FR2466450A1 - Prodn. of 4-(4'-ortho-chloro-phenyl)-4-oxo-2-methylene butyric acid - or itanoxone, by acylation of 2-chloro-bi:phenyl with itaconic animoride in 1,2-di:chloroethane - Google Patents

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Abstract

In an industrial-scale prodn. process for itanoxone (I) (4-(4'-orthochlorophenyl) 4-oxo-2-methylene butyric acid), 2- chlorobiphenyl (II) is acylated by itaconic anhydride (III) in the presence of AlCl3: The reaction is carried out in 1,2- dichloroethane (IV) as solvent, then crystallisation is performed by addn. of acetone or alcohol to facilitate filtration. After recrystallisation from dioxan or DMF-water, the prod. is treated to make possible the removal of residual organic solvents. Specifically, solvent residues which cannot be removed by thermal treatment or washing are removed by dissolving the (I) in water, in the form of a salt, pref. by dissolving in water in the form of a salt, pref. by dissolving in a cold soln. of an organic or mineral base (esp. soda) at a pH of less than 9.5. (I) of pharmaceutical quality can be prepd. e.g. by neutralising the aq. soln. of (I) with conc. acid soln.

Description

La présente invention réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE concerne un nouveau procédé industriel d'obtention d'Itanoxone. The present invention produced at the Pierre FABRE Research Center concerns a new industrial process for obtaining Itanoxone.

L'Itanoxone est la dénomination commune internationale de l'acide (ortho chloro phényl - 4' phényl) - 4, oxo - 4, méthylène - 2 butyrique de formule

Figure img00010001
Itanoxone is the international nonproprietary name for (4-ortho-chlorophenylphenyl) -4-oxo-4-methylene-2-butyric acid of the formula
Figure img00010001

Ce composé chimique, ses applications thérapeutiques et un procédé d'obtention ont fait l'objet des brevets n" 74 10196 et 75 04912 déposés au nom de la demanderesse.This chemical compound, its therapeutic applications and a process for obtaining it have been the subject of patents Nos. 74 10196 and 75 04912 filed in the name of the applicant.

Selon le procédé antérieur, ce composé était préparé par réaction de Friedel et Crafts dans le S-tétrachloroéthane ou le nitrobenzene en présence d'un catalyseur acide de Lewis selon le schéma

Figure img00010002
According to the prior method, this compound was prepared by Friedel-Crafts reaction in S-tetrachloroethane or nitrobenzene in the presence of a Lewis acid catalyst according to the scheme.
Figure img00010002

<tb> <SEP> 2N <SEP> 8
<tb> <SEP> + <SEP> 2 <SEP> C <SEP> CF' <SEP> ,"",""CH2
<tb> Cl <SEP> 112 <SEP> COOH <SEP> CCH2C\C00H
<tb> <SEP> o <SEP> Cl
<tb> <SEP> Anhydride <SEP> itaconique <SEP> Itanoxone
<tb>
Au stade industriel, ce procédé présentait quelques inconvénients La filtration de l'Itanoxone était peu commode et il demeurait du solvant réactionnel.<tb><SEP> 2N <SEP> 8
<tb><SEP> + <SEP> 2 <SEP> C <SEP> CF '<SEP>, "", "" CH2
<tb> Cl <SEP> 112 <SEP> COOH <SEP> CCH2C \ C00H
<tb><SEP> o <SEP> Cl
<tb><SEP> Itaconic <SEP> Anhydrate <SEP> Itanoxone
<Tb>
At the industrial stage, this process had some disadvantages Itanoxone filtration was inconvenient and there remained the reaction solvent.

