FR2464953A1

FR2464953A1 - Alpha-2-thienyl-thio phenyl-acetamide derivs. - hypocholesterolaemics, antiinflammatories and analgesics prepd. by condensing amine with appropriate phenyl acetic acid chloride

Info

Publication number: FR2464953A1
Application number: FR7922287A
Authority: FR
Inventors: Jean Courregelongue; Jean-Pierre Maffrand
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1979-09-06
Filing date: 1979-09-06
Publication date: 1981-03-20
Also published as: FR2464953B1

Abstract

N,N-R1,R2-alpha-(2-thienylthio)-R3, R4-substd-phenylacetamide derivs. of formula (I) and their salts are new. R1, R2 are each H, 1-6C alkyl, 1-6C alkenyl, 1-6C alkynyl, aralkyl (in which the aromatic ring is opt. mono- or poly-substd. by halo, alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro or trifluoromethyl), heteroarylalkyl or dialkylaminoalkyl or R1 and R2 together with the N atom form a 5-7 membered heterocyclic group, opt. having a further heteroatom, such as O, S orN, this N atom opt. substd. by 1-6C alkyl, aralkyl or aryl in which the aromatic ring is opt. mono-or poly-substd. by halo, alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro or trifluoromethyl); R3 and R4 are each H, halo, 1-6C alkyl, 1-6C alkoxy, hydroxy, nitro or trifluoromethyl. Intermediates are novel cpds. (I) are hypocholesterolemic, antiinflammatory and analgesic, which may be administered orally, parenterally or rctally in unit doses of 0.025-0.500g.

Description

La présente invention est relative à de nouveaux i- (thiényl-2 thio) phénylacétamides,à leur procédé de préparation et à leur application en médecine humaine et vétérinaire. The present invention relates to novel i- (thienyl-2-thio) phenylacetamides, to their process of preparation and to their application in human and veterinary medicine.

Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale suivante

dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle en à à C6, alcényle en C1 à C6 > alcynyle en C à C un groupe alcoyle dans lequel le noyau aromatique est éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogéne, un groupe alcoyle, alcoxy, hydroxy, nitro, trifluorométhyle; un groupe hétéroarylalcoyle; un groupe dialcoylaminoalcoyle; ou les deux radicaux R1 et R2 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle de 5 à 7 charnons pouvant éventuellement comporter un autre hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier hétéroatome pouvant éventuellement être substitué par un groupe alcoyle en C1-C6, aralcoyle ou aroyle dans lesquels le noyau aromatique peut être mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle alc ox y , hydroxy, nitro ou trifluorométhyle; R3 et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène; un groupe alcoyle en C1 à C6, alcoxy en C1 à C6; ou un groupe hydroxy, nitro ou trifluorométhyle.The new compounds of the invention correspond to the following general formula

wherein R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom; a C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl or C 1 -C 6 alkynyl group; an alkyl group in which the aromatic ring is optionally mono- or polysubstituted with a halogen atom, an alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro group; trifluoromethyl; a heteroarylalkyl group; a dialkylaminoalkyl group; or the two radicals R1 and R2 form, with the nitrogen atom to which they are attached, a 5- to 7-membered heterocycle which may optionally comprise another heteroatom such as oxygen, sulfur or nitrogen, the latter heteroatom being able to optionally being substituted with a C1-C6 alkyl, aralkyl or aroyl group in which the aromatic ring may be mono- or polysubstituted with a halogen atom, an alkyl group, alkoxy, hydroxy, nitro or trifluoromethyl; R3 and R are each independently of one another a hydrogen or halogen atom; C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; or a hydroxy, nitro or trifluoromethyl group.

A titre d'exemple non limitatif, les radicaux R1 et R2 peuvent être un groupe hétéroarylalcoyle tel que pyridylméthyle; ils peuvent également former avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle tel que pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino. By way of nonlimiting example, the radicals R 1 and R 2 may be a heteroarylalkyl group such as pyridylmethyl; they can also form with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle such as pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino.

Ces composés comportent un atome de carbone asymétrique et peuvent donc exister sous forme de deux énantiomères. These compounds have an asymmetric carbon atom and can therefore exist as two enantiomers.

L'invention concerne chaque stéréoisomère, ainsi que leur mélange.The invention relates to each stereoisomer, as well as their mixture.

L'invention concerne également les sels minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables des composés salifiables. The invention also relates to the pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts of the salt-forming compounds.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on condense un chlorure d'acide de formule II dans laquelle R3 et R4 ont les significations précitées, avec une amine III de formule HNR R2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes.

The subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of formula I, characterized in that an acid chloride of formula II in which R 3 and R 4 have the abovementioned meanings are condensed with an amine III of formula HNR Wherein R1 and R2 have the above meanings.

La réaction s'effectue à température ambiante, au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le toluène, en présence d'un excès de l'amine HNR1R2 destiné à fixer l'acide chlorhydrique libéré.The reaction is carried out at ambient temperature, in an inert solvent such as chloroform, methylene chloride, benzene or toluene, in the presence of an excess of the amine HNR1R2 intended to fix the hydrochloric acid. released.

Les chlorures d'acides II sont obtenus de fanon classique par traitement des acides correspondants de formule IV avec du chlorure de thionyle ou, de préférence, du pentachlorure de phosphore suivant le schéma réactionnel

The acid chlorides II are obtained from conventional dewax by treatment of the corresponding acids of formula IV with thionyl chloride or, preferably, phosphorus pentachloride according to the reaction scheme.

La réaction s'effectue à température ambiante dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène. L'utilisation d'un équivalent de pentachlorure de phosphore permet d'effectuer les deux réactions (IV)e (II)-i(I) dans le mëme récipient. The reaction is carried out at room temperature in an inert solvent such as benzene or toluene. The use of one equivalent of phosphorus pentachloride makes it possible to carry out the two reactions (IV) e (II) -i (I) in the same container.

