FR2477539A1 - Derives de 1-((2-mercaptocycloalkyl)-carbonyl)-l-prolines, procede pour leur preparatitn, produits intermediaires de leur synthese et leur utilisation en tant qu'agents anti-hypertenseurs - Google Patents

Abstract

DERIVES DE LA PROLINE, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES. CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R ET R REPRESENTENT CHACUN, INDEPENDAMMENT LES UNS DES AUTRES L'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE EN C-C, N EST EGAL A 1, 2, 3, 4 OU 5 ET, DANS CHACUN DES N GROUPES CR, R REPRESENTENTE L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE EN C-C. L'INVENTION COMPREND EGALEMENT LA PREPARATION DE CES COMPOSES, DES PRODUITS INTERMEDIAIRES UTILISES DANS CETTE PREPARATION, ET L'UTILISATION DES COMPOSES DE FORMULE I ET DES PRODUITS INTERMEDIAIRES EN TANT QUE MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DE L'HYPERTENSION.

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de 1-[(2-

mercaptocycloalkyl)-carbonyl]-L-prolines, à un procédé pour leur préparation, à des produits intermédiaires de leur synthèse

et à leur utilisation en tant qu'agents anti-hypertenseurs.

Il existe toujours un besoin en agents hypotenseurs perfectionnés car même si, récemment, on a réalisé des progrès marqués dans la thérapeutique des états d'hypertension, on ne dispose

toujours pas d'un agent anti-hypertenseur idéal. On a décrit récem-

ment dans la littérature technique et dans des brevets la L-proline et des dérivés de l'acide thia-(oxa)-zolidine-carboxylique utilisables comme inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (cf. par exemple M.A. Ondetti et collaborateurs, Science 196, 441-444 (1977), demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne publiée sous n DOS 2.932. 021, brevet belge n 879.158 et demande

de brevet japonais publiée sous n 9060/80).

Ces composés portent un groupe mercapto-alcanoyle, éventuellement substitué sur le groupe mercapto, fixé sur l'atome

d'azote du radical hétérocyclique.

Les nouveaux composés qui constituent le premier objet

de l'invention sont des dérivés de 1-[(2-mercaptocycloalkyl)-carbo-

nyl]-L-prolines qui répondent à la formule générale:

(CR'2)

R X(R1

MS C N

il COOR 1o2 dans laquelle R, R1 et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C4 n est un nombre égal à 1, 2, 3, 4 ou 5 et, dans chacun des n groupes

CR'2, R' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4.

Les composés de formule I possèdent trois centres d'asymétrie indiqués dans la formule ci-dessus par des astérisques; toutefois, considérant que la partie proline a une configuration absolue fixée (la configuration L selon la convention classique de Fischer), les composés de formule I peuvent exister sous quatre formes diastéréoisomères: deux diastéréoisomères cis et deux diastéréoisomères trans, les expressions "cis" et "trans" se rapportant à la position mutuelle des groupes mercapto et

carbonyle par rapport au plan du radical cycloalkyle.

Plus précisément, les isomères trans sont ceux pour lesquels les groupes C- et -SH sont en position mutuelle trans I, par rapport à ce plan, alors que les isomères cis sont ceux pour lesquels ces deux groupes sont en position mutuelle cis par rapport

au même plan. Toutefois, lorsqu'on parlera d'un dérivé de 1-[(2-

mercaptocycloalkyl)-carbonyl]-L-proline de formule I, il pourra s'agir aussi bien des diastéréoisomères purs que d'un mélange

quelconque de ceux-ci.

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés

dans le traitement de l'hypertension.

Le second objet de l'invention réside dans le procédé de préparation des composés de formule 1, procédé illustré par le schéma'ci-après:

S C H E MA

(CR') j \2 nl + SOC12 stade A R

R"-C-S

Il

+ II

COOt-butyle

+ III

Nj- COQS Na |- Stade B v Stade C Stade D > COOt-butyle IV 5-/l

(CR'2)

R R0

R"-C-S Cv il Il o VI O R

R"-C-S

il v It Ie O ye O O COOR Stade E Stade E vl I! o COOR2 Dans le stade A du schéma ci-dessus, on tait réagir un

composé de formule II dans laquelle R, R', R1 et n ont les signifi-

cations indiquées ci-dessus et R" représente un groupe méthyle ou phényle, avec le chlorure de thionyle dans les conditions couramment observées en chimie organique pour former des chlorures d'acyle à partir des acides. Ainsi, on ajoute un léger excès de chlorure de thionyle à basse température, en général entre O et 50C, au composé de formule II; lorsque la réaction est terminée, on élimine l'excès de chlorure de thionyle. On isole ensuite le chlorure d'acyle III par distillation sous vide et on l'utilise dans le stade suivant, stade-B, qui consiste en la réaction avec le sel de sodium de la L-proline.

Cette réaction est effectuée dans l'eau, à basse tempé-

rature, et exige la présence d'un accepteur d'acide. On peut utiliser avantageusement comme accepteurs d'acide des bases minérales ou des bases organiques azotées tertiaires, entre autres le carbonate ou l'hydroxyde de potassium, la triméthyl- ou triéthyl-amine, la pyridine,

la picoline et des bases analogues; toutefois, on obtient les meil-

leurs résultats en utilisant un excès du sel de sodium de la L-proline comme accepteur de l'acide chlorhydrique. Ainsi donc, dans un mode de réalisation préféré, on ajoute progressivement le chlorure d'acyle III à une solution d'une quantité'molaire au moins double de L-proline dans la quantité stoechioraétrique de NaOH N. Le mélange de réaction est maintenu entre O et 50C pendant l'addition, après quoi on laisse revenir à température ambiante. Lorsque la réaction, suivie par chromatographie sur couche mince, est terminée, on isole le composé V du mélange de réaction par des techniques classiques telles que l'acidification par un acide minéral fort comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique et l'extraction par un solvant organique inerte, de préférence l'éther éthylique. Le produit obtenu

peut être purifié par des techniques classiques telles que la cris-

tallisation dans un solvant approprié, la chromatographie sur colonne ou ces deux techniques. Ou bien encoredans le stade C, on fait réagir directement l'acide de départ de formule II avec l'ester tert-butylique de la L-proline en présence d'un agent couplant; la réaction donne l'amide IV. On peut utiliser dans cette réaction plusieurs agents couplants, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide,

le N,N'-carbonyldiimidazole, la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-

dihydroquinoléine et des agents analogues, mais on préfère le dicyclohexylcarbodiimide. La réaction est effectuée en présence d'un solvant organique inerte tel que le benzène, le chlorobenzène, le

toluène, les hydrocarbures inférieurs chlorés et les solvants ana-

logues, de préférence le chlorure de méthylène, à une température

comprise entre 0 C et la température ambiante environ et de préfé-

rence au voisinage de 0 C. Lorsque la réaction est terminée, un traitement usuel du mélange de réaction donne l'ester IV qu'on

convertit en le produit intermédiaire V par élimination de la fonc-

tion ester tert-butylique à l'aide de l'acide trifluoracétique.

Finalement, l'élimination du groupe protecteur du thiol-ester V donne le composé correspondant de formule I dans laquelle R2 représente l'hydrogène. Selon la signification de R", l'élimination du groupe protecteur peut être réalisée par diverses techniques qui sont b'ien connues du technicien en la matière. Plus précisément, lorsque R" représente un groupe méthyle, on obtient les meilleurs résultats en soumettant le thiol-ester V à une alcoolyse catalysée par une base à l'aide d'un alcanol inférieur, à savoir le méthanol ou l'éthanol, le catalyseur basique consistant en hydroxyde ou carbonate de sodium ou de potassium; lorsque 'R" représente un

groupe phényle, on préfère traiter par l'ammoniaque.

Lorsqu'on veut obtenir des composés de formule I dans

lesquels R représente un groupe alkyle inférieur, on peut les pré-

parer en partant du thiol-ester V par des techniques classiques d'estérification suivies d'une élimination du groupe protecteur dans

le produit intermédiaire obtenu de formule VI par une transestérifi-

cation à l'aide de K2CO /R20H.

2 3 Les produits intermédiaires de formule V et de formule VI

qui possèdent le même type d'activité pharmacologique que les com-

posés finals I constituent un autre objet spécifique de l'invention.

De mnme que les composés finals I, les produits inter-

médiaires V et les produits intermédiaires VI peuvent exister sous quatre formes diastéréoisomères, les formules V et-VI ci-dessus représentant donc aussi bien les diastéréoisomères isolés purs qu'un

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mélange quelconque d'entre eux. Si on désire des produits trans ou

cis de formule I (ou V ou VI) ou les isomères isolés, il est préfé-

rable d'opérer comme illustré dans le schéma I ci-dessus, mais en partant d'un couple particulier d'énantiomères (cis ou trans) de formule Il. Dans ce cas, partant d'un couple isolé d'énantiomères (cis ou trans) de formule Il, et en raison de la réaction avec la base antipode optique, la L-proline, les produits intermédiaires IV et V ainsi que le produit final I sont obtenus è l'état de mélanges des deux diastéréoisomères cis ou trans qu'on peut, si on le désire,

séparer en les composants individuels.