De plus, au cours de la réaction il se formait un isomère en quantité variable de 1 à 5 % de formule

Figure img00010003
In addition, during the reaction an isomer is formed in a variable amount of 1 to 5% of formula
Figure img00010003

<tb> <SEP> H2
<tb> <SEP> U <SEP> G-CH2-COOH
<tb> C1 <SEP> Isomère <SEP> 1
<tb> <SEP> Cl <SEP> Isomère <SEP> 1
<tb>
Ce produit correspond à la deuxième possibilité d'ouverture de l'anhydride dissymétrique.En outre, comme précisé dans le brevet n" 75 04912 il se produit une isomérisation en milieu alcalin avec basculement irréversible de la double
liaison éthylénique

Figure img00020001
<tb><SEP> H2
<tb><SEP> U <SEP> G-CH2-COOH
<tb> C1 <SEP> Isomer <SEP> 1
<tb><SEP> Cl <SEP> Isomer <SEP> 1
<Tb>
This product corresponds to the second possibility of opening of the asymmetric anhydride. In addition, as specified in the patent No. 75 04912, there is an isomerization in an alkaline medium with irreversible reversal of the double
ethylenic bond
Figure img00020001

<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> C <SEP> C <SEP> - <SEP> CH <SEP> = <SEP> C
<tb> NCOOH
<tb> <SEP> Cl <SEP> Isomère <SEP> 2
<tb>
L'objet de la présente invention est un nouveau procédé adapté à une application aisée au stade industriel. I1 comprend une acylation du chloro 2 biphényl par l'anhydride itaconique en présence de chlorure d'aluminium et se caractérise en ce aue le solvant réactionnel est le dichloro-1-2 éthane, que la cris ou d'alcool tallisation est effectuée par addition d'acétoneifaci4itant la filtration et - eau que la recristallisation dans le dioxane ou le diméthyl formamidelest suivie d'un traitement permettant l'élimination des solvants organiques résiduaires.<tb><SEP> CH3
<tb><SEP> C <SEP> C <SEP> - <SEP> CH <SEP> = <SEP> C
<tb> NCOOH
<tb><SEP> Cl <SEP> Isomer <SEP> 2
<Tb>
The object of the present invention is a novel process suitable for easy application at the industrial stage. It comprises an acylation of chloro-2-biphenyl with itaconic anhydride in the presence of aluminum chloride and is characterized in that the reaction solvent is 1-2-dichloroethane, which cries or alcoholic acid is made by addition. acetoneifaci4iting the filtration and - water that recrystallization in dioxane or dimethyl formamidelis followed by a treatment allowing the removal of residual organic solvents.

I1 est connu que les réactions de Friedel et Crafts sont habituellement effectuées dans des solvants tels que nitrobenzène (difficile à éliminer) sulfure de carbone (toxique, inflammable et nauséabond). Or, selon l'invention, il a été observé qu'un certain solvant permet la réalisation de ce type de réaction dans des conditions plus favorables, assurant l'obtention d'un milieu réactionnel homogène et la possibilité de chauffer à une température suffisante pour que la réaction soit terminée en 4 heures environ. It is known that Friedel and Crafts reactions are usually performed in solvents such as nitrobenzene (difficult to remove), carbon disulfide (toxic, flammable and foul-smelling). However, according to the invention, it has been observed that a certain solvent allows the realization of this type of reaction under more favorable conditions, ensuring the production of a homogeneous reaction medium and the possibility of heating to a temperature sufficient to that the reaction is complete in about 4 hours.

Le solvant choisi est le dichloro-l-2 éthane. I1 est à noter que les solvants chlorés de point d'ébullition plus bas, tels que chlorure de méthylène ne permettent pas des rendements aussi élevés que ceux obtenus avec le dichloro-l-2 éthane, et surtout entrainent une immobilisation plus prolongée des appareils (24 h au lieu de 4 h environ).The solvent chosen is dichloro-1-2 ethane. It should be noted that chlorinated solvents with a lower boiling point, such as methylene chloride, do not allow yields as high as those obtained with dichloro-1-ethane, and above all lead to more prolonged immobilization of the devices ( 24 hours instead of 4 hours).

Après hydrolyse et décantation, l'addition d'acétone ou d'alcool (1 à 4 volumes) à la phase organique émulsionnée permet une bonne cristallisation de l'Itanoxone et augmente la rapidité de filtration.After hydrolysis and decantation, the addition of acetone or alcohol (1 to 4 volumes) to the emulsified organic phase allows good crystallization of Itanoxone and increases the rate of filtration.