Les acides(IV)sont originaux et ils ont été préparés en trois étapes à partir du thiophène selon le schéma réaction

The acids (IV) are original and they were prepared in three stages from thiophene according to the reaction scheme

En pratique, les deux premières étapes sont effectuées dans le même récipient : le sel(V)est préparé selon le procédé de E. JONES et J.I. SHULMAN, Organic Syntheses, Vol. 50,
J. WILEY et SONS, inc. New-York, 1970, p. 104.In practice, the first two steps are carried out in the same container: the salt (V) is prepared according to the method of E. JONES and JI SHULMAN, Organic Syntheses, Vol. 50
J. Wiley and Sons, inc. New York, 1970, p. 104.

La condensation du sel de formule (V), à température ambiante, avec un équivalent d'α-chloro phénylacétate de formule (VI) dans laquelle R3 et R4 ont les significations précitées et R est un groupe alcoyle inférieur tel que méthyle ou éthyle,conduit aux esters de formule (VII) dont la saponification, à température ambiante, par un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude ou la potasse, au sein d'un solvant hydroalcoolique, fournit les acides (IV). The condensation of the salt of formula (V), at room temperature, with an equivalent of α -chloro phenylacetate of formula (VI) wherein R3 and R4 have the abovementioned meanings and R is a lower alkyl group such as methyl or ethyl , leads to the esters of formula (VII) whose saponification, at room temperature, with an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a hydroalcoholic solvent, provides the acids (IV).

Les esters 6(-halogénés (VI) sont préparés selon des techniques connues décrites dans la littérature, par exemple:
E.L. ELIEL, M.T. FISK et T. PROSSER, Organic Syntheses, coll.The 6 -halogenated (VI) esters are prepared according to known techniques described in the literature, for example:
EL ELIEL, MT FISK and T. PROSSER, Organic Syntheses, coll.

vol. IV, J. WILEY et SONS, Inc. New-York, 1963, p. 169.flight. IV, J. Wiley and Sons, Inc. New York, 1963, p. 169.

Les préparations décrites ci-dessous illustrent le procédé de préparation des dérivés de formule (IV). The preparations described below illustrate the process for the preparation of the derivatives of formula (IV).

1 - Acideo < -(thiényl-2 thio) nhénylacétipue (IV) R3=R =H
a) -(thiényl-2 thio) phénylacétate d'éthyle
On ajoute, goutte à goutte, à -4O0C, 480 cm3 (1,2 mole ) d'une solution à 16 % de butyl lithium dans l'hexane à une solution de 100,8 g (1,2 mole )de thiophène dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La solution obtenue est agitée à -400C pendant une heure et portée à -550C avant d'ajouter par portions 42 g (1,1 éq.) de soufre. Après agitation à -500C pendant une heure, on ajoute, goutte à goutte, 238 g (1,2 mole )de chloro-2 phénylacétate d'éthyle, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante, verse sur un mélange d'eau et de glace, et extrait à l'acétate d'éthyle.1 - Acido <- (thienyl-2-thio) nhenylacetate (IV) R3 = R = H
a) - ethyl (thienyl-2thio) phenylacetate
To a solution of 100.8 g (1.2 mol) of thiophene in a hexagonal solution of 16% butyl lithium in hexane is added dropwise at -80 ° C. (1.2 mole) 300 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran. The solution obtained is stirred at -400C for one hour and brought to -550C before adding in portions 42 g (1.1 eq.) Of sulfur. After stirring at -500 ° C. for one hour, 238 g (1.2 moles) of ethyl 2-chlorophenylacetate are added dropwise, the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, poured onto a mixture of water. and ice, and extracted with ethyl acetate.

Les extraits séchés et évaporés sont chromatographiés sur colonne de silice (éluant : toluène). On obtient une huile orangée (rendement : 66 %) directement utilisable pour l'opé- ration suivante. Un échantillon analytique est obtenu par distillation sous vide (Eb0,1 = 1280C).The dried and evaporated extracts are chromatographed on a silica column (eluent: toluene). An orange oil (yield: 66%) is obtained which can be used directly for the following operation. An analytical sample is obtained by vacuum distillation (Eb0.1 = 1280C).

b) Saponification
On agite à température ambiante pendant 4 heures, une solution de 220 g (0,8 mole) d'i -(thiényl-2 thio) phénylacétate d'éthyle et de 56 g (0,8 mole) de potasse dans 300 cm3 dtéthanol. Après évaporation de l'éthanol, le résidu est acidifié par de l'acide chlorhydrique 6N, puis extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de sodium, évaporés et chromatographiés sur silice (éluant : toluène, acétate d'éthyle). On obtient une huile qui cristallise : cristaux oranges, F = 880C (éther de pétrole), rendement : 57 %.b) Saponification
A solution of 220 g (0.8 mole) of ethyl i- (thienyl-2-thio) phenylacetate and 56 g (0.8 mol) of potassium hydroxide in 300 cm 3 of ethanol is stirred at ambient temperature for 4 hours. . After evaporation of the ethanol, the residue is acidified with 6N hydrochloric acid and then extracted with ether. The ethereal extracts are dried over sodium sulphate, evaporated and chromatographed on silica (eluent: toluene, ethyl acetate). An oil is obtained which crystallizes: orange crystals, mp = 880 ° C (petroleum ether), yield: 57%.

2 - Acideα-(thiényl-2 thio) D-tolylacétiaue) (IV)
R3 = p-CH3 , R = H.2 - 2-Alpha-2-thienylthio-D-tolylacetic acid (IV)
R3 = p-CH3, R = H.

a) -(thiényl-2 thio) p-tolyl acétate d'éthyle
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - a) ci-dessus par condensation du mercapto-2 thiophène avec le chloro-2 p-tolylacétate d'éthyle.a) - (thienyl-2-thio) p-tolyl ethyl acetate
This compound is prepared according to the procedure described in 1 - a) above by condensation of mercapto-2-thiophene with ethyl 2-chloro-p-tolylacetate.