Considérant que les diastéréoisomères possèdent des propriétés physiques ou chimiques différentes, cette séparation peut être facilement réalisée par des techniques classiques connues en chimie à cet effet et, par exemple, par cristallisation fractionnée

dans un solvant approprié ou par des techniques de chromatographie.

Alternativement, si on désire des diastéréoisomères isolés de formule I (ou V ou VI), il peut être commode, une fois l'acide de départ de formule II séparé en les deux couples d'énantiomères, de faire réagir chaque couple isolé avec une base énantiomère, de séparer les deux diastéréoisomères formés, de régénérer séparément l'acide libre et de le traiter ensuite comme illustré dans le schéma I. Les composés de départ de formule II peuvent être préparés par des modes opératoires différents selon les significations de R1, R et n. Plus précisément, lorsque n est égal à 2, 3, 4 ou 5 et R1 représente l'hydrogène, on prépare l'acide de départ de formule II en faisant réagir l'acide l-cycloalcène-lcarboxylique

ou l'acide 2-(alkyle en C -C4)-l-cycloalcène-l-carboxylique corres-

pondant avec un excès d'acide thioacétique ou thiobenzoique (R"=méthyle ou phényle, respectivement), qui se fixe par addition sur la double liaison, donnant un composé Il dans lequel R représente l'hydrogène, n est égal à 2, 3, 4 ou 5, R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 C4et R" représente un groupe méthyle ou phényle. La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant. Dans ce dernier cas, on doit utiliser un solvant organique aprotonique, polaire ou non polaire, qui ne Cene pas la réaction d'addition. Parmi les solvants qui conviennent, on

peut citer le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le chloro-

benzène, les hydrocarbures inférieurs chlorés, le benzène et les solvants analogues.

La réaction est de préférence effectuée à une tempéra-

ture comprise entre la température ambiante et -la température de reflux du mélange de réaction. La vitesse de réaction augmente avec la température et, en général, il suffit d'environ 1 à 10 h pour

parvenir à une réaction complète.

Dans des cas particuliers toutefois, on peut observer

une température plus basse à condition de faire réagir plus longtemps.

Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant éventuel et l'excès de thioacide par évaporation et on purifie le résidu par

chromatographie.

En général, l'addition du thioacide sur la double liaison conduit à deux couples diastéréoisomères d'énantiomères, dont deux sont considérés comme des isomères trans du fait que les groupes -COOH et -SCOR" sont en position mutuelle trans et deux sont considérés comme des isomères cis, car les mêmes groupes sont en position mutuelle cis. Les proportions relatives des isomères cis et trans obtenues dans l'addition ne peuvent pas être prévues et dépendent de la structure-de l'acide l-cycloalcène-lcarboxylique

de départ, du thioacide et des conditions de réaction particulières.

En général, on a constaté que l'addition n'était pas stéréospécifi-

que, car on obtient les deux isomères, mais qu'elle conduisait en

proportion prédominante aux isomères trans. Toutefois, une modifica-

tion des conditions de réaction décrites ci-dessus, par exemple une

température plus basse, une durée de réaction plus longue, l'utili-

sation d'un solvant particulier et d'autres conditions analogues

peuvent avoir une influence considérable sur ces proportions.

Si l'on recherche un couple isolé d'énantiomères (cis ou trans) de formule II, le mélange des deux couples diastéréoisomères d'énantiomères obtenu peut être séparé en les isomères trans et cis

par des techniques usuelles déjà mentionnées ci-dessus.

Lorsqu'on fait appel à la technique de cristallisation fractionnée, on obtient des meilleurs résultats en transformant le

mélange des acides cis et trans de formule II en un mélange cis-

trans des sels correspondants de bases volumineuses, par exemple de la dicyclohexylamine, et en séparant les sels cis et trans, puis en régénérant les groupes carboxyle libres. En soumettant les isomères cis et trans séparément aux stades de réaction A et B ou C et D, on 6btient respectivement les isomères cis et trans de formule V qui, après scission du groupe R"CO-, donnent respectivement des produits de formule I cis et trans. Les acides l-cycloalcène-l-carboxyliques de départ peuvent euxmêmes être préparés à partir des cycloalcanones correspondantes par un procédé en plusieurs stades comportant la

réaction avec un cyanure de métal alcalin, conduisant à une cyanhy-

drine, qu'on déshydrate à l'aide de POG13 dans la pyridine, après

quoi on transforme le groupe cyano en groupe carboxy par une hydro-

lyse acide. Un autre procédé consiste à réduire un ester alkylique

d'acide 2-oxo-cycloalkyl-carboxylique en l'ester alkylique corres-

pondant d'acide 2-hydroxy-cycloalkyl-carboxylique à l'aide d'un agent réducteur approprié, par exemple le borohydrure de sodium, puis à déshydrater par POC3 dans la pyridine et à convertir ensuite le

groupe carbalcoxy en groupe carboxy par une hydrolyse alcaline.

Lorsque R représente un groupe alkyle en C 1-C4, on peut

exploiter avantageusement une modification de ce dernier mode opéra-

toire pour préparer les acides 2-(alkyle en C1-C4)-l-cycloalcène-l-

carboxyliques. Plus précisément, on fait réagir l'ester alkylique de l'acide 2-oxo-cycloalkyl-carboxylique de départ avec PC15; on obtient l'ester alkylique d'acide 2-chloro-l-cycloalcène-l-carboxylique

qu'on transforme en l'ester alkylique d'acide 2-(alkyle en C1-C4)-

l-cycloalcène-l-carboxylique correspondant sous l'action d'un di-

(alkyle en Cl-C4)-cuprate de lithium; finalement, l'hydrolyse

alcaline du groupe carbalcoxy donne l'acide 2-(alkyle en C-C4)-

l-cycloalcène-l-carboxylique recherché.

Ces modes opératoires sont connus ou analogues à des modes opératoires décrits dans la littérature technique (cf. par exemple J. Organic Chem. 43, 3974 (1978) et les références citées

dans cet article).

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Les composés de formule II,dans laquelle n est égal à 2, 3, 4 ou 5 et R représente un groupe alkyle en C1-C4, peuvent

être préparés à partir des acides l-(alkyle en C1-C4)-2-hydroxy-

cycloalcane-carboxyliques par réaction avec le chlorure de thionyle qui donne les chlorures d'acide l-(alkyle en C 1-C4)-2-chloro-cyclo- alcanecarboxyliques correspondants qu'on soumet à alcoolyse par l'alcool tertbutylique; on obtient un ester tert-butylique d'acide l-(alkyle en C1-C4)2-chloro-cycloalcane-carboxylique qu'on fait réagir avec l'acide thioacétique ou l'acide thiobenzoique, après quoi on élimine le groupe ester tert-butylique. Les acides l-(alkyle en C1-C4)-2-hydroxycycloalcane-carboxyliques peuvent eux-mêmes être

préparés à partir des esters alkyliques inférieurs d'acides 2-oxo-

cycloalcane-carboxyliques par alkylation à l'aide de R I/NaH, suivie d'une réduction sélective du groupe céto en groupe hydroxy et d'une

hydrolyse alcaline ménagée du groupe ester en acide.

Finalement, les composés de formule II dans laquelle n

est égal à 1 sont préparés partant de l'acide propiolique par addi-

tion du phénylméthane-thiol suivie d'une estérification du groupe

acide par l'alcool tert-butylique, d'une formation du cycle cyclo-

propane par CH212/Zn-Cu selon la réaction de Simmons-Smith, d'une scission du groupe benzyle à l'aide d'ammoniac liquéfié et de sodium, réduction de Birch, d'une réaction avec le chlorure de benzoyle ou

d'acétyle dans la pyridine et d'une scission du groupe ester tert-

butylique par l'acide trifluoracétique.

Les composés répondant à la formule II dans laquelle n est égal à 1 peuvent également être préparés au départ d'un ester tert-butylique d'acide acrylique de formule CR'2 = CR1COO t-butyle

î 2

dans laquelle R' et R ont les significations indiquées ci-dessus, par formation du cycle cyclopropane par voie photochimique à l'aide de CHI3, suivie d'une réaction de l'ester tert-butylique d'acide 2-iodocyclopropane-carboxylique obtenu avec l'acide thioacétique

ou l'acide thiobenzoique et d'une scission du groupe ester tert-

butylique. D'autre part, si l'on ne cherche pas à séparer les diastéréoisomères des composés finals, on peut préparer les produits intermédiaires de formule IV dans laquelle n est égal à 2, 3, 4 ou 5 en partant d'esters acryliques inférieurs des acides 2-oxo-l-(alkyle en C1C4)-cycloalcane-carboxyliques par réduction sélective du groupe céto en groupe hydroxy, saponification du groupe ester en groupe carboxy, acétylation du groupe hydroxy par l'anhydride acétique dans la pyridine, condensation avec l'ester tert-butylique de la

L-proline et réaction avec le thioacide voulu en milieu alcalin.