I1 est à noter de plus que les isomères concomitants 1 et 2, très solubles, sont éliminés dans le filtrat, ce qui est un avantage appréciable du nouveau procédé. It should also be noted that the highly soluble concomitant isomers 1 and 2 are removed in the filtrate, which is an appreciable advantage of the new process.

Mode opératoire
Selon la présente invention 100 moles de chloro-2 biphényle (188,6 kg) sont mis en solution dans 500 litres de dichloro-1-2 éthane en chauffant à800C environ.Operating mode
According to the present invention 100 moles of 2-chlorobiphenyl (188.6 kg) are dissolved in 500 liters of 1-2-dichloroethane by heating to about 800C.

Après avoirramené la température à 20"C, ajouter 210 moles de chlorure d'aluminium (275 kg). A cette solution bien agitée dans un réacteur de 1500 litres, ajouter en une heure 95 moles d'anhydride itaconique en solution dans le dichloro-1-2 éthane.After having heated the temperature to 20 ° C., add 210 moles of aluminum chloride (275 kg) to this well-stirred solution in a 1500-liter reactor, add in one hour 95 moles of itaconic anhydride in solution in dichloromethane. 1-2 ethane.

L'évolution de la réaction est suivie par le dégagement d'acide chlorhydrique.The evolution of the reaction is followed by the evolution of hydrochloric acid.

Après 2 heures d'agitation à température ambiante, chauffer progressivement 1 heure à 50 environ et 1 heure à environ 80"C (reflux du solvant) ; le dégagement gazeux est aspiré et neutralisé par une solution de soude.After stirring for 2 hours at room temperature, gradually heat for 1 hour at approximately 50 and 1 hour at approximately 80 ° C. (reflux of the solvent), the gas evolution is sucked up and neutralized with a sodium hydroxide solution.

Lorsque le dégagement gazeux est terminé le milieu réactionnel est transvasé dans un réacteur contenant de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré, et après isolement, la phase organique est traitée par 500 et 1000 litres d'acétone sous agitation. Les cristaux formés sont facilement collectés sur filtre presse, lavés et séchés.When the evolution of gas is complete the reaction medium is transferred to a reactor containing ice and concentrated hydrochloric acid, and after isolation, the organic phase is treated with 500 and 1000 liters of acetone with stirring. The crystals formed are easily collected on a filter press, washed and dried.

Le rendement ainsi obtenu en produit brut fondant à 208"C est de 80 à 85 7. The yield thus obtained of crude product melting at 208 ° C. is 80 to 85%.

par rapport à l'anhydride itaconique.compared to itaconic anhydride.

Procédé de purification le produit brut ainsi obtenu contient - du solvant réactionnel - les isomères 1 et 2.Purification process The crude product thus obtained contains - the reaction solvent - isomers 1 and 2.

Selon la présente invention les isomères sont éliminés par recristallisation dans un solvant tel que le diméthyl formamide - eau ou le dioxanne.According to the present invention the isomers are removed by recrystallization in a solvent such as dimethylformamide-water or dioxane.

Après filtration et séchage, il n'est pas possible d'éliminer le solvant résiduaire au dessous de 5000 ppm même par lavage à l'acétone par exemple.After filtration and drying, it is not possible to remove the residual solvent below 5000 ppm even by washing with acetone, for example.

Selon la présente invention, le solvant intégré aux cristaux est éliminé par mise en solution de l'Itanoxone dans l'eau sous forme de sel de sodium suivie d'une précipitation en milieu acide.According to the present invention, the solvent integrated in the crystals is removed by dissolving the itanoxone in water in the form of sodium salt followed by precipitation in acidic medium.

Afin d'éviter le basculement de la double liaison, à une suspension d'itanoxone dans l'eau, ajouter en refroidissant en 1 heure un léger défaut d'une solution de soude ; l'itanoxone se dissout au fur et à mesure de la formation du sel desodium.In order to avoid tilting of the double bond, to a suspension of itanoxone in water, add while cooling in 1 hour a slight defect of a soda solution; itanoxone dissolves as the sodium salt is formed.

En opérant ainsi la solution du sel de sodium reste à un pH < 9,5 et la réaction dtisomérisation est négligeable.By operating thus the solution of the sodium salt remains at a pH <9.5 and the isomerization reaction is negligible.

L'itanoxone en léger excès servant de tampon est éliminée par filtration (elle peut être recyclée). Le filtrat est refroidi dans une cuve et acidifié par addition d'une solution d'acide chlorhydrique. En milieu acide, le sel est neutralisé et l'itanoxone (F = 212 ) précipite exempte de solvants organiques et d'isomères. The slightly excess itanoxone buffer is removed by filtration (it can be recycled). The filtrate is cooled in a tank and acidified by adding a hydrochloric acid solution. In acidic medium, the salt is neutralized and itanoxone (F = 212) precipitates free of organic solvents and isomers.

Caractéristiques du produit obtenu
Caractéristiques analytiques Organoleptiques : inodore, insipide, couleur blanc cassé Point de fusion instantané : 213 + 1" Analyse centésimale : calculé C : 67,89 ; H : 4,36 ; C1 : 11,79
trouvé C : 67,80 ; H : 4,30 ; C1 : 11,69
correspondant à la formule : C17 H13 C1 03. Characteristics of the product obtained
Analytical characteristics Organoleptic: odorless, tasteless, off-white color Instant melting point: 213 + 1 "Centesimal analysis: calculated C: 67.89; H: 4.36; C1: 11.79
found C, 67.80; H, 4.30; C1: 11.69
corresponding to the formula: C17 H13 C1 03.

Insoluble dans l'eau, soluble à 0,8 7. dans l'acétone, 0,5 % dans l'alcool,
3,9 % dans le dioxanne, 28 % dans le DMF et 38,4 % dans le DMSO.Insoluble in water, soluble at 0.8% in acetone, 0.5% in alcohol,
3.9% in dioxane, 28% in DMF and 38.4% in DMSO.

Caractéristiques physicochimiques Spectrographie
IR (KBr) : 1690 (COOH) ; 1675 (C=O) ; 1610 (C=C aromatiques) cm W : max (95 % éthanol) 267 (log 4,24) nm. Physicochemical characteristics Spectrography
IR (KBr): 1690 (COOH); 1675 (C = O); 1610 (aromatic C = C) cm W: max (95% ethanol) 267 (log 4.24) nm.

RMN (DMSO d6 + TMS)6 4,1 (s, 2H, CO-CH2) ; 5,85 (d, 1H, J = 1,2 Hz
trans HC = C COOH) ; 6, 3 (d, 1H, J = 1,2 Hz, cis HC - C - COOH
7,3-7,9 (m, 7H, COOH + protons aromatiques) ; 8,1 (d, 2H, J = 8 Hz
protons aromatiques en ortho du carbonyle) ppm.NMR (DMSO d6 + TMS) δ 4.1 (s, 2H, CO-CH 2); 5.85 (d, 1H, J = 1.2 Hz
trans HC = C COOH); 6, 3 (d, 1H, J = 1.2 Hz, cis HC - C - COOH
7.3-7.9 (m, 7H, COOH + aromatic protons); 8.1 (d, 2H, J = 8 Hz
aromatic protons in ortho carbonyl) ppm.

Chromatographie
- gel de silice 60 F 254 Merck
- solvant : méthanol-chloroforme 15/85
- hauteur de migration : 15 cm
- révélation Uv, iode
- Rf : 0,41
Contrôle de pureté Recherche -du DMF par CPV
- Colonne Poropak Q, 2 m, 1/8", inox
- Température colonne : 2300C - détecteur et injecteur : 2500C
- Gaz vecteur : azote pression 1,5 bar
- Détecteur à ionisation de flamme
- Atténuation : 8
- Injection de 1 pi de solution de 1 g d'itanoxone, 2 ml de soude à 20 %,
0,2 ml de butanol (étalon interne) complétés à 10 ml avec l'acétone.chromatography
- silica gel 60 F 254 Merck
- solvent: methanol-chloroform 15/85
- migration height: 15 cm
- Uv revelation, iodine
- Rf: 0.41
Purity Control Research - DMF by CPV
- Poropak Q column, 2 m, 1/8 ", stainless steel
- Column temperature: 2300C - detector and injector: 2500C
- Vector gas: nitrogen pressure 1.5 bar
- Flame ionization detector
- Attenuation: 8
Injection of 1 μl of solution of 1 g of itanoxone, 2 ml of 20% sodium hydroxide,
0.2 ml of butanol (internal standard) supplemented to 10 ml with acetone.

- Concentration très inférieure à 500 ppm. - Concentration well below 500 ppm.

Recherche des isomères 1 et 2 par CCM
- Gel de silice 60 F 254 Merck
- Solvant : méthanol - chloroforme 15/85
- Dépôt 5 pl d'une solution à 1 Z d'itanoxone dans le THF
- Hauteur de migration : 15 cm
- Révélation : UV, iode.Search for isomers 1 and 2 by TLC
- silica gel 60 F 254 Merck
Solvent: methanol - chloroform 15/85
- Deposit 5 μl of a 1% solution of itanoxone in THF
- Migration height: 15 cm
- Revelation: UV, iodine.

La gamme étalon montre que l'on peut détecter 0,1 % des autres isomères dans l'itanoxone :
isomère 1 Rf : 0,37
isomère 2 Rf : 0,26
Selon l'invention les concentrations en isomère 1 et 2 sont inférieures à 0,3 %. The standard range shows that it is possible to detect 0.1% of the other isomers in itanoxone:
isomer 1 Rf: 0.37
isomer 2 Rf: 0.26
According to the invention, the concentrations of isomer 1 and 2 are less than 0.3%.

Claims (1)

REVENDICATIONS 1") Procédé industriel d'obtention d'itanoxone comprenant l'acylation du chloro-2 biphényl par l'anhydride itaconique en présence de chlorure d'aluminium et se caractérisant en ce que le solvant réactionnel est le dichloro-l-2 éthane, que la cristallisation est effectuée par addition d'acétone ou d'alcool facilitant la filtration et que la crecristallisa- tion dans le dioxanne ou le diméthyl formamide - eau est suivie d'un traitement permettant l'élimination des solvants organiques résiduaires. 2") Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant orga nique résiduaire, non séparable thermiquement, ou par lavage, est éliminé par mise en solution de l'itanoxone dans l'eau sous forme de sel. 3 ) Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la mise en solu tion est réalisée à froid à pH inférieur à 9,5 par addition d'une solu tion de base organique ou minérale et plus particulièrement la soude. 4 ) L'itanoxone de qualité pharmaceutique obtenue en neutralisant la solu tion aqueuse selon la revendication 3 par une solution d'acide concentré.1 ") Industrial process for obtaining itanoxone comprising acylation of 2-chlorobiphenyl with itaconic anhydride in the presence of aluminum chloride and characterized in that the reaction solvent is 2-dichloro-ethane crystallization is carried out by addition of acetone or alcohol facilitating the filtration and that the crecristallization in dioxane or dimethylformamide-water is followed by a treatment allowing the elimination of residual organic solvents. Process according to Claim 1, characterized in that the residual organic solvent, which can not be separated thermally or by washing, is removed by dissolving the itanoxone in water in the form of a salt. 3) Process according to claim 2 characterized in that the setting in solution is carried out cold at pH less than 9.5 by addition of a solution of organic or mineral base and more particularly sodium hydroxide. 4) Pharmaceutical grade itanoxone obtained by neutralizing the aqueous solution of Claim 3 with a concentrated acid solution. 50) L'itanoxone obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des50) Itanoxone obtained by the implementation of the process according to one of the revendications 1 à 4 dans le domaine thérapeutique.  Claims 1 to 4 in the therapeutic field.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0325925A1 (en) * 1988-01-15 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the purification of 2-hydroxy-naphthalene-6-carboxylic acid
WO2000026169A1 (en) * 1998-11-04 2000-05-11 Bayer Aktiengesellschaft METHOD FOR THE TECHNOLOGICAL PRODUCTION OF 4'- CHLORO- α- METHYLENE- η- OXO-(1,1'- BIPHENYL)- 4'-BUTANE ACID

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