Huile orangée, Ego 1 = 1450C (rendement : 43 %). Orange oil, Ego 1 = 1450C (yield: 43%).

b) Acide-(thiényl-2 thio) p-tolylacétique
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - b) ci-dessus par saponification de l'α-(thiényl-2 thio) p-tolylacétate d'éthyle.b) 2- (2-thienylthio) p-tolylacetic acid
This compound is prepared according to the procedure described in 1 - b) above by saponification of ethyl α- (thienyl-2-thio) p-tolylacetate.

Cristaux jaunes, F = 122-1240C (rendement : 63 %). Yellow crystals, mp 122-1240 ° C (yield: 63%).

3 - Acide p-chloro o(-(thiényl-2 thio ) phénylacétique (IV)
R3 = p-Cl , R4 = H. 3 - p-Chloro-o (2-thienylthio) phenylacetic acid (IV)
R3 = p-Cl, R4 = H.

a) p-chloro α-(thiényl-2 thio) phénylacétate d'éthyle
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - a) ci-dessus par condensation du mercapto-2 thiophène et du chloro-2 p-chloro phényl acétate d'éthyle.a) p-chloro &ethyl; -2-thienyl-2-thio) phenylacetate
This compound is prepared according to the procedure described in 1 - a) above by condensation of 2-mercapto thiophene and 2-chloro-p-chlorophenyl ethyl acetate.

Huile claire, Eb0,1 = 155 C (rendement : 64 ). Light oil, Eb0.1 = 155 ° C (yield: 64).

b) Acide p-chloro o < -(thiényl-2 thio) phénylacétique
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - b) ci-dessus par saponification du p-chloro o(-(thiényl2 thio) phénylacétate d'éthyle.(b) p-Chloro-α- (2-thienylthio) phenylacetic acid
This compound is prepared according to the procedure described in 1 - b) above by saponification of ethyl p-chloro o (- (thienyl) thio) phenylacetate.

Cristaux beiges, F = 90-920C (rendement : 72 ). Beige crystals, mp 90-920 ° C (yield: 72).

4-Acide o-chloro α-(thiényl-2 thio) phénylacétique (IV)
R3 = o-Cl , R4 = H.4-O-chloro-alpha- (2-thienylthio) phenylacetic acid (IV)
R3 = o-Cl, R4 = H.

a) o-chloro α-(thiényl-2 thio) phénylacétate d'éthyle
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - a) ci-dessus par condensation du mercapto-2 thiophène et du chloro-2 o-chloro phénylacétate d'éthyle.a) o-chloro α- (thienyl-2-thio) phenylacetate ethyl
This compound is prepared according to the procedure described in 1 - a) above by condensation of 2-mercapto-thiophene and 2-chloro-2-chlorophenylacetate.

Huile ambrée, Eb0 1 = 1700C (rendement : 42 %). Amber oil, Eb0 1 = 1700C (yield: 42%).

b) Acide o-chloroα-(thiényl-2 thio) phénylacétique
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 1 - b) ci-dessus par saponification de lto-chloro (-(thié- nyl-2 thio) phénylacétate d'éthyle. b) o-Chloro & alpha- (2-thienylthio) phenylacetic acid
This compound is prepared according to the procedure described in 1 - b) above by saponification of ethyl 2-chloro (- (thien-2-thio) phenylacetate.

Huile claire, (rendement : 74 %). Clear oil, (yield: 74%).

Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'in invention
EXEMPLE 1
N,N-diméthyl α-(thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R1=R2=Me, R3=R4=H (dérivé n 1)
On ajoute par portions, à température ambiante, 10,4 g (0,05 mole) de pentachlorure de phosphore à une solution de 11,5 g (0,045 mole) d'acide α-(thiényl-2 thio) phénylacétique dans 150 cm3 de benzène. La solution obtenue est agitée à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute, goutte à goutte, 150 cm3 d'une solution à 30 % de diméthylamine dans le benzène. Après agitation à température ambiante pendant 15 minutes, le milieu réactionnel est repris par de l'eau et extrait au benzène. Les extraits benzéniques sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous vide.Après concrétisation de l huile obtenue et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient des cristaux blancs, F = 760C (rendement: 58 %). The following nonlimiting examples illustrate the invention
EXAMPLE 1
N, N-dimethyl-alpha- (2-thienylthio) phenylacetamide (I): R 1 = R 2 = Me, R 3 = R 4 = H (derivative 1)
10.4 g (0.05 mol) of phosphorus pentachloride are added portionwise at room temperature to a solution of 11.5 g (0.045 mol) of 2-alpha-thienyl-2-thio) phenylacetic acid in 150 g. cm3 of benzene. The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. 150 cm3 of a 30% solution of dimethylamine in benzene are added dropwise. After stirring at ambient temperature for 15 minutes, the reaction medium is taken up in water and extracted with benzene. The benzene extracts are dried over sodium sulphate and evaporated under vacuum. After concretion of the oil obtained and recrystallization from isopropyl ether, white crystals are obtained, mp = 760 ° C. (yield: 58%).

EXEMPLE 2 N.N-diméthyl p-chloro-α-(thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R1=R2=Me , R3 = H , R4 = p-Cl (dérivé n 2)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation de la diméthylamine sur le chlorure de l'acide p-chloro α-(thiényl-2 thio) phénylacétique.EXAMPLE 2 N, N-dimethyl p-chloro-alpha-thienyl-2-thio) phenylacetamide (I): R 1 = R 2 = Me, R 3 = H, R 4 = p-Cl (derivative 2)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 1 by condensation of dimethylamine with p-chloro-alpha (2-thienylthio) phenylacetic acid chloride.

Cristaux blancs, F = 900C (éther isopropylique, alcool isopropylique). (rendement : 68,5 %).White crystals, mp = 900C (isopropyl ether, isopropyl alcohol). (yield: 68.5%).

EXEMPLE 3
N,N-diméthyl o-chloro - (thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R12=Me, R3=H , R4=o-Cl (dérivé n 3)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation de la diméthylamine sur le chlorure de l'acide o-chloroα-(thiényl-2 thio) phénylacétique.EXAMPLE 3
N, N-dimethyl-chloro-thienyl-2-thio phenylacetamide (I): R12 = Me, R3 = H, R4 = o-Cl (derivative 3)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 1 by condensation of dimethylamine with o-chloro-alpha (2-thienylthio) phenylacetic acid chloride.