Comme on l'a dit précédemment, un autre objet spécifique de l'invention réside dans l'utilisation des composés de formule I, comme de leurs produits intermédiaires de formulesV et VI, en tant qu'agents antihypertenseurs, étant précisé que le terme "utilisation" désigne tous les aspects et actes, applicables industriellement, de cette utilisation, y compris la présentation des composés selon

l'invention sous forme de compositions pharmaceutiques.

Une partie au moins du mécanisme par lequel les composés de formule I et les produits intermédiaires de formules V et VI exercent leur activité anti-hypertensive réside dans l'inhibition

de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

En d'autres termes, on a constaté qu'ils inhibaient l'enzyme qui transforme l'angiotensine-I en la forme biologiquement active, l'angiotensine-II, laquelle est le composant vasoconstricteur

principal du système presseur rénal.

On sait, par la littérature scientifique spécialisée, qu'en fait l'angiotensine-II agit directement sur les vaisseaux

sanguins microscopiques, causant une contraction des bandes aortiques.

En plus de cet effet direct de vasoconstriction qui peut ttre attri-

bué à une action directe sur le muscle lisse ou à une action indirecte passant par l'intermédiaire de la libération de norépinéphrine aux

extrémités nerveuses sympathiques, on sait également que l'angio-

tensine-II, par stimulation des glandes surrénales, augmente la concentration dans le sang d'un minéralocorticoide puissant, l'aldostérone. Toutefois, indépendamment des mécanismes par lesquels l'angiotensine-II participe à l'augmentation de la tension sanguine, la prévention de la production de l'angiotensine-1I est d'une utilité

frappante dans la thérapeutique de certains cas d'hypertension.

L'activité des composés selon l'invention et des produits intermé-

diaires de formule V dans la conversion des inhibiteurs d'enzymes 1.1 a été mise en évidence à la fois in vitro et in vivo. L'activité in vitro a été déterminée par un radioimmuno-test effectué selon la méthodologie décrite par K. Poulsen dans J. Lab. Clin. Med. 78, (2), pages 309-315 (1971). Plus précisément, l'activité in vitro a été évaluée quantitativement par le mode opératoire ci-après. On a soumis à incubation dans un tube à 370C, pendant

min, 50 microlitres de plasma de rat contenant de l'angiotensino-

gène, de la rénine et de l'enzyme de conversion en quantités physio-

logiques, mais exempt d'angiotensine-I et d'angiotensine-II endo-

gènes, et 10 microlitres d'anticorps de l'angiotensine-II à une

dilution de 1:120.

Au cours de cette incubation enzymatique en l'absence d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'angiotensine-I qui se forme est ensuite transformée en angiotensine-II par l'action de l'enzyme de conversion et l'anticorps de l'angiotensine-II présent dans le milieu soumis à incubation la capture et l'emprisonne, préservant ainsi l'angiotensine-II de l'effet de dégradation des

angiotensinases du plasma.

On arrête l'incubation en plaçant le tube à 0C et on

mesure la quantité d'angiotensine-II formée et capturée par l'anti-

corps par radioimmuno-test (cf. K. Poulsen et J. Jergensen, J. Clin.

Endocrinol. Metab. 39, 816-825 (1974).

Pour apprécier l'activité inhibitrice des composés soumis aux essais sur l'enzyme de conversion, on a suivi le même mode opératoire général que cidessus, mais le plasma de rat a été soumis à incubation non seulement en présence de l'anticorps mais également en présence de concentrations différentes des composés examinés. Les essais, y compris l'essai témoin, c'est-à-dire

celui effectué en l'absence des produits à examiner, ont été effec-

tués simultanément afin d'assurer des conditions expérimentales identiques permettant des comparaisons correctes entre les résultats obtenus. Comme on l'a dit précédemment, la quantité d'angiotensine-II

capturée a été déterminée par un test radioimmunologique. En parti-

culier, cette détermination a été effectuée en plaçant 1 ml d'une solution d'angiotensine-II marquée (environ 100 pg/l ml) à 40C dans tous les tubes et en soumettant à incubation à 40C pendant au moins 18 h, constituant le délai minimal pour atteindre un

équilibre entre l'angiotensine-II marquée et non marquée et l'anti-

corps. On a ensuite séparé l'angiotensine-II libre-et l'angiotensine-

II fixée à l'anticorps par 200 ml de charbon revêtu de dextranne. Le charbon qui a été placé au préalable dans les bouchons de matière plastique de chaque tube est mélangé simultanément dans tous les échantillons par des renversements répétés du r9telier durant 30 s. Après centrifugation à 3.000 g pendant 30 min, on a décanté le liquide surnageant contenant l'angiotensine-Il fixée à l'anticorps dans des tubes à compter et on a procédé aux comptes

pour chaque échantillon.

Pour calculer l'angiotensine-II produite à partir de la quantité d'angiotensine-II marquée et fixée sur l'anticorps, on a dressé une courbe d'étalonnage de l'angiotensine-II en utilisant microgrammes d'angiotensine-II étalon (contenant O à 7,5 pg d'angiotensine-II) et 10 microlitres d'anticorps de l'angiotensine-II a à une dilution de 1:120. On a suivi le même mode opératoire que ci-dessus à partir de l'incubation à 370C pendant 30 min jusqu'au compte de l'angiotensine-II marquée et fixée sur l'anticorps, de préférence en même temps que les autres essais. En reportant-les quantités d'angiotensine-II marquée et fixée à l'anticorps en

fonction des quantités- connues d'angiotensine-II présentes à l'ori-

gine, on peut dresser une courbe étalon qui permet une relation directe entre la quantité d'angiotensine-II marquée et fixée à

l'anticorps qu'on détermine dans chaque essai et la quantité d'angio-

tensine-II produite. Par des opérations simples, on peut calculer

l'inhibition % de la production d'angiotensine-II à des concentra-

tions différentes des composés soumis aux essais par rapport au

témoin, et en déduire une valeur de CI50 (c'est-à-dire la concen-

tration à laquelle il y a inhibition de 505/% de la formation de

l'angiotensine-II par rapport au témoin). Dans des essais repré-

sentatifs effectués comme décrit ci-dessus, les composés des exemples 2, 5B et 6A ont présenté respectivement des CI50 de 0,57,

0,23, 0,21/ug/ml.

Pour vérifier que le mécanisme d'action des composés

selon l'invention concerne réellement la transformation de l'angio-

tensine-I en angiotensine-II et n'affecte pas la production d'angio-

tensine-I, on a procédé à la même expérience en utilisant 10 micro-

litres d'anticorps de l'angiotensine-I à la dilution de 1:60 en remplacement de l'anticorps de l'angiotensine-II. L'expérience a été effectuée en même temps que celle décrite ci-dessus et dans les mêmes conditions. Le compte final de l'angiotensine-I marquée et fixée à l'anticorps, non affecté par la présence des composés soumis aux essais, met en évidence la spécificité de l'action des composés selon l'invention. L'activité in vitro des nouveaux composés en tant que bloquants de l'enzyme de conversion de l'angiotensine a été confirmée également in vivo par une expérience effectuée sur des rats à tension normale dans les conditions ci-après: les animaux, en groupes de 3, ont été anesthésiés par le nembuthal; on leur a placé deux canules, l'une insérée dans la carotide et reliée à un transducteur de pression pour l'enregistrement de la pression sanguine artérielle et l'autre insérée dans la veine jugulaire pour injection intraveineuse de l'agent perturbateur et des substances

soumises aux essais.

On a enregistré la valeur de la pression de base pour chaque rat puis on a injecté par le cathéter de la veine jugulaire des doses de O,l/ug/kg de poids corporel d'angiotensine-I. Ces doses provoquent une augmentation immédiate et marquée de la pression sanguine; on note alors les valeurs maximales atteintes. A partir de ces valeurs et des valeurs de départ, on calcule l'augmentation de pression sanguine provoquée par l'angiotensineI chez chacun

des animaux.

On administre ensuite les composés soumis aux essais A des doses différentes et à des groupes différents de rats; après un délai suffisant pour permettre le déclenchement de l'action, en général 15 min, on répète les injections d'angiotensine-I et on enregistre la pression. On calcule facilement les pourcentages

d'inhibition de l'augmentation de la pression provoquée par l'angio-

tensine-I à des doses différentes des composés soumis aux essais et pour chaque dose, on prend une valeur unique, correspondant à

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la moyenne trouvée pour les trois animaux du groupe. En reportant sur un graphique les concentrations du composé soumis aux essais à l'échelle logarithmique en-fonction des effets d'inhibition %, on a établi une relation linéaire permettant de calculer la DE 50, c'est-à-dire la dose du composé actif qui inhibe de 50% l'augmenta-

tion de pression provoquée par l'angiotensine-I.

Pour les composés des exemples 2 et 6B, les valeurs de DE 5 calculées comme décrit ci-dessus sont respectivement de 2,3 et 1,8 mg/kg. On a effectué d'autres essais in vivo afin de mieux

apprécier l'activité anti-hypertensive des composés selon l'invention.

On a effectué plus spécialement ces essais sur des chiens hypertendus rénaux. La méthodologie observée pour la production de ce type d'hypertension chez le chien est celle décrite par Goldblatt H. et collaborateurs dans J. Exp. Med. 59, 347 (1934), par restriction

de l'artère rénale. Les composés soumis aux essais ont été administrés par voie orale aux

animaux hypertendus conscients à des doses efficaces pendant plusieurs jours consécutifs. On a mesuré la pression sanguine artérielle systolique par la méthode indirecte sur la queue, avant et 1, 3> 5 et 7 h après le traitement. Les résultats de ces essais

montrent que les composés diminuent effidacement la pression san-

guine. La diminution de la pression sanguine systolique représente de 10 à 25% de la valeur de départ selon le composé particulier et le moment o on observe la pression sanguine. En outre, avec les composés selon l'invention, la chute de tension, à partir de la tension sanguine maximale, est une diminution progressive qui, selon la dose et le composé particulier, peut prendre 2, 3 ou même 6 jours. Cette diminution progressive de la pression sanguine jusqu'au niveau normal fait qu'aucun des paramètres circulatoires concernés n'est affecté brutalement par l'action anti-hypertensive des composés selon l'invention, et qu'on évite ainsi les effets secondaires indésirables en général manifestés par la plupart des

substances anti-hypertensives connues.

Les résultats obtenus dans ces essais montrent que les dérivés de 1-[(2mercaptocycloalkyl) -carbonyl]-L-prolines et les

24 7 7.3 9

dérivés de 1-[(2-acétyl- et 1-[(2-benzoyl-thiocycloalkyl)-carbonyl]-

L-prolines selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement

de certains types d'hypertension chez les mammifères.

Ainsi donc, et conformément à une autre caractéristique de l'invention, celle-ci a pour objet des compositions pharmaceu- tiques contenant un composé de formule I ou un composé de formule V ou VI en tant que composant actif. Dans l'invention, les voies d'administration préférées pour les composés selon l'invention sont

l'administration orale et l'administration parentérale.

Pour l'administration orale, les composés anti-hyper-

tensifs selon l'invention sont mis sous des formes de dosage phar-

maceutiquestelles que des comprimés, des capsules, des élixirs, des solutions et sous des formes analogues; les formes de dosage pour l'administration parentérale sont préparées sous la forme d'ampoules injectables. Ces formes de dosage pharmaceutiques sont obtenues selon des techniques connues (cf. par exemple Remington's Pharmaceutical Sciences, 13e édition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, Etats-Unis d'Amérique) et elles peuvent contenir d'environ 100 à 1000 mg de composant actif. En plus du composant actif, les capsules et comprimés peuvent contenir les excipients usuels pour l'usage pharmaceutique tels que des diluants inertes; des agents lubrifiants et des agents désagrégeants. Les élixirs et les autres solutions sont obtenus par dissolution du composant actif dans un solvant aqueux ou non aqueux acceptable pour l'usage pharmaceutique et ils peuvent également contenir des agents dispersants, édulcorants,

aromatisants et des préservateurs selon des principes connus.

La posologie des composés selon l'invention pour un traitement contre l'hypertension dépend de certains nombres de

facteurs, y compris le type, lAge et le poids du patient. Toute-

fois, on peut parvenir à de bons résultats en administrant les composés selon l'invention à une posologie quotidienne d'environ à 200 mg/kg, de préférence en plusieurs doses. Il est toutefois

clair qu'on peut observer une posologie quotidienne sortant de l'in-

tervalle indiqué ci-dessus selon les conditions particulières du

sujet à traiter.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids, sauf mention contraire.

EXEMPLE 1

1-[(2-Acétylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline

On dissout 19,5-g d'acide (2-acétylthio)-cyclopentane-

carboxylique dans 8 ml (12 g) de chlorure de thionyle en maintenant la température à 0 C. Après l'addition, on maintient la solution à température ambiante pendant 20 h. La distillation sous vide donne 18,5 g (91%) de chlorure de [(2-acétylthio)-cyclopentyl]-carbonyle

bouillant à 130-135 C/4-2,8 mm Hg.

On ajoute goutte à goutte 16 g (0,0774 mole) du chlorure d'acide obtenu comme décrit ci-dessus à une solution de 18 g (0,156 mole) de L-proline dans 156,5 ml (0,156 mole) de NaOH N. Au

cours de l'addition et pendant les deux heures qui suivent, on main-

tient la température du mélange au voisinage de 5 C. Après une nuit à température ambiante, on refroidit à nouveau le mélange de réaction

et on acidifie à pH 1 environ par l'acide chlorhydrique concentré.

L'extraction à l'éther éthylique et l'évaporation du

solvant donnent 21 g de 1-[(2-acétylthidcyclopentyl)-carbonyl]-L-

proline. Préparation de l'acide (2-acétylthio)-cyclopentane-carboxylique de départ Premier mode opératoire: on ajoute 10 g de borohydrure

de sodium à une solution de 62,4 g (0,4 mole) de 2-oxo-cyclopentyl-

carboxylate d'éthyle dans 200 ml de méthanol refroidi à OC.

Lorsque la réaction, suivie par chromatographie sur couche mince est terminée, on coule le mélange de réaction avec précaution dans une solution aqueuse saturée de NaH2PO4. L'extraction à l'éther éthylique et l'évaporation subséquente du solvant donnent un résidu qu'on purifie par distillation sous vide; rendement: 44 g de 2-hydroxy-cyclopentylcarboxylate d'éthyle bouillant à

87 C/0,3 mm Hg.

24 7753 9

On dissout 3,2 g (0,02 mole) de ce produit dans 21 ml de pyridine; on refroidit à 5OC et on ajoute peu à peu 3 ml de POCI3. 45 min plus tard, on coule le mélange de réaction dans un

mélange eau/glace et on acidifie par l'acide chlorhydrique. L'extrac-

* tion par l'acétate d'éthyle et l'évaporation du solvant donnent

2,3 g (82%) de l-cyclopentène-l-carboxylate d'éthyle.

On porte au reflux pendant 20 min environ une solution de 2,3 g (0,0164 mole) de cet ester, 1,3 g (0,32 mole) de NaOH, ml d'eau et 80 ml de méthanol puis on élimine le méthanol sous vide et on acidifie la solution aqueuse par l'acide chlorhydrique

concentré. Au refroidissement, il précipite 1,03 g d'acide 1-cyclo-

pentène-1-carboxylique fondant à 120-121C.

A 2,24 g (0,02 mole) de cet acide, on ajoute 6 ml d'acide thioacétique. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 1 h environ puis on laisse reposer à température ambiante pendant une nuit. On élimine l'excès d'acide thioacétique par évaporation sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice lavée au préalable à l'acide chlorhydrique et élution par un mélange d'éther de pétrole avec des volumes croissants d'éther

éthylique. On recueille 2,5 g (66%) d'acide (2-acétylthio)-cyclo-

pentane-carboxylique. En effectuant la réaction dans les mêmes conditions mais en prolongeant le chauffage jusqu'à 8 h, on obtient

le composé final avec un rendement de 81%.

Deuxième mode opératoire: on ajoute goutte à goutte une solution de 69 g (0,363 mole) de pyrosulfite de sodium dans ml d'eau à un mélange de 30 g (0,357 mole) de cyclopentanone, 48 g (0,738 mole) de cyanure de potassium et 150 ml d'eau refroidi entre -10 et -15'C à l'aide d'un mélange de glace et de chlorure de sodium et soumis à agitation énergique. On laisse ensuite revenir à température ambiante et on agite le mélange de réaction pendant encore 4 h. L'extraction par l'éther éthylique et l'évaporation du

solvant donnent 39 g (0,35 mole) de cyanhydrine.

On coule goutte à goutte un mélange de 90 ml de POUl3 dans 90 ml de pyridine dans une solution de la cyanhydrine obtenue

ci-dessus dans 75 ml de benzène et 75 ml de pyridine. Après l'addi-

tion, on porte le mélange de réaction au reflux pendant 30 min, on refroidit et on coule dans un mélange eau/glace. On extrait le

ú477539

mélange par l'éther éthylique, on lave les extraits organiques par l'acide chlorhydrique à 10% puis à l'eau. On élimine le solvant organique; on obtient 31,7 g de produit brut qui, à la distillation

sous vide, donne 25 g de l-cyano-l-cyclopentène.

On porte 18 g de ce produit au reflux pendant 6 h avec ml de H3P04 à 85%. On refroidit le mélange de réaction, on dilue

par 60 ml d'eau et on sature de chlorure de sodium.

On extrait le mélange aqueux par l'éther éthylique, on combine les extraits organiques et on les lave par une saumure saturée. L'évaporation du solvant et la cristallisation du résidu dans le pentane donnent 4,7 g d'acide l-cyclopentène-l-carboxylique

fondant à 120-121 C.

L'addition de l'acide thioacétique à l'acide 1-cyclo-

pentène-l-carboxylique obtenu dans ces conditions est effectuée

comme décrit pour le premier mode opératoire.

EXEMPLE 2

1-[(2-Mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline On ajoute goutte à goutte un mélange de 100 ml de méthanol anhydre et 100 ml de méthanol anhydre saturé d'ammoniac à

une solution de 24,5 g (0,086 mole) de 1-[(2-acétylthio-cyclopentyl)-

carbonyl]-L-proline dans 50 ml de méthanol refroidi à 0 C et maintenu sous agitation en atmosphère d'azote. Après l'addition, on agite le mélange de réaction à température ambiante en atmosphère d'azote pendant encore 4 h puis on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de Dowex 50 (une résine

de polystyrène sulfonée) en éluant à l'eau distillée.

Rendement: 18,5 g (88%) de 1-[(2-mercapto-cyclopentyl)-

carbonyl]-L-proline présentant la caractéristique suivante:

[a]25 = -139,3o (c = 1% dans CHC13>.

EXEMPLE 3

1-r[(2-Acétylthiocyclohexyl)-carbonyl]-L-proline On opère essentiellement comme décrit dans l'exemple 1, mais on part de l'acide (2-acétylthio)cyclohexane-carboxylique; on

obtient le composé recherché à l'état de mélange de quatre diastéréo-

isomères. L'acide (2-acétylthio)-cyclohexane-carboxylique de départ a été préparé à partir de la cyclohexanone en suivant le mode

opératoire décrit en second dans l'exemple 1.

EXEMPLE 4

1-[(2-Mercaptocyclohexyl)-carbonyl]-L-proline On suit essentiellement le mode opératoire de l'exemple 2, mais on part du composé de l'exemple précédent; on obtient le composé recherché à l'état de mélange de quatre diastéréoisomères, possédant la caractéristique suivante: [a]20 = 114 (c = 1% dans

CHC13).

EXEMPLE 5

l-[(2-Benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréolsomères trans)

A) On dissout 6,85 g d'ester tert-butylique de la L-

proline et 8,25 g de dicyclohexylcarbodiimide sous agitation dans ml de chlorure de méthylène anhydre. On refroidit la solution a

0 C et on ajoute 10 g d'acide (2-benzoylthio)-cyclopentane-carboxy-

lique trans.

On agite le mélange de réaction a température ambiante pendant une nuit puis on filtre sur BUchner. On évapore le solvant et on reprend le résidu par une petite quantité de chlorure de

méthylène; on sèche par une petite quantité de sulfate de magnésium.

L'évaporation du solvant donne 18,28 g d'un résidu brut qui consiste en un mélange des deux diastéréoisomères trans de

l'ester butylique de la 1-[(2-benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-

proline qu'on sépare en les composants individuels par chromatogra-

phie de liquide (eaux) en éluant par un mélange acétate d'éthyle/ hexane 1:3. Le diastéréoisomère trans qui élue en premier (8,0 g),

qu'on appellera maintenant ester tert-butylique de la 1-[(2-benzoyl-

thiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline TUS ("trans upper spot": trans tache supérieure), fond à 73:5 C (après recristallisation dans l'éthane); il est caractérisé par la rotation [a]0 = 107,5o (c=1,037o dans CHC13) alors que l'autre diastéréoisomère trans, appelé

ci-après ester tert-butylique de la 1-[(2-benzoylthiocyclopentyl)-

carbonyl]-L-proline TLS ("trans lover spot": trans tache infé-

rieure), fond à 67 C après recristallisation dans l'hexane et présente la rotation caractéristique [a]D = +4,8 (c = 0,98% dans CHC13). Une forme cristalline différente obtenue en broyant le

composé ci-dessus dans un mortier fond à 79 C.

B) A l'ester tert-butylique de la 1-[(2-benzoylthio- cyclopentyl)carbonyl]-L-proline TUS, on ajoute une solution de 53 ml de méthoxybenzène et 77 ml d'acide trifluoracétique et on laisse le mélange de réaction reposer à température ambiante pendant 2 h environ puis on amène à sec à la pompe à vide en chauffant à 350C environ. On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on

extrait par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On aci-

difie la phase aqueuse par HC1 à 10%, on ajoute NaCl et on extrait

par l'acétate d'éthyle. On évapore l'acétate d'éthyle et on redis-

sout le résidu dans un mélange benzène/chlorure de méthylène puis on sèche à nouveau. On répète cette opération à quelques reprises afin d'éliminer les traces d'acide trifluoracétique encore présentes, puis on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle; on obtient

l'un des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-benzoylthiocyclo-

pentyl)-carbonyl]-L-proline (7 g) à l'état de produit unique pur présentant les caractéristiques suivantes

Point de fusion: 105-106 C.

[a]20 = -119,9o (c = 099% dans CHCl3).

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 Hz dans CDCl3 (unités &): 1,7-2,6 (m, 10 H, CH2-CH2); 3,08 (m, 1H, CHCO); 3,54 (m, 2H, CH2N); 4,26 (d.t., IH, JCH-CH 7,5, JCH-CH =6,5, CHS); 4,73 (m, 1H, COCH-N) ; 7,4-8,0 (m, 5H, CO-0); 10,0-5,6 (1, 1H, COOH)

[m = multiplet; d.t. = doublet de triplets; 1 = large].

C) En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus sous

B), mais en partant de l'ester tert-butylique de la 1-[(2-benzoyl-

thiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline TLS, on obtient l'autre

diastéréoisomère trans de la 1-[(2-benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-

L-proline à l'état de produit unique pur possédant les caractéris-

tiques suivantes:

Point de fusion: 88 C.

[] = 81,8.

[a 8l,8o.

Z47759

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDC13 (unités q):1,7-2,6 (m, 1OH, CH 2-CH2); 312 (d.t., 1H, JCH-CH- 7,5, J CHCH =5'5, CHCO); 3,4-3,8 (m, 2H, CH2N); 4,23 (d.t.e 1H, J =7,5, CH-S); 4, 64 (m, 1H, CO-CH-N); 7,4-8,0 (m, 5H, CO);

CH-CH2

11,0-6,5 (1, 111, COOH).

Préparation de l'acide (2-benzoylthio)-cyclopentane-carboxyliue trans, produit de départ On chauffe à 120 C au bain d'huile dans un courant

d'azote pendant 7 h un mélange de 21 g de l'acide 1-cyclopentène-1-

carboxylique préparé comme décrit dans la seconde partie de l'exemple 1

et 105 ml d'acide thiobenzoique.

Après repos d'une nuit à température ambiante, on puri-

fie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice préalablement lavée par l'acide chlorhydrique en éluant par un mélange d'éther de pétrole avec des volumes croissants d'éther éthylique. On obtient 26,5 g d'un mélange cis/trans, 3:7, d'acide (2-benzoylthio)cyclopentane-carboxylique qui, par cristallisation

fractionnée dans l'éther éthylique, donne 13,45 g d'acide (2-benzoyl-

thio)-cyclopentane-carboxylique trans pur fondant à 100 C.

EXEMPLE 6

1-[(2-Mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans)

A) Dans un ballon de 250 ml contenant 9 g du diastéréo-

isomère trans de la 1-[(2-benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline fondant à 105-106 C, [a]20 _119,9o, en atmosphère d'argon, on introduit sous agitation une solution de 24,7 ml d'eau et 16,2 ml

d'ammoniaque à 32%.

Après l'addition, on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 h puis on ajoute 100 mI de saumure saturée et on filtre le benzamide formé au cours de la réaction. On lave le filtrat à l'acétate d'éthyle, on acidifie par HC1 à 10% et on extrait par l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant organique à sec et on recristallise le résidu dans l'éther éthylique. Rendement: 4,35 g

de l'un des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-mercaptocyclo-

pentyl)-carbonyl-L-proline, présentant les caractéristiques suivantes:

2 4 7753 9

Point de fusion: 117-118 C.

[a]20 = -237.4 (c = 1% dans CHC13).

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDC13 (unités c): 1,5-2,4 (m, 1OH, CH2-CH2); 1,79 (d, iH, JCH-SH=8, SH); 2,80 (d.t., 1H, JHCH=8 JCHCH=8, CHCO); 3,4-3,8

(m, 3H, CH2N + CHS); 4,62 (m, 1H, CO-CH-N); 8,38 (s.l., 1H, COOH).

B) En opérant pratiquement comme décrit dans la partie A)

ci-dessus, mais en partant du diastéréoisomère trans de la 1-[(2-

benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline présentant un point de fusion de 88 C et une rotation [a] = -81,8 , on obtient l'autre

des deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-mercaptocyclopentyl)-

carbonyl]-L-proline. Ce composé, qui est un produit unique comme le met en évidence la calorimétrie différentielle, fond à 107-109 C et est caractérisé par une rotation [a] = 62,2 (c = 1,02% dans CHC13) et un spectre de RMN enregistré à 270 MHz dans CDCl3 (unités) : 1,5-2,5 (m, 10H, CH -CH2); 194 (d,, JCHSH=8, SH); 2,85 (d.t., 1H, JCH-CH=8, JCH- CH2=8, CHCO); 3,52 (d.d.t., 1H, JCH-CH =8, CHS);

3,5-4,0 (m, 2H, CH2N); 4,60 (m, 1H, CO-CH-N); 8,6-6,8 (1, 1H, COOH).

EXEMPLE 7

l-[(2-Benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomère cis) A) En opérant essentiellement comme décrit dans

l'exemple 5A), mais en partant de l'acide (2-benzoylthio)-cyclo-

pentane-carboxylique cis, on obtient les deux diastéréoisomères

cis de l'ester tert-butylique de la 1-[(2-benzoylthiocyclopentyl)-

carbonyl]-L-proline. Le produit qui élue en premier, appelé ci-

après ester tert-butylique de la l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)-

carbonyl]-L-proline CUS ("cis upper spot", cis tache supérieure),

fond à 80 C après recristallisation dans l'hexane et est caracté-

risé par une rotation [a]20 = -153,5 (c = 1% dans CHC13), alors

que l'autre diastéréoisomère cis, appelé ci-après ester tert-

butylique de la 1-[(2-benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline CLS ("cis lower spot", cis tache inférieure), fond à 68-70 C après recristallisation dans l'hexane et est caractérisé par la rotation

]20 = -2,7 (c = 1% dans CIIC13).

[a] 2,7o (c = 1% dans flhICI

24 7753 9

B) En suivant le mode opératoire de l'exemple 5,

partie B), mais en partant de l'ester tert-butylique de la 1-[(2-

benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline CUS (fondant à 80 C, [a]0 = 153,5 ), on obtient l'un des deux diastéréoisomères cis de la 1-[(2benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline à l'état de produit homogène pur présentant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 152 C.

[a]20 = -183,4o (c = 1,05% dans CHC13).

D3 Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDC13 (unités) : 1,6-2,5 (m, 10H, CH2-CH2); 3,44 (d.t., 1H, JCH-CH 8, JCHCH2 7,5 CHCO); 3,59 (m, 2H, CH2N); 4,27- (d.t., 1H,

JCH CH 8, CHS); 4,49 (m, 1H, CO-CH-N); 7,4-8,0 (m, 5H, CO-0); 9,5-

,5 1,21H, COOH).

C) En opérant essentiellement comme décrit dans l'exemple 5, partie B), mais en partant de l'ester tert-butylique de la 1-[(2benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline CLS (fondant -

à 68-70c, [a]0 = 2,7D), on obtient l'autre des deux diastéréo-

isomères cis de la 1-[(2-benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline à l'état de produit huileux possédant les caractéristiques suivantes:

[a]0 = -59,7 (c = 1,03% dans CHC13).

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDC13 (unités) : 1,6-2,6 (m, 10H, CH2-CH2); 3,4-3,7 (m, 3H, CH N + CHC0O); 4,25 (d.t., 1H, JC CH=-8' JCH CH=8, CHS); 4,60 (m,

1H, CO-CH-N); 7,4-8,0 (m, 5H, CO-0); 8,6-5,1 (1, 1H, COOH).

Préparation de l'acide (2-benzoylthio)-cyclopentane-carboxylgque cis, produit de départ La réaction entre l'acide l-cyclopentène-l-carboxylique

et l'acide thiobenzolque est effectuée comme décrit dans le para-

graphe intitulé "préparation de l'acide (2-benzoylthio)-cyclopentane-

carboxylique trans, produit de départ", dans l'exemple 5.

Une fois le produit trans séparé par cristallisation fractionnée, on évapore à sec les liqueurs mères de la cristallisation et on ajoute au résidu un léger excès de dicyclohexylamine dans l'acétate d'éthyle. La salification effectuée sous agitation à basse température se produit avec un rendement presque quantitatif. On recueille le sel et on le cristallise dans l'acétate d'éthyle

(100 ml de solvant par g de sel); on obtient 8,8 g de sel de dicyclo-

hexylamine de l'acide (2-benzoylthio)-cyclopentane-carboxylique cis pur fondant à 175,5 C. En mettant ce sel en suspension dans 150 ml d'acétate d'éthyle et en ajoutant à cette suspension 70 ml de bisul- fate de sodium à 5%, on obtient 3,7 g de l'acide libre correspondant

fondant à 93,5 C.

EXEMPLE 8

1-[(2-Mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomère cis) A) En opérant pratiquement comme décrit dans l'exemple 6,

partie A), mais en partant du diastéréoisomère cis de la 1-[(2-

benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline fondant à 152 C, [a]20 = -183, 4 , on obtient l'un des deux diastéréoisomères cis de la 1-[(2mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline à l'état de produit unique pur possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 89 C.

[]DO = -149,6 (c = 1,04% dans CHC13).

Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDC13 (unités &): 1,5-2,6 (m, 1OH, CH2-CH2); 1,65 (d, 1H, JCH SH=10, SH); 3,1-3, 4 (m, 2H, CHCO + CHS); 3,62 (t, 2H,

JCH2CH =7, CH2N); 4,67 (m, 1H, CO-CH-N); 8,8-5,7(s.1., 1H, COOH).

2 B) En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 6,

partie A), mais en partant du diastéréoisomère cis de la 1-[(2-

benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline, [a]0 = -59,7, on

obtient l'autre des deux diastéréoisomères cis de la 1-[(2-mercapto-

cyclopentyl)-carbonyl]-L-proline à l'état de produit unique pur possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 97 C.

[a]20 = -181,7 .

D Spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 270 MHz dans CDC13 (unités) : 1,5-2,5 (m, 10H, CH2-CH2); 1,82 (d, 1H, JCH-SH=9 SH); 3, 18 (d.t., 1H, JCH-CH 7 JCHCH27, CHCO); 3,36 (d.d.t., 1H, JCH-CH =8, CHS); 3,4-3,9 (m, 2H, CH2N); 4,61 (m, 1H,

CO-CHN); 9,00 (s.l., 1H, COOH).

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EXEMPLE 9

l-F(2-Benzoylthio-3,3-dim6thylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomère trans)

A) On ajoute 3,55 g de l'acide 2-benzoylthio-3,3-

diméthylcyclopentyl-carboxylique trans a une solution de 2,20 g

d'ester tert-butylique de la L-proline et 2,63 g de dicyclohexylcarbo-

diimide dans 18 ml de chlorure de méthylène anhydre refroidi à 0 C.

Après agitation pendant 6 h à 0 C et pendant 15 h à

température ambiante, on filtre le mélange pour éliminer la dicyclo-

hexylurée formée en cours de réaction et on concentre le filtrat à sec.

Le résidu obtenu est séparé en les composants trans individuels par chromatographie de liquide avec élution au mélange

hexane/acétate d'éthyle, 7:3. Rendement: 1,62 g de l'ester tert-

butylique de la 1-[(2-benzoylthio-3,3-diméthylcyclopentyl]-L-proline

TUS, qui se caractérise par un point de fusion de 170 C et une rota-

tion [a]2 = 82,5 (c = 1,35% dans CHIC13) et 0,90 g de l'ester tert-

butylique de la 1-[(2-benzoylthio-3,3-diméthyleyclopentyl)-carbonyl]-

L-proline TLS, qui se caractérise par un point de fusion de 126 C (après recristallisation dans l'éther éthylique) et une rotation

[] = -34,6 (c = 1,01% dans CHC13).

D 3.

B) On ajoute à température ambiante 40 ml d'anisole et ml d'acide trifluoracétique à 9,5 g de l'ester tert-butylique de la l-[(2benzoylthio-3,3-diméthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline TUS. Après repos à température ambiante pendant 2 h, on concentre le mélange de réaction à sec sous vide à 35 C. On reprend le résidu dans l'éther éthylique et on évapore à sec; on obtient 8,3 g d'une substance solide blanche qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle;

on obtient l'un des deux diastéréoisomères trans de la 1-[(2-benzoyl-

thio-3,3-diméthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline à l'état de composé

unique pur fondant à 187 C, [a],0 = -90,5 Oc = 1,16% dans CHC13).

C) On ajoute 40 ml d'anisole et 65 ml d'acide trifluor-

acétique à 12,1 g de l'ester tert-butylique de la 1-[(2-benzoylthio-

3,3-diméthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline TLS. Après repos h

température ambiante pendant 2 h 30 min, on porte le mélange de réac-

tion à sec à la pompe à une température de 35 C. On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on extrait par une solution aqueuse

4 77539

de bicarbonate de sodium. On acidifie la solution aqueuse alcaline

par IHCl à 10o%, on ajoute NaCl et on extrait à l'acétate d'éthyle.

On sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre à sec; on cristallise le résidu dans l'éther éthylique; rendement: 7,75 g de l'autre des deux diastéréoisomères trans de la 1-[(2-benzoylthio- 3,3diméthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline,qui se caractérise par un point de fusion de 153 C et une rotation [a]0 =.141,2 (c = 1,08% D

dans CHC13).

