FR2488609A1 - NOVEL DERIVATIVES OF THIOFORMAMIDE, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM - Google Patents

NOVEL DERIVATIVES OF THIOFORMAMIDE, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM Download PDF

Info

Publication number
FR2488609A1
FR2488609A1 FR8018035A FR8018035A FR2488609A1 FR 2488609 A1 FR2488609 A1 FR 2488609A1 FR 8018035 A FR8018035 A FR 8018035A FR 8018035 A FR8018035 A FR 8018035A FR 2488609 A1 FR2488609 A1 FR 2488609A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
solution
minutes
temperature
mixture
kpa
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8018035A
Other languages
French (fr)
Other versions
FR2488609B1 (en
Inventor
Jean-Claude Aloup
Aloup Jean Bouchaudon Daniel Farge Et Claude James Jean-Claude
Jean Bouchaudon
Daniel Farge
Claude James
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR8018035A priority Critical patent/FR2488609A1/en
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Priority to EP82110740A priority patent/EP0077083B1/en
Priority to DE8282110740T priority patent/DE3171749D1/en
Priority to OA57352BISD priority patent/OA06767A/en
Priority to DE8181400381T priority patent/DE3161861D1/en
Priority to AT81400381T priority patent/ATE5819T1/en
Priority to EP81400381A priority patent/EP0046417B1/en
Priority to AT82110740T priority patent/ATE14730T1/en
Priority to IL62380A priority patent/IL62380A/en
Priority to FI810835A priority patent/FI810835L/en
Priority to HU81698A priority patent/HU187325B/en
Priority to NO810962A priority patent/NO810962L/en
Priority to GR64458A priority patent/GR72767B/el
Priority to MA19312A priority patent/MA19106A1/en
Priority to PT72718A priority patent/PT72718B/en
Priority to DK130781A priority patent/DK158735C/en
Priority to ES501060A priority patent/ES8202819A1/en
Priority to PL1981239331A priority patent/PL130679B1/en
Priority to PL1981230552A priority patent/PL130530B1/en
Priority to SU813266246A priority patent/SU1093248A3/en
Priority to IE1036/81A priority patent/IE51263B1/en
Priority to ZA00813159A priority patent/ZA813159B/en
Priority to NZ197071A priority patent/NZ197071A/en
Priority to CA000377595A priority patent/CA1161039A/en
Priority to US06/264,550 priority patent/US4379154A/en
Priority to JP56081187A priority patent/JPS5742687A/en
Priority to KR1019810001943A priority patent/KR850001043B1/en
Priority to ES503727A priority patent/ES503727A0/en
Publication of FR2488609A1 publication Critical patent/FR2488609A1/en
Priority to SU823415750A priority patent/SU1209029A3/en
Priority to PH25692A priority patent/PH16520A/en
Application granted granted Critical
Publication of FR2488609B1 publication Critical patent/FR2488609B1/fr
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Thioformamide derivatives of the formula: wherein R represents hydrogen or alkyl of 1 through 4 carbon atoms, and (i) Het represents a heterocyclic radical selected from pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl and quinazolinyl, X represents sulphur or oxygen and Y represents sulphur or oxygen, a valency bond or methylene, or (ii) Het represents pyrid-2-yl, X represents sulphur or oxygen and Y represents sulphur or oxygen or methylene, or (iii) Het represents pyrid-2-yl, X represents oxygen and Y represents a valency bond, are new compounds possessing useful pharmacological properties. They are particularly useful in the treatment of gastrointestinal ulcers and in the treatment of hypertension, depending on the definition of the symbol Het.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thioformamide deThe present invention relates to novel thioformamide derivatives of

formule générale: y X CSNHR (I) X N SHet Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et - soit Het représente un radical hétérocyclique azoté à caractère aromatique tel que pyridyle-3, pyridyle-4, pyridazinyle, pyrazinyle,  general formula: X CSNHR (I) XN SHet In the general formula (I), R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain and - or Het represents a heterocyclic radical aromatic nitrogen such as pyridyl-3, pyridyl-4, pyridazinyl, pyrazinyl,

quinolyle, isoquinolyle, imidazolinyle, naphtyridinyle, quinoxa-  quinolyl, isoquinolyl, imidazolinyl, naphthyridinyl, quinoxa-

linyle ou quinazolinyle, X représente un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène, une liaison de valence ou un radical méthylène, - soit Het représente le radical pyridyle-2, X représente un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène, - soit Het représente le radical pyridyle-2, X représente un atome  linyl or quinazolinyl, X represents a sulfur or oxygen atom and Y represents a sulfur or oxygen atom, a valence bond or a methylene radical, - or Het represents the pyridyl-2 radical, X represents an atom of sulfur or oxygen and Y represents a sulfur or oxygen atom or a methylene radical, - or Het represents the pyridyl-2 radical, X represents an atom

d'oxygène et Y représente une liaison de valence.  of oxygen and Y represents a valence bond.

On connait déjà par les demandes de brevets français publiées sous les numéros 2 100 970 et 2 258 178 des  We already know from the French patent applications published under the numbers 2 100 970 and 2 258 178 of

dérivés de la thioacétamide et d'acides hétérocyclylalcanethio-  derived from thioacetamide and heterocyclylalkanethio

carboxyliques qui inhibent la sécrétion gastrique. Aucun de ces documents ne décrit ni ne suggère les produits de formule générale  carboxylic acids that inhibit gastric secretion. None of these documents describe or suggest products of general formula

(I) dans laquelle X et Y ont les définitions ci-dessus.  (I) wherein X and Y are as defined above.

Selon l'invention, les produits de formule géné-  According to the invention, the products of general formula

rale (I) dans laquelle les symboles R, Het, X et Y sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale:  (I) in which the symbols R, Het, X and Y are defined as above can be prepared by the action of an amine of general formula:

R - NH2R - NH2

(II) dans laquelle R est défini comme précédemment sur un dithioester de formule générale:  (II) wherein R is defined as above on a dithioester of general formula:

/- Y CSSR'/ - Y CSSR '

X C Het \ _ X^^ Her (III)X C Het \ _ X ^^ Her (III)

dans laquelle les symboles Het, X et Y sont définis comme précé-  in which the symbols Het, X and Y are defined as

demment et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ou un radical benzyle ou carboxyméthyle. Généralement, on opère avec un excès d'amine de formule générale (II), sans solvant ou dans un solvant organique tel qu'un carbure aromatique, un éther ou un alcool à bas poids moléculaire ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20  and R 'represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain or a benzyl or carboxymethyl radical. Generally, one operates with an excess of amine of general formula (II), without solvent or in an organic solvent such as an aromatic carbide, an ether or a low molecular weight alcohol or a mixture of these solvents, at a temperature between 20

et 130 C, éventuellement sous pression.  and 130 C, possibly under pressure.

Les dithioesters de formule générale (III) peuvent être obtenus par action d'un dérivé organo-lithien sur un produit de formule générale: Y /CH - Het (IV) dans laquelle Het, X et Y sont définis comme précédemment, suivie de l'action du sulfure de carbone puis d'un produit de formule générale:  The dithioesters of general formula (III) can be obtained by the action of an organo-lithian derivative on a product of general formula: Y / CH-Het (IV) in which Het, X and Y are defined as above, followed by action of carbon disulfide and then of a product of general formula:

R' - Z (V)R '- Z (V)

dans laquelle R' est défini comme précédemment et Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome, ou d'iode ou un reste d'ester réactif, de préférence un reste  in which R 'is defined as above and Z represents a halogen atom, preferably a chlorine, bromine or iodine atom or a reactive ester residue, preferably a residue

mésyloxy ou tosyloxy.mesyloxy or tosyloxy.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamide, additionné  The reaction is generally carried out in an anhydrous organic solvent such as hexamethylphosphorotriamide, added

généralement d'un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une tempé-  usually an ether such as tetrahydrofuran, at a temperature of

rature comprise entre -80 et -40 C.between -80 and -40 C.

Les dérivés organo-lithiens qui conviennent particuliè-  The organolithium derivatives which are particularly suitable

rement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium ou le phényllithium, en  most preferably are lithium alkyls such as butyllithium and isopropyllithium or phenyllithium, in which

solution dans un solvant inerte comme l'hexane.  solution in an inert solvent such as hexane.

Selon les définitions de X et de Y, les produits de formule générale (IV) peuvent être préparés comme suit: a) Les produits de formule générale (IV) dans laquelle  According to the definitions of X and Y, the products of general formula (IV) can be prepared as follows: a) Products of general formula (IV) in which

- ou bien Het est un radical Het1 représentant un radical hétéro-  or else Het is a radical Het1 representing a hetero radical

cyclique azoté tel que pyridyle-5, pyridyle-4, pyridazinyle, pyra-  cyclic nitrogen such as pyridyl-5, pyridyl-4, pyridazinyl, pyrazine

zinyle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle ou quinazolinyle, X représente un atome de soufre et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène, c'est-à-dire des produits de formule générale: L73-Hetl (VI) ou ( -Het1 (VII) _-He1 0 He 1 - ou bien Het représente le radical pyridyle-2, X représente un atome de soufre et Y représente un radical méthylène, c'est-à-dire le produit de formule: Nn (VIII) peuvent être préparés par cyclisation au moyen d'une base organique, telle qu'un alcoolate alcalin, d'un dérivé de formule générale: Het2 - CH2S(CH2)3 - Y - Zo (IX) dans laquelle Het2 représente un.radical Het ou le radical pyridyle-2, X et Y sont définis comme il vient d'être dit et Z représente un atome d'halogène de préférence de chlore ou de brome ou un reste d'ester réactif, de préférence un reste mésyloxy ou tosyloxy, en opérant au sein d'un solvant organique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou l'hexaméthylphosphorotriamide ou un  zinyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl or quinazolinyl, X represents a sulfur atom and Y represents a valence bond or a methylene radical, that is to say products of general formula: L73-Hetl (VI ) or (-Het1 (VII) _-He1 0 He 1 - or Het represents the pyridyl-2 radical, X represents a sulfur atom and Y represents a methylene radical, that is to say the product of formula: Nn (VIII) can be prepared by cyclization using an organic base, such as an alkaline alkoxide, of a derivative of the general formula: Het 2 --CH 2 S (CH 2) 3 - Y - Zo (IX) wherein Het 2 represents a radical Het or the pyridyl-2 radical, X and Y are defined as just described and Z represents a halogen atom, preferably chlorine or bromine, or a reactive ester residue, preferably a radical mesyloxy or tosyloxy, operating in an anhydrous organic solvent, such as tetrahydrofuran or hexamoyl thylphosphorotriamide or a

mélange de ces solvants, à une température voisine de 2500 C.  mixture of these solvents, at a temperature of about 2500 C.

Comme base organique, il est particulièrement avantageux d'utiliser  As an organic base, it is particularly advantageous to use

le tertiobutylate de potassium.potassium tertiobutylate.

La Les dérivés hétérocycliques de formule (IX) peuvent être  The heterocyclic derivatives of formula (IX) can be

obtenus par hydrolyse alcaline, de préférence au moyen d'une solu-  obtained by alkaline hydrolysis, preferably by means of a solution

tion aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que la soude, d'un sel d'une isothiourée de formule générale: Het2 -CH2-S-C (X)  aqueous solution of an alkaline hydroxide such as sodium hydroxide, a salt of an isothiourea of general formula: Het2 -CH2-S-C (X)

22 NH222 NH2

à une température comprise entre 50 0C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, suivie de l'action d'un produit de formule générale: Z'-(CH 2)3-Y-Z' (xi) dans laquelle Y est défini comme précédemment et les symboles Z', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène de préférence atome de chlore ou de brome, ou un reste d'ester réactif, de préférence un reste mésyloxy ou tosyloxy, à une température voisine de 20 C en présence d'un hydroxyde alcalin  at a temperature of between 50 ° C. and the boiling temperature of the reaction mixture, followed by the action of a product of general formula: Z '- (CH 2) 3 -YZ' (xi) in which Y is defined as previously and the symbols Z ', which may be identical or different, each represent a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, or a residue of reactive ester, preferably a mesyloxy or tosyloxy residue, at a temperature in the region of 20 C. in the presence of an alkaline hydroxide

tel que la soude.such as soda.

Il est possible d'isoler intermédiairement le dérivé hétérocyclique de formule générale: Het2-CH2-SH (XII) provenant de l'hydrolyse alcaline de l'isothiourée de formule générale (X), puis de faire réagir le produit de formule générale  It is possible to isolate the heterocyclic derivative of general formula: Het2-CH2-SH (XII) from the alkaline hydrolysis of the isothiourea of general formula (X), and to react with the product of general formula

(XI) en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude.  (XI) in the presence of an alkaline hydroxide such as sodium hydroxide.

Les isothiourées de formule générale (X), sous forme de ses tes que chlorhydrates, peuvent être obtenues par action de la thiourée sur un dérivé hétérocyclique de formule générale: Het2-CH2-Z" (XIII) dans laquelle Z" représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, éventuellement sous forme d'un sel tel qu'un halohydrate, en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol) à la température de reflux du mélange  The isothioureas of general formula (X), in the form of its hydrochloride, can be obtained by the action of thiourea on a heterocyclic derivative of general formula: Het2-CH2-Z "(XIII) in which Z" represents a hydrogen atom. halogen, preferably a chlorine or bromine atom, optionally in the form of a salt such as a hydrohalide, by operating in an organic solvent such as an alcohol (ethanol) at the reflux temperature of the mixture

réactionnel.reaction.

Les dérivés héLérocycliques de formule (XIII) peuvent être préparés en employant, selon l'hétérocycle choisi, soit la méthode de W. MATHES et H. SCIJLY, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963), soit la méthode de H.S. MOSHER et J.E. TESSIERI, J. Am. Chem. Soc. 7, 4925 (1957), soit encore celles de K.Y. NOVOTSKII et coll. Khim. Getérotsikl. Soedin. (3), 412 (1970) C.A. 73, 25385z (1970) ou A. HIRSCHBERG et P.E. SPOERRI,  The heterocyclic derivatives of formula (XIII) can be prepared by employing, according to the chosen heterocycle, the method of W. MATHES and H. SCIJLY, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963), the method of H. S. MOSHER and J. E. TESSIERI, J. Am. Chem. Soc. 7, 4925 (1957), again those of K.Y. NOVOTSKII et al. Khim. Geterotsikl. Soedin. (3), 412 (1970) C.A. 73, 25385z (1970) or A. HIRSCHBERG and P.E. SPOERRI,

J. Org. Chem. 26, 2356 (1961).J. Org. Chem. 26, 2356 (1961).

b) Les produits de formule générale (IV) dans laquelle Het est défini comme précédemment, X représente un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule générale  b) The products of general formula (IV) in which Het is defined as above, X represents a sulfur or oxygen atom and Y represents a sulfur or oxygen atom may be prepared by the action of a derivative of formula General

HX-(CH 2)3-Y-H (XIV)HX- (CH 2) 3 -Y-H (XIV)

sur un aldéhyde de formule générale Het-CHO (XV) dans un solvant permettant d'éliminer par distillation azéotropique l'eau formée en cours de réaction. Dans la pratique, on utilise de préférence le benzène, le toluène, les xylènes ou le dichloro-1,2 éthane. c) Les produits de formule générale (IV) dans laquelle Het est défini comme précédemment, X représente un atome d'oxygène et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène peuvent être préparés par cyclisation d'un produit de formule générale: Het-CHOH(CH2)n 0-R" (XVI) dans laquelle R" est un radical protecteur de fonction alcool tel qu'un radical t.butyle, t. pentyle ou tétrahydropyrannyle et n est égal à 3 ou 4. On opère généralement par chauffage à reflux  an aldehyde of general formula Het-CHO (XV) in a solvent for removing by azeotropic distillation the water formed during the reaction. In practice, benzene, toluene, xylenes or 1,2-dichloroethane are preferably used. c) The products of general formula (IV) in which Het is defined as above, X represents an oxygen atom and Y represents a valence bond or a methylene radical may be prepared by cyclization of a product of general formula: Het -CHOH (CH 2) n O-R "(XVI) wherein R" is an alcohol protecting group such as t-butyl, t. pentyl or tetrahydropyranyl and n is 3 or 4. The operation is generally carried out by refluxing

dans un solvant tel que le toluène en présence d'acide paratoluène-  in a solvent such as toluene in the presence of paratoluene acid

sulfonique; ce traitement peut être éventuellement suivi d'un chauffage dans l'acide polyphosphorique à une température comprise  sulfonic; this treatment can optionally be followed by heating in the polyphosphoric acid at a temperature of

entre 50 et 120 C.between 50 and 120 C.

Les produits de formule générale (XVI) peuvent être préparés par action d'un dérivé magnésien de formule générale: Z" 'Mg(CH2)n0R" (XVII) dans laquelle R" et n sont définis comme ci-dessus et Z"' représente un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou d'iode, sur un aldé- hyde de formule générale (XV), en opérant par analogie avec la  The products of general formula (XVI) can be prepared by the action of a magnesium derivative of general formula: ## STR2 ## in which R "and n are defined as above and Z" ' represents a halogen atom such as a bromine or iodine atom, on an aldehyde of general formula (XV), operating by analogy with the

méthode décrite par W.B. RENFROW, J. Org. Chem. 26, 935 (1961).  method described by W. B. RENFROW, J. Org. Chem. 26, 935 (1961).

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Het, X et Y sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée peuvent être obtenus par action d'un dérivé organo-lithien sur un produit de formule générale (IV) suivie de l'action d'un isothiocyanate de formule générale:  According to the invention, the products of general formula (I) in which Het, X and Y are defined as above and R represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain may be obtained by the action of a organo-lithian derivative on a product of general formula (IV) followed by the action of an isothiocyanate of general formula:

R"LN=C=S (XVIII)R "LN = C = S (XVIII)

dans laquelle R"' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4  in which R "'represents an alkyl radical containing 1 to 4

atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.  carbon atoms in a straight or branched chain.

Les dérivés organolithiens qui conviennent particuliè-  The organolithium derivatives which are particularly suitable

rement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium ou le phényllithium, en  most preferably are lithium alkyls such as butyllithium and isopropyllithium or phenyllithium, in which

solution dans un solvant inerte comme l'hexane.  solution in an inert solvent such as hexane.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant  The reaction is generally carried out in a solvent

organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamide généra-  anhydrous organic compound such as hexamethylphosphorotriamide

lement additionné d'un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une  addition of an ether such as tetrahydrofuran, to a

température comprise entre -80 et -40 C.  temperature between -80 and -40 C.

Les nouveaux produits selon la présente invention peu-  The new products according to the present invention can

vent être purifiés par les méthodes physiques habituelles, notam-  can be purified by the usual physical methods,

ment la cristallisation et la chromatographie.  crystallization and chromatography.

Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes associés à une faible toxicité. Ils manifestent une activité anti-ulcère et une activité antisécrétoire. Ces propriétés peuvent être mises en évidence chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg par voie orale, en particulier dans la technique de ROSSI et coll. C.R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956) et celle de SHAY et coll., Gastroenterology, 2, 43 (1945). Leur dose létale (DL50) chez la souris, est généralement supérieure à 300 mg/kg  The new products according to the invention have particularly interesting pharmacological properties associated with low toxicity. They exhibit anti-ulcer activity and antisecretory activity. These properties can be demonstrated in the rat, at doses of between 1 and 100 mg / kg orally, in particular in the technique of ROSSI et al. C.R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956) and that of SHAY et al., Gastroenterology, 2, 43 (1945). Their lethal dose (LD50) in mice is usually greater than 300 mg / kg

par voie orale.orally.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,  The following examples, given in a non-limiting way,

montrent comment l'invention peut être mise en pratique.  show how the invention can be put into practice.

Dans les exemples-qui suivent, les chromatographies ont été effectuées avec de la silice ayant pour granulométrie 0,063-0,20 mm ou de l'alumine ayant pour granulométrie 0,125-0,15 mm.  In the following examples, the chromatographies were carried out with silica having a particle size of 0.063-0.20 mm or alumina having a particle size of 0.125-0.15 mm.

EXEMPLE 1 -EXAMPLE 1

A une solution de 14,3 g de (pyridyl-3)-2 tétrahydro-  To a solution of 14.3 g of (pyridyl-3) -2 tetrahydro-

thiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 50 cm3 d'éthanol main-  methyl thiophenecarbodithioate-2 in 50 cm3 of ethanol

tenue à une température voisine de 20 C, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes 11 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthylamine dans l'éthanol. La solution est ensuite agitée pendant 5 heures à la même température puis refroidie à 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 8 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 20 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et  held at a temperature of 20 C, 11 cm3 of a 33% (w / v) solution of methylamine in ethanol are added dropwise over a period of 5 minutes. The solution is then stirred for 5 hours at the same temperature and then cooled to 0 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed with 8 cm 3 of ethanol and then twice with 20 cm 3 in total of isopropyl ether and

séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C.  dried under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 20 ° C.

Le produit ainsi obtenu (7,2 g) est dissous dans 35 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,4 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 5 cm5 d'éthanol puis 2 fois par 14 om3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 5,8 g de N-méthyl (pyridyl-5)-2  The product thus obtained (7.2 g) is dissolved in 35 cm3 of boiling ethanol; the solution is treated with 0.4 g of decolorizing black, filtered while hot and then cooled for 1 hour at a temperature in the region of 5 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed with 5 cm of ethanol then twice with 14 ml of in total of isopropyl ether and dried under reduced pressure (1 mm of mercury, 0.13 kPa) at 40 ° C. 5.8 g of N-methyl (5-pyridyl) -2 are thus obtained.

tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant-à 133 C.  2-tetrahydrothiophenecarbothioamide melting at 133 ° C.

Le (pyridyl-5)-2 tétrahydrothiophèneearbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 170 cm3 d'une solution 1,6 M de n. butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'argon et refroidie à -50 C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 125 cm5 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite, en 10 minutes et à -600C, une solution de 30 g de (pyridyl-5)-2 tétrahydrothiophène dans  Methyl (pyrid-5-yl) -2-tetrahydrothiophene-2-methylbodithioate can be prepared in the following manner: To 170 cm3 of a 1.6 M solution of n. butyllithium in hexane, maintained under an argon atmosphere and cooled to -50 ° C., 125 cm.sup.5 of a mixture of anhydrous hexamethylphosphoric acid and tetrahydrofuran (47-53 by volume) are added dropwise over 15 minutes. A solution of 30 g of (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiophene is then added in the course of 10 minutes at -600.degree.

cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro-  cm3 of a mixture of hexamethylphosphorotriamide and tetrahydro-

furanne anhydres ( 47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation à 65 C, on ajoute en 15 minutes 20,7 g de sulfure de carbone en solution dans 16,5 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation à -65 C, on ajoute, en 15 minutes, à -650C, 38,6 g  anhydrous furan (47-53 by volume). After stirring for 15 minutes at 65 ° C., 20.7 g of carbon disulphide dissolved in 16.5 cc of the mixture of anhydrous hexamethylphosphoric acid and tetrahydrofuran (47-53 by volume) are added over 15 minutes. After stirring for 5 minutes at -65 ° C., 38.6 g are added in the course of 15 minutes at -650 ° C.

d'iodure de méthyle en solution dans 125 cm3 du mélange d'hexa-  of methyl iodide in solution in 125 cm3 of the mixture of

méthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant  anhydrous methylphosphorotriamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume). The reaction mixture is then stirred for

minutes à cette même température puis pendant 1 heure en lais-  minutes at the same temperature and then for 1 hour

sant remonter progressivement la température à 0 C. Après addition de 1000 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait  gradually increase the temperature to 0 C. After addition of 1000 cm3 of distilled water, the reaction mixture is extracted

2 fois par 950 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits orga-  2 times with 950 cc in total of ethyl acetate. The extracts

niques, sont réunies et lavés 3 fois par 3000 cm3 au total d'eau  are collected and washed 3 times per 3000 cm3 in total of water

distillée. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, fil-  distilled. After drying over anhydrous sodium sulphate,

tration et concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à 60 0C, on obtient une huile brune (56,9 g) qui est chromatographiée sur 550 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,4 cm de diamètre. On élue par 18 litres d'un  Dry concentration and concentration under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 60 ° C. gives a brown oil (56.9 g) which is chromatographed on 550 g of neutral silica gel contained in a column of silica gel. 5.4 cm in diameter. One elects by 18 liters of a

mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) en recueil-  cyclohexane-ethyl acetate mixture (95-5 by volume) in

lant des fractions de 1000 cm3. Les fractions 8 à 18 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;  fractions of 1000 cm3. Fractions 8 to 18 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg;

2,7 kPa) à 70 0C. On obtient ainsi 19,6 g de (pyridyl-3)-2 tétra-  2.7 kPa) at 70 ° C. 19.6 g of (pyridyl-3) -2 tetra-

hydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle sous la forme d'une  methyl hydrothiophenecarbodithioate-2 in the form of a

huile orange limpide.clear orange oil.

[Rf = 0,50; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle  [Rf = 0.50; thin layer chromatography of silica gel; solvent: cyclohexane-ethyl acetate

50-50 en volumes)].50-50 by volume)].

Le (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la manière suivante: 59 g de sulfure de pyridyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle en solution dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont  (3-pyridyl) -2-tetrahydrothiophene can be prepared in the following manner: 59 g of 3-pyridylmethyl sulphide and 3-chloropropyl dissolved in 75 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran are

ajoutés goutte à goutte en 15 minutes et en maintenant la tempé-  added dropwise in 15 minutes and keeping the temperature

rature en dessous de 32 0, à une solution de 50,8 g de tertio-  below 32 0, to a solution of 50.8 g of tert-

butylate de potassium dans un mélange de 77 cm3 d'hexaméthyl-  potassium butoxide in a mixture of 77 cm3 of hexamethyl-

phosphorotriamide et de 410 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres.  phosphorotriamide and 410 cm3 anhydrous tetrahydrofuran.

Après agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est ajouté à un mélange de 750 cm3 d'eau distillée et de 420 cm3 d'éther éthylique. Après décantation, la  After stirring for 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is added to a mixture of 750 cm 3 of distilled water and 420 cm 3 of ethyl ether. After settling, the

phase aqueuse est extraite à nouveau par 200 cm3 d'éther éthylique.  aqueous phase is extracted again with 200 cm3 of ethyl ether.

Les phases éthérées réunies, sont lavées 3 fois par 2100 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 30 g de (pyridyl-3)-2  The combined ether phases are washed 3 times with 2100 cm 3 in total of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 45 ° C. 30 g of (pyridyl-3) -2 are thus obtained.

tétrahydrothiophène sous la-forme d'une huile brune.  tetrahydrothiophene in the form of a brown oil.

[Rf = 0,36; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle - cyclohexane  [Rf = 0.36; thin layer chromatography of silica gel; solvent: ethyl acetate - cyclohexane

(50-50 en volumes)].(50-50 in volumes)].

Le sulfure de pyridyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé de la manière suivante:  3-Pyridylmethyl sulphide and 3-chloropropyl sulphide can be prepared in the following manner:

A une solution refroidie à 1200 de 100 g de monochlor-  To a solution cooled to 1200 of 100 g of monochlorine

hydrate de (pyridyl-3 méthyl)-2 isothiourée dans 250 cm3 d'eau distillée on ajoute, en 10 minutes et en laissant la température remonter à 140 C, 50 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10 N. Après chauffage pendant 30 minutes à une température de 100 0C puis refroidissement à 12 0, on ajoute goutte à goutte et en 10 minutes cm3 d'une solution aqueuse de soude 10 N. On ajoute ensuite  Isothiourea (2-pyridylmethyl) hydrate in 250 cm3 of distilled water is added, in 10 minutes and allowing the temperature to rise to 140 C, 50 cm3 of a 10N aqueous sodium hydroxide solution. minutes at a temperature of 100 0C and then cooling to 12 0, is added dropwise and in 10 minutes cm3 of aqueous 10N sodium hydroxide solution.

sous agitation 82 g de bromo-1 chloro-3 propane et poursuit l'agi-  with stirring 82 g of 1-bromo-3-chloropropane and continues the agitation.

tation pendant 20 heures à une température voisine de 20 0C. Le mélange réactionnel est alors extrait 3 fois par 430 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis et lavés par 250 cm3 d'eau distillée puis séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 100 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 2300 cm3 de chlorure de méthylène. La première fraction  tation for 20 hours at a temperature of 20 ° C. The reaction mixture is then extracted 3 times with 430 cm 3 in total of methylene chloride. The organic extracts are combined and washed with distilled water (250 cc) and dried over anhydrous magnesium sulphate. After filtration, the solution obtained is poured onto 100 g of neutral silica gel contained in a column 3 cm in diameter; the column is then eluted with 2300 cm3 of methylene chloride. The first fraction

(700 cm3) est éliminée; la seconde fraction (1600 cm3) est re-  (700 cm3) is removed; the second fraction (1600 cm3) is

cueillie et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de  collected and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm

mercure; 2,7 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 59 g de sulfure de -  mercury; 2.7 kPa) at 35 C. This gives 59 g of sulfide of

pyridyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle sous forme d'une huile jaune. [Rf = 0,33; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle-cyelohexane  3-pyridyl methyl and 3-chloropropyl as a yellow oil. [Rf = 0.33; thin layer chromatography of silica gel; solvent: ethyl acetate-cyclohexane

-50 en volumes)].-50 in volumes)].

Le monochlorhydrate de (pyridyl-3 méthyl)-2 isothiourée peut être préparé de la manière suivante: A 55 g de thiourée en suspension dans 310 cm3 d'éthanol bouillant, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes, 100 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 pyridine en solution dans 310 cm3 d'éthanol à 600C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure 45 minutes à l'ébullition puis refroidi à 30 C. Après décantation, la solution surnageante est éliminée. Le solide gommeux restant est additionné de 400 cm3 d'éthanol et agité pendant 63 heures à une température voisine de 200 C. Les cristaux qui se sont formés sont séparés par filtration, lavés 2 fois par cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 0. On obtient ainsi 100 g de monochlorhydrate de (pyridyl-3 méthyl)-2  Isothiourea (3-pyridylmethyl) monohydrochloride can be prepared in the following way: To 55 g of thiourea suspended in 310 cm3 of boiling ethanol is added dropwise, and in the course of 15 minutes, 100 g of hydrochloride of chloromethyl-3-pyridine solution in 310 cm3 of ethanol at 600C. The reaction mixture is stirred for 1 hour 45 minutes at the boil and then cooled to 30 C. After decantation, the supernatant solution is removed. The remaining gummy solid is supplemented with 400 cm3 of ethanol and stirred for 63 hours at a temperature in the region of 200 ° C. The crystals which have formed are separated by filtration, washed twice with total cm3 of ethanol and dried under pressure. reduced (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at a temperature in the region of 20 0. This gives 100 g of (3-pyridylmethyl) monohydrochloride.

isothiourée fondant à 220 C.isothiourea melting at 220 C.

EXEMPLE 2 -EXAMPLE 2

A une solution de 16 g de (pyridyl-4)-2 tétrahydro-  To a solution of 16 g of (4-pyridyl) -2 tetrahydro-

thiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 35 cm3 d'éthanol main-  methyl thiophenecarbodithioate-2 in 35 cm3 of ethanol

tenue à 20 C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, 12 cm3  held at 20 ° C., 12 cm 3 is added dropwise in 15 minutes.

d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthylamine dans l'éthanol.  a 33% (w / v) solution of methylamine in ethanol.

La solution est ensuite agitée pendant 1 heure à une température voisine de 2000 puis est refroidie à 00 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 0C. On obtient ainsi 11 g de produit brut cristallisé que l'on redissout dans 100 om3 d'éthanol bouillant; la solution obtenue est additionnée de 0,3 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis est refroidie pendant une heure à 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm-de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de C. Le produit ainsi obtenu (9 g) est chromatographié sur 20 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 1,7 cm de diamètre. On élue par 1000 cm3 de chlorure de méthylène puis par 250 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-éthanol (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 1 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 500C. Le produit ainsi obtenu (8 g) est dissous dans 94 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,4 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 15 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 14 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 2000. Le produit  The solution is then stirred for 1 hour at a temperature in the region of 2000 and is then cooled to 00 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with ethanol (30 cc in total) and dried under reduced pressure (20 mm Hg). 2.7 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C. 11 g of crude crystalline product are thus obtained, which is redissolved in 100 μl of boiling ethanol; the solution obtained is treated with 0.3 g of decolorizing black, filtered while hot and then cooled for one hour at 0 ° C. The crystals which appear are separated by filtration, washed twice with ethanol (20 cc in total) and dried under pressure. The product thus obtained (9 g) is chromatographed on 20 g of neutral silica gel contained in a column 1.7 cm in diameter. The mixture is eluted with 1000 cm3 of methylene chloride and then with 250 cm3 of a methylene chloride-ethanol mixture (90-10 by volume), collecting 250 cm3 fractions. Fractions 1 to 5 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 500C. The product thus obtained (8 g) is dissolved in 94 cm 3 of boiling ethanol; the solution is treated with 0.4 g of bleaching black, filtered while hot and then cooled for 15 hours at a temperature in the region of 5 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with ethanol (14 cc in total) and dried. under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at a temperature close to 2000. The product

ainsi obtenu (6,9 g) est dissous dans 75 cm3 d'acétonitrile bouil-  obtained (6.9 g) is dissolved in 75 cm3 of acetonitrile

lant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est refroidie pendant 1 heure à 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 7 cm3 d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 600C. On obtient ainsi 5,9 g de N-méthyl (pyridyl-4)-2  lant and the solution, added with 0.2 g of bleaching black, is filtered while hot and is then cooled for 1 hour at 0 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed with 7 cm3 of acetonitrile and dried under reduced pressure ( 1 mm Hg, 0.13 kPa) at 600 ° C. 5.9 g of N-methyl (4-pyridyl) -2 are thus obtained.

tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 178 0.  tetrahydrothiophenecarbothioamide-2 melting at 178 °.

Le (pyridyl-4)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 265 cm3 d'une solution 1,6 M de nbutyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'azote à une température voisine de -60 0, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes, 192 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 20 minutes une solution de 46,7 g de (pyridyl-4)-2 tétrahydrothiophène dans  Methyl (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiophenecarbodithioate can be prepared in the following manner: To 265 cm3 of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane maintained under a nitrogen atmosphere at a temperature in the region of - 60 °, 192 cm3 of a mixture of anhydrous hexamethylphosphorotriamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume) are added dropwise over a period of 15 minutes. A solution of 46.7 g of (4-pyridyl) -2-tetrahydrothiophene is then added in the course of 20 minutes.

192 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro-  192 cm3 of the mixture of hexamethylphosphorotriamide and tetrahydro-

furanne anhyfdres (47-53 en volumes). Après 20 minutes d'agitation à la même température, on ajoute en 20 minutes une solution de 32 g  furanne anhyfdres (47-53 in volume). After stirring for 20 minutes at the same temperature, a solution of 32 g is added over 20 minutes.

de sulfure de carbone dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphoro-  of carbon disulfide in 192 cm3 of the hexamethylphosphoro-

triamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après minutes d'agitation à la même température, on ajoute en 15 minutes une solution de 60,5 g d'iodure de méthyle dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres  anhydrous triamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume). After stirring for a minute at the same temperature, a solution of 60.5 g of methyl iodide in 192 cm 3 of the mixture of anhydrous hexamethylphosphorotriamide and tetrahydrofuran is added over 15 minutes.

(47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pen-  (47-53 in volumes). The reaction mixture is then stirred

dant 45 minutes à -60 0 puis pendant 25 minutes en laissant remonter progressivement la température à 5 C. Il est ensuite coulé sur un  45 minutes at -60 0 and then for 25 minutes while gradually raising the temperature to 5 C. It is then poured on a

mélange de 1500 cm3 d'eau distillée et de 900 cm3 d'acétate d'éthyle.  mixture of 1500 cm3 of distilled water and 900 cm3 of ethyl acetate.

2488609'2488609 '

Après décantation, la solution aqueuse est extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et lavées 3 fois par 4500 cm3 au total d'eau distillée puis 2 fois par  After decantation, the aqueous solution is extracted with 500 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are combined and washed 3 times with 4500 cm3 in total of distilled water and then twice with

250 cm3 au total d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique.  250 cm3 in total of a 2 N aqueous solution of hydrochloric acid.

Les extraits organiques sont éliminés; les extraits aqueux sont  The organic extracts are removed; the aqueous extracts are

lavés 2 fois par 300 cm3 au total d'acétate d'éthyle, puis neutra-  washed 2 times with 300 cc in total of ethyl acetate, and then neutralized

lisés à pH=8 par addition de bicarbonate de sodium; ils sont  at pH = 8 by addition of sodium bicarbonate; they are

extraits 3 fois par 600 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Ces nou-  extracted 3 times with 600 cm3 total of ethyl acetate. These new

veaux extraits organiques sont réunie et lavés 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kcPa) à 500 C. Le produit obtenu (58 g) est chromatographié sur 450 g de gel de silice neutre contenu dans une colonne de 5 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes), par 4000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), par  The organic extracts are combined and washed 3 times with distilled water (600 cc in total), dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kcPa) at 500 ° C. The product obtained (58 g) is chromatographed on 450 g of neutral silica gel contained in a column 5 cm in diameter; the column is then eluted with 1500 cm 3 of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (95-5 by volume), with 4000 cm 3 of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (90-10 by volume), by

2000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volu-  2000 cm3 of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (85-15 in volume)

mes) et par 2500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 10 à 12 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C et le produit partiellement cristallisé obtenu (10 g) est filtré, lavé 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C; on obtient ainsi un premier lot de 6 g de produit. Les fractions 13 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le second lot obtenu (34 g) est réuni avec le premier lot de 6 g et dissous dans 180 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant; la solution est additionnée de 0,4 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à 00 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 52 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 28,3 g de (pyridyl-4)-2  mes) and 2500 cm3 of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (80-20 by volume) by collecting 500 cm3 fractions. Fractions 10 to 12 are combined and concentrated to dryness (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 50 ° C. and the partially crystallized product obtained (10 g) is filtered, washed twice with a total of 30 cm 3 of sodium oxide. isopropyl and dried under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at a temperature of 20 C; a first batch of 6 g of product is thus obtained. Fractions 13 to 20 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 50 ° C. The second batch obtained (34 g) is combined with the first batch of 6 g and dissolved in 180 g. cm3 of boiling isopropyl ether; the solution is treated with 0.4 g of decolorizing black, filtered while hot and then cooled for 1 hour at 00 ° C. The crystals which appear are separated by filtration, washed twice with a total of 52 cm 3 of isopropyl ether and dried under nitrogen. reduced pressure (1 mm of mercury, 0.13 kPa) at 35 C. Thus 28.3 g of (pyridyl-4) -2

tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle fondant à 640C.  methyl tetrahydrothiophenecarbodithioate-2 melting at 640C.

Le (pyridyl-4)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 81 g de sulfure de pyridyl-4 méthyle et de chloro-3 propyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte, en 20 minutes, et en maintenant la  The (4-pyridyl) -2-tetrahydrothiophene may be prepared in the following manner: A solution of 81 g of 4-pyridylmethyl sulphide and 3-chloropropyl in 100 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise in 20 minutes. , and by maintaining

température en-dessous de 330 C, à une solution de 69,5 g de tertio-  temperature below 330 ° C., to a solution of 69.5 g of tertiary

butylate de potassium dans un mélange de 108 em3 d'hexaméthylphospho-  potassium butoxide in a mixture of 108 em 3 of hexamethylphosphoric acid

rotriamide et de 560 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de 20 C; il est ensuite coulé sur un mélange de 1000 cm3 d'eau distillée et de 600 cm3 d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 400 cm3 au total d 'éther éthylique. Les extraits éthérés sont réunies, lavés 3 fois par 3000 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 46,7 g de (pyridyl-4)-2 tétrahydrothiophène sous forme d'une huile brune. [Rf = 0,35; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle  rotriamide and 560 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture is then stirred for 1 hour 30 minutes at a temperature of 20 C; it is then poured on a mixture of 1000 cm3 of distilled water and 600 cm3 of ethyl ether. After decantation, the aqueous phase is extracted twice with 400 cm3 in total of ethyl ether. The ethereal extracts are combined, washed 3 times with distilled water (3000 cc in total), dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 40.degree. 46.7 g of (4-pyridyl) -2-tetrahydrothiophene are thus obtained in the form of a brown oil. [Rf = 0.35; thin layer chromatography of silica gel; solvent: cyclohexane-ethyl acetate

(50-50 en volumes)].(50-50 in volumes)].

Le sulfure de pyridyl-4 méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé de la manière suivante:  4-Pyridylmethyl sulphide and 3-chloropropyl sulphide can be prepared in the following manner:

A une solution de 116,5 g de dichlorhydrate de (pyri-  To a solution of 116.5 g of pyridine dihydrochloride

dyl-4 méthyl)-2 isothiourée dans 240 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes et en maintenant la température en-dessous de 140C, 97 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10 N. Après chauffage pendant 20 minutes à 830C puis refroidissement à C, on ajoute sous agitation 60 cm3 de solution aqueuse de soude 10 N puis 81,5 g de bromo-1 chloro-3 propane et poursuit l'agitation pendant 15 heures à une température voisine de 20 0C. Le mélange réactionnel est alors extrait 3 fois par 430 cm3 au total de chlorure de méthylène; les extraits organiques sont réunis, lavés par 250 cm3 d'eau distillée et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 125 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3,2 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 1600 cm3 de chlorure de méthylène. La première fraction (400 cm3) est éliminée; la seconde fraction (1200.cm3) est recueillie et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 81 g de sulfure de pyridyl-4 méthyle et de chloro-3 propyle sous la forme  4-dyl-4-methyl-isothiourea in 240 cm3 of distilled water is added dropwise, in 15 minutes and maintaining the temperature below 140C, 97 cm3 of a 10 N aqueous solution of sodium hydroxide After heating for 20 minutes at 8 ° C. and then cooling to C, 60 cm 3 of 10 N aqueous sodium hydroxide solution and 81.5 g of 1-bromo-3-chloropropane are added with stirring and stirring is continued for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C. 0C. The reaction mixture is then extracted 3 times with 430 cm 3 in total of methylene chloride; the organic extracts are combined, washed with distilled water (250 cc) and dried over anhydrous sodium sulphate. After filtration, the solution obtained is poured onto 125 g of neutral silica gel contained in a column 3.2 cm in diameter; the column is then eluted with 1600 cm3 of methylene chloride. The first fraction (400 cm3) is removed; the second fraction (1200 cm3) is collected and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 40 ° C. 81 g of 4-pyridylmethyl sulphide and 3-chloropropyl sulphide are thus obtained. Under the form

d'une huile brune.of a brown oil.

[Rf = 0,3; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle  [Rf = 0.3; thin layer chromatography of silica gel; solvent: cyclohexane-ethyl acetate

(50-50 en volumes)].(50-50 in volumes)].

Le dichlorhydrate de (pyridyl-4 méthyl)-2 isothiourée peut 8tre préparé de la manière suivante: A une suspension de 45,5 g de thiourée dans 260 cm3 d'éthanol bouillant, on ajoute goutte à goutte et en 30 minutes, 82 g de chlorhydrate de chlorométhyl-4 pyridine en suspension dans 260 cm3 d'éthanol à faible ébullition. Le mélange réactionnel est  Isothiourea (4-pyridylmethyl) dihydrochloride can be prepared in the following manner: To a suspension of 45.5 g of thiourea in 260 cm3 of boiling ethanol, 82 g are added dropwise over 30 minutes. chloromethyl-4-pyridine hydrochloride suspended in 260 cm3 of low boiling ethanol. The reaction mixture is

agité pendant 1 heure 30 minutes à l'ébullition puis refroidi à 5 C.  stirred for 1 hour 30 minutes at the boil and then cooled to 5 C.

Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C. On obtient ainsi 116 g de dichlorhydrate de (pyridyl-4 méthyl)-2 isothiourée  The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with total cm3 of ethanol and dried under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at a temperature in the region of 200 C. 116 g of dihydrochloride are thus obtained. (4-pyridylmethyl) -2 isothiourea

fondant à 260 C.melting at 260 C.

EXEMPLE 3 -EXAMPLE 3

A une suspension de 20 g de (quinolyl-2)-2 tétrahydro-  To a suspension of 20 g of (2-quinolyl) -2 tetrahydro-

thiophènecarbodithioate-2 de méthyle dans 42 cm3 d'éthanol maintenue à une température voisine de 20 C, on ajoute goutte à goutte et en  thiophenecarbodithioate-2 methyl in 42 cm3 of ethanol maintained at a temperature of 20 C, is added dropwise and

minutes 13,5 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthyl-  13.5 cc of a 33% (w / v) solution of methyl

amine dans l'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 heures à une température voisine de 200C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 24 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une températurevoisine de 200 C. On obtient ainsi 12,1 g de produit brut cristallisé. On redissout ce produit dans 75 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,6 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 3 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 24 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 600C. On obtient ainsi 11 g de N-méthyl (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbo-  amine in ethanol. The reaction mixture is then stirred for 15 hours at a temperature of 200C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with ethanol (24 cc in total) and dried under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at a temperature of about 200 C. This gives 12.1 g of crystallized crude product. This product is redissolved in 75 cm 3 of boiling ethanol; the solution is treated with 0.6 g of bleaching black, filtered while hot and then cooled for 3 hours at a temperature in the region of 5 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with ethanol (24 cc in total) and dried. under reduced pressure (1 mm Hg, 0.13 kPa) at 600C. 11 g of N-methyl (2-quinolyl) -2-tetrahydrothiophenecarbon are thus obtained.

thioamide-2 fondant à 124 C.thioamide-2 melting at 124 C.

Le (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 138 cm3 d'une solution 1,6 M de n. butyllithium dans  2-Methyl-2- (2-quinolyl) -2-tetrahydrothiophenecarbodithioate can be prepared in the following manner: To 138 cm3 of a 1.6 M solution of n. butyllithium in

l'hexane, maintenue sous atmosphère d'argon à une température voi-  hexane, maintained under an argon atmosphere at a temperature

sine de -60O C, on ajoute goutte à goutte et en 10 minutes 100 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 15 minutes une solution de 31 g de (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophène dans 100 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes et à la même température, une solution  at -60 ° C., 100 cm3 of a mixture of anhydrous hexamethylphosphoric acid and tetrahydrofuran (47-53 by volume) are added dropwise over 10 minutes. A solution of 31 g of (2-quinolyl) -2-tetrahydrothiophene in 100 cm 3 of the mixture of anhydrous hexamethylphosphoric acid and tetrahydrofuran (47-53 by volume) is then added over 15 minutes. After stirring for 5 minutes, a solution is added dropwise in the course of 15 minutes at the same temperature.

de 17 g de sulfure de carbone dans 100 cm3 du mélange d'hexaméthyl-  17 g of carbon disulfide in 100 cc of the hexamethyl

phosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes).  phosphorotriamide and anhydrous tetrahydrofuran (47-53 by volume).

Après 5 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte et en minutes, une solution de 32 g d'iodure de méthyle dans 100 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à 650C puis pendant 45 minutes en laissant remonter progressivement la température à 20 C environ. Il est ensuite coulé dans un mélange de 750 cm3 d'eau distillée et de 450 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 2250 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 70 C. Le produit obtenu (57 g) est chromatographié sur 550 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,2 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate  After stirring for 5 minutes, a solution of 32 g of methyl iodide in 100 cm3 of the anhydrous mixture of hexamethylphosphoric acid and tetrahydrofuran (47-53 by volume) is added dropwise in minutes. The reaction mixture is then stirred for 45 minutes at 650 ° C. and then for 45 minutes, allowing the temperature to rise gradually to about 20 ° C. It is then poured into a mixture of 750 cm3 of distilled water and 450 cm3 of ethyl acetate. After decantation, the aqueous phase is extracted with 250 cm3 of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed 3 times with a total of 2250 cm 3 of distilled water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 70 ° C. The product obtained (57 g) is chromatographed on 550 g of neutral silica gel contained in a 5.2 cm diameter column; the column is then eluted with 1000 cm 3 of a cyclohexane-acetate mixture

d'éthyle (95-5 en volumes) et par 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane-  of ethyl (95-5 by volume) and per 1000 cm3 of a cyclohexane-

acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 500 bm3. Les fractions 1 à 3 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C; on obtient ainsi 36,6 g de produit brut. On en dissout 14 g dans 70 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant; la solution est addi- tionnée de 0,3g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 2 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 7 cm3 d'oxyde  ethyl acetate (90-10 by volume), collecting 500 bcm fractions. Fractions 1 to 3 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 50 ° C .; 36.6 g of crude product are thus obtained. 14 g are dissolved in 70 cm 3 of boiling isopropyl ether; the solution is supplemented with 0.3 g of decolorizing black, filtered while hot and then cooled for 2 hours at a temperature in the region of 5 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed with 7 cm 3 of oxide

d'isopropyle puis 2 fois par 30 cm5 au total d'éther de pétrole.  isopropyl and then 2 times with 30 cm5 in total of petroleum ether.

Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure-; 0,13 kPa)  After drying under reduced pressure (1 mm Hg - 0.13 kPa)

à 457C, on obtient 8,9 g de (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophène-  at 457C, 8.9 g of (2-quinolyl) -2-tetrahydrothiophene are obtained.

carbodithioate-2 de méthyle fondant à 72 C.  methyl carbodithioate-2 melting at 72 C.

Le (quinolyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 82 g de sulfure de quinolyl-2 méthyle et de. chloro-3 propyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte en 35 minutes en maintenant la température en-dessous de 33 C à une solution de 56,5 g de tertiobutylate de potassium dans un mélange de 85 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide et de 455cm3 de tétrahydrofuranne anhydres. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 15 minutes à la même température puis est coulé sur un mélange de 800 cm3 d'eau distillée et de 500 cm3 d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 320 cm3 d'éther éthylique. Les extraits-éthérés sont réunis, lavés 3 fois par 2400 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. Le produit obtenu (50 g) est chromatographié sur 500 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre; la colonne est éluée par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) puis par 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90- 10 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3*  (2-Quinolyl) -2-tetrahydrothiophene can be prepared in the following manner: A solution of 82 g of 2-quinolylmethyl sulfide and 3-chloropropyl in 100 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise over 35 minutes, keeping the temperature below 33 ° C. to a solution of 56.5 g of potassium tert-butoxide in a mixture of 85 cm 3 of hexamethylphosphoric triamide and 455 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture is then stirred for 1 hour 15 minutes at the same temperature and is then poured onto a mixture of 800 cm3 of distilled water and 500 cm3 of ethyl ether. After decantation, the aqueous phase is extracted twice with 320 cm3 of ethyl ether. The ether extracts are combined, washed 3 times with distilled water (2400 cc in total), dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 35 ° C. product obtained (50 g) is chromatographed on 500 g of neutral silica gel contained in a column 5 cm in diameter; the column is eluted with 2000 cm 3 of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (95-5 by volume) and then with 1000 cm 3 of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (90:10 by volume), collecting fractions of 500 cm3 *

-Les fractions 3 et 4 sont réunies et concentrées à sec sous pression.  Fractions 3 and 4 are combined and concentrated to dryness under pressure.

réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C; on obtient ainsi 31 g de produit cristallisé utilisé tel quel dans la réaction décrite précédemment. Pour identification à l'état pur, on redissout 0,3 g de ce produit dans 1,5 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et refroidit la solution obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 0,5 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 0,2 g de (quinolyl-2)-2  reduced (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 40C; 31 g of crystallized product, used as such in the reaction described above, are thus obtained. For identification in the pure state, 0.3 g of this product is dissolved in 1.5 cm 3 of boiling isopropyl ether and the solution obtained is cooled for 30 minutes at a temperature in the region of 0 C. The crystals which appear are separated. by filtration, washed with 0.5 cm3 of isopropyl ether and dried under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 20 ° C. 0.2 g of (2-quinolyl) -2 are thus obtained

tétrahydrothiophène fondant à 630C.  tetrahydrothiophene melting at 630C.

Le sulfure de quinolyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 141 g de dichlorhydrate de (quinolyl-2 méthyl)-2 isothiourée dans 240 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte à 15 C et en 15 minutes 97 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10 N. Après chauffage pendant 20 minutes à 73 C puis refroidissement à 100 C, on ajoute sous agitation 60 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10 N puis 81,5 g de bromo-1 chloro-3 propane et poursuit l'agitation pendant 15 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est alors extrait 3 fois  2-Quinolyl methyl and 3-chloropropyl sulphide can be prepared in the following manner: To a solution of 141 g of (2-quinolyl-methyl) -isothiourea dihydrochloride in 240 cm 3 of distilled water is added dropwise. dropwise at 15 ° C. and over 15 minutes 97 cm 3 of a 10N aqueous sodium hydroxide solution. After heating for 20 minutes at 73 ° C. and then cooling to 100 ° C., 60 cm 3 of a 10N aqueous sodium hydroxide solution are added with stirring. then 81.5 g of 1-bromo-3-chloropropane and stirring is continued for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is then extracted 3 times

par 430 cm3 au total de chlorure de méthylène; les extraits orga-  430 cc in total of methylene chloride; the organic extracts

niques sont réunis, lavés par 250 cm3 d'eau distillée et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 250 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4,3 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 1180 cm3 de chlorure de méthylène. La première fraction (700 cm3) est éliminée. La seconde fraction (480 cm3) est recueillie et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 350 . On obtient ainsi 82 g-de sulfure de quinolyl-2  They are combined, washed with distilled water (250 cc) and dried over anhydrous sodium sulphate. After filtration, the resulting solution is poured onto 250 g of neutral silica gel contained in a column of 4.3 cm in diameter; the column is then eluted with 1180 cm 3 of methylene chloride. The first fraction (700 cm3) is removed. The second fraction (480 cm3) is collected and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 350 ° C. 82 g of 2-quinolyl sulphide are thus obtained.

méthyle et de chloro-3 propyle sous forme d'une huile orange.  methyl and 3-chloropropyl in the form of an orange oil.

[Rf = 0,3; chromatographie sur couche mince de gel  [Rf = 0.3; gel thin layer chromatography

de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle -.  silica; solvent: cyclohexane-ethyl acetate -.

(50-50 en volumes)].(50-50 in volumes)].

Le dichlorhydrate de (quinolyl-2 méthyl)-2 isothiourée peut 8tre préparé de la manière suivante: A une suspension de 45,5 g de thiourée dans 260 cm3 d'éthanol bouillant, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes une  Isothiourea (2-quinolylmethyl) dihydrochloride can be prepared in the following manner: To a suspension of 45.5 g of thiourea in 260 cm3 of boiling ethanol, a solution is added dropwise over a period of 15 minutes.

suspension maintenue à 70 C de 107 g de chlorhydrate de chloro-  suspension maintained at 70 ° C. with 107 g of chlorohydrochloride

méthyl-2 quinoléine dans 450 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure 30 minutes à l'ébullition puis refroidi à 20 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 141 g de dichlorhydrate de (quinolyl-2  2-methylquinoline in 450 cc of ethanol. The reaction mixture is stirred for 1 hour 30 minutes at the boil and then cooled to 20 C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with ethanol (100 cc in total) and dried under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C. 141 g of (2-quinolyl) dihydrochloride are thus obtained.

méthyl)-2 isothiourée fondant à 250 C.  methyl) -2 isothiourea melting at 250 C.

EXEMPLE 4 -EXAMPLE 4

A une solution de 9 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothio-  To a solution of 9 g of (2-pyridyl) -2 tetrahydrothio-

pyrannecarbodithioate-2 de méthyle dans 60 cm3 d'éthanol maintenue à une température voisine de 20 C, on ajoute goutte à goutte et en  pyrannecarbodithioate-2 methyl in 60 cm3 of ethanol maintained at a temperature of 20 C, is added dropwise and

minutes 7,5 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthyl-  minutes of 7.5 cm3 of a 33% (w / v) solution of methyl

amine dans l'éthanol. La solution est ensuite agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C. On obtient ainsi 7,8 g de produit brut cristallisé que l'on redissout dans 96 cm3 d'éthanol bouillant;  amine in ethanol. The solution is then stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with ethanol (20 cc in total) and dried under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa). ) at a temperature of about 200 C. 7.8 g of crude crystalline product are thus obtained which is redissolved in 96 cm 3 of boiling ethanol;

la solution ainsi obtenue est additionnée de 0,4 g de noir décolo-  the solution thus obtained is treated with 0.4 g of decolourised black.

rant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 30 minutes à 0 C.  rant, filtered hot and then cooled for 30 minutes at 0 C.

Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 6,3 g de N-méthyl  The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with a total of 1 ml of ethanol and dried under reduced pressure (1 mm of mercury, 0.13 kPa) at 45 ° C. 6.3 g of N-methyl are thus obtained.

(pyridyl-2)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 fondant à 153 C0.  (2-pyridyl) 2-tetrahydrothiopyranecarbothioamide-2 melting at 153 ° C.

Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiopyrannecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 265 cm3 d'une solution 1,6 M de n. butyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'argon à une température voisine de -60 C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 192 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 15 minutes et à la même température une solution de 50,6 g de (pyridyl-2)-2  Methyl (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiopyranecarbodithioate can be prepared in the following manner: To 265 cm3 of a 1.6 M solution of n. butyllithium in hexane maintained under an argon atmosphere at a temperature in the region of -60 ° C., 192 cm 3 of a mixture of anhydrous hexamethylphosphoric acid and tetrahydrofuran (47-53 by volume) are added dropwise over a period of 10 minutes. A solution of 50.6 g of (2-pyridyl) -2 is then added in the course of 15 minutes at the same temperature.

tétrahydrothiopyranne dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphoro-  tetrahydrothiopyran in 192 cc of the mixture of hexamethylphosphoro-

triamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes).  anhydrous triamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume).

Après 5 minutes d'agitation, on ajoute en 13 minutes une solution  After stirring for 5 minutes, a solution is added in 13 minutes.

de 32 g de sulfure de carbone dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthyl-  32 g of carbon disulfide in 192 cm3 of the hexamethyl-

phosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes).  phosphorotriamide and anhydrous tetrahydrofuran (47-53 by volume).

On ajoute ensuite en 15 minutes une solution de 60,5 g d'iodure de méthyle dans 192 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et  A solution of 60.5 g of methyl iodide in 192 cm 3 of the hexamethylphosphoric triamide mixture is then added over a period of 15 minutes.

de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réac-  anhydrous tetrahydrofuran (47-53 by volume). The reaction mixture

tionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à -65'0 puis pendant 2 heures en laissant remonter progressivement la température à 5 C. Il est ensuite coulé sur un mélange de 1500 em3 d'eau distillée et de 900 cm5 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 4500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec  tional is then stirred for 45 minutes at -65'0 and then for 2 hours while gradually raising the temperature to 5 C. It is then poured on a mixture of 1500 em3 of distilled water and 900 cm5 of ethyl acetate . After decantation, the aqueous phase is extracted with 500 cm3 of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed 3 times with 4500 cm 3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness

sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 70 C. Le pro-  under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 70 C.

duit obtenu (87 g) est chromatographié sur 800 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre; la colonne est éluée par 5700 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) en recueillant 1 fraction de 1000 cm3, 1 fraction de 800 cm3, 1 fraction de 900 cm3 et I fraction de 3000 cm3. Cette dernière est concentrée à sec sous pression réduite (2 mm de mercure; 2,7 kPa) à 500C. Le produit obtenu (240g) est dissous dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant; la solution est additionnée de 0,4 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à 0 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 350C. On obtient ainsi 14,5 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiopyranneoarbodithioate2  The product obtained (87 g) is chromatographed on 800 g of neutral silica gel contained in a column 6 cm in diameter; the column is eluted with 5700 cm 3 of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (95-5 by volume), collecting 1 fraction of 1000 cm 3, 1 fraction of 800 cm 3, 1 fraction of 900 cm 3 and the fraction of 3000 cm 3. The latter is concentrated to dryness under reduced pressure (2 mm Hg, 2.7 kPa) at 500C. The product obtained (240 g) is dissolved in 100 cm 3 of boiling isopropyl ether; the solution is treated with 0.4 g of decolorizing black, filtered while hot and then cooled for 1 hour at 0 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with a total of 30 cm 3 of isopropyl ether and dried under reduced pressure (1 mm Hg, 0.13 kPa) at 350 ° C. 14.5 g of (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiopyranearbodithioate are thus obtained.

de méthyle fondant à 79 C.of methyl melting at 79 C.

Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiopyranne peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 82 g de sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-4 butyle en solution dans 100 om3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes et en maintenant  (2-pyridyl) tetrahydrothiopyran can be prepared in the following manner: A solution of 82 g of 2-pyridylmethyl sulphide and 4-chlorobutyl dissolved in 100 μl of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise in minutes and now

la température en-dessous de 300C, à une solution de 66 g de tertio-  the temperature below 300C, to a solution of 66 g of tertiary

butylate de potassium dans un mélange de 100 om3 d'hexaméthylphospho-  potassium butoxide in a mixture of 100 μg of hexamethylphosphoric acid

rotriamide et de 530 om3 de tétrahydrofuranne anhydres. Après agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 0, on ajoute 20 g de tertiobutylate de potassium et poursuit l'agitation pendant 45 minutes à la même température. Le mélange réactionnel est ajouté à un mélange de 1000 cm3 d'eau distillée et de 600 cm3 d'éther éthylique; après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 400 cm3 au total d'éther éthylique. Les extraits éthérés sont réunis, lavés 3 fois par 3000 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à  rotriamide and 530 μg anhydrous tetrahydrofuran. After stirring for 1 hour at a temperature in the region of 20 °, 20 g of potassium tert-butoxide are added and stirring is continued for 45 minutes at the same temperature. The reaction mixture is added to a mixture of 1000 cm 3 of distilled water and 600 cm 3 of ethyl ether; after decantation, the aqueous phase is extracted twice with 400 cm3 in total of ethyl ether. The ethereal extracts are combined, washed 3 times with distilled water (3000 cc in total), dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at room temperature.

C. On obtient ainsi 50,6 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothio-   C. Thus 50.6 g of (2-pyridyl) -2 tetrahydrothio-

pyranne sous la forme d'une huile brune.  pyran in the form of a brown oil.

[Rf = 0,7; chromatographie sur-couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle  [Rf = 0.7; thin-layer chromatography of silica gel; solvent: cyclohexane-ethyl acetate

(50-50 en volumes)].(50-50 in volumes)].

Le sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-4 butyle  2-pyridyl methyl and 4-chlorobutyl sulphide

peut être préparé de la manière suivante:-  can be prepared in the following way: -

A une solution de 120 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée dans 250 cm3 d'eau distillée refroidie à 13 0,  To a solution of 120 g of 2-isothiourea (2-pyridylmethyl) dihydrochloride in 250 cm3 of distilled water cooled to 130 ° C.,

on ajoute goutte à goutte, en 20 minutes et en maintenant la tempé-  drop by drop, in 20 minutes and keeping the temperature

rature en-dessous de 15 C, 100 cm3 d'une solution aqueuse de soude N. Après chauffage pendant 20 minutes à 73 0C puis refroidissement à 13 0, on ajoute sous agitation 60 cm3 de solution aqueuse de  After heating for 20 minutes at 73 ° C. and then cooling to 130 ° C., 60 cm3 of aqueous solution of sodium hydroxide solution are added under stirring.

soude 10 N puis 85 g de bromo-1 chloro-4 butane et poursuit l'agi-  10 N sodium hydroxide then 85 g of 1-bromo-4-chlorobutane and

tation pendant 15 heures à une température voisine de 20 0C. Le mélange réactionnel est alors extrait 3 fois par 430 cm3 de chlorure de méthylène; les extraits organiques sont réunis, lavés par 300 cm3 d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et filtrés. La solution est versée sur 100 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre;  tation for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is then extracted 3 times with 430 cm 3 of methylene chloride; the organic extracts are combined, washed with 300 cm3 of distilled water, dried over anhydrous sodium sulphate and filtered. The solution is poured onto 100 g of neutral silica gel contained in a column 3 cm in diameter;

la colonne est éluée par 3700 cm3 de chlorure de méthylène.  the column is eluted with 3700 cm3 of methylene chloride.

La première fraction (700 cm3) est éliminée. La seconde (2000 cm3) est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 350 C. On obtient ainsi 82 g de sulfure de pyridyl-2  The first fraction (700 cm3) is removed. The second (2000 cm3) is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 350 ° C. to give 82 g of pyridyl-2 sulfide.

méthyle et de chloro-4 butyle.methyl and 4-chlorobutyl.

[Rf = 0,60; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle  [Rf = 0.60; thin layer chromatography of silica gel; solvent: cyclohexane-ethyl acetate

(50-50 en volumes)].(50-50 in volumes)].

Le dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée peut être préparé de la façon suivante: A une suspension de 17,6 g de thiourée dans 100 cm3 d'éthanol bouillant on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes, 30 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 pyridine en solution dans cm3 d'éthanol à 600C. L'ébullition est maintenue pendant minutes puis, après refroidissement, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à  Isothiourea (2-pyridylmethyl) isothiourea dihydrochloride can be prepared in the following manner: To a suspension of 17.6 g of thiourea in 100 cm3 of boiling ethanol is added dropwise and in 15 minutes, 30 g of chloromethyl-2-pyridine hydrochloride solution in cm3 of ethanol at 600C. The boiling is maintained for minutes then, after cooling, the resulting crystals are separated by filtration, washed twice with 100 cm 3 in total of ethanol and dried under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at

* une température voisine de 2000 en présence de potasse en pastilles.* a temperature close to 2000 in the presence of potash pellets.

On obtient ainsi 41,7 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2  This gives 41.7 g of (2-pyridylmethyl) dihydrochloride.

isothiourée fondant à 220 C.isothiourea melting at 220 C.

Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 pyridine peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand  Chloromethyl-2-pyridine hydrochloride can be prepared according to the method described in the German patent application

1 204 231.1,204,231.

EXEMPLE 5 -EXAMPLE 5

A une température voisine de 20 0C on sature pendant minutes par un courant de gaz ammoniac anhydre une solution de 10,4 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbodithioate-2 de méthyle dans 690 cm3 d'un mélange d'éther éthylique et d'éthanol anhydres (75-25 en volumes). Après 16 heures d'agitation à la même température, le gaz ammoniac est de nouveau admis pendant 1 heure jusqu'à saturation. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éther éthylique anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient une première fraction de 6,2 g de produit. Le filtrat est concentré sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Après refroidissement on ajoute 100 cm3 d'éther éthylique anhydre au résidu obtenu. Les cristaux apparus sont filtrés, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éther éthylique anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm - de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 0C. Le produit obtenu (0,5 g) est dissous dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant; la solution est filtrée à chaud puis refroidie à une température voisine de 00 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 cm3 d'acétonitrile et séchés sous pression réduite  At a temperature in the region of 20 ° C., a solution of 10.4 g of methyl 2- (2-pyridyl) -2-dithianne-2-carbodithioate in 690 cm 3 of a mixture is saturated for a minute with a stream of anhydrous ammonia gas. anhydrous ethyl ether and ethanol (75-25 by volume). After stirring for 16 hours at the same temperature, the ammonia gas is again admitted for 1 hour until saturation. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with 30 cm3 in total of anhydrous ethyl ether and dried under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C. A first fraction is obtained 6.2 g of product. The filtrate is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 50 ° C. After cooling, 100 cm3 of anhydrous ethyl ether are added to the residue obtained. The crystals which appear are filtered, washed twice with a total of 30 cm 3 of anhydrous ethyl ether and dried under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C. The product obtained (0.5 g) is dissolved in 30 cm3 of boiling acetonitrile; the solution is filtered hot and then cooled to a temperature in the region of 00 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed with 3 cm 3 of acetonitrile and dried under reduced pressure.

(20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 2000 C.  (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at a temperature in the region of 2000 C.

On obtient ainsi une deuxième fraction de 0,4 g. Les deux fractions  This gives a second fraction of 0.4 g. Both fractions

(6,2 g et 0,4 g) sont réunies et dissoutes dans 400 cm3 d'acéto-  (6.2 g and 0.4 g) are combined and dissolved in 400 cm3 of acetonitrile

nitrile bouillant; la solution, additionnée de 0,1 g de noir déco- lorant est filtrée à chaud puis refroidie pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'acétonitrile et  boiling nitrile; the solution, added with 0.1 g of decolorizing black, is filtered while hot and then cooled for 30 minutes at a temperature in the region of 0 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with 40 cm 3 in total of acetonitrile and

séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 55 0C.  dried under reduced pressure (1 mm of mercury, 0.13 kPa) at 55 ° C.

On obtient ainsi 5,5 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbothio-  5.5 g of (2-pyridyl) -2-dithianne-1,3-carbothiolone are thereby obtained.

amide-2 fondant à 214 C.amide-2 melting at 214 C.

Le (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 140 cm3 d'une solution 1,6 M de n. butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'azote et refroidie à -600C, on ajoute goutte à goutte et en 10 minutes 140 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 20 minutes et à la même température une solution de 36 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 dans 140 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute en 10 minutes une solution de 17 g de sulfure de carbone dans 70 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation à -600C, on ajoute en 10 minutes une solution de 32 g d'iodure de méthyle dans 70 cm3  Methyl (2-pyridyl) -2-dithianne-2-carbodithioate can be prepared in the following manner: To 140 cm3 of a 1.6 M solution of n. butyllithium in hexane, maintained under a nitrogen atmosphere and cooled to -600C, is added dropwise and in 10 minutes 140 cm3 of a mixture of hexamethylphosphorotriamide and anhydrous tetrahydrofuran (47-53 by volume). A solution of 36 g of (2-pyridyl) -2-1,3-dithianne in 140 cm 3 of the mixture of hexamethylphosphoric triamide (47-53 by volume) is then added over 20 minutes and at the same temperature. After stirring for 15 minutes, a solution of 17 g of carbon disulfide in 70 cm 3 of the anhydrous mixture of hexamethylphosphoric triamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume) is added over 10 minutes. After stirring for 5 minutes at -600 ° C., a solution of 32 g of methyl iodide in 70 cm 3 is added over 10 minutes.

d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres.  anhydrous hexamethylphosphorotriamide and tetrahydrofuran.

Après 1 heure 30 minutes d'agitation à une température voisine de -40 C, on ajoute 500 cm3 d'eau distillée; le mélange est ensuite extrait 4 fois par 1100 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 1200 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le produit obtenu (57 g) est chromatographié sur 1080 g d'alumine neutre contenus dans une colonne de 5,2 om de diamètre. On élue avec 6000 cm3 de cyclohexane en recueillant des  After stirring for 1 hour 30 minutes at a temperature in the region of -40 ° C., 500 cm3 of distilled water are added; the mixture is then extracted 4 times with 1100 cm3 in total of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed 3 times with a total of 1200 cm 3 of distilled water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 40 ° C. The product obtained (57 g) is chromatographed on 1080 g of neutral alumina contained in a 5.2 μm diameter column. Eluted with 6000 cm3 of cyclohexane by collecting

fractions de 1000 cm3 puis avec 2500 cm3 d'un mélange cyclohexane-  fractions of 1000 cm3 and then with 2500 cm3 of a cyclohexane-

acétate d'éthyle (99-1 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 7 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).à 40 C. Le produit obtenu (15 g) est dissous dans 30 cm3 d'éthanol bouillant et la solution est refroidie pendant 1 heure à 0 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 2000. On obtient ainsi 7,7 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbodithioate-2 de méthyle fondant à  ethyl acetate (99-1 by volume) by collecting 500 cm3 fractions. Fractions 7 to 11 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 40 ° C. The product obtained (15 g) is dissolved in 30 cm 3 of boiling ethanol and the solution is cooled for 1 hour at 0 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with ethanol (20 cc in total) and dried under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at a temperature in the region of 2000. This gives 7.7 g of (2-pyridyl) -2-methyl-1,3-dithianne-2-carbodithioate melting at

91 0C.91 0C.

Le (pyridyl-2)-2 dithianne-1,5 peut être préparé de la façon suivante: Une solution de 26,7 g de pyridinecarboxaldéhyde-2,  (2-pyridyl) -2-dithianne-1,5 can be prepared in the following manner: A solution of 26.7 g of pyridinecarboxaldehyde-2,

de 94,4 g de propanedithiol-1,3 et de 3,7 g d'acide paratoluène-  94.4 g of 1,3-propanedithiol and 3.7 g of paratoluene

sulfonique dans 2500 cm5 de dichloro-1,2 éthane est maintenue à l'ébullition pendant 20 heures de façon à éliminer par azéotropie l'eau formée. Après refroidissement à 50C, le mélange réactionnel est lavé 2 fois par 540 cm3 au total d'une solution aqueuse environ 7 N de potasse puis 4 fois par 1400 cm3 au total d'eau distillée. La solution organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 41, 9 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3. [Rf = 0,6; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle  The sulfonic acid in 2,500 cc of 1,2-dichloroethane is boiled for 20 hours to azeotropically remove the water formed. After cooling to 50 ° C., the reaction mixture is washed twice with a total of 540 cm 3 of an approximately 7 N aqueous solution of potassium hydroxide and then 4 times with 1400 cm 3 in total of distilled water. The organic solution is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 40 ° C. This gives 41.9 g of (2-pyridyl) -2-dithiatry. 1.3. [Rf = 0.6; thin layer chromatography of silica gel; solvent: cyclohexane-ethyl acetate

(50-50 en volumes)].(50-50 in volumes)].

EXEMPLE 6 -EXAMPLE 6

A une solution de 17,5 g de (pyridyl-2)-2 oxathianne-  To a solution of 17.5 g of (2-pyridyl) -2-oxathione

1,3 carbodithioate-2 de méthyle dans 60 cm3 d'éthanol, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes et à une température comprise entre 34 C et 37 C, 6, 5 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de méthylamine dans l'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à 2 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. Le produit obtenu (13,4 g) est dissous dans 80 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,2 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à C. On obtient ainsi 12 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3  1.3 carbodithioate-2 methyl in 60 cm3 of ethanol is added dropwise, in 10 minutes and at a temperature between 34 C and 37 C, 6.5 cm3 of a solution at 33% (weight / volume) of methylamine in ethanol. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at 2 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with 40 cm 3 in total of petroleum ether and dried under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa). at a temperature of 20 C. The product obtained (13.4 g) is dissolved in 80 cm3 of boiling ethanol; the solution is treated with 0.2 g of decolorising black, filtered while hot and then cooled for 1 hour at a temperature in the region of 0 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with ethanol (20 cc in total) and dried. under reduced pressure (1 mm of mercury, 0.13 kPa) at C. This gives 12 g of N-methyl (2-pyridyl) -2-oxathianne-1,3

carbothioamide-2 fondant à 157 C.carbothioamide-2 melting at 157 ° C.

Le (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 carbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A 212 cm3 d'une solution 1,6 M de n. butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'azote et refroidie à une température voisine de -60 C, on ajoute goutte à goutte et en minutes 153 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 25 minutes à la même température une solution de 34,4 g de  Methyl (2-pyridyl) -2-oxathianne-2-carbodithioate can be prepared in the following manner: To 212 cm3 of a 1.6 M solution of n. butyllithium in hexane, maintained under a nitrogen atmosphere and cooled to a temperature in the region of -60 ° C., anhydrous hexamethylphosphorotriamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume) are added dropwise in the course of 153 cm3. ). A solution of 34.4 g of

(pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 dans 153 cm3 du mélange d'hexaméthyl-  (2-pyridyl) -2-oxathianne in 153 cm3 of the mixture of hexamethyl-

phosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 23,3 g de sulfure de carbone dans 153 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 5 minutes d'agitation à -70 C, on ajoute en 10 minutes une solution de 43,4 g d'iodure de méthyle dans 153 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est agité  phosphorotriamide and anhydrous tetrahydrofuran (47-53 by volume). After stirring for 15 minutes, a solution of 23.3 g of carbon disulfide in 153 cm 3 of the mixture of anhydrous hexamethylphosphoric triamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume) is added over 15 minutes. After stirring for 5 minutes at -70 ° C., a solution of 43.4 g of methyl iodide in 153 cm3 of anhydrous hexamethylphosphorotriamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume) is added over 10 minutes. The reaction mixture is stirred

pendant 45 minutes à -70 C puis pendant 1 heure en laissant remon-  for 45 minutes at -70 C then for 1 hour, leaving

ter progressivement la température à 20 C environ. Le mélange réactionnel est coulé sur un mélange de 1200 cm3 d'eau distillée et de 800 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 1200 cm3 au total d'acétate d'éthyle; les phases organiques sont réunies, lavées 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de  gradually bring the temperature to about 20 C. The reaction mixture is poured onto a mixture of 1200 cm 3 of distilled water and 800 cm 3 of ethyl acetate. After decantation, the aqueous phase is extracted twice with 1200 cm3 in total of ethyl acetate; the organic phases are combined, washed 3 times with 1500 cm3 in total of distilled water, dried over sodium sulfate,

248860Q248860Q

sodium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C. Le produit obtenu (69,3 g) est chromatographié sur 700 gde gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,4 cm de diamètre. On élue successivement avec 2300 cm3 de cyclohexane, 4000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes), 7000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate  anhydrous sodium, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 45 ° C. The product obtained (69.3 g) is chromatographed on 700 g of neutral silica gel contained in a column of 5 , 4 cm in diameter. 2,300 cc of cyclohexane, 4,000 cc of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (98-2 by volume) are eluted successively, 7000 cc of a cyclohexane-acetate mixture.

d'éthyle (95-5 en volumes) et 3000 cm3 d'un mélange cyclohexane-  of ethyl (95-5 by volume) and 3000 cm3 of a cyclohexane

acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant une première fraction de 2300 cm3 puis 14 fractions de 1000 cm3. Les fractions 11 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 17,5 g de (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 carbodithioate-2 de méthyle brut  ethyl acetate (90-10 by volume), collecting a first fraction of 2300 cm3 and 14 fractions of 1000 cm3. Fractions 11 to 15 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 45 ° C. This gives 17.5 g of (2-pyridyl) -2-oxathianne-1,3-carbodithioate. -2 crude methyl

fondant à 1160C.melting at 1160C.

Le (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 peut être préparé de la façon suivante: Une solution de 26,7 g de pyridinecarboxaldéhyde-2,  (2-pyridyl) -2-oxathianne can be prepared in the following manner: A solution of 26.7 g of pyridinecarboxaldehyde-2,

de 81,1 g de mercapto-3 propanol-1 et de 3,7 g d'acide paratoluène-  of 81.1 g of 3-mercaptopropanol-1 and 3.7 g of paratoluene-

sulfonique dans 2500 cm3 de dichloro-1,2 éthane est maintenue à l'ébullition pendant 15 heures de façon à éliminer par azéotropie l'eau formée. Après refroidissement à une température voisine de C, le mélange réactionnel est lavé 3 fois par 1200 cm3 au total d'une solution aqueuse 5 N de soude puis 3 fois par 2400 cm3 au total d'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient 36,6 g  The sulphonic acid in 2,500 cc of 1,2-dichloroethane is boiled for 15 hours to azeotropically remove the water formed. After cooling to a temperature in the region of C, the reaction mixture is washed 3 times with a total of 1200 cm 3 of a 5N aqueous sodium hydroxide solution and then 3 times with a total of 2400 cm 3 of distilled water. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 50 ° C. 36.6 g are obtained.

de (pyridyl-2)-2 oxathianne-1,3 sous la forme d'une huile brun-  (2-pyridyl) -2-oxathianne in the form of a brown oil.

clair. [Rf = 0,45; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle  clear. [Rf = 0.45; thin layer chromatography of silica gel; solvent: cyclohexane-ethyl acetate

(50-50 en volumes)].(50-50 in volumes)].

Le mercapto-3 propanol-1 peut être préparé comme décrit dans la littérature [R.O. CLINTON et coll. J. Am. Chem. Soc.,  3-Mercaptopropanol-1 can be prepared as described in the literature [R.O. CLINTON et al. J. Am. Chem. Soc.,

67, 594 (1945)].67, 594 (1945)].

EXEMPLE 7 -EXAMPLE 7

A 300 cm3 d'une solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'argon à une température voisine de -60 C, on ajoute goutte à goutte et en 22 minutes,  300 cm 3 of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane maintained under an argon atmosphere at a temperature in the region of -60 ° C. are added dropwise, and in 22 minutes,

225 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétra-  225 cm3 of a mixture of hexamethylphosphorotriamide and tetra-

hydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en minutes une solution de 56 g de (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 dans 225 cm3 du mélange d'hexam éthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute en 15 minutes 31 g d'isothiocyanate de  hydrofuran anhydrous (47-53 by volume). A solution of 56 g of (2-pyridyl) -2-1,3-dithianne in 225 cm 3 of anhydrous mixture of hexamethylphosphorotriamide and anhydrous tetrahydrofuran (47-53 by volume) is then added in minutes. After stirring for 15 minutes, 31 g of isothiocyanate are added over a period of 15 minutes.

méthyle en solution dans 225 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphoro-  dissolved in 225 cm3 of the hexamethylphosphoric acid mixture

triamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à -650C puis pendant 1 heure en laissant remonter progressivement la température à 20 C environ. Il est ensuite coulé sur un mélange de 1500 cm3  anhydrous triamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume). The reaction mixture is then stirred for 1 hour at -650C and then for 1 hour, allowing the temperature to rise gradually to about 20 ° C. It is then poured on a mixture of 1500 cm3

d'eau distillée et de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décan-  distilled water and 1500 cm3 of ethyl acetate. After decency

tation, la solution aqueuse est extraite 2 fois par 2500 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 4500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le produit obtenu (90 g) est dissous dans 600 cm3 d'éthanol bouillant et la solution  tation, the aqueous solution is extracted 2 times with 2500 cm3 in total of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed 3 times with 4500 cm 3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 50 ° C. The product obtained (90 g) is dissolved in 600 cm3 of boiling ethanol and the solution

est refroidie pendant 30 minutes à une température voisine de 5 C.  is cooled for 30 minutes at a temperature of 5 C.

Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 20 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 40 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. Le produit obtenu (23,7 g) réuni à 0,7 g d'un produit préparé dans les mêmes conditions dans une autre opération similaire, est dissous dans 780 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 2,5 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol puis par 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à une température voisine de 20 C. Le produit ainsi obtenu (19 g) est dissous dans 600 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 5 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 15 heures à une température voisine de 5 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol puis par 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,15 kPa) à 55 0C. On obtient ainsi 15,9 g de N-méthyl (pyridyl2)-2  The resulting crystals are separated by filtration, washed with 20 cm 3 of ethanol and then twice with 40 cm 3 in total of isopropyl ether and dried under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at a temperature in the region of C. The product obtained (23.7 g) combined with 0.7 g of a product prepared under the same conditions in another similar operation is dissolved in 780 cm 3 of boiling ethanol; the solution is treated with 2.5 g of bleaching black, filtered while hot and then cooled for 1 hour at a temperature in the region of 5 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with 50 cm 3 in total of ethanol and then with 25 cm3 of isopropyl ether and dried under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C. The product thus obtained (19 g) is dissolved in 600 cm 3 of boiling ethanol; the solution is treated with 5 g of bleaching black, filtered while hot and then cooled for 15 hours at a temperature in the region of 5 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with 50 cm 3 in total of ethanol then with 25 cm 3 of isopropyl ether and dried under reduced pressure (1 mm of mercury, 0.15 kPa) at 55 ° C. 15.9 g of N-methyl (pyridyl) -2 are thus obtained.

dithianne-1,3 carbothioamide-2 fondant à 159 C.  1,3-dithianne carbothioamide-2 melting at 159 ° C.

EXEMPLE 8 -EXAMPLE 8

A 119 cm3 d'une solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'azote et à une température voisine de -60 C, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes,  To 119 cm3 of a 1.6 M solution of n.butyllithium in hexane maintained under a nitrogen atmosphere and at a temperature in the region of -60 ° C., is added dropwise and in 15 minutes,

cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro-  cm3 of a mixture of hexamethylphosphorotriamide and tetrahydro-

furanne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 15 minutes une solution de 19,5 g de pyrazinyl-2 tétrahydrothiophène dans  anhydrous furan (47-53 by volume). A solution of 19.5 g of 2-pyrazinyltetrahydrothiophene is then added over 15 minutes.

cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro-  cm3 of the mixture of hexamethylphosphorotriamide and tetrahydro-

furanne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute en 15 minutes une solution de 12,7 g d'isothiocyanate-de méthyle dans 30 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de  anhydrous furan (47-53 by volume). After stirring for 15 minutes, a solution of 12.7 g of methyl isothiocyanate in 30 cm 3 of the mixture of hexamethylphosphoric triamide and potassium hydroxide is added over 15 minutes.

tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réac-  anhydrous tetrahydrofuran (47-53 by volume). The reaction mixture

tionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à -65O C puis pendant 1 heureen laissant remonter progressivement la température à C environ. Il est ensuite coulé sur un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et de 500 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la solution aqueuse est extraite 2 fois par 400 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 70 0. Le produit obtenu (353,3 g) est chromatographié sur 330 g de gel de silice neutre  The mixture is then stirred for 45 minutes at -65 ° C. and then for 1 hour, gradually raising the temperature to about C. It is then poured onto a mixture of 300 cm3 of ethyl acetate and 500 cm3 of distilled water. After decantation, the aqueous solution is extracted twice with 400 cm 3 in total of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed 3 times with 1500 cm 3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 70 ° C. The product obtained (353.3 g) is chromatographed on 330 g of neutral silica gel

contenus dans une colonne de 4,2 cm de diamètre. On élue successi-  contained in a 4.2 cm diameter column. One elects successively

vement avec 4000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle  with 4,000 cc of a cyclohexane-ethyl acetate mixture

(90-10 en volumes) puis avec 7000 cm3 d'un mélange cyclohexane-  (90-10 by volume) and then with 7000 cm3 of a cyclohexane mixture

acétate d'éthyle (80-20 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 13 à 22 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 600C. Le  ethyl acetate (80-20 by volume) collecting 500 cc fractions. Fractions 13 to 22 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 600C. The

produit obtenu (11 g) est dissous dans 48 cm3 d'un mélange bouil-  product obtained (11 g) is dissolved in 48 cm3 of a mixture of

lant de propanol et d'oxyde d'isopropyle (75-25 en volumes); la solution est additionnée de 0,2 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 18 heures à 5 C. Les cristaux apparus  propanol and isopropyl ether (75-25 by volume); the solution is treated with 0.2 g of bleaching black, filtered while hot and then cooled for 18 hours at 5 ° C. The crystals appeared

sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 du mélange propanol-  are separated by filtration, washed with 10 cm3 of the propanol-

oxyde d'isopropyle (75-25 en volumes) et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 4,9 g de N-méthyl pyrazinyl-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2  isopropyl ether (75-25 by volume) and dried under reduced pressure (1 mm of mercury, 0.13 kPa) at 45 ° C. There is thus obtained 4.9 g of N-methyl-2-pyrazinyl-2-tetrahydrothiophenecarbothioamide

fondant à 127 C.melting at 127 C.

Le pyrazinyl-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 59 g de sulfure de pyrazinylméthyle et de chloro-3 propyle dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes et en maintenant la  The 2-pyrazinyl tetrahydrothiophene can be prepared in the following manner: A solution of 59 g of pyrazinylmethyl sulphide and of 3-chloropropyl in 75 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise, in 15 minutes and maintaining the

température en-dessous de 30 C, à une solution de 51 g de tertio-  temperature below 30 C, to a solution of 51 g of tertiary

butylate de potassium dans un mélange de 75 cm3 d'hexaméthylphos-  potassium butoxide in a mixture of 75 cm3 of hexamethylphosphonate

phorotriamide et de 400 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres. Après minutes d'agitation à la même température, on ajoute 10 g de tertiobutylate de potassium et poursuit l'agitation pendant minutes. Le mélange réactionnel est ensuite coulé sur un mélange de 800 cm3 d'eau distillée et de 400 cm3 d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 300 cm3 au total d'éther éthylique. Les extraits organiques sont réunis, lavés  phorotriamide and 400 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran. After stirring for 10 minutes at the same temperature, 10 g of potassium tert-butoxide are added and the stirring is continued for a further minute. The reaction mixture is then poured onto a mixture of 800 cm 3 of distilled water and 400 cm 3 of ethyl ether. After decantation, the aqueous phase is extracted 2 times with 300 cm3 in total of ethyl ether. The organic extracts are combined, washed

3 fois par 2400 cm3 au total d'fau distillée, séchés sur du sul-  3 times per 2400 cm3 in total of distilled fau, dried on sulphate

fate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. Le produit obtenu (30 g) est chromatographié sur 100 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre; la colonne est éluée par 750 cm3 de cyclohexane, par 2500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9010 en volumes) et par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 4 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 19,5 g de pyrazinyl-2 tétrahydrothiophène sous la forme d'une  anhydrous sodium fate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 35 ° C. The product obtained (30 g) is chromatographed on 100 g of neutral silica gel contained in a column of 3 cm in diameter; the column is eluted with 750 cm 3 of cyclohexane, with 2500 cm 3 of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (90% by volume) and with 500 cm 3 of ethyl acetate, collecting 250 cm 3 fractions. Fractions 4 to 15 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 35 ° C. This gives 19.5 g of 2-pyrazinyltetrahydrothiophene in the form of

huile brune.brown oil.

[Rf = 0,52; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)]. Le sulfure de pyrazinylméthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 77,6 g de monochlorhydrate de (pyrazinylméthyl)-2 isothiourée dans 250 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes et à une température voisine  [Rf = 0.52; thin layer chromatography of silica gel; solvent: cyclohexane-ethyl acetate (50-50 by volume)]. The pyrazinylmethyl sulphide and 3-chloropropyl sulphide can be prepared in the following manner: To a solution of 77.6 g of isothiourea (pyrazinylmethyl) -2-monochloride in 250 cm3 of distilled water is added dropwise, 15 minutes and at a similar temperature

de 10 C, 39 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10N. Après chauf-  10 C, 39 cm3 of a 10N aqueous sodium hydroxide solution. After heating

fage pendant 30 minutes à 70 C puis refroidissement à 1500, on ajoute 47 cm3 de solution aqueuse de soude 10N puis 66,5 g de bromo-1 chloro-3 propane et l'on poursuit l'agitation pendant  After cooling for 30 minutes at 70 ° C. and then cooling to 1500 ° C., 47 cm 3 of 10N aqueous sodium hydroxide solution and then 66.5 g of 1-bromo-3-chloropropane are added and stirring is continued.

15 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réaction-  15 hours at a temperature of 20 C. The reaction mixture

nel est ensuite extrait 3 fois par 280 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et filtrés. La solution obtenue est versée sur 80 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 900 cm3 de chlorure de  It is then extracted 3 times with a total of 280 cm 3 of methylene chloride. The organic extracts are combined, washed twice with 200 cm3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulphate and filtered. The solution obtained is poured onto 80 g of neutral silica gel contained in a column 2.7 cm in diameter; the column is then eluted with 900 cm3 of chloride of

méthylène. La première fraction (300 cm3) est éliminée; la-  methylene. The first fraction (300 cm3) is removed; the-

seconde fraction (600 cm3) est recueillie et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 59 g de sulfure de pyrazinylméthyle et de chloro-3 propyle  second fraction (600 cm3) is collected and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 35 ° C. This gives 59 g of pyrazinylmethyl sulphide and of 3-chloropropyl sulphide.

sous forme d'une huile jaune-orangé.  in the form of a yellow-orange oil.

[Rf = 0,47; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle  [Rf = 0.47; thin layer chromatography of silica gel; solvent: cyclohexane-ethyl acetate

(50-50 en volumes)].(50-50 in volumes)].

Le chlorhydrate de (pyrazinylméthyl)-2 isothiourée peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 68 g de thiourée dans 370 cm3 d'éthanol bouillant, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes  Isothiourea (pyrazinylmethyl) -2 hydrochloride can be prepared in the following manner: A suspension of 68 g of thiourea in 370 cm3 of boiling ethanol is added dropwise in 15 minutes.

une solution de 88 g de chlorométhylpyrazine dans 200 cm3 d'éthanol.  a solution of 88 g of chloromethylpyrazine in 200 cm3 of ethanol.

Après 1 heure 30 minutes d'agitation à l'ébullition, le mélange réactionnel est refroidi pendant 15 heures à une température voisine de 50 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 120 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C. On obtient ainsi 74 g de chlorhydrate de (pyrazinylméthyl)-2  After stirring for 1 hour 30 minutes, the reaction mixture is cooled for 15 hours at a temperature in the region of 50 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with 120 cm3 of ethanol and dried under pressure. reduced (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at a temperature in the region of 200 C. This gives 74 g of (pyrazinylmethyl) hydrochloride.

isothiourée fondant à 1830 C.isothiourea melting at 1830 C.

La chlorométhylpyrazine peut être préparée comme décrit dans la littérature [A. HIRSCHBERT et P. SPOERRI, J. Org.  Chloromethylpyrazine can be prepared as described in the literature [A. HIRSCHBERT and P. SPOERRI, J. Org.

Chem., 26, 2356 (1961)].Chem., 26, 2356 (1961)].

EXEMPLE 9 -EXAMPLE 9

A 75 cm3 d'une solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'azote à une température voisine de -60 0, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes 80 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 20 minutes une solution de 15 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrofuranne dans 80 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 30 minutes d'agitation à la même  To 75 cm3 of a 1.6 M solution of n.butyllithium in hexane, maintained under a nitrogen atmosphere at a temperature in the region of -60 °, 80 cm 3 of a mixture are added dropwise over a period of 15 minutes. anhydrous hexamethylphosphorotriamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume). A solution of 15 g of (2-pyridyl) -2-tetrahydrofuran in 80 cm 3 of the mixture of anhydrous hexamethylphosphoric acid and tetrahydrofuran (47-53 by volume) is then added over 20 minutes. After 30 minutes of agitation at the same

température, on ajoute en 20 minutes une solution de 8,8 g d'iso-  temperature, a solution of 8.8 g of isobutane is added over 20 minutes.

thiocyanate de méthyle dans 80 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphospho-  methyl thiocyanate in 80 cm3 of a mixture of hexamethylphosphonate

rotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-55 en volumes).  anhydrous rotriamide and tetrahydrofuran (47-55 by volume).

Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à  The reaction mixture is then stirred for 45 minutes at

environ -600C puis pendant 1 heure en laissant remonter progres-  about -600C and then for 1 hour, allowing progress to be made

sivement la température à 20 C environ. Il est ensuite coulé sur un mélange de 600 cm3 d'eau distillée et de 400 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la solution aqueuse est extraite  the temperature at approximately 20 C. It is then poured onto a mixture of 600 cm3 of distilled water and 400 cm3 of ethyl acetate. After decantation, the aqueous solution is extracted

2 fois par 800 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits orga-  2 times per 800 cm3 in total of ethyl acetate. The extracts

niques sont réunis, lavés 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 0. Le produit obtenu (6, 6 g) est dissous dans 350 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant; la solution est additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 30 minutes à 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. Le produit obtenu (7,7 g) réuni à 0,8 g de produit préparé dans les mêmes conditions est dissous dans 30 cm3 d'éthanol bouillant; la solution est additionnée de 0,2 g de noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie pendant 1 heure à 0 C0. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 6 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrofurannecarbothioamide-2  The cells are pooled, washed 3 times with distilled water (1500 cc in total), dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 45 ° C. The product obtained ( 6.6 g) is dissolved in 350 cm 3 of boiling isopropyl ether; the solution is treated with 0.5 g of decolorizing black, filtered while hot and then cooled for 30 minutes at 0 ° C. The crystals which appear are separated by filtration, washed twice with 10 cm 3 in total of isopropyl ether and dried under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C. The product obtained (7.7 g) combined with 0.8 g of product prepared under the same conditions is dissolved in 30 cm 3 of boiling ethanol; the solution is treated with 0.2 g of decolourising black, filtered while hot and then cooled for 1 hour at 0 ° C. The resulting crystals are separated by filtration, washed twice with 10 cm3 of total ethanol and dried under reduced pressure (1 mm of mercury, 0.13 kPa) at 45 ° C. 6 g of N-methyl (pyridyl) are thus obtained. -2) -2 tetrahydrofuranecarbothioamide-2

fondant à 115 C.melting at 115 C.

Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrofuranne peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 122 g de (diméthyl-1,1 propoxy)-4  (2-pyridyl) -2-tetrahydrofuran can be prepared in the following manner: A solution of 122 g of (1,1-dimethylpropoxy)

(pyridyl-2)-1 butanol-1 et de 107,4 g d'acide paratoluènesulfo-  (1-pyridyl) -1 butanol-1 and 107.4 g of para-toluenesulphonyl

nique dans 1000 cm3 de toluène est maintenue à l'ébullition  in 1000 cm3 of toluene is kept boiling

pendant 28 heures de façon à éliminer par azéotropie l'eau formée.  for 28 hours to azeotropically remove the water formed.

Après refroidissement à une température voisine de 20 0C, on ajoute 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée et lavée par 50 cm3 d'eau distillée; les phases aqueuses sont réunies et neutralisées par addition de 49 g de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait 3 fois par 1500 cm3 au total d'acétate  After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., 250 cm 3 of distilled water are added. The organic phase is decanted and washed with 50 cm3 of distilled water; the aqueous phases are combined and neutralized by the addition of 49 g of sodium bicarbonate. The mixture is extracted 3 times with a total of 1500 cm3 of acetate

d'éthyle; les extraits organiques sont réunis, filtrés et concen-  ethyl; the organic extracts are combined, filtered and concentrated

trés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C.  under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 40 C.

On obtient ainsi une première fraction huileuse de 30,8 g. La phase aqueuse précédente est à nouveau extraite 5 fois par  This gives a first oily fraction of 30.8 g. The previous aqueous phase is again extracted 5 times by

2500 cm3 au total de chlorure de méthylène; les extraits orga-  2500 cc in total of methylene chloride; the organic extracts

niques sont réunis, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 35 C. On obtient ainsi une deuxième fraction huileuse de 11,2 g. Les 2 fractions (30,8 g et 11,2 g) sont réunies, coulées en 30 minutes sur 200 g d'acide polyphosphorique à 80 C. Après minutes d'agitation à la même température puis refroidissement à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est i488609 versé dans 400 cm3 d'eau distillée. On ajoute ensuite 450 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1ON en maintenant la température  The following are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 35 ° C. This gives a second oily fraction of 11.2 g. The 2 fractions (30.8 g and 11.2 g) are combined, poured over 30 minutes over 200 g of polyphosphoric acid at 80 ° C. After stirring for a minute at the same temperature and then cooling to a temperature in the region of 20 ° C. the reaction mixture is poured into 400 cm3 of distilled water. 450 cm3 of an aqueous solution of 1N sodium hydroxide are then added while maintaining the temperature

inférieure à 20 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtra-  less than 20 C. The resulting crystals are separated by

tion et lavés par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation du filtrat, la phase aqueuse est extraite 3 fois par 1500 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient  and washed with 500 cm3 of ethyl acetate. After decantation of the filtrate, the aqueous phase is extracted 3 times with 1500 cm3 in total of ethyl acetate. The organic extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 40 ° C.

ainsi 26 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrofuranne.  thus 26 g of (2-pyridyl) -2-tetrahydrofuran.

[Rf = 0,57; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle] Le (diméthyl-1,1 propoxy)-4 (pyridyl-2)-1 butanol-1 peut être préparé selon la méthode décrite dans la littérature pour le (diméthyl-l,1 propoxy)-4 phényl-1 butanol-1 [W.B. RENFROW  [Rf = 0.57; thin layer chromatography of silica gel; solvent: ethyl acetate] (1- (1,2-Dimethylpropoxy) (2-pyridyl) butanol-1 can be prepared according to the method described in the literature for (dimethyl-l, 1 propoxy) -4 phenyl-1-butanol-1 [WB Renfrow

et coll., J. Org. Chem. 26, 935 (1961)].  et al., J. Org. Chem. 26, 935 (1961)].

EXEMPLE 10 -EXAMPLE 10

A 55 cm3 d'une solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'azote à une température voisine de -600C, on ajoute goutte à goutte et en 15 minutes,  To 55 cm3 of a 1.6 M solution of n.butyllithium in hexane, maintained under a nitrogen atmosphere at a temperature of -600C, is added dropwise and in 15 minutes,

36 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétra-  36 cm3 of a mixture of hexamethylphosphorotriamide and tetra-

hydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en  hydrofuran anhydrous (47-53 by volume). Then we add

minutes une solution de 9,7 g de (pyridazinyl-3)-2 tétrahydro-  minutes a solution of 9.7 g of (pyridazinyl-3) -2 tetrahydro-

thiophène dans 36 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation à la même température, on ajoute en 15 minutes 6,4 g d'isothiocyanate de méthyle en solution dans 36 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres  thiophene in 36 cm3 of the mixture of anhydrous hexamethylphosphorotriamide and tetrahydrofuran (47-53 by volume). After stirring for 15 minutes at the same temperature, 6.4 g of methyl isothiocyanate dissolved in 36 cm 3 of the mixture of anhydrous hexamethylphosphorotriamide and tetrahydrofuran are added over 15 minutes.

(47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pen-  (47-53 in volumes). The reaction mixture is then stirred

dant 1 heure à -650C puis pendant une heure en laissant remonter progressivement la température à -10 C. Il est ensuite coulé sur un mélange de 350 cm3 d'eau distillée et de 300 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la solution aqueuse est extraite par cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 900 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 55 C. Le produit obtenu (12,4 g) est réuni à 1 g de produit préparé dans les mêmes conditions, et chromatographié sur 154 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3,2 cm de diamètre. La colonne est éluée par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate  1 hour at -650C and then for one hour while gradually raising the temperature to -10 C. It is then poured on a mixture of 350 cm3 of distilled water and 300 cm3 of ethyl acetate. After decantation, the aqueous solution is extracted with 1 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed 3 times with distilled water (900 cc in total), dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) at 55 ° C. The product obtained (12.4 g) is combined with 1 g of product prepared under the same conditions, and chromatographed on 154 g of neutral silica gel contained in a column 3.2 cm in diameter. The column is eluted with 500 cm 3 of a cyclohexane-ethyl acetate mixture (90-10 by volume), 1000 cm 3 of a cyclohexane-acetate mixture.

d'éthyle (80-20 en volumes), 2250 cm3 d'un mélange cyclohexane-  of ethyl (80-20 by volume), 2250 cm3 of a cyclohexane

acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et 2500 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (50-50 en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 19 à 25 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 55 C. Le produit obtenu (2, 4 g) est dissous dans 50 cm3 d'éthanol  ethyl acetate (70-30 by volume) and 2500 cm3 of a mixture of cyclohexaneacétate ethyl (50-50 by volume) by collecting fractions of 250 cm3. Fractions 19 to 25 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 55 ° C. The product obtained (2.4 g) is dissolved in 50 cm3 of ethanol.

bouillant; la solution est additionnée de 0,15 g de noir décolo-  boiling; the solution is added with 0.15 g of decolourised black

rant et filtrée à chaud puis est refroidie pendant 30 minutes à O C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 2 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 6 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à  The resulting crystals are separated by filtration, washed with 2 cm 3 of ethanol and then twice with 6 cm 3 in total of isopropyl ether and dried under reduced pressure ( 1 mm of mercury, 0.13 kPa) at

600C. On obtient ainsi 0,8 g de N-méthyl (pyridazinyl-3)-2 tétra-  600C. 0.8 g of N-methyl (3-pyridazinyl) -2 tetra-

hydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 199 C0.  hydrothiophenecarbothioamide-2 melting at 199 ° C.

Le (pyridazinyl-3)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 28,2 g de sulfure de pyridazinyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes et en maintenant la température en-dessous de -20 C, à une solution de 24 g de  (3-Pyridazinyl) tetrahydrothiophene can be prepared in the following manner: A solution of 28.2 g of 3-pyridazinylmethyl sulphide and 3-chloropropyl in 35 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise, 15 minutes and keeping the temperature below -20 C, to a solution of 24 g of

tertiobutylate de potassium dans un mélange de 35 cm3 d'hexaméthyl-  potassium tertiobutylate in a mixture of 35 cm3 of hexamethyl-

phosphorotriamide et de 190 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres.  phosphorotriamide and 190 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran.

Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 30 minutes à 40 C puis il est coulé à 0 C sur un mélange de 500 cm3 d'eau distillée et de 500 cm3 d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 250 cm3 d'éther éthylique. Les extraits éthérés sont réunis, lavés 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 10,5 g de (pyridazinyl-3) -2  The reaction mixture is then stirred for 1 hour 30 minutes at 40 ° C. and then poured at 0 ° C. onto a mixture of 500 cm 3 of distilled water and 500 cm 3 of ethyl ether. After decantation, the aqueous phase is extracted with 250 cm3 of ethyl ether. The ethereal extracts are combined, washed 3 times with 1500 cm3 in total of distilled water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 30 ° C. 10.5 g of (pyridazinyl-3) -2 are thus obtained.

tétrahydrothiophène sous forme d'une huile brune.  tetrahydrothiophene as a brown oil.

[Rf = 0,4; chromatographie sur couche minae de gel  [Rf = 0.4; chromatography on gel minae layer

de silice; solvant: acétate d'éthyle].  silica; solvent: ethyl acetate].

Le sulfure de pyridazinyl-3 méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé de la manière suivante:  3-Pyridazinylmethyl and 3-chloropropyl sulfide can be prepared in the following manner:

A une solution de 106 g de dichlorhydrate de (pyri-  To a solution of 106 g of pyridine dihydrochloride

dazinyl-3 méthyl)-2 isothiourée dans 220 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes et en maintenant la tempé- rature endessous de 18 C, 84 cm3 d'une solution aqueuse de  diazinyl-3-methyl-2-isothiourea in 220 cm3 of distilled water is added dropwise, in 10 minutes and maintaining the temperature below 18 C, 84 cm3 of an aqueous solution of

soude 1ON. Après chauffage pendant 20 minutes à 75 C puis refroi-  soda 1ON. After heating for 20 minutes at 75 ° C then cool

dissement à 10 C, on ajoute sous agitation 50 cm3 de solution aqueuse de soude 1ON puis 69 g de bromo-1 chloro-3 propane et l'on poursuit l'agitation pendant 15 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est alors extrait 3 fois par 340 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 250 cm3 d'eau distillée et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 80 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre; la colonne est ensuite éluée par 700 cm3 de chlorure de méthylène. La première fraction (200 cm3) est éliminée. La seconde fraction (500 cm3) est recueillie et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa) à 350 C. On obtient ainsi 60 g de sulfure de pyridazinyl-3 méthyle  at 10 ° C., 50 cm 3 of 1N aqueous sodium hydroxide solution and then 69 g of 1-bromo-3-chloropropane are added with stirring and the stirring is continued for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is then extracted 3 times with 340 cm3 in total of methylene chloride. The organic extracts are combined, washed with distilled water (250 cc) and dried over anhydrous sodium sulphate. After filtration, the resulting solution is poured onto 80 g of neutral silica gel contained in a column 2.7 cm in diameter; the column is then eluted with 700 cm 3 of methylene chloride. The first fraction (200 cm3) is eliminated. The second fraction (500 cm3) is collected and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg, 2.7 kPa) at 350 ° C. This gives 60 g of 3-pyridazinylmethyl sulfide.

et de chloro-3 propyle sous forme d'une huile rouge.  and 3-chloropropyl as a red oil.

[Rf = 0,1; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle  [Rf = 0.1; thin layer chromatography of silica gel; solvent: cyclohexane-ethyl acetate

(50-50 en volumes)].(50-50 in volumes)].

Le dichlorhydrate de (pyridazinyl-3 méthyl)-2 isothiourée peut 8tre préparé comme décrit dans la littérature [NOVITSKII, K.YU. et coll., Khim. Geterotsikl. Soedin., (3) 412  Isothiourea (3-pyridazinylmethyl) dihydrochloride can be prepared as described in the literature [NOVITSKII, K.YU. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., (3) 412

(1970); CA 73, 25385z (1970)]. -(1970); CA 73, 25385z (1970)]. -

La présente invention concerne les médicaments constitués par les produits de formule générale (I), à l'état pur ou sous forme de compositions en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent  The present invention relates to medicaments consisting of the products of general formula (I), in pure form or in the form of compositions in combination with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active. The drugs according to the invention can

être uLilisés par voie orale, parentérale ou rectale.  be used orally, parenterally or rectally.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des  As solid compositions for oral administration can be used tablets, pills,

poudres (notamment dans des capsules de gélatine) ou des granulés.  powders (especially in gelatin capsules) or granules.

Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant  In these compositions, the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as sucrose, lactose or starch. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example a lubricant

tel que le stéarate de magnésium.such as magnesium stearate.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou  As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil may be used. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example wetting agents, sweeteners or

aromatisants.flavorings.

Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou  The compositions according to the invention for parenteral administration may be preferably non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions. As a solvent or

véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylène-  vehicle, propylene glycol, a polyethylene

glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et  glycol, vegetable oils, especially olive oil, and

des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle.  injectable organic esters, for example ethyl oleate.

Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en  These compositions may also contain adjuvants,

particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants.  particularly wetting, emulsifying and dispersing agents.

La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à  Sterilization can be done in several ways, for example to

l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composi-  using a bacteriological filter, incorporating

tion des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.  sterilizing agents, by irradiation or by heating.

Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent'être dissoutes au moment de l'emploi  They can also be prepared as sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use.

dans un milieu stérile injectable.in a sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont les  The compositions for rectal administration are the

suppositoires, qui contiennent outre le produit actif des exci-  suppositories, which contain in addition to the active

pients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.  such as cocoa butter or suppo-wax.

En thérapeutique humaine, les produits selon l'inven-  In human therapy, the products according to the invention

tion sont particulièrement utiles dans le traitement des ulcères gastrointestinaux. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 wirg par jour par voie orale pour un adulte en une  are particularly useful in the treatment of gastrointestinal ulcers. The doses depend on the desired effect and the duration of the treatment; they are generally between 50 and 1000 wirg per day orally for an adult in one

ou plusieurs prises.or several takes.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge,  In general, the doctor will determine the dosage he considers the most appropriate according to age,

du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.  weight and all other factors specific to the subject to be treated.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif,  The following example, given as a non-limiting example,

illustre une composition selon l'invention.  illustrates a composition according to the invention.

EXEMPLE -EXAMPLE

On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N-méthyl (pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbothioamide-2... 50 mg - amidon... 15 mg - silice colloïdale... 9,5 mg - stéarate de magnésium... 0,5 mg  50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique: N-methyl (2-pyridyl) -2-dithian-1,3-carbothioamide-2 ... 50 mg-starch ... mg - colloidal silica ... 9.5 mg - magnesium stearate ... 0.5 mg

Claims (3)

REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la thioformamide caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:  1 - A new derivative of thioformamide characterized in that it corresponds to the general formula: Y \ C/NHY \ C / NH X/ Het dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et  X / H wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain and - soit Het représente un radical hétérocyclique azoté tel que pyri-  or Het represents a nitrogen-containing heterocyclic radical such as pyridine dyle-3, pyridyle-4, pyridazinyle, pyrazinyle, quinolyle, isoquino-  3-dyl, 4-pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinyl lyle, imidazolinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle ou quinazo-  lyle, imidazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl or quinazo linyle, X représente un atome de soufre ou d'oxygène-et Y repré-  linyl, X represents a sulfur or oxygen atom, and Y represents sente un atome de soufre ou d'oxygène, une liaison de valence ou ul radical méthylène - soit Het représente le radical pyridyle-2, X représente un atome de soufre ou d'oxygène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène, - soit Het représente le radical pyridyle-2, X représente un atome  S is a sulfur or oxygen atom, a valence bond or a methylene radical - either Het represents the pyridyl-2 radical, X represents a sulfur or oxygen atom and Y represents a sulfur or oxygen atom or a methylene radical, - or Het represents the pyridyl-2 radical, X represents an atom d'oxygène et Y représente une liaison de valence.  of oxygen and Y represents a valence bond. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1  2 - A process for the preparation of a product according to claim 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule géné-  characterized in that an amine of general formula is reacted rale: R NH2 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 sur un dithioester de formule.générale: y CSS R'  in which R is defined as in claim 1 on a dithioester of general formula: y CSS R ' CC X/^ \ Het dans laquelle les symboles Het, X et Y sont définis comme dans la revendication 1 et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical benzyle ou carboxyméthyle,  In which the symbols Het, X and Y are defined as in claim 1 and R 'represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain or a benzyl or carboxymethyl radical, puis isole le produit obtenu.then isolates the product obtained. - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée caractérisé en ce que, sur un dérivé de formule générale: -Y CH-Het X/ dans laquelle X, Y et Het sont définis comme dans la revendication 1, on fait réagir un dérivé organo-lithien puis un isothiocyanate de formule générale:  - A process for the preparation of a product according to claim 1 in the formula of which R is an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, characterized in that, on a derivative of general formula: -Y CH- Het X in which X, Y and Het are defined as in claim 1, an organo-lithian derivative is reacted then an isothiocyanate of general formula: R"'- N = C = SR "'- N = C = S dans laquelle R"'représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, puis isole le  in which R "'represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, and then isolates the produit obtenu.product obtained. 4 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient un produit selon la revendication 1 éventuellement en association avec un ou plusieurs  4 - Drug characterized in that it contains a product according to claim 1 optionally in combination with one or more diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.  compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants.
FR8018035A 1980-08-18 1980-08-18 NOVEL DERIVATIVES OF THIOFORMAMIDE, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM Granted FR2488609A1 (en)

Priority Applications (30)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8018035A FR2488609A1 (en) 1980-08-18 1980-08-18 NOVEL DERIVATIVES OF THIOFORMAMIDE, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
DE8282110740T DE3171749D1 (en) 1980-08-18 1981-03-12 Thioformamide derivatives, their preparation and medicines containing them
OA57352BISD OA06767A (en) 1980-08-18 1981-03-12 New derivatives of thioformamide and their preparation process.
DE8181400381T DE3161861D1 (en) 1980-08-18 1981-03-12 Thioformamide derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP82110740A EP0077083B1 (en) 1980-08-18 1981-03-12 Thioformamide derivatives, their preparation and medicines containing them
AT81400381T ATE5819T1 (en) 1980-08-18 1981-03-12 THIOFORMAMIDE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THEM.
EP81400381A EP0046417B1 (en) 1980-08-18 1981-03-12 Thioformamide derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AT82110740T ATE14730T1 (en) 1980-08-18 1981-03-12 THIOFORMAMIDE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THEM.
IL62380A IL62380A (en) 1980-08-18 1981-03-16 Heterocyclic derivatives of thioformamide,their preparation and medicinal compositions containing the same
FI810835A FI810835L (en) 1980-08-18 1981-03-18 NYA THIOFORMAMIDER DERAS FRAMSTAELLNING OCH DESSA INNEHAOLLANDE CEILING MODEL
HU81698A HU187325B (en) 1980-08-18 1981-03-18 Process for producing new thioformamide derivatives
NO810962A NO810962L (en) 1980-08-18 1981-03-20 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW TIOFORMAMIDE DERIVATIVES
GR64458A GR72767B (en) 1980-08-18 1981-03-20
MA19312A MA19106A1 (en) 1980-08-18 1981-03-21 NEW THIOFORMAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM.
PT72718A PT72718B (en) 1980-08-18 1981-03-23 THIOFORMAMIDES ANTI-ULCERES ANTIHYPERTENSEURS
DK130781A DK158735C (en) 1980-08-18 1981-03-23 METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF HETEROCYCLIC SUBSTITUTED, OXYGEN AND / OR SULFURED HETEROCYCLIC CARBOTHIOAMIDE DERIVATIVES
ES501060A ES8202819A1 (en) 1980-08-18 1981-04-03 Thioformamide derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing them.
PL1981239331A PL130679B1 (en) 1980-08-18 1981-04-07 Process for preparing novel heterocyclic derivatives of thioformamide
PL1981230552A PL130530B1 (en) 1980-08-18 1981-04-07 Process for manufacturing novel heterocyclic derivatives of thioformamide
SU813266246A SU1093248A3 (en) 1980-08-18 1981-04-10 Process for preparing derivatives of thioformamide
IE1036/81A IE51263B1 (en) 1980-08-18 1981-05-11 New therapeutically useful thioformamide derivatives
NZ197071A NZ197071A (en) 1980-08-18 1981-05-12 Thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions
ZA00813159A ZA813159B (en) 1980-08-18 1981-05-12 New therapeutically useful thioformamide derivatives
CA000377595A CA1161039A (en) 1980-08-18 1981-05-14 Thioformamides derivatives, preparation process and pharmaceutical composition containing same
US06/264,550 US4379154A (en) 1980-08-18 1981-05-18 Thiocarboxamide derivatives and their use as pharmaceuticals
JP56081187A JPS5742687A (en) 1980-08-18 1981-05-29 Thioformamide derivative, manufacture and use as medicine
KR1019810001943A KR850001043B1 (en) 1980-08-18 1981-05-30 Process for preparing thioformamide derivatives
ES503727A ES503727A0 (en) 1980-08-18 1981-07-07 PROCEDURE FOR OBTAINING A NEW DERIVATIVE OF THIOFORMAMIDE
SU823415750A SU1209029A3 (en) 1980-08-18 1982-03-29 Method of producing derivatives of thioformamide
PH25692A PH16520A (en) 1980-08-18 1982-06-01 New therapeutically useful thioformamide derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8018035A FR2488609A1 (en) 1980-08-18 1980-08-18 NOVEL DERIVATIVES OF THIOFORMAMIDE, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2488609A1 true FR2488609A1 (en) 1982-02-19
FR2488609B1 FR2488609B1 (en) 1984-05-04

Family

ID=9245232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8018035A Granted FR2488609A1 (en) 1980-08-18 1980-08-18 NOVEL DERIVATIVES OF THIOFORMAMIDE, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4379154A (en)
EP (2) EP0077083B1 (en)
JP (1) JPS5742687A (en)
KR (1) KR850001043B1 (en)
AT (1) ATE14730T1 (en)
CA (1) CA1161039A (en)
DE (1) DE3161861D1 (en)
DK (1) DK158735C (en)
ES (2) ES8202819A1 (en)
FI (1) FI810835L (en)
FR (1) FR2488609A1 (en)
GR (1) GR72767B (en)
HU (1) HU187325B (en)
IE (1) IE51263B1 (en)
IL (1) IL62380A (en)
MA (1) MA19106A1 (en)
NO (1) NO810962L (en)
NZ (1) NZ197071A (en)
OA (1) OA06767A (en)
PH (1) PH16520A (en)
PL (2) PL130679B1 (en)
PT (1) PT72718B (en)
SU (2) SU1093248A3 (en)
ZA (1) ZA813159B (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2511371A1 (en) * 1981-08-11 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante NOVEL HETEROCYCLIC NITRILES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS
FR2528849B1 (en) * 1982-06-17 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante NEW THIOFORMAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
FR2573428B1 (en) * 1984-11-20 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante NEW THIOFORMAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
GB8907306D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
FR2653770B1 (en) * 1989-10-31 1992-01-03 Rhone Poulenc Sante PROCESS FOR THE PREPARATION OF (PYRIDYL-3) -2 TETRAHYDROTHIOPYRANNECARBOTHIOAMIDE-2-OXYDES-1- (1R, 2R), LES (PYRIDYL-3) -2 TETRHYDROTHIOPYRANNECARBOTHIOAMIDE-2-OXYDES-2-OXYDES PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
JPH04211048A (en) * 1990-03-05 1992-08-03 Mitsubishi Kasei Corp Thiocarbamoylacetonitrile derivative
HUT66229A (en) * 1991-10-14 1994-10-28 Eisai Co Ltd Thioformamide derivatives and process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5625068A (en) * 1995-06-05 1997-04-29 American Cyanamid Company Substituted quinoline herbicide intermediates and process

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2258178A1 (en) * 1974-01-17 1975-08-18 Ciba Geigy Ag Alpha-heteroaryl-alkanethiocarboxamides - useful as gastric secretion inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2100970B1 (en) * 1970-07-30 1975-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
IE49570B1 (en) * 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
FR2452488A1 (en) * 1979-03-30 1980-10-24 Rhone Poulenc Ind 2-Pyridyl-tetra:hydro-thiophene-2-thioamide derivs. - useful as antiulcer and antisecretory agents
JPS6134433A (en) * 1984-08-31 1986-02-18 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> Actuator device for positioning x-y plane

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2258178A1 (en) * 1974-01-17 1975-08-18 Ciba Geigy Ag Alpha-heteroaryl-alkanethiocarboxamides - useful as gastric secretion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SU1209029A3 (en) 1986-01-30
FI810835L (en) 1982-02-19
NZ197071A (en) 1983-07-15
DK158735C (en) 1990-12-03
DK130781A (en) 1982-02-19
IE811036L (en) 1982-02-18
EP0046417A1 (en) 1982-02-24
MA19106A1 (en) 1981-10-01
ATE14730T1 (en) 1985-08-15
IE51263B1 (en) 1986-11-26
IL62380A0 (en) 1981-05-20
DK158735B (en) 1990-07-09
PT72718B (en) 1982-03-24
EP0077083A1 (en) 1983-04-20
JPS5742687A (en) 1982-03-10
JPH0259150B2 (en) 1990-12-11
NO810962L (en) 1982-02-19
PT72718A (en) 1981-04-01
ZA813159B (en) 1983-07-27
OA06767A (en) 1982-12-31
GR72767B (en) 1983-12-02
PL130530B1 (en) 1984-08-31
EP0046417B1 (en) 1984-01-11
IL62380A (en) 1984-11-30
EP0077083B1 (en) 1985-08-07
CA1161039A (en) 1984-01-24
PL230552A1 (en) 1982-03-01
ES501060A0 (en) 1982-02-01
PH16520A (en) 1983-11-10
FR2488609B1 (en) 1984-05-04
KR850001043B1 (en) 1985-07-19
HU187325B (en) 1985-12-28
PL130679B1 (en) 1984-08-31
KR830006277A (en) 1983-09-20
DE3161861D1 (en) 1984-02-16
SU1093248A3 (en) 1984-05-15
ES8301475A1 (en) 1982-12-01
ES8202819A1 (en) 1982-02-01
ES503727A0 (en) 1982-12-01
US4379154A (en) 1983-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960011388B1 (en) Benzimidazol-derivative
FR2566404A1 (en) NOVEL 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JPS63239281A (en) Imidazolidinone derivative
FR2488609A1 (en) NOVEL DERIVATIVES OF THIOFORMAMIDE, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
US4746669A (en) Substituted thiazoles as immunoregulants
CA1134361A (en) (2-pyridyl)-2-tetrahydrothiophene derivatives, manufacturing process and drugs containing these derivatives
US4497810A (en) Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents
CA1209138A (en) Thioformamide derivatives, preparation process and therapeutic compositions containing them
CA1335672C (en) Thioformamide derivatives
WO2001070736A1 (en) N-(heterocyclyl)benzene or pyridine sulphonamides as antithrombotic agents and anticoagulants
EP0073704B1 (en) Heterocyclic nitriles, their preparation and their use in the preparation of medicaments
EP0101380A2 (en) N-substituted nicotinamide-1-oxide, its salts, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0680041B2 (en) 2-Pyridylacetic acid derivative, method for producing the same, and medicament containing the same
CA1246579A (en) Process for the preparation of derivatives from thioformamides, and derivatives thus obtained
JPS6134433B2 (en)
FR2474500A1 (en) 2-Pyridyl-tetra:hydro-thiophene-2-carbo:thioamide cpds. - useful as gastric secretion inhibitors for treating peptic ulcers (PT 16.9.80)
KR840000075B1 (en) Process for preparing 2-(pyrid-2-yl)-tetrahydrothiophene derivatives
FR2474499A2 (en) 2-Pyridyl-2-amino:thio:carbonyl-tetra:hydro-thiophene derivs. prodn. - from corresp. di:thio:ester and amine, useful as antiulcer and antisecretory agents(PT 16.9.80)
BE844906A (en) NEW IMIDAZOLES SUBSTITUTES, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR2476081A1 (en) 1,2,5-Thiadiazole 1-oxide and 1,1-di:oxide derivs. - useful as anti-ulcer agents
JPH037279A (en) 2-thiopyrancarbothioamide derivative
EP0388950A2 (en) New 1,3-dioxolan-4-yl derivatives of 2-picolylamine
CH618982A5 (en) Process for the preparation of new thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse