FR2479804A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF PINOCARVEOL AND THE MEDICINAL PRODUCT PREPARED BY THIS PROCESS - Google Patents
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Abstract
PROCEDE DE PREPARATION DU PINOCARVEOL A PARTIR DE MELANGES TERPENIQUES OXYDES, PAR TRAITEMENT PAR UN EXCES D'ISOPROPYLATE D'ALUMINIUM ET DISTILLATION FRACTIONNEE. EMPLOI COMME MEDICAMENTS DU PRODUIT AINSI PREPARE.PROCESS FOR THE PREPARATION OF PINOCARVEOL FROM OXIDIZED TERPENIC MIXTURES BY TREATMENT WITH EXCESS ALUMINUM ISOPROPYLATE AND FRACTIONAL DISTILLATION. USE AS MEDICINES OF THE PRODUCT SO PREPARED.
Description
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La présente invention concerne l'obtention de verbénone, de myrténal et de pinocarvéol a partir de mélanges terpéniques oxydés et The present invention relates to obtaining verbenone, myrtenal and pinocarveol from oxidized terpene mixtures and
leur utilisation thérapeutique dans les maladies bronchopulmonaires. their therapeutic use in bronchopulmonary diseases.
La préparation de la verbénone et du myrténal a partir de l'a-pinêne par autocatalyse oxydante en présence de sels de chrome, de The preparation of verbenone and myrténal from α-pinene by oxidative autocatalysis in the presence of chromium salts,
cobalt, etc., a été décrite le plus souvent avec des rendements de 15 a 20%. cobalt, etc., has been described most often with yields of 15-20%.
L'une des raisons de ces faibles rendements de réaction est la formation de produits secondaires de réaction homolytique (radicalaire) tels que verbénols et myrténols, alcools qui ne sont pas oxydés ultérieurement en cétones dans One of the reasons for these low reaction yields is the formation of side products of homolytic (radical) reaction such as verbenols and myrtenols, alcohols which are not subsequently oxidized to ketones in
le milieu de réaction spécifique.the specific reaction medium.
La demanderesse a décrit dans le brevet suisse n 542 163 un procédé pour la préparation de fractions terpéniques utiles pour le traitement de maladies bronchopulmonaires, basé sur l'oxydation de mélanges contenant principalement de l'a-pinène. En particulier avec le The Applicant has described in Swiss Patent No. 542,163 a process for the preparation of terpene fractions useful for the treatment of bronchopulmonary diseases, based on the oxidation of mixtures containing mainly a-pinene. In particular with the
procédé du brevet suisse ci-dessus mentionné, on obtient deux fractions ter- method of the above-mentioned Swiss patent, two ter-
péniques qui distillent respectivement dans les intervalles de 40-60 C et penic which distill respectively in the intervals of 40-60 C and
-103 C.-103 C.
La demanderesse a découvert selon l'invention que ces mélanges d'oxydation peuvent être soumis a un traitement ultérieur qui, dans le cas de la préparation de la verbénone et du myrténal, est un traitement ultérieur d'oxydation par l'anhydride chronique dans l'acide sulfurique, tandis que,dans le cas du pinocarvéol,il consiste dans l'ouverture du noyau oxiranne de l'a-pinène-époxyde et la transposition subséquente du composé résultant. On a en effet trouvé que dans le cas de la verbénone et du myrténal, le traitement oxydant par l'anhydride chronique dans l'acide sulfurique des mélanges d'oxydation mentionnés dans le brevet suisse cité, le processus d'oxydation se poursuit avec la disparition totale des alcools et The Applicant has discovered according to the invention that these oxidation mixtures can be subjected to a subsequent treatment which, in the case of the preparation of verbenone and of myrtenal, is a subsequent oxidation treatment with chronic anhydride in the sulfuric acid, while, in the case of pinocarveol, it consists in the opening of the oxirane nucleus of the α-pinene-epoxide and the subsequent transposition of the resulting compound. It has in fact been found that in the case of verbenone and myrtenal, the oxidative treatment with chronic anhydride in sulfuric acid of the oxidation mixtures mentioned in the cited Swiss patent, the oxidation process continues with the total disappearance of alcohol and
la formation de composés carbonylés (cétones et aldéhydes). Après le traite- the formation of carbonyl compounds (ketones and aldehydes). After the milking
ment par l'anhydride chronique dans l'acide sulfurique, on isole les composés cétoniques obtenus au moyen du complexe bisulfitique et de la distillation fractionnée. Dans le cas du pinocarvéol, l'ouverture du cycle oxiranne est effectuée de préférence avec l'isopropylate d'aluminium, après quoi on élimine les produits carbonylés et on effectue la distillation ment by chronic anhydride in sulfuric acid, the ketone compounds obtained are isolated by means of the bisulfitic complex and fractional distillation. In the case of pinocarveol, the opening of the oxirane cycle is preferably carried out with aluminum isopropylate, after which the carbonylated products are removed and the distillation is carried out.
fractionnée pour isoler le pinocarvéol. fractionated to isolate pinocarveol.
En ce qui concerne l'utilisation thérapeutique des composés obtenus par le procédé de l'invention, on connaît déjà l'utilisation With regard to the therapeutic use of the compounds obtained by the process of the invention, the use is already known
2 24798042 2479804
en thérapie des fractions terpéniques décrites dans le brevet suisse n0 542 163 et en particulier de la fraction qui distille dans l'intervalle in therapy of terpene fractions described in Swiss Patent No. 542,163 and in particular of the fraction which distills in the meantime
de 65-103'C (ci-après dénommée fraction 2). 65-103 ° C (hereinafter called fraction 2).
On connait l'action balsamique et analeptique de cette fraction 2, ce qui lui donne une utilisation thérapeutique réelle. We know the balsamic and analeptic action of this fraction 2, which gives it a real therapeutic use.
Outre l'incertitude de nature scientifique sur l'identi- In addition to the scientific uncertainty about the identity
fication exacte des principes actifs responsables de l'activité thérapeutique des compositions pharmaceutiques à base de ladite fraction 2, l'inconvénient est évident du point de vue industriel d'opérer sur un mélange de composés de composition variable, m0me entre certaines limites. -En autre, on notera que le fait que la composition pharmaceutique contenant la fraction 2 ait une indication générale comme balsamique et quelques activités secondaires, sans la possibilité d'exalter l'une plutôt que l'autre de ces activités exact fication of the active principles responsible for the therapeutic activity of the pharmaceutical compositions based on said fraction 2, the drawback is obvious from the industrial point of view of operating on a mixture of compounds of variable composition, even between certain limits. -In addition, it should be noted that the fact that the pharmaceutical composition containing fraction 2 has a general indication as balsamic and some secondary activities, without the possibility of exalting one rather than the other of these activities
autres que l'activité générale.other than general activity.
La demanderesse a également découvert selonl'invention que les composés terpéniques en question, outre certaines actions déjà connues, telles que les actions antibactérienne, balsamique et analeptique, The Applicant has also discovered according to the invention that the terpene compounds in question, in addition to certain actions already known, such as the antibacterial, balsamic and analeptic actions,
sont également doués d'actions bronchodilatatrices antiphlogistiques, anti- are also endowed with antiphlogistic, anti-bronchodilator actions
sudation et antiagglomérantes efficaces. effective sweating and anti-caking agents.
La démonstration de l'activité pharmacologique de la verbénone, du pinocarvéol et du myrténal repose sur les données suivantes 1) toxicité aiguë, 2) action sur la musculature branchiale, 3) action sur le processus inflammatoire, 4) action sur l'hémolyse, ) action sur l'agglomération des plaquettes, The demonstration of the pharmacological activity of verbenone, pinocarveol and myrtenal is based on the following data 1) acute toxicity, 2) action on the gill muscles, 3) action on the inflammatory process, 4) action on hemolysis, ) action on the agglomeration of platelets,
6) action antibactérienne.6) antibacterial action.
Dans tous ces essais, on a comparé l'activité des divers composés avec celle de la fraction 2 identifiée plus haut et avec celle de préparations thérapeutiques à base d'alcools terpéniques, en particulier In all of these tests, the activity of the various compounds was compared with that of fraction 2 identified above and with that of therapeutic preparations based on terpene alcohols, in particular
de sobrérol.of soberol.
On considère plus particulièrement ci-après les composés The compounds are more particularly considered below.
individuels faisant l'objet de l'invention. the subject of the invention.
A - Verbénone.A - Verbenone.
1) -Toxicité aiguU.1) - Acute toxicity.
Le tableau I ci-après indique les valeurs de DL50 (et les limites de confiance à 95%) déterminées selon la méthode de Litchfield Table I below indicates the LD50 values (and the 95% confidence limits) determined according to the Litchfield method
-3 2479804-3 2479804
et Wilcoxon (J. Pharmacol. Ex. Ther., 96, page 99 1949) par administration de la verbénone par voie intrapéritonéale (i.p.) et par voie orale,(p.o.) and Wilcoxon (J. Pharmacol. Ex. Ther., 96, page 99 1949) by administration of verbenone intraperitoneally (i.p.) and orally, (p.o.)
a des groupes de 10 souris et de 6 lapins par dose. has groups of 10 mice and 6 rabbits per dose.
Sur la base de ces données, la verbénone apparatt comme un composé bien tolérable, sa toxicité étant du type légère ou modérée, On the basis of these data, verbenone appears to be a well tolerable compound, its toxicity being of the light or moderate type,
selon la classification de Gleason, en relation avec la voie d'administra- according to the Gleason classification, in relation to the administrative route
tion et l'espèce animale.tion and animal species.
2) - Activité bronchodilatatrice.2) - Bronchodilator activity.
La verbénone s'est révélée avoir, que ce soit in vivo ou in vitro, une action bronchodilatatrice marquée par laquelle elle se différencie de manière statistiquement significative,aussi bien des autres composés pharmaceutiques présents dans la fraction 2 du brevet suisse Verbenone has been shown to have, markedly in vivo or in vitro, a marked bronchodilator action by which it differs in a statistically significant manner, as well as the other pharmaceutical compounds present in fraction 2 of the Swiss patent.
n 542 163 que du terpène de référence (sobrérol). n 542 163 as reference terpene (soberol).
a - in vitro Sur la trachée de cobaye isolée selon la technique, de Costantine (J. Pharm. Pharmacol., 17, 384, 1965), la verbénone détermine le relâchement de la musculature lisse trachéale à la concentration de 2000 y/ml avec une intensité supérieure de manière significativeaussi bien à celle des terpènes de la fraction 2 qu'à celle du sobrérol. Les a - in vitro On the guinea pig trachea isolated according to the technique, by Costantine (J. Pharm. Pharmacol., 17, 384, 1965), the verbenone determines the relaxation of the tracheal smooth muscles at the concentration of 2000 y / ml with significantly greater intensity than that of terpenes in fraction 2 than that of soberol. The
résultats obtenus sont indiqués dans le tableau II ci-après. results obtained are shown in Table II below.
En outre, a des concentrations de 10-3 à 5.10-3 M, elle inhibe la contraction de la trachée isolée de cobaye induite par l'histamine In addition, at concentrations of 10-3 to 5.10-3 M, it inhibits the contraction of the isolated guinea pig trachea induced by histamine
(10-5 M). Ces résultats sont indiqués dans le tableau III ci-après. (10-5 M). These results are shown in Table III below.
b - in vivo La verbénone injectée par voie endoveineuse chez le chien anesthésié à des doses de 0,6-4,8 mg/kg produit une nette réduction des résistances pulmonaires déterminées selon la technique de Diamond (Arch. Int. Pharmacodyn. 168, 239, 1967). Ces résultats sont indiqués dans b - in vivo Verbenone injected endovenously into the anesthetized dog at doses of 0.6-4.8 mg / kg produces a marked reduction in lung resistance determined according to the Diamond technique (Arch. Int. Pharmacodyn. 168, 239, 1967). These results are shown in
le tableau IV ci-après.Table IV below.
En outre, en perfusion endoveineuse chez le lapin à la dose de 2,5 ml/kg. mn, elle inhibe le bronchospasme expérimental dû à l'histamine (100 y/kg i.v.) a un degré statistiquement supérieur tant à celui des terpènes de la fraction 2 qu'a celui du sobrérol. Ces résultats In addition, as an endovenous infusion in rabbits at a dose of 2.5 ml / kg. min, it inhibits the experimental bronchospasm due to histamine (100 y / kg i.v.) to a statistically higher degree as much as that of terpenes of fraction 2 than that of sobererol. These results
sont indiqués dans le tableau V ci-après. are shown in Table V below.
3) - Activité anti-inflammatoire.3) - Anti-inflammatory activity.
Chez le rat albinos de souche COBS (Charles River), la verbénone administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 30 mg/kg In albino COBS (Charles River) rats, verbenone administered intraperitoneally at a dose of 30 mg / kg
4 24798044 2479804
inhibe l'oedème expérimental de la patte par injection de carragheenine (Winter C.A. et col. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, page 544, 1962), tant chez les rats normaux que chez les rats surrénalectomisés à un degré supérieur de manière significative au sens statistique à celui de la fraction 2 et du sobrérol. Ces résultats sont indiqués dans le tableau VI ci-après. Lorqu'on l'administre par voie intrapéritonéale chez inhibits experimental edema of the paw by injection of carragheenine (Winter CA et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, page 544, 1962), both in normal rats and in rats to one degree adrenalectomized statistically significantly higher than that of fraction 2 and soberol. These results are shown in Table VI below. When administered intraperitoneally to
le rat à des doses de 36 et 120 mg/kg, elle exerce une activité anti- rats at doses of 36 and 120 mg / kg, it exerts an anti-
sudation intense dans la pleurite expérimentale par la trémentine (lHurley J.V. et col. J. Path., 91, page 575, 1966) à un degré comparable à celle intense sweating in experimental pleurite with trementine (lHurley J.V. et al. J. Path., 91, page 575, 1966) to a degree comparable to that
de l'aspirine. Ces résultats sont indiqués dans le tableau VII ci-après. aspirin. These results are shown in Table VII below.
4) - Activité antihémolytique in vitro. 4) - Antihemolytic activity in vitro.
La verbénone protège in vitro les érythrocytes du rat Verbenone protects rat erythrocytes in vitro
contre l'hémolyse induite par des tensioactifs (Tween 80) avec une concen- against hemolysis induced by surfactants (Tween 80) with a concen-
tration efficace à 50% (CE 50) de 639X5 y/ml (limites de confiance à 95%: 50% effective tration (EC 50) of 639X5 y / ml (95% confidence limits:
518,0-760, 11).518.0-760, 11).
) - Activité antiagglomérante in vitro. La verbénone à des concentrations de 160 à 1280 Y/ml inhibe l'agglomération des plaquettes in vitro induite par l'ADP (évaluée selon la méthode de Born et Cross (J. Physiol., Londres, 168, page 178, ) - Anti-caking activity in vitro. Verbenone at concentrations of 160 to 1280 Y / ml inhibits ADP-induced in vitro platelet agglomeration (evaluated according to the Born and Cross method (J. Physiol., London, 168, page 178,
1963) à un degré supérieur aux terpènes de la fraction 2 et du sobrérol. 1963) to a higher degree than the terpenes of fraction 2 and of sobererol.
Ces résultats sont indiqués dans le tableau VIII ci-après. These results are shown in Table VIII below.
6) - Activité antibactérienne.6) - Antibacterial activity.
La verbénone est douée d'une activité antibactérienne Verbenone has antibacterial activity
modérée sur les germes gram positifs et gram négatifsavec une CMI (concen- moderate on gram positive and gram negative germs with MIC (concen-
tration minimale inhibitrice de 800 y/ml sur Staphylococcus aureus et sur Escherichia coli, son activité étant identique à celle de la fraction 2 et supérieure à celle du sobrérol. Ces résultats sont indiqués dans le minimum inhibitory tration of 800 y / ml on Staphylococcus aureus and on Escherichia coli, its activity being identical to that of fraction 2 and greater than that of sobererol. These results are indicated in the
tableau IX ci-après.Table IX below.
En conclusion, le composé se révèle avoir une action bronchodilatatrice marquée qui le différencie de manière statistiquement significative,aussi bien des autres composés pharmaceutiques présents dans la fraction 2 du brevet suisse n 542 163 que du terpène de référence (sobrérol). 38 En raison de ses caractéristiques particulières, la verbénone est efficace comme ingrédient actif d'un médicament particulièrement indiqué dans la thérapie des maladies bronchopulmonaires accompagnées d'une obstruction des voies respiratoires de nature inflammatoire et infectieuse. In conclusion, the compound appears to have a marked bronchodilator action which differentiates it in a statistically significant manner, both from the other pharmaceutical compounds present in fraction 2 of Swiss patent n 542 163 and from the reference terpene (sobererol). 38 Due to its special characteristics, verbenone is effective as an active ingredient in a drug particularly indicated in the therapy of bronchopulmonary diseases accompanied by obstruction of the respiratory tract of an inflammatory and infectious nature.
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Le dosage prévu pour l'utilisation thérapeutique est The dosage for therapeutic use is
de 10 a 100 mg/j.from 10 to 100 mg / day.
B - Myrténal.B - Myrténal.
1) - Toxicité aigu".1) - Acute toxicity ".
La DL50 déterminée selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, page 99, 1949) par administration The LD50 determined according to the Litchfield and Wilcoxon method (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, page 99, 1949) by administration
i.v. du myrténal à des groupes de 10 souris est de 170 mg/kg. i.v. myrtenal to groups of 10 mice is 170 mg / kg.
2) -Activité bronchodilatatrice.2) - Bronchodilator activity.
Le myrténal s'est révélé avoir tant in vivo qu'in vitro The myrténal was found to have both in vivo and in vitro
une action bronchodilatatrice discrète. a discreet bronchodilator action.
a - in vitro Sur la trachée de cobaye isolée selon la technique de Costantine (J. Pharm. Pharmacol., 17, page 384, 1965), le myrténal détermine un relâchement de la musculature lisse trachéale à la concentration de 125-200 y/ml, avec une intensité statistiquement supérieure à celle de la fraction 2 et du sobrérol. Ces résultats sont indiqués dans le tableau X ci-après. b - in vivo Le myrténal en perfusion par voie endoveineuse chez le lapin, à la dose de 2,5 ml/kg.mn inhibe le bronchospasme expérimental à l'histamine (100 y/kg i.v.) de manière statistiquement supérieure au a - in vitro On the guinea pig trachea isolated according to the Costantine technique (J. Pharm. Pharmacol., 17, page 384, 1965), the myrténal determines a relaxation of the tracheal smooth muscles at the concentration of 125-200 y / ml, with an intensity statistically higher than that of fraction 2 and of sobererol. These results are shown in Table X below. b - in vivo The myrtenal perfusion by the endovenous route in rabbits, at a dose of 2.5 ml / kg.mn inhibits the experimental bronchospasm with histamine (100 y / kg i.v.) in a statistically superior manner.
sobrérol et légèrement inférieure à la fraction 2. Ces résultats sont indi- soberol and slightly lower than fraction 2. These results are indi-
qués dans le tableau XI ci-après.qués in table XI below.
3) - Activité anti-inflammatoire.3) - Anti-inflammatory activity.
Chez le rat albinos de souche COBS (Charles River), le myrténal administré par voie i.p. à la dose de 30 mg/kg inhibe l'oedème expérimental de la patte induit par injection de carragheenine (Winter A. C. et col. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, page 544, 1962) à un degré supérieurtant à celui de la fraction 2 qu'à celui du sobrérol. Ces In the albino rat of COBS strain (Charles River), the myrténal administered by i.p. at a dose of 30 mg / kg inhibits the experimental edema of the paw induced by injection of carragheenine (Winter AC et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, page 544, 1962) to a greater degree than that of fraction 2 than that of sobererol. These
résultats sont indiqués dans le tableau XII ci-après. results are shown in Table XII below.
4) - Activité antihémolytique in vitro. 4) - Antihemolytic activity in vitro.
Le myrténal a des concentrations de 80 à 500 y/ml protège les érythrocytes du rat contre l'hémolyse induite par les tensioactifs (Tween 80) avec une concentration efficace a 50% (CE 50) de 157,09 y/ml The myrténal at concentrations of 80 to 500 y / ml protects rat erythrocytes against hemolysis induced by surfactants (Tween 80) with an effective concentration at 50% (EC 50) of 157.09 y / ml
(limites de confiance à 95%: 112,3-189,9). (95% confidence limits: 112.3-189.9).
) - Activité antiagglomérante. Le myrténal a des concentrations de 160 à 1280 y/ml inhibe in vitro l'agglomération des plaquettes par i'ADP, évaluée selon ) - Anti-caking activity. Myrténal has concentrations of 160 to 1280 y / ml inhibits in vitro the agglomeration of platelets by ADP, evaluated according to
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la méthode de Born et Cross (J. Physiol.> Londres, 168, page 178, 1963) à un degré supérieur à celui des terpènes de la fraction 2 et à celui the method of Born and Cross (J. Physiol.> London, 168, page 178, 1963) to a greater degree than that of terpenes of fraction 2 and that
du sobrérol. Ces résultats sont indiqués dans le tableau XIII ci-après. soberol. These results are shown in Table XIII below.
6) - Activité antibactérienne.6) - Antibacterial activity.
Le myrténal est doué d'une activité antibactérienne marquée sur les germes gram positifs> moins sur les germes gram négatifs, avec une CMI (concentration minimale inhibitrice) de 200 y/mi sur Staphylococcus aureus et de 800 y/ml sur Escherichia coli, de sorte qu'il est plus actif que la fraction 2 et que le sobrérol. Ces résultats sont The myrténal is endowed with a marked antibacterial activity on gram positive germs> less on gram negative germs, with an MIC (minimum inhibitory concentration) of 200 y / mi on Staphylococcus aureus and 800 y / ml on Escherichia coli, so that it is more active than fraction 2 and than soberol. These results are
indiqués dans le tableau XIV ci-après. shown in Table XIV below.
En conclusion>ce composé se révèle avoir une action antibactérienne marquée qui le différencie de manière statistiquement significative des mélanges terpéniques de la fraction 2 du brevet suisse mentionné et des autres médicaments de référence. Le myrténal possède une action antiinflammatoire modérée, il exerce une action antihémolytique et, enfin, possède également une action du type bronchodilatatrice et une In conclusion> this compound appears to have a marked antibacterial action which differentiates it in a statistically significant manner from the terpene mixtures of fraction 2 of the Swiss patent mentioned and from the other reference drugs. The myrténal has a moderate anti-inflammatory action, it exerts an antihemolytic action and, finally, also has an action of the bronchodilator type and a
action antiagglomérante.anti-caking action.
En raison de ses caractéristiques particulières, le myrténal est indiqué comme ingrédient actif de médicaments particulièrement Due to its special characteristics, myrténal is indicated as an active ingredient in drugs particularly
indiqués dans la thérapie bronchopulmonaire lorsqu'il subsiste une compo- indicated in bronchopulmonary therapy when there is a
sante bactérienne importante ou, de toute façon, si une thérapie à base important bacterial health or, in any case, if a therapy based on
d'antibiotiques est nécessaire.antibiotics is required.
En rappport avec ces indications, on prévoit l'adminis- In connection with these indications, the administration
tration du myrténal à des doses de 10-100 mg/j. tration of myrténal at doses of 10-100 mg / d.
C - Pinocarvéol.C - Pinocarveol.
1) - Toxicité aiguL.1) - Acute toxicity.
La DL50 déterminée selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, page 99, 1949) par administration The LD50 determined according to the Litchfield and Wilcoxon method (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, page 99, 1949) by administration
du pinocarvéol i.v. à des groupes de 10 souris par dose est de 140 mg/kg. of pinocarveol i.v. to groups of 10 mice per dose is 140 mg / kg.
2) - Activité bronchodiletatrice.2) - Bronchodiletator activity.
Le pinocarvéol manifeste tant in vitro qu'in vivo une Pinocarveol manifests both in vitro and in vivo
action bronchodilatatrice discrète. discreet bronchodilator action.
a - in vitro Sur la trachée de cobaye isolée selon la technique de Costantine (J. Pharm. Pharmacol.> 17, page 384, 1965), le pinocarvéol a - in vitro On the guinea pig trachea isolated according to the Costantine technique (J. Pharm. Pharmacol.> 17, page 384, 1965), the pinocarveol
détermine le relâchement de la musculature lisse trachéale à la concentra- determines the relaxation of the tracheal smooth musculature at the concentra-
tion de 125-2000 y/ml avec une intensité statistiquement supérieure de manière tion of 125-2000 y / ml with a statistically higher intensity so
significative à celle du sobrérol et comparable à celle de 'la fraction 2. significant to that of soberol and comparable to that of 'fraction 2.
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b - in vivo Le pinocarvéol en perfusion par voie endoveineuse chez le lapin à la dose de 2,5 mg/kg.mn inhibe le bronchospasme expérimental à l'histamine (100 y/kg i.v.) de manière statistiquement supérieure, tant à celle de la fraction 2 qu'a celle du sobrérol. b - in vivo Pinocarveol as an endovenous infusion in rabbits at a dose of 2.5 mg / kg.mn inhibits experimental histamine bronchospasm (100 y / kg iv) in a statistically superior manner, as much as that of fraction 2 than that of soberol.
3) - Activité anti-inflammatoire.3) - Anti-inflammatory activity.
Chez le rat albinol de souche COBS (Charles River) le pinocarvéol administré par voie i.v. a la dose de 30 mg/kg inhibe l'oedème expérimental de la patte induit par injection de carragheenine (Winter C. A. et col., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111,-page 544, 1962) à In the albinol rat of the COBS strain (Charles River), the pinocarveol administered by the iv route at a dose of 30 mg / kg inhibits the experimental edema of the paw induced by injection of carragheenine (Winter CA et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, -page 544, 1962) to
un degré supérieur a celui de la fraction 2 et du sobrérol. a higher degree than that of fraction 2 and of sobererol.
4) - Activité antihémolytique in vitro. 4) - Antihemolytic activity in vitro.
Le pinocarvéol à des concentrations de 20 à 200 y/ml Pinocarveol at concentrations of 20 to 200 y / ml
protège les érythrocytes du rat contre l'hémolyse induite par les tensio- protects rat erythrocytes against hemolysis induced by blood
actifs (Tween 80) avec une concentration efficace à 5îb (CE 50) de active ingredients (Tween 80) with an effective concentration at 5îb (EC 50) of
132,29 y/ml (limites de confiance à 95%: 111,5-153,04). 132.29 y / ml (95% confidence limits: 111.5-153.04).
) -Activité antiagglomérante. Le pinocarvéol à des concentrations de 160 à 1280 y/ml inhibe in vitro l'agglomération des plaquettes par 1'ADP, évaluée par la méthode de Born et Cross (J. Physiol., Londres, 168, page 178, 1963) ) -Anti-caking activity. Pinocarveol at concentrations of 160 to 1280 y / ml inhibits platelet agglomeration by ADP in vitro, evaluated by the method of Born and Cross (J. Physiol., London, 168, page 178, 1963)
à un degré supérieur aux terpènes de la fraction 2 et au sobrérol. to a greater degree than terpenes in fraction 2 and soberol.
6) - Activité antibactérienne.6) - Antibacterial activity.
Le pinocarvéol est doué d'une activité antibactérienne modérée sur les germes tant gram positif que gram négatif avec une CMI (concentration minimale inhibitrice) de 800 y/ml sur Staphylococcus aureus et sur Escherichia coli, de sorte qu'il est plus actif que le sobrérol Pinocarveol has moderate antibacterial activity on both gram positive and gram negative germs with an MIC (minimum inhibitory concentration) of 800 y / ml on Staphylococcus aureus and Escherichia coli, so it is more active than soberol
et a une activité égale à celle de la fraction 2. and has an activity equal to that of fraction 2.
En conclusion, le composé s'est révélé posséder une In conclusion, the compound was found to have a
action anti-inflammatoire marquée qui le différencie de manière statisti- marked anti-inflammatory action which statistically differentiates it
quement significative des autres médicaments du mélange de la fraction 2 only significantly of the other drugs in the fraction 2 mixture
du brevet suisse mentionné et du terpène de référence (sobrérol). of the mentioned Swiss patent and the reference terpene (soberol).
Le pinocarvéol possède une activité bronchodilatatrice modérée; il est doué également d'une action antihémolytique marquée qui permet d'attribuer à ce composé une action stabilisante au niveau des Pinocarveol has moderate bronchodilator activity; it is also endowed with a marked antihemolytic action which makes it possible to attribute to this compound a stabilizing action at the level of
membranes cellulaires.cell membranes.
Le pinocarvéol possède une action antibactérienne modérée et exerce aussi une action antiagglomérante évidente. En raison de ses Pinocarveol has a moderate antibacterial action and also has an obvious anti-caking action. Because of its
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caractéristiques particulières, le pinocarvéol peut constituer l'ingrédient particular characteristics, pinocarveol can constitute the ingredient
actif d'un médicament particulièrement indiqué pour les thérapies broncho- active ingredient of a drug particularly indicated for bronchial therapies
pulmonaires accompagnées d'un tableau inflammatoire intense des voies respi- with an intense inflammatory picture of the respiratory tract
ratoires. Les dosages prévus pour cette application thérapeutique racks. The dosages provided for this therapeutic application
sont de 10 à -100 mg/j.are from 10 to -100 mg / day.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se The pharmaceutical compositions according to the invention can be
présenter en formes d'administration orale' normale ou retard, en parti- present in normal or delayed oral administration forms, in particular
culier capsules molles, fioles injectables, suppositoires, diverses formes d'aérosol, solutions, pommades et crèmes, avec les véhicules et excipients normaux habituels dans la technique pharmaceutique, soit comme composants unique soit en association avec des médicaments indiqués dans ces maladies, c'est-à-dire antibactériens, antibiotiques, chimiothérapiques, sulfamides et anti-inflammatoires, cortisoniques, analgésiques. Les exemples suivants culier soft capsules, injectable vials, suppositories, various forms of aerosol, solutions, ointments and creams, with the normal vehicles and excipients customary in the pharmaceutical technique, either as single components or in combination with drugs indicated in these diseases, it i.e. antibacterials, antibiotics, chemotherapeutics, sulfonamides and anti-inflammatories, cortisonics, analgesics. The following examples
illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. illustrate the invention without, however, limiting its scope.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
a - Oxidation des alcools.a - Oxidation of alcohols.
On dissout 100 g de mélange terpénique de la fraction 2 du brevet suisse n0 542 163, constituée de 20-30% de composés carbonylés (principalement verbénone et myrténal) et 50-6îo% de composés alcooliques 100 g of terpene mixture of fraction 2 of Swiss Patent No. 542,163, consisting of 20-30% of carbonyl compounds (mainly verbenone and myrtenal) and 50-6% of alcoholic compounds, are dissolved.
(principalement verbénol et myrténol) dans 2 000 ml d'acétone anhydre. (mainly verbénol and myrténol) in 2000 ml of anhydrous acetone.
On prépare séparément la solution oxydante en mélangeant The oxidizing solution is prepared separately by mixing
soigneusement 37,41 g de CrO3 dans 32,2 ml de H2SQ4 concentré et suffisam- carefully 37.41 g of CrO3 in 32.2 ml of concentrated and sufficient H2SQ4
ment d'eau pour obtenir un volume final exactement égal à 140 ml. of water to obtain a final volume exactly equal to 140 ml.
On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chronique à la solu- Chronic acid is then added dropwise to the solution.
tion acétonique sous agitation, en refroidissant au bain de glace de acetone with stirring, cooling in an ice bath
manière à maintenir toujours la température au-dessous de 30'C. so as to always keep the temperature below 30'C.
Lorsque l'addition est terminée on laisse reposer pendant 10 mn on filtre sur Célite et on reprend le filtrat en évaporant l'acétone sous When the addition is complete, leave to stand for 10 minutes, filter on Celite and take up the filtrate, evaporating the acetone under
pression réduite à 40'C.pressure reduced to 40'C.
On dilue le résidu par l'eau, on le neutralise à froid par Dilute the residue with water, neutralize it cold with
NaOH à 10% et on extrait par CHC13 jusqu'à épuisement des liqueurs aqueuses. 10% NaOH and extracted with CHCl 3 until the aqueous liquors are used up.
On réunit les extraits organiques, on sèche sur Na 2S4 anhydre, The organic extracts are combined, dried over anhydrous Na 2S4,
on filtre et on concentre à siccité sous pression réduite à 40'C. it is filtered and concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C.
On obtient de cette manière environ 100 g de produit brut constitué par 50-60% de composés carbonylés (principalement verbénone et myrténal). In this way, approximately 100 g of crude product is obtained, consisting of 50-60% of carbonyl compounds (mainly verbenone and myrtenal).
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b - Séparation des composés carbonylés du produit d'oxydation brut. b - Separation of carbonyl compounds from the crude oxidation product.
Dans un récipient approprié, on introduit 100 g du mélange brut obtenu au stade a)du procédé, dissous dans 500 ml d'éther et une solution 100 g of the crude mixture obtained in stage a) of the process, dissolved in 500 ml of ether and a solution, are introduced into a suitable container.
de 120 g de NaHSO et 72 g de NaHCO dans 2 000 ml d'eau. On agite vigou- 120 g of NaHSO and 72 g of NaHCO in 2000 ml of water. Shake vigorously
3 33 3
reusement pendant environ 20 h à la température ambiante, on verse dans for about 20 h at room temperature, pour into
une ampoule a brome et on jette la phase organique. a bromine bulb and the organic phase is discarded.
On lave la phase aqueuse avec 2 x 500 ml d'éther, après quoi on reprend la solution aqueuse bisulfitique et la soumet à l'entraînement The aqueous phase is washed with 2 × 500 ml of ether, after which the aqueous bisulphite solution is taken up and subjected to entrainment
à la vapeur.steam.
Par traitement du distillat, on obtient 50-55 g de mélange By treating the distillate, 50-55 g of mixture are obtained
constitué pratiquement de verbénone et de myrténal purs. practically made up of pure verbenone and myrténal.
c - Obtention de la verbénone et du myrténal purs. c - Obtaining pure verbenone and myrténal.
On soumet à la distillation fractionnée sous vide 50 g du produit provenant du stade précédent, sous 20 mm Hg,en utilisant une colonne à 50 g of the product from the preceding stage, under 20 mm Hg, are subjected to fractional vacuum distillation, using a
reflux remplie de copeaux de nickel. reflux filled with nickel chips.
On effectue la distillation lentement (5-8 ml/h) en maintenant Distillation is carried out slowly (5-8 ml / h) while maintaining
un taux de reflux d'environ 40:1 pendant tout le processus. a reflux rate of around 40: 1 during the whole process.
La fraction qui distille à 90-95 C sous 20 mm Hg est constituée The fraction which distills at 90-95 C under 20 mm Hg is made up
de myrténal (19 g) et présente les caractéristiques physicochimiques sui- of myrténal (19 g) and has the following physicochemical characteristics
vantes: nD = 1,50 d20 = 0,98 Spectre IR: bandes à 1684 cm 1 y C=O conjugué -1 1623 cm y C=C conjugué -1 1471 cm y C-H values: nD = 1.50 d20 = 0.98 IR spectrum: bands at 1684 cm 1 y C = O conjugate -1 1623 cm y C = C conjugate -1 1471 cm y C-H
1423-1387-13721423-1387-1372
Spectre UV X (EtOH) = 246 nm (U environ 8400) max UV X spectrum (EtOH) = 246 nm (U about 8400) max
Semicarbazone: F. 210-215 C.Semicarbazone: F. 210-215 C.
La fraction qui distille ensuite à 110-113 C sous 20 mm Hg est constituée de verbénone (28,5 g) et présente les caractéristiques physicochimiques suivantes: nD20 = 1:49 nD d20 = 0,97 Spectre IR: Bandes à 1670 cm y C=O conjugué -1 1615 cm1 Y C=C conjugué The fraction which then distills at 110-113 C under 20 mm Hg consists of verbenone (28.5 g) and has the following physicochemical characteristics: nD20 = 1:49 nD d20 = 0.97 IR spectrum: Bands at 1670 cm y C = O conjugate -1 1615 cm1 YC = C conjugate
1650-1435-13701650-1435-1370
Spectre UV: MX (EtOH) = 250 nm (E = 7 300) max UV spectrum: MX (EtOH) = 250 nm (E = 7,300) max
Semicarbazone: F. 188-190 C.Semicarbazone: F. 188-190 C.
24798042479804
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
a - Transformation de l'a-pinène-époxyde en pinocarvéol. a - Transformation of a-pinene-epoxide into pinocarveol.
On dissout dans 60 ml de toluène anhydre 60 g de mélange terpénique de la fraction 2 du brevet suisse n 542 163 constituée par 10-15% d'a-pinèneépoxyde, 20-30% de composés carbonylés et 50-60%7 de composés alcooliques (verbénol, pinocarvéol et myrténol). On ajoute à la solution un excès d'isopropylate d'aluminium (environ 2-3 g) et on porte à l'ébullition pendant 10 mn. On refroidit bien le mélange et on l'acidifie lentement et avec précaution par l'acide sulfurique dilué en maintenant toujours une température égale ou inférieure à 0 C. On sépare les phases, Dissolve in 60 ml of anhydrous toluene 60 g of terpene mixture of fraction 2 of Swiss Patent No. 542 163 consisting of 10-15% of α-pineneepoxide, 20-30% of carbonyl compounds and 50-60% 7 of compounds alcoholics (verbénol, pinocarvéol et myrténol). An excess of aluminum isopropylate (about 2-3 g) is added to the solution and the mixture is brought to the boil for 10 min. The mixture is well cooled and acidified slowly and carefully with dilute sulfuric acid, always maintaining a temperature equal to or less than 0 C. The phases are separated,
on épuise la phase aqueuse par le toluène, on réunit les solutions orga- the aqueous phase is exhausted with toluene, the organic solutions are combined
niques, on lave à l'eau et on sèche sur Na2SO4. On filtre et on concentre à 60C sous pression réduite jusqu'à siccité. On obtient environ 60 g nics, washed with water and dried over Na2SO4. It is filtered and concentrated at 60C under reduced pressure until dry. We get about 60 g
de produit brut exempt d'époxydes et enrichi en composés alcooliques - raw product free of epoxides and enriched in alcoholic compounds -
(pinocarvéol, verbénol et myrténol). (pinocarveol, verbenol and myrtenol).
b - Sénaration des composés carbonylés. b - Senaration of carbonyl compounds.
On reprend le résidu obtenu dans le stade précédent par 300 ml The residue obtained in the previous stage is taken up in 300 ml
d'éther éthylique et on soumet la solution résultante à l'agitation vigou- ethyl ether and the resulting solution is vigorously stirred
reuse avec un mélange de 60 g de NaHS03, 36 g de NaHCO3 et 1000 ml d'eau, reuse with a mixture of 60 g of NaHS03, 36 g of NaHCO3 and 1000 ml of water,
le traitement étant effectué pendant environ 20 h à température ambiante. the treatment being carried out for approximately 20 h at room temperature.
On transvase dans une ampoule à broma et on sépare les phases. La phase We transfer to a dropping funnel and the phases are separated. The sentence
aqueuse contient le myrténal et la verbénone sous forme de dérivés bisul- aqueous contains myrténal and verbénone in the form of bisul- derivatives
fitiques solubles,à partir desquels on peut régénérer les produits purs en opérant comme indiqué dans les stades précédents. La phase organique contenant les composés alcooliques est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur Na2S04. filtrée et concentrée sous pression réduite jusqu'à soluble practices, from which the pure products can be regenerated by operating as indicated in the preceding stages. The organic phase containing the alcoholic compounds is washed with water until neutral, dried over Na2SO4. filtered and concentrated under reduced pressure to
siccité. On obtient 40-45 g de résidu constitué principalement de pino- dryness. 40-45 g of residue are obtained, consisting mainly of pino-
carvéol, de verbénol et de myrténol. carveol, verbenol and myrtenol.
c - Obtention du pinocarvéol pur.c - Obtaining pure pinocarveol.
On soumet le résidu provenant du stade précédent à une série de distillations fractionnées sous 20 mm Hg, en utilisant une colonne à The residue from the previous stage is subjected to a series of fractional distillations under 20 mm Hg, using a column
reflux remplie de copeaux de nickel. reflux filled with nickel chips.
On effectue la distillation lentement (5 à 6 ml/h) en maintenant Distillation is carried out slowly (5 to 6 ml / h) while maintaining
un taux de reflux d'environ 40:1 pendant tout le processus. a reflux rate of around 40: 1 during the whole process.
La fraction qui distille à 100-106 C sous 20 mm Hget qui est The fraction which distills at 100-106 C under 20 mm Hget which is
fortement enrichie en pinocarvéolest recueillie et soumise à une redistil- highly enriched in pinocarveol is collected and subjected to redistribution
lation dans les mêmes conditions.lation under the same conditions.
On obtient envirc 15-18 g de pinocarvéol pur à 95-98% ayant les caractéristiques physicochimiques suivantes: E. 103-104 C/20 mm Hg nD = 1, 4988 d4 = 0,98 Spectre I.R.:bandes caractéristiques de la double liaison terminale à Approximately 15-18 g of 95-98% pure pinocarveol are obtained, having the following physicochemical characteristics: E. 103-104 C / 20 mm Hg nD = 1.4988 d4 = 0.98 IR spectrum: bands characteristic of the double bond terminal at
6,00p et 11,20/.6.00p and 11.20 /.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que It is understood that the invention is not limited to the preferred embodiments described above by way of illustration and that
l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers change- a person skilled in the art can make various modifications and changes therein.
ments sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. without however departing from the scope and spirit of the invention.
]2] 2
TABLEAU ITABLE I
TABLEAU IITABLE II
Pourcentages de relâchement (moyenne + erreur standard de 4 préparations) de la trachée isolée de cobaye, déterminés aux concentrations de 125, 500 et 2000 y/ml Composé Nombre de préparations 125 y/ml 500 y/ml 2000 y/ml mE 26,25 61,25 71,37 Verbénone 4 e.s. 2,39 2,39 1,15 mff 13,5 33,75 52,25 Fraction 2 4 e.s. 1,70 1,49 2,95 m 1,a87 5,62 20,75 Sobrérol 4 e.s. 1,19 2,13 149 Composé Animal Sexe Voie d'admi- DL50, g/kg Classification nistration selon Gleason mn. 361 (337-385) Souris m. i.p.361 (337-385) Modérée f. 325 (308-343) Souris m.p 1410 (1165-1706) Légère f. 1530 (11241912) Verbénone Em. 310 (250-384) Lapin. i.p.3 ( -4) Modérée f. 232 (197274) m. 790 (608-1027) Lapin f.O. p.o.655 (570-753) Modérée Release percentages (mean + standard error of 4 preparations) of the isolated guinea pig trachea, determined at concentrations of 125, 500 and 2000 y / ml Compound Number of preparations 125 y / ml 500 y / ml 2000 y / ml mE 26, 25 61.25 71.37 Verbenone 4 es 2.39 2.39 1.15 mff 13.5 33.75 52.25 Fraction 2 4 e.s. 1.70 1.49 2.95 m 1, a87 5.62 20.75 Sobrerol 4 e.s. 1.19 2.13 149 Compound Animal Sex Route of administration LD50, g / kg Classification according to Gleason mn. 361 (337-385) Mouse m. i.p. 361 (337-385) Moderate f. 325 (308-343) Mouse m.p 1410 (1165-1706) Light f. 1530 (11241912) Verbenone Em. 310 (250-384) Rabbit. i.p.3 (-4) Moderate f. 232 (197274) m. 790 (608-1027) Rabbit f.O. p.o. 655 (570-753) Moderate
TABLEAU IIITABLE III
Verbénone: pourcentages d'inhibition du spasme histaminique dus au relâchement de la musculature lisse trachéale (moyenne + e.s. de Verbenone: percentages of inhibition of histamine spasm due to slackening of the tracheal smooth musculature (mean + e.s. of
4 préparations).4 preparations).
TABLEAU IVTABLE IV
Verbénone: pourcentages de réduction de la résistance pulmonaire par admi- Verbenone: percent reduction in pulmonary resistance by administration
nistration endoveineuse chez le chien (moyenne + e.s. de 4 animaux). Endovenous administration in dogs (average + e.s. of 4 animals).
Concentration 10-3 M 5.10-3 M ma 29,2 96,8 e.s. 5i1 16,7 Dose,mg/kg 0,6 1, 2 2,4 4,8 mi 7,175 10,85 22,225 30,6 e.s. 6>786 -7,7 18,636 13,507 Concentration 10-3 M 5.10-3 M ma 29.2 96.8 e.s. 5i1 16.7 Dose, mg / kg 0.6 1.2 2.4 2.4 mi 7.175 10.85 22.225 30.6 e.s. 6> 786 -7.7 18.636 13.507
TABLEAU VTABLE V
Pourcentage d'inhibition du bronchospasme histaminique Percentage inhibition of histamine bronchospasm
veineuse chez le lapin (moyenne de 4 animaux + e.s.). venous in rabbits (average of 4 animals + e.s.).
par perfusion endo-by endo- infusion
.Temps de | \ perfision 15 mn 30 mn 60 mn i Composé m 36,25 46,27 73,32 Verbénone e.s. 1,65 9,00 7,17 .Time of | \ perfision 15 min 30 min 60 min i Compound m 36.25 46.27 73.32 Verbénone e.s. 1.65 9.00 7.17
I _I _
!i! ' m16,30 24,20 38,92 Fraction 2 j Fraction 2 e.s. 3,62 4,39 3,67 mi 2, 15 1,15 3,97 I Sobrérol !i e.s. 4,30 6,39 8,73 ! i! 'm16.30 24.20 38.92 Fraction 2 d Fraction 2 e.s. 3.62 4.39 3.67 mi 2, 15 1.15 3.97 I Sobrerol! I e.s. 4.30 6.39 8.73
TABLEAU VITABLE VI
Activité anti-inflammatoire sur l'oedème à la carragheenine chez le rat. Anti-inflammatory activity on carrageenan edema in rats.
C oIéDose, % d'inhibition de l'oedème plan- C oIéDose,% inhibition of planar edema-
Composé mg/kg i.p. taira 4 h après l'administration l (moyenne de 6 animaux + e.s.) Verbénone 30 29 Fraction 2 30 21 Sobrérol 30 il Compound mg / kg i.p. taira 4 h after administration l (average of 6 animals + w.s.) Verbenone 30 29 Fraction 2 30 21 Soberol 30 il
*TABLEAU VII* TABLE VII
Activité de la verbénone sur la pleurite induite par la trémentine chez le rat. Verbenone activity on trementine-induced pleuritis in rats.
Volume de Traitement i.p. sudation, ml + e.s. Inhibition, % Signifiance P Treatment Volume i.p. sweating, ml + e.s. Inhibition,% Significance P
T(ésmolvant) 1,97 0,24 -T (desolvent) 1.97 0.24 -
Aspirine Aspirine 1,30 0,13 34 < 0,01 (100 mg/kg) Verbénone (36 mg/kg) (36 mg/kg) 1,23 0,24 37,6 <0,01 Verbénone (120 mg/kg) 0,97 0,22 50,1, 01 (A ru j O0 %0 C1o Aspirin Aspirin 1.30 0.13 34 <0.01 (100 mg / kg) Verbenone (36 mg / kg) (36 mg / kg) 1.23 0.24 37.6 <0.01 Verbenone (120 mg / kg) 0.97 0.22 50.1.01 (A ru j O0% 0 C1o
TABLEAU VIIITABLE VIII
Agglomération des plaquettes;'% d'inhibition (m entre les essais répétés). Concentrations finales % 7d'inhibition Témoin 0 Verbénone 1280 y/ml 100 " -640 Ty/ml 44 I " 320 y/ml 6 " 160 y/ml 0 Témoin 0 Sobrérol 4000 y/ml 32 2000 y/ml 24 " 1500 T/ml 12 " 1000 Y/ml 4 Témoin 0 Fraction 2 1280 y/ml 70 " 1016 Y/ml 18 " 806 y/ml 14 " 640 y/ml 0 Agglomeration of platelets; '% inhibition (m between repeated tests). Final concentrations% 7 of inhibition Control 0 Verbenone 1280 y / ml 100 "-640 Ty / ml 44 I" 320 y / ml 6 "160 y / ml 0 Control 0 Soberol 4000 y / ml 32 2000 y / ml 24" 1500 T / ml 12 "1000 Y / ml 4 Control 0 Fraction 2 1280 y / ml 70" 1016 Y / ml 18 "806 y / ml 14" 640 y / ml 0
TABLEAU IXTABLE IX
Concentrations minimales inhibitrices(CMI) de la verbénone, 7/ml Verbenone minimum inhibitory concentrations (MIC), 7 / ml
TABLEAU XPAINTINGS
Pourcentages de relâchement (moyenne + erreur standard de 4 préparations) de la trachée isolée de cobaye, déterminés aux concentrations de 125, 500 et 2000 T/ml -b"-Micro-organisme Staphylococcus Escherichia "-.. ^ aureus coli Composé Verbénone 800 800 Fraction 2 800 800 Sobr6rol ( Composé Nombre de 125 T/ml 500 -/ml 2000 y/ml préparations m 7,5 47,5 62,5 Myrténal 4 e.s. 5,0 15,0 20,7 Release percentages (mean + standard error of 4 preparations) of the isolated guinea pig trachea, determined at concentrations of 125, 500 and 2000 T / ml -b "-Microorganism Staphylococcus Escherichia" - .. ^ aureus coli Compound Verbenone 800 800 Fraction 2 800 800 Sobr6rol (Compound Number of 125 T / ml 500 - / ml 2000 y / ml preparations m 7.5 47.5 62.5 Myrténal 4 es 5.0 15.0 20.7
_ __ _13,5 33,75 52,25_ __ _ 13.5 33.75 52.25
Fraction 2 4 e.s. 1370 1,49 2,95 1j87 5j62 20,75 Sobrérol 4 e.s. 1,19 2, 13 1,49 Fraction 2 4 e.s. 1370 1.49 2.95 1j87 5j62 20.75 Sobrerol 4 e.s. 1.19 2, 13 1.49
TABLEAU XITABLE XI
Pourcentage d'inhibition du bronchospasme histaminique par perfusion endoveineuse chez le lapin (moyenne de 4 animaux + e.s.) Percentage inhibition of histamine bronchospasm by endovenous infusion in rabbits (average of 4 animals + w.s.)
TABLEAU XIITABLE XII
Activité anti-inflammatoire sur l'oedème à la carragheenine chez le rat. Anti-inflammatory activity on carrageenan edema in rats.
Temps de I _ \ perfusion l mn 30 mn 60 mn Composé Myrténal m 25,4 20,4 28:8 e.s. 10,4 16,2 13,5 Fraction 2 m 16,30 24,20 38,92 J se.s. 3>62 4,39 3,67 Sobrérol _ i 2,15 1>15 3,97 e.s. 4,30 6,39 8,73 Infusion time l min 30 min 60 min Myrténal Compound m 25.4 20.4 28: 8 e.s. 10.4 16.2 13.5 Fraction 2 m 16.30 24.20 38.92 J se.s. 3> 62 4.39 3.67 Sobrenol _ i 2.15 1> 15 3.97 e.s. 4.30 6.39 8.73
Dose % d'inhibition de l'oedème plan- Dose% inhibition of planar edema-
Composé m/k itaire, 4 h après l'administration mg/k g.(moyenne de 6 animaux + e.s.) Myrténal 30 30 Fraction 2 30 21 Sobrêrol 30 11 Compound m / k itaire, 4 h after administration mg / k g. (Average of 6 animals + e.s.) Myrténal 30 30 Fraction 2 30 21 Sobreol 30 11
19 247980419 2479804
TABLEAU XIIITABLE XIII
Agglomération des plaquettes: % d'inhibition (m entre Platelet agglomeration:% inhibition (m between
les essais répétés).repeated tests).
TABLEAU XIV Concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la verbénone, y/ml icro-TABLE XIV Minimum inhibitory concentrations (MIC) of verbenone, y / ml icro-
organisme Staphylococcus Escherichia \oinpod.aureus coli Composéé Myrténal 200 800 Fraction 2 800 800 Sobrêrol. organism Staphylococcus Escherichia \ oinpod.aureus coli Myrténal Compound 200 800 Fraction 2 800 800 Sobrerol.
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