Préparation de l'acide 2-benzoylthio-3,3-diméthylcyclopentyl-carboxy-

lique trans, produit de départ Dans un ballon de 1 litre, on introduit 33, 6 g de 2,2-diméthyl-cyclopentanone et quelques ml de carbonate de diméthyle et on maintient en atmosphère d'azote. On ajoute lentement 15, 73 g d'hydrure de sodium à 65% et 390 ml de carbonate de diméthyle et on chauffe le mélange de réaction à 80-82 C pendant 5 h. On refroidit à 0 C et on ajoute 15 ml de méthanol et 28 g d'acide acétique. Après repos d'une nuit à température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on extrait le mélange de réaction par le chloroforme (3 x 120 ml). On sèche la phase chloroformique sur sulfate de magnésium et on évapore le chloroforme; on obtient sous

forme d'un résidu huileux l'ester méthylique de l'acide 2-oxo-3,3-

diméthylcyclopentyl-carboxylique qu'on purifie par distillation.

Il bout à 105-108 C/15 mm Hg.

On ajoute une solution de 47,6 g de l'ester méthylique de l'acide 2-oxo-3, 3-diméthylcyclopentyl-carboxylique dans 150 ml de méthanol à une solution de 27,0 g d'acide citrique et 5,5 g de NaOH dans 300 ml d'eau. On ajoute à ce mélange 19,6 g de NaBH4 et 24 g d'acide citrique, progressivement, en maintenant la température

entre 18 et 23 C et le pH entre 5 et 6,5.

Lorsque la réaction est terminée, on évapore le méthanol sous vide et on extrait le mélange de réaction par le chlorure de méthylène. On sèche la phase chlorure de méthylène sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre sous vide; on obtient sous forme d'un résidu huileux l'ester méthylique de l'acide 2-hydroxy-3,3-dimétlthyl-cyclopentyl-carboxylique qu'on purifie par distillation (il bout à 65 C/0,8 mm Hg); on verse les 33 g d'ester obtenus dans un ballon de 1 litre contenant 333 g de KOH. 2 h plus tard, on chauffe le mélange au bain d'huile à 180 C pendant 2 h 30 min puis on refroidit lentement à 0 C. On ajoute 700 mi d'eau et on refroidit la solution à 0-10 C puis on l'acidifie par l'acidechlorhydrique concentré.

La filtration à 0-10C et le lavage du gateau sur filtre

par 200 ml d'eau froide donnent 2,5 g d'acide 3,3-diméthyl-l-cyclo-

pentène-carboxylique fondant à 67-69 C après recristallisation dans

l'eau.

On chauffe à 120 C pendant 14 h dans un courant d'argon

un mélange de 2 g de l'acide 3,3-diméthyl-l-cyclopentène-l-carboxy-

lique et 2,37 g d'acide thiobenzoique. On refroidit le mélange de réaction, on reprend par une petite quantité de cyclohexane et on

filtre; rendement: 2,05 g d'acide 2-benzoylthio-3,3-diméthylcyclo-

pentyl-carboxylique trans fondant à 131 C après recristallisation

dans l'éthane.

A partir des liqueurs mères concentrées à sec, on obtient

un mélange cis/trans de l'acide 2-benzoylthio-3,3-diméthylcyclopentyl-

carboxylique qu'on sépare en les énantiomères cis et trans par

chromatographie sur colonne.

EXEMPLE 10

l-[(2-Mercapto-3,3-diméthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans) A) On ajoute sous agitation 81 ml d'eau et 54 ml

d'ammoniaque à 32% à 5,25 g du diastéréoisomère trans de la 1-[(2-

benzoylthio-3,3-diméthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline, fondant à 187 C, en maintenant en atmosphère d'argon, et on laisse reposer à température ambiante pendant 2 h. Lorsque la réaction, suivie par chromatographie sur couche mince,est terminée, on extrait le mélange de réaction par le chlorure de méthylène, on acidifie par l'acide chlorhydrique, on

ajoute du chlorure de sodidum et on extrait par l'acétate d'éthyle.

On évapore le solvant organique et on redissout le résidu dans

l'acétate d'éthyle; on extrait par une solution aqueuse de bicarbo-

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nate de sodium. On ajoute du chlorure de sodium à la phase aqueuse alcaline et on extrait par l'acétate d'éthyle jusqu'à élimination complète du benzamide formé au cours de la réaction. On acidifie ensuite la phase aqueuse par l'acide chlorhydrique et on extrait par l'acétate d'éthyle. L'évaporation du solvant donne un résidu qu'on cristallise dans l'éther éthylique; rendement: 2,5 g de l'un des

deux diastéréoisomères trans de la l-[(2-mercapto-3,3-diméthylcyclo-

pentyl)-carbonyl]-L-proline à l'état de composé unique pur, qui se caractérise par un point de fusion de 139 C et une rotation

a]D = -132,8 (c = 1,01% dans CHC13).

B) On ajoute 27 ml d'eau et 18 ml d'ammoniaque à 32%

au diastéréoisomère trans de la l-[(2-benzoylthio-3,3-diméthylcyclo-

pentyl)-carbonyl]-L-proline (5,25 g) fondant à 153 C, en atmosphère d'argon. On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 2 h 30 min, puis on ajoute 45 ml d'une solution aqueuse

saturée de sulfate d'ammonium et on agite le mélange à O-5 C.

min plus tard, on filtre le mélange de réaction à la pompe et on lave le filtrat par l'acétate d'éthyle. On acidifie la solution aqueuse par l'acide chlorhydrique à 10% et on extrait par

l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant organique et on cristal-

lise le résidu dans l'éther éthylique; rendement: 3,05 g de l'autre

des deux diastéréoisomères trans de la r-[(2-mercapto-3,3-diméthyl-

cyclopentyl)-carbonyl]-L-proline présentant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 147 C.

Rotation [a]2D = -63,7 (c = 1,055% dans CHC13).

D3

EXEMPLE 11

l-r[(2-Benzoylthio-3,3-diméthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis) On opère essentiellement comme dans l'exemple 9, mais on part de l'acide 2-benzoylthio-3,3-diméthylcyclopentyl-carboxylique

cis; on obtient les deux diastéréoisomères cis de la 1-[(2-benzoyl-

thio-3,3-diméthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline.

*24 775 39

EXEMPLE 12

1-[(2-Mercapto-3,3-diméthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis) On suit le mode opératoire de l'exemple 10, mais on part des diastéréoisomères cis individuels de la 1-[(2-benzoylthio-3,3-

diméthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline; on obtient les diastéréo-

isomères cis isolés de la 1-[(2-mercapto-3,3-diméthylcyclopentyl)-

carbonyl]-L-proline.

EXEMPLE 13

1-r(2-Benzoylthiocyclobutyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans) A) On opère essentiellement comme décrit dans l'exemple A), mais on part de l'acide (2-benzoylthio)-cyclobutane-carboxylique trans; on obtient les diastéréoisomères trans isolés de l'ester tert-butylique de la 1-[(2benzoylthiocyclobutyl)-carbonyl]-L-proline;

le diastéréoisomère qui élue en premier, appelé ci-après ester tert-

butylique de la 1-[(2-benzoylthiocyclobutyl)-carbonyl]-L-proline TUS fond à 102-103 C et présente une rotation [a] = -138,8 (c = 1% dans CHC13), alors que l'autre diastéréoisomère trans, appelé ester tert-butylique de la 1-[(2-benzoylthiocyclobutyl)-carbonyl]-L-proline TLS, fond à 112-113 C et se caractérise par une rotation [a]20 =-+12,70 D

(c = 1,01% dans CHC13).

B) On suit le mode opératoire de l'exemple 5B), mais on

part de l'ester tert-butylique de la 1-[(2-benzoylthiocyclobutyl)-

carbonyl]-L-proline TUS; on obtient l'un des deux diastéréoisomères trans de la 1-[(2-benzoylthiocyclobutyl)-carbonyl]-L-proline qui fond à 106107 C et présente une rotation [a]D = -119,6 (c = 1,005%

dans CHC13).

C) Partant de l'ester tert-butylique de la 1-[(2-benzoyl-

thiocyclobutyl)-carbonyl]-L-proline TLS (cf. ci-dessus) et opérant

comme décrit dans l'exemple 5C), on obtient l'autre des diastéréo-

isomères trans de la 1-[(2-benzoylthiocyclobutyl)-carbonyl]-L-

proline possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 123-124 C.

-86,33 (c 0,995% dans HC13).

[a]D =86,33 (c = 0,995% dans CHC13)

4 77539

Préparation de l'acide (2-benzoylthio)-cyclobutane-carboxylique trans, produit de départ On chauffe à 120 C dans un courant d'argon un mélange de 2,8 g d'acide 1-cyclobutène-l-carboxylique et 5,6 ml d'acide thiobenzoique. 6 h plus tard, on refroidit le mélange de réaction, on reprend par une petite quantité de cyclohexane et on filtre. On

concentre le filtrat à sec et on purifie le résidu par chromatogra-

phie sur une colonne de gel de silice en éluant par de l'éther de pétrole à 15% d'éther éthylique. Rendement: 1,05 g de l'acide (2-benzoylthio)cyclobutane-carboxylique trans pur fondant à 106-107 C

(après recristallisation dans l'éther éthylique).

Lorsqu'on élue par un mélange à proportion plus faible

d'éther éthylique, on recueille l'acide (2-benzoylthio)-cyclobutane-

carboxylique cis.

EXEMPLE 14

1-[(2-Mercaptocyclobutyl)-carbonyl-L-proline (diastéréoisomères trans) A) En suivant le mode opératoire de l'exemple 6A), mais en partant du composé de l'exemple 13B), on obtient l'un des deux

diastéréoisomères trans de la l-[(2-mercaptocyclobutyl)-carbonyl]-

L-proline, possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 145-146 C.

[a]20 = -192,3 (c = 1,065% dans CHC13).

[aD B) En opérant pratiquement comme décrit dans l'exemple 6A), mais en partant du composé de l'exemple 13C), on obtient l'autre

des deux diastéréoisomères trans de la 1-[(2-mercaptocyclobutyl)-

carbonyl]-L-proline présentant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 137-138 C.

[a]0 -44,16 (c = 0,985% dans CHC13) [DID

EXEMPLE 15

1-[(2-Benzoylthiocyclobutyl)-carbonvl]-L-proline (diastéréoisomères cis) En opérant comme décrit dans l'exemple 5, mais. en partant de l'acide (2benzoylthio)-cyclobutane-carboxylique cis, on obtient

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les deux diastéréoisomères cis isolés de la 1-[(2-benzoylthiocyclo-

butyl)-carbonyl]-L-proline.

EXEMPLE 16

1-[(2-Mercaptocyclobutyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis) En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 6, mais en partant des deux diastéréoisomères cis isolés de la 1-[(2- benzoylthiocyclobutyl)carbonyl]-L-proline, on obtient les deux

diastéréoisomères cis de la 1-[(2-mercaptecyclobutyl)-carbonyl]-

L-proline. En suivant essentiellement les modes opératoires décrits dans les exemples qui précèdent on obtient les composés suivants:

1-[(2-mercapto-2-méthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréo-

isomères trans);

1- [(2-mercapto-2-méthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréo-

isomères cis);

1-[(2-benzoylthio-2-méthylcyclopentyl)-carbonylI-L-proline (diastéréo-

isombres trans);

1- (2-benzoylthio-2-méthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréo-

isomères cis); 1-[(2-benzoylthio-3,3 - diêthylcyclopentyl)-carbonylI-Lproline (diastéréoisomères trans); 1-[(2-benzoylthio-3,3diéthylcyclopentyl) -carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis);

1- [(3,3-diéthyl-2-mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréo-

isomères trans);

1-[(3,3-diéthyl-2-mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréo-

isomères cis); 1-[(2-benzoylthio-3,3-dibutylcyclopentyl)-carbonyl]-Lproline (diastéréoisomères trans); 1-[(2-benzoylthio-3,3dibutylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastêréoisomères cis); 1-[ (3,3diéthyl-2-mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans); 1-[(3,3-diéthyl-2-mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis)

E477539

1-[(2-benzoylthio-3,3-dipropylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans); 1-[(2-benzoylthio-3,3-dipropylcyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis); 1-[(2-mercapto-3,3dipropylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans); 1-[(2mercapto-3,3-dipropyleyclopentyl)-carbonyl]-L-proline ('diastéréoisomères cis); 1-[(2-benzoylthio-3,3-diméthylcyclopropyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans); 1-[(2-benzoylthio-3,3-diméthyleyclopropyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis); 1-[(2-mercapto-3,3diméthylcyclopropyl)-carbonyl]-L-proline (diastértoisomères trans); 1-[(2mercapto-3,3-diméthylcyclopropyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis); 1-[(2-benzoylthiocyclopropyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans); 1-[(2-benzoylthiocyclopropyl)-carbonyl]-L- proline (diastér4oisomères cis); 1-[(2-mercaptocyclopropyl)-carbonyl]-L- proline (diastéréoisomères trans); 1-[(2-mercaptocyclopropyl)-carbonyl]-L- proline (diastéréoisomères cis); 1-[(2-mercapto-1-méthylcyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans); 1-[(2-mercapto-1méthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis); 1-[(2benzoylthio-1-méthyleyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans); 1-[(2-benzoylthio-l-méthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis); 1-[(2-benzoylthio-1-éthylcyclopentyl)-carbonyl]L-proline

(diastéréoisomères trans); -

1-[(2-benzoylthio-1-éthylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis); 1-[(1-éthyl-2-mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-Lproline (diastéréoisomères trans);

2477J 9

1-[(1-éthyl-2-mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis); 1-[(l-isopropyl-2-mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères trans); 1-[(1-isopropyl-2-mercaptocyclopentyl)carbonyl]-L-proline (diastéréoisomères cis); 1-[(2-benzoylthio-1isopropylcyclopentyl)-carbonyll-L-proline (diastéréoisomères trans); 1[(2-benzoylthio-1-isopropylcyclopentyl)-carbonyl]-L-proline

(diastéréoisomères cis).

4 77539

Claims (11)

R E V E N D I C A T ION S

1 - Composés répondant à la formule: (CR') N2 R IgR I

HS\

si dans laquelle R, R et R2 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C4, n est

égal à 1, 2, 3, 4 ou 5 et, dans chacun des ngroupes CR'2, R' repré-

sente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4.

2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les groupes carbonyle et mercapto sont en position

mutuelle trans par rapport au plan du radical cycloalkyle.

3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé

en ce qu'il consiste en la 1-[(2-mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-

L-proline.

4 - Procédé de préparation des composés de for-

mule I selon la revendication 1, ce procédé se caractérisant en ce que l'on condense un acide 2-acylthiocycloalkyl-carboxylique de formule (CR' 2)n

R"-C-S OOH

dans laquelle R, R, n et R' ont les significations indiquées dans la revendication 1 et R".est un groupe méthyle ou phényle avec un substrat de L-proline soit par réaction directe de l'acide de formule II avec l'ester tert-butylique de la L-proline en présence d'un agent couplant, en faisant suivre de l'élimination du groupe tert-butyle, soit par transformation de l'acide de formule Il en le chlorure d'acide correspondant qu'on condense avec le sel de sodium de la L-proline, ce qui donne un composé de formule: (CR'2)n V Il o0 VI COOH dans laquelle R, RI, n, R' et R" ont les significations indiquées ci-dessus, après quoi, si on le désire, on convertit l'acide de formule V en l'ester alkylique en Cl-C4 correspondant de formule VI

R" -C.

It o et, finalement, on élimine le groupe protecteur R"-- par des techniques usuelles. 0 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé

en ce que l'on utilise comme produit de départ un couple indivi-

duel d'énantiomères, cis ou trans, de formule II.

6 --Procédé selon la revendication 5, caractérisé en outre en ce que le mélange des deux diastéréoisombres cis ou trans, qu'on obtient par condensation de l'acide II avec le substrat

de L-proline antipode optique, est sépare en les composants indi-

viduels. 7 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un énantiomère

isolé de formule II.

8 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé

en ce que l'on prépare la 1-[(2-mercaptocyclopentyl)-carbonyl]-l-

proline.

9 - A titre de produits intermédiaires de la prépa-

ration des composés de formule I selon la revendication 1, les compo- sés répondant à la formule: (CR')n / 2 n

R1 | |VI

RI -C- N

0 0 0R2

CO R- i 2 dans laquelle R, R et R représentent chacun, indépendamment les

uns des autres, l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, R" repré-

sente un groupe méthyle ou phényle, n est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5 dans chacun des n groupes CR'2, R' représente l'hydrogène ou un

groupe alkyle en C1-C4.

- Composés selon la revendication 9, caracté-

risés en ce que les groupes carbonyle et acylthio sont en position

mutuelle trans par rapport au plan du radical cycloalkyle.

11 - Composé selon la revendication 9, caractérisé

en ce qu'il consiste en la l-[(2-benzoylthiocyclopentyl)-carbonyl]-

L-proline.

12 - Procédé de préparation des composés de for-

mule VI selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on condense un acide 2-acylthiocycloalkyl-carboxylique de formule: (CR'2)n

R R

R"-C-S/ COOH

* t dans laquelle R, R, R", n et R' ont les significations indiquées dans la revendication 9, avec un substrat de L-proline soit par

L 4 77 J 9

réaction directe de l'acide de formule II avec l'ester tert-

butylique de la L-proline en présence d'un agent couplant, en fai-

sant suivre de l'élimination du groupe tert-butyle, soit par trans-

formation de l'acide de formule II en le chlorure d'acide corres-

pondant qu'on condense avec le sel de sodium de la L-proline, ce qui donne un composé de formule: (CR'2)n

R R1

N V

O O

COOH dans laquelle R, R1, R", R' et n ont les significations indiquées cidessus et, si on le désire, on convertit l'acide de formule V en ester alkylique en C1-C4 correspondant par des technique usuelles

d'estérification.

13 - Nouveaux médicaments, utiles notamment pour le traitement de l'hypertension, caractérisés en ce qu'ils contiennent

comme composant actif l'un au moins des composés selon la revendica-

tion 1 ou 9, en mélange avec un véhicule acceptable pour l'usage

pharmaceutique.

14 - Compositions pharmaceutiques destinées au trai-

tement de l'hypertension et caractérisées en ce qu'elles se présentent en forme de dosage contenant de 100 à 1000 mg d'un ingrédient actif

selon la revendication 13.