of various thrombotic conditions, characterized in that they contain one or more compounds according to claim 1 or 2 as active ingredients, optionally in combination with a suitable vehicle.

5. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu il consiste dans l'action, dans les conditions de la réaction de 5. Process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that it consists in the action, under the conditions of the reaction of

MANNICH, du méthanal et d'une amine de formuleMANNICH, methanal and an amine of formula

dans laquelle in which

a la même signification que dans la formule (Ia), RX a la meme signification que dans la formule (I) et m est égal à 1 ou 2. has the same meaning as in formula (Ia), RX has the same meaning as in formula (I) and m is equal to 1 or 2.

ot ot

a la même signification que dans la formule (I), composés qui sont ensuite éventuellement salifiés par addition d'un compose de formule RX, ayant la même signification que dans la revendication 1 ou 2, ce qui conduit aux sels de formule has the same meaning as in formula (I), compounds which are then optionally salified by addition of a compound of formula RX, having the same meaning as in claim 1 or 2, which leads to the salts of formula

où or

19 a la même signification que dans la formule (I), sur l'éthyl-2 acétyl-3 benzofuranne, ce qui conduit aux composés de formule 19 has the same meaning as in formula (I), on 2-ethyl-3-acetylbenzofuran, which leads to compounds of formula

6. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste dans la succession d'étapes suivantes 6. Process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that it consists in the succession of following steps

- condensation d'un amino-3 propionitrile de formule condensation of a 3-aminopropionitrile of formula

où or

a la même signification que dans la formule (I), sur ltethyl-2 benzofuryl lithium-3, pour obtenir- le composé de formule has the same meaning as in formula (I), on 2-ethyl-3-benzofuryl lithium, to obtain the compound of formula

- hydrolyse de ce composé de formule (IV) pour aboutir au composé de hydrolysis of this compound of formula (IV) to give the compound of

forme : form:

- salitication eventuelle du compose de formule (la) par un composé de - possible salitication of the compound of formula (la) by a compound of

formule RX ayant la même signification que dans la revendication 1 ou RX formula having the same meaning as in claim 1 or

2, pour produire les sels de formule (Ib). 2, to produce the salts of formula (Ib).

7. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérise en ce qu'il consiste dans 7. Process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that it consists in

- l'action de l'éthyl-2 benzofuranne sur le chlorure de chloropropionyle, the action of 2-ethylbenzofuran on chloropropionyl chloride,

dans les conditions de la reaction de FRIEDEL et CRAFTS, d'où il ré under the conditions of the reaction of FRIEDEL and CRAFTS, from where he

sulte la formation du compose de formule : is the formation of the formula compound:

- la condensation de l'amine de formule (II) définie à la revendication the condensation of the amine of formula (II) defined in claim

5, sur le composé de formule (V), ce qui conduit aux composés de for 5, on the compound of formula (V), which leads to the compounds of

mule (Ia) déjà définie à la revendication 5, auxquels on peut éventuel mule (Ia) already defined in claim 5, which may be possible

lement faire subir une salification au moyen des composés de formule salification with formula compounds

RX, définie dans la revendication 1 ou 2, pour obtenir les composés RX, defined in claim 1 or 2, to obtain the compounds

de formule (Ib) déjà définie à la revendication 5. of formula (Ib) already defined in claim 5.