Cristaux blancs : F = 950C (éther isopropylique),(rendement: 91 %).White crystals: F = 950C (isopropyl ether), (yield: 91%).

EXEMPLE 4
N-méthyl α-(thiényl-2 thio) p-tolylacétamide (I) : R1=H , R2 = Me , R3=H , R4=p-CH3 (dérivé n 4)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par condensation de la méthylamine sur le chlorure de 1 1acide α-(thiényl-2 thio) p-tolylacétique.EXAMPLE 4
N-methyl-alpha- (2-thienylthio) p-tolylacetamide (I): R1 = H, R2 = Me, R3 = H, R4 = p-CH3 (derivative No. 4)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 1 by condensation of methylamine with 1-alpha-thienyl-2-thio-p-tolylacetic acid chloride.

Cristaux blancs, F = 1300C (benzène), (rendement : 34 %).White crystals, mp = 1300C (benzene), (yield: 34%).

EXEMPLE 5 N-isopropyl α-(thiényl-2 thio) phénslacétamide (I) : R1=H , R2=iPr , R3=R4 H (dérivé @ 5)
On ajoute par portions, à température ambiante, 8,3 g (0,036 mole) de pentachlorure de phosphore à une solution de 9 g (O, 036 mole) d'acideα-(thiényl-2 thio) phénylacétique dans 150 cm3 de benzène. La solution obtenue est agitée à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,6 g (0,18 mole) d'isopropylamine dans 20 cm3 de benzène. Après agitation à température ambiante pendant 15 minutes, le milieu réactionnel est repris par de l'eau et décanté. Les extraits benzéniques sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous vide.On obtient une huile incolore qui cristallise.EXAMPLE 5 N-Isopropyl-alpha (2-thienyl-2-thio) phenylacetamide (I): R 1 = H, R 2 = iPr, R 3 = R 4 H (derivative 5)
8.3 g (0.036 mol) of phosphorus pentachloride are added portionwise at room temperature to a solution of 9 g (0.036 mol) of 2-alpha-thienyl-2-thio) phenylacetic acid in 150 cm 3 of benzene. . The resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. A solution of 10.6 g (0.18 mol) of isopropylamine in 20 cm3 of benzene is added dropwise. After stirring at room temperature for 15 minutes, the reaction medium is taken up in water and decanted. The benzene extracts are dried over sodium sulphate and evaporated under vacuum. A colorless oil is obtained which crystallizes.

Cristaux blancs, F = 113 C (isopropanol),(rendement : 47 %.)
EXEMPLE 6
N-(diméthylaminoéthyl) - (thiényl-2 thio) Phénylacétamide (I) : R1=H , R2-(CH2)2-N(CH3)2 , R3-R4-H (dérivé n 6)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la diméthylaminoéthyl- amine sur le chlorure de l'acide O(-(thiényl-2 thio) phénylacétique;
Cristaux beiges, F = 860C (cyclohexane), (rendement : 39 %).White crystals, mp = 113 ° C (isopropanol), (yield: 47%)
EXAMPLE 6
N- (dimethylaminoethyl) - (thienyl-2-thio) phenylacetamide (I): R1 = H, R2- (CH2) 2-N (CH3) 2, R3-R4-H (derivative No. 6)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of dimethylaminoethylamine with O (- (thienyl-2-thio) phenylacetic acid chloride;
Beige crystals, mp = 860C (cyclohexane), (yield: 39%).

EXEMPLE 7
N-(pyridyl-3 méthyl) α-(thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R1=H

EXAMPLE 7
N- (3-pyridylmethyl) alpha- (2-thienylthio) phenylacetamide (I): R1 = H

R3=R4=H (dérivé n 7)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de l'aminométhyl-3 pyridine sur le chlorure de l'acide α-(thiényl-2 thio) phénylacétique.R3 = R4 = H (derivative No. 7)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of 3-aminomethylpyridine on the chloride of alpha-2-thienylthio phenylacetic acid.

Cristaux beiges, F = 1250C (isopropanol), (rendement: 41 ). Beige crystals, mp = 1250C (isopropanol), (yield: 41).

EXEMPLE 8
N-benzyl α-(thiényl-2 thio) p-tolylacétamide (I) : R1=H, R2=C6H5-CH2, R3=H, R4=p-CH3 (dérivé n 8)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la benzylamine sur le chlorure de l'acideO(-(thiényl-2 thio) p-tolylacétique.EXAMPLE 8
N-benzyl-alpha- (2-thienylthio) p-tolylacetamide (I): R1 = H, R2 = C6H5-CH2, R3 = H, R4 = p-CH3 (derivative No. 8)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of benzylamine with O (- (thienyl-2-thio) p-tolylacetic acid chloride.

Cristaux blancs, F = 1440C (toluène) (rendement : 38 %).White crystals, mp = 1440C (toluene) (yield: 38%).

EXEMPLE 9
N-propargyl α-(thiényl-2 thio) p-tolylacétamide (I) : RI = H R2=HC=C-CH2 , R3-H , R4=p-CH3 (dérivé n 9)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la propargylamine sur le chlorure de 1'acide -(thiényl-2 thio) p-tolylacétique.EXAMPLE 9
N-propargyl-alpha (2-thienylthio) p-tolylacetamide (I): R1 = H R2 = HC = C-CH2, R3-H, R4 = p-CH3 (derivative No. 9)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of propargylamine on the chloride of - (thienyl-2-thio) p-tolylacetic acid.

Cristaux blancs, F = 126 C (cyclohexane-benzène) (rendement: 34,5%). White crystals, mp = 126 ° C (cyclohexane-benzene) (yield: 34.5%).

EXEMPLE 10
N-isopropyl o-chloro - (thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R1=H, R2=(CH3)2-CH, R3=H, R4=o-Cl (dérivé n 10)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de l'isopropylamine sur le chlorure de l'acide o-chloro α-(thiényl-2 thio) phénylacétique.EXAMPLE 10
N-Isopropyl o-chloro-2-thienylthio phenylacetamide (I): R 1 = H, R 2 = (CH 3) 2 -CH, R 3 = H, R 4 = o-Cl (derivative No. 10)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of isopropylamine with o-chloro-alpha- (2-thienylthio) phenylacetic acid chloride.

Cristaux blancs, F : 1200C (éther isopropylique-alcool isopropylique) (rendement : 19 %).White crystals, F: 1200C (isopropyl ether-isopropyl alcohol) (yield: 19%).

EXEMPLE 11
N-(diméthylaminoéthyl) o-chloro α-(thiényl-2 thio) phénylacétamide (I) : R1=H, R2=(CH3)2NCH2CH2, R3=H, R4=o-Cl (dérivé n 11)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la diméthylaminoéthylamine sur le chlorure de acide o-chloro -(thiényl-2 thio) phénylacétique.EXAMPLE 11
N- (dimethylaminoethyl) o-chloro-alpha- (thienyl-2-thio) phenylacetamide (I): R1 = H, R2 = (CH3) 2NCH2CH2, R3 = H, R4 = o-Cl (derivative No. 11)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of dimethylaminoethylamine with o-chloro-(2-thienylthio) phenylacetic acid chloride.

Oxalate : cristaux blancs, F = 1350C (alcool isopropylique) (rendement : 58 ). Oxalate: white crystals, mp = 1350C (isopropyl alcohol) (yield: 58).

EXEMPLE 12 [phényl (thiényl-2 thio) acétyl/-1 pyrrolidine (I)

EXAMPLE 12 [phenyl (2-thienylthio) acetyl] -1-pyrrolidine (I)

R3=R4=H (dérivé n 12)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la pyrrolidine sur le chlorure de acide o(-(thiényl-2 thio) phénylacétique.R3 = R4 = H (derivative No. 12)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of pyrrolidine with o (- (thienyl-2-thio) phenylacetic acid chloride.

Cristaux beiges, F = 1080C (éther isopropylique) (rendement: 72 %).Beige crystals, mp = 1080 ° C (isopropyl ether) (yield: 72%).

EXEMPLE 13 /phényl (thiényl-2 thio) acétyl7-l pipéridine (I) :

R3=R4=H (dérivé n 13)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la pipéridine sur le chlorure de l'acide α-(thiényl-2 thio) phénylacétique.EXAMPLE 13 Phenyl (thienyl-2-thio) acetyl-1-piperidine (I)

R3 = R4 = H (derivative No. 13)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of the piperidine on the chloride of alpha-2-thienylthio phenylacetic acid.

Cristaux blancs, F = 760C (éther de pétrole - éther isopropylique), (rendement : 50 %). White crystals, mp = 760C (petroleum ether - isopropyl ether), (yield: 50%).

EXEMPLE 14 [phényl (thiényl-2 thio) acétyl]-1 morpholine (I) :

EXAMPLE 14 [phenyl (2-thienylthio) acetyl] -1 morpholine (I):

R3=R4=H (dérivé n 14)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la morpholine sur le chlorure de l'acide α-(thiényl-2 thio) phénylacétique.R3 = R4 = H (derivative No. 14)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of the morpholine on the chloride of the acid alpha- (thienyl-2-thio) phenylacetic acid.

Cristaux blancs, F = 960C (éthanol - éther isopropylique) (rendement : 62 ,). White crystals, mp = 960C (ethanol-isopropyl ether) (yield: 62).

EXEMPLE 15 /Dhényl (thiénvl-2 thio) acétyl7-1 p-chlorophényl-4 DiDé- razine
(I) :

EXAMPLE 15 Dienyl (thien-2-thio) acetyl-7-p-chlorophenyl-4-di-diazazine
(I):

R3=R4=H (dérivé n 15)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la p-chlorophényl-l pipérazine sur le chlorure de l'acideo\-(thiényl-2 thio) phénylacétique.R3 = R4 = H (derivative No. 15)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of 1-p-chlorophenylpiperazine on the chloride of the acid - (thienyl-2 thio) phenylacetic acid.

Cristaux blancs, F = 114 C (alcool isopropylique), rendement: 35 %.White crystals, mp = 114 ° C (isopropyl alcohol), yield: 35%.

EXEMPLE 16 [p-chlorophényl (thiényl-2 thio) acétyl]-1 pyrrolidine (i)

R3-H , R4=p-Cl (dérivé n 16)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la pyrrolidine sur le chlorure de l'acide p-chloro α-(thiényl-2 thio) phénylacétique.EXAMPLE 16 [p-Chlorophenyl (2-thienylthio) acetyl] -1-pyrrolidine (i)

R3-H, R4 = p-Cl (derivative No. 16)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of pyrrolidine with p-chloro-alpha- (2-thienylthio) phenylacetic acid chloride.

Cristaux blancs, F : 840C (éther isopropylique) (rendement: 48 %).White crystals, F: 840C (isopropyl ether) (yield: 48%).

EXEMPLE 17 /0-chiorophényl (thiényl-2 thio) acétyl7-l pyrrolidine (I) :

R3=H , R4=o-Cl (dérivé n 17)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la pyrrolidine sur le chlorure de l'acide i-(thiényl-2 thio) o-chlorophénylacétique. EXAMPLE 17/0-Chiorophenyl (2-thienylthio) acetyl-1-pyrrolidine (I):

R3 = H, R4 = o-Cl (derivative No. 17)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of pyrrolidine with i-(thienyl-2-thio) o -chlorophenylacetic acid chloride.

Cristaux blancs, F = 720C (éther isopropylique) (rendement: 88 %).White crystals, mp = 720C (isopropyl ether) (yield: 88%).

EXEMPLE 18 [phényl (thiényl-2 thio) acétyî7-î méthyl-4 pipérazine (i)

EXAMPLE 18 [2-phenylthienyl-2-thio) acetyl-4-methylpiperazine (i)

R3=R4=H (dérivé n 18)
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 par condensation de la méthyl-l pipérazine sur le chlorure de l'acide i-6hiényl-2 thio) phénylacétique.R3 = R4 = H (derivative No. 18)
This compound is prepared according to the procedure described in Example 5 by condensation of 1-methyl-piperazine on i-6-ihenoylthio) phenylacetic acid chloride.

Fumarate : cristaux blancs, F = 170 C (éthanol) (rendement 37,5 ). Fumarate: white crystals, mp = 170 ° C (ethanol) (yield 37.5).

Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les intéressantes activités des dérivés de formule I, notamment hypocholestérolémiante, anti-inflammatoire et antalgique. The results of the toxicological and pharmacological tests which are reported below highlight the interesting activities of the derivatives of formula I, especially hypocholesterolemic, anti-inflammatory and analgesic.

L'invention a donc pour objet un médicament présentant notamment des actions hypocholestérolémiante, anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé de formule I ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un isomère de ce dérivé. The subject of the invention is therefore a medicinal product having, in particular, hypocholesterolemic, anti-inflammatory and analgesic actions, characterized in that it contains as active principle a compound of formula I or an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid or still another isomer of this derivative.

ETUDE TOXICOLOGIQUE
Elle a mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance des dérivés de l'invention.TOXICOLOGICAL STUDY
It has demonstrated the low toxicity and good tolerance of the derivatives of the invention.

A titre indicatif, la DL50/24 heures/kg de poids corporel, déterminée par la méthode de Miller et Teinter par la voie intraveineuse, chez la souris, est de 51 mg pour le dérivé 11 et de 32 mg pour le dérivé 9. As an indication, the LD50 / 24 hours / kg of body weight, determined by the Miller and Teinter method by the intravenous route, in mice, is 51 mg for derivative 11 and 32 mg for derivative 9.

Pour la voie orale et pour tous les dérivés, la DL50 est supérieure à 250 mg. For the oral route and for all derivatives, the LD50 is greater than 250 mg.

Cette expérimentation a montré que les dérivés de l'invention n'ont provoqué, chez les animaux d'expérience, tout au long des essais de toxicité argile, chronique ou retardée, aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens macroscopiques ou microscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation. En outre, la surveillance de la descendance à la troisième génération a montré que les dérivés de l'invention étaient dépourvus d'action tératogène. This experiment has shown that the derivatives of the invention have provoked, in the experimental animals, throughout the clay toxicity tests, chronic or delayed, no local or general reaction, no disturbance in the biological controls regularly performed , no abnormality in macroscopic or microscopic examinations in sacrificed and autopsied animals at the end of the experiment. In addition, monitoring of the third generation progeny showed that the derivatives of the invention lacked teratogenic action.

ETUDE PHARMACOLOGIQIIE
1) Action hypocholestérolémiante
Cette expérimentation a mis en évidence la nette action hypocholestérolémiante et normolipémiante des composés de l'invention. Elle a été effectuée selon deux méthodes.PHARMACOLOGICAL STUDY
1) Hypocholesterolemic action
This experiment demonstrated the clear hypocholesterolemic and normolipemic action of the compounds of the invention. It was carried out according to two methods.

a) Test au propyl-thiouracile (RANNEY & Coll., PHARMACOL. EXPER. THERAP. , 1963, 142, 132-136)
Le propyl-thiouracile administré à des rats adultes possède la propriété de les rendre hypercholestérolémiques : le taux plasmatique de cholestérol s'accroît dans ces conditions d'environ 15 %. L'expérimentation est effectuée sur différents lots de rats, le lot témoin ne recevant que le propyl-thiouracile > et les autres lots traités recevant en outre le médicament de l'invention à la dose orale de 10 mg/kg.a) Propyl-Thiouracil Test (RANNEY & Co., PHARMACOL EXPER THERAP, 1963, 142, 132-136)
Propyl-thiouracil administered to adult rats has the property of rendering them hypercholesterolemic: the plasma cholesterol level increases under these conditions by approximately 15%. The experiment is carried out on different batches of rats, the control group receiving only propyl-thiouracil and the other treated batches additionally receiving the drug of the invention at the oral dose of 10 mg / kg.

Au llème jour de l'expérimentation, les prélèvements sanguins sont effectués et on dose le cholestérol libre et le cholestérol total. On constate que chez les animaux traités, les taux de cholestérol sont nettement diminués par rapport aux animaux témoins. On the 11th day of the experiment, the blood samples are taken and the free cholesterol and the total cholesterol are measured. It is found that in treated animals, cholesterol levels are significantly lower compared to control animals.

Les résultats obtenus pour certains dérivés sont rapportés dans le tableau suivant.

The results obtained for certain derivatives are reported in the following table.

<tb> <SEP> cholestérol <SEP> libre <SEP> cholestérol <SEP> total
<tb> <SEP> g/1 <SEP> g/1
<tb> <SEP> témoin <SEP> 0,25 <SEP> 0,84
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 0,15 <SEP> 0,60
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 0,14 <SEP> 0,56
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 3 <SEP> 0,18 <SEP> 0,58
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 4 <SEP> 0,16 <SEP> 0,58
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 5 <SEP> 0,18 <SEP> 0,57
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 6 <SEP> 0,18 <SEP> 0,58
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 7 <SEP> 0,15 <SEP> 0,55
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 8 <SEP> 0,14 <SEP> 0,56
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 9 <SEP> 0,17 <SEP> 0,53
<tb> dérivé <SEP> N <SEP> 10 <SEP> 0,15 <SEP> 0,60
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 11 <SEP> 0,13 <SEP> 0,58
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 12 <SEP> 0,18 <SEP> 0,55
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 13 <SEP> 0,16 <SEP> 0,52
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 14 <SEP> 0,15 <SEP> 0,58
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 15 <SEP> 0,18 <SEP> 0,55
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 16 <SEP> 0,14 <SEP> 0,54
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 17 <SEP> 0,16 <SEP> 0,57
<tb> <SEP> dérivé <SEP> N <SEP> 18 <SEP> 0,14 <SEP> 0,54
<tb> <tb><SEP> cholesterol <SEP> free <SEP> cholesterol <SEP> total
<tb><SEP> g / 1 <SEP> g / 1
<tb><SEP> control <SEP> 0.25 <SEP> 0.84
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 0.15 <SEP> 0.60
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 0.14 <SEP> 0.56
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 3 <SEP> 0.18 <SEP> 0.58
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 4 <SEP> 0.16 <SEP> 0.58
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 5 <SEP> 0.18 <SEP> 0.57
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 6 <SEP> 0.18 <SEP> 0.58
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 7 <SEP> 0.15 <SEP> 0.55
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 8 <SEP> 0.14 <SEP> 0.56
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 9 <SEP> 0.17 <SEP> 0.53
<tb> derivative <SEP> N <SEP> 10 <SEP> 0.15 <SEP> 0.60
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 11 <SEP> 0.13 <SEP> 0.58
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 12 <SEP> 0.18 <SEP> 0.55
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 13 <SEP> 0.16 <SEP> 0.52
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 14 <SEP> 0.15 <SEP> 0.58
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 15 <SEP> 0.18 <SEP> 0.55
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 16 <SEP> 0.14 <SEP> 0.54
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 17 <SEP> 0.16 <SEP> 0.57
<tb><SEP> derivative <SEP> N <SEP> 18 <SEP> 0.14 <SEP> 0.54
<Tb>

Ces résultats sont confirmés par 1lexpérimentation suivante
b) Cette étude a été effectuée sur le lapin soumis à un régime hypercholestérolémiant. Les lapins sont répartis en lots de 40 animaux. Alors que le lot A, servant de témoin, ne reçoit aucun traitement, on administre aux autres lots (B, C, D, ...) journellement, par la voie orale, à la dose de 10 mg/kg, les dérivés à tester.These results are confirmed by the following experimentation
b) This study was carried out on the rabbit subjected to a hypercholesterolemic diet. Rabbits are divided into lots of 40 animals. While Lot A, as a control, does not receive any treatment, the other batches (B, C, D, ...) are administered daily, orally, at a dose of 10 mg / kg. test.

Le premier jour de ltexpérimentation, puis tous les 15 jours pendant 75 jours, on effectue sur tous les animaux les examens biologiques au cours desquels on dose les différents éléments traduisant la dyslipémie
Cholestérol total (T)
Cholestérol estérifié (E)
Cholestérol libre (L)
Rapport d'estérification (E/T)
Test de Kunkel-phénol (K1)
Test de Kunkel-phénol X (K2)
Test de Burstein au dextrane (B)
Lipides sériques (LS) (i) : KUNKEL et al. (Gastroenterol., 1948, 11, 4, 499-507) ( x) : CASTAIGNE A (Toulouse Méd., 1957, g, 805-823).On the first day of the experiment, then every 15 days for 75 days, all the animals are subjected to biological examinations during which the different elements reflecting dyslipemia are measured.
Total cholesterol (T)
Esterified cholesterol (E)
Free Cholesterol (L)
Esterification report (E / T)
Kunkel-phenol test (K1)
Kunkel-phenol X test (K2)
Dextran Burstein Test (B)
Serum lipids (LS) (i): KUNKEL et al. (Gastroenterol., 1948, 11, 4, 499-507) (x): CASTAIGNE A (Toulouse Méd., 1957, g, 805-823).

A la fin de l'essai tous les animaux sont sacrifiés et autopsiés : on procède alors à un examen macroscopique des foies et des aortes et on note de O à 3 l'importance des infiltrations graisseuses du foie et de O à 4 l'intensité des lésions athéromateuses aortiques. Les résultats les plus significatifs qui sont rassemblés dans les tableaux ci-après, représentent les valeurs moyennes établies à l'intérieur de chaque lot. At the end of the test all the animals are sacrificed and autopsied: a macroscopic examination of the livers and aortas is then carried out and the importance of fatty infiltration of the liver and from 0 to 4 are noted from 0 to 3. atherosclerotic lesions. The most significant results, which are summarized in the tables below, represent the average values established within each lot.

ler lour

ler lour

<tb> <SEP> Lots <SEP> T <SEP> E <SEP> L <SEP> E/T <SEP> K1 <SEP> K2 <SEP> B <SEP> LS
<tb> <SEP> A
<tb> témoin <SEP> 0,56 <SEP> 0,27 <SEP> 0,29 <SEP> 0,48 <SEP> 8,00 <SEP> 12,5 <SEP> 10,8 <SEP> 2,2
<tb> <SEP> B <SEP>
<tb> dérivé <SEP> 2 <SEP> ,54 <SEP> 0,27 <SEP> 0,27 <SEP> 0,50 <SEP> 8,3 <SEP> 12,9 <SEP> 11,00 <SEP> 2,1
<tb> <SEP> C
<tb> dérivé <SEP> 16 <SEP> 0,58 <SEP> 0,28 <SEP> 0,30 <SEP> 0,48 <SEP> 8,1 <SEP> 13,2 <SEP> 11,4 <SEP> 1,98
<tb> 30ème jour

<tb><SEP> Lots <SEP> T <SEP> E <SEP> L <SEP> E / T <SEP> K1 <SEP> K2 <SEP> B <SEP> LS
<tb><SEP> A
<tb> control <SEP> 0.56 <SEP> 0.27 <SEP> 0.29 <SEP> 0.48 <SEP> 8.00 <SEP> 12.5 <SEP> 10.8 <SEP> 2 2
<tb><SEP> B <SEP>
<tb> Derivative <SEP> 2 <SEP>, 54 <SEP> 0.27 <SEP> 0.27 <SEP> 0.50 <SEP> 8.3 <SEP> 12.9 <SEP> 11.00 <SEP> 2.1
<tb><SEP> C
<tb> Derivative <SEP> 16 <SEP> 0.58 <SEP> 0.28 <SEP> 0.30 <SEP> 0.48 <SEP> 8.1 <SEP> 13.2 <SEP> 11.4 <SEP> 1.98
<tb> 30th day

<tb> <SEP> Lots <SEP> T <SEP> E <SEP> L <SEP> E/T <SEP> kl <SEP> K2 <SEP> B <SEP> LS
<tb> <SEP> A
<tb> témoin <SEP> 2,35 <SEP> 1,48 <SEP> 0,87 <SEP> 0,62 <SEP> 21,8 <SEP> 31,8 <SEP> 26,8 <SEP> 3,95
<tb> <SEP> B
<tb> dérivé <SEP> 2 <SEP> 1,38 <SEP> 0,90 <SEP> 0,48 <SEP> 0,65 <SEP> 18,8 <SEP> 26,1 <SEP> 20,9 <SEP> 2,82
<tb> <SEP> C
<tb> dérivé <SEP> 16 <SEP> 1,45 <SEP> 0,92 <SEP> 0,53 <SEP> 0,63 <SEP> 18,5 <SEP> 25,5 <SEP> 21,2 <SEP> 2,87
<tb> 75ème jour

<tb><SEP> Lots <SEP> T <SEP> E <SEP> L <SEP> E / T <SEP> kl <SEP> K2 <SEP> B <SEP> LS
<tb><SEP> A
<tb> control <SEP> 2.35 <SEP> 1.48 <SEP> 0.87 <SEP> 0.62 <SEP> 21.8 <SEP> 31.8 <SEP> 26.8 <SEP> 3 95
<tb><SEP> B
<tb> Derivative <SEP> 2 <SEP> 1.38 <SEP> 0.90 <SEP> 0.48 <SEP> 0.65 <SEP> 18.8 <SEP> 26.1 <SEP> 20.9 <SEP> 2.82
<tb><SEP> C
<tb> Derivative <SEP> 16 <SEP> 1.45 <SEP> 0.92 <SEP> 0.53 <SEP> 0.63 <SEP> 18.5 <SEP> 25.5 <SEP> 21.2 <SEP> 2.87
<tb> 75th day

<tb> <SEP> Lots <SEP> T <SEP> E <SEP> L <SEP> E/T <SEP> kl <SEP> K2 <SEP> B <SEP> LS
<tb> <SEP> A
<tb> témoin <SEP> 3,70 <SEP> 2,30 <SEP> 1,40 <SEP> 0,62 <SEP> 44,00 <SEP> 66,8 <SEP> 52,1 <SEP> 5,30
<tb> <SEP> B
<tb> dérivé <SEP> 2 <SEP> 2,93 <SEP> 1,75 <SEP> 1,18 <SEP> 0,59 <SEP> 32,5 <SEP> 41,5 <SEP> 35,2 <SEP> 3,95 <SEP>
<tb> <SEP> C
<tb> dérivé <SEP> 16 <SEP> 2,90 <SEP> 1,78 <SEP> 1,12 <SEP> 0,61 <SEP> 33,2 <SEP> 40,9 <SEP> 36,00 <SEP> 4,18
<tb>

<tb><SEP> Lots <SEP> T <SEP> E <SEP> L <SEP> E / T <SEP> kl <SEP> K2 <SEP> B <SEP> LS
<tb><SEP> A
<tb> control <SEP> 3.70 <SEP> 2.30 <SEP> 1.40 <SEP> 0.62 <SEP> 44.00 <SE> 66.8 <SE> 52.1 <SEP> 5 ,30
<tb><SEP> B
<tb> derivative <SEP> 2 <SEP> 2.93 <SEP> 1.75 <SEP> 1.18 <SEP> 0.59 <SEP> 32.5 <SEP> 41.5 <SEP> 35.2 <SEP> 3.95 <SEP>
<tb><SEP> C
<tb> Derivative <SEP> 16 <SEP> 2.90 <SEP> 1.78 <SEP> 1.12 <SEP> 0.61 <SEP> 33.2 <SEP> 40.9 <SEP> 36.00 <SEP> 4.18
<Tb>

<SEP> Lots <SEP> Infiltrations <SEP> Lésions <SEP> athéromateuses
<tb> <SEP> graisseuses <SEP> du <SEP> foie <SEP> aortiques
<tb> A <SEP> - <SEP> témoin <SEP> 2,8 <SEP> 3,6
<tb> B <SEP> - <SEP> dérivé <SEP> 2 <SEP> 0,9 <SEP> 1,3
<tb> C <SEP> = <SEP> dérivé <SEP> 16 <SEP> 1,1 <SEP> 1,3
<tb>
2) Action anti-inflammatoire
Cette action a été étudiée par deux méthodes
a - Méthode de l'oedème localisé provoqué par la carragénine
Une solution de carragénine (0,1 ml) à 1 ffi est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre par la voie orale 10 mg/kg du dérivé à tester, respectivement une heure avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène puis une heure et deux heures et demie après.Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de Roch aux temps 0, une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine, permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire par rapport au lot témoin.<SEP> Lots <SEP> Infiltrations <SEP> Lesions <SEP> atheromatous
<tb><SEP> fat <SEP> of the <SEP> liver <SEP> aortic
<tb> A <SEP> - <SEP> control <SEP> 2.8 <SEP> 3.6
<tb> B <SEP> - <SEP> derivative <SEP> 2 <SEP> 0.9 <SEP> 1,3
<tb> C <SEP> = <SEP> derivative <SEP> 16 <SEP> 1,1 <SEP> 1,3
<Tb>
2) Anti-inflammatory action
This action has been studied by two methods
a - Method of localized edema caused by carrageenan
A 1 μg solution of carrageenan (0.1 ml) is injected into the metatarsal flexors of the right hind paw of the rat at time 0. The animals of the treated batch are additionally orally administered with 10 mg / kg of the test compound. respectively one hour before, at the same time as the injection of the phlogogenic agent then one hour and two and a half hours later.The measurements which are made using the Roch micrometer at time 0, one hour, two hours , three hours and five hours after the administration of carrageenan, allow to determine, as a function of time, the percentage of anti-inflammatory activity compared to the control group.

Les résultats, en ce qui concerne, par exemple, les dérivés les plus significatifs sont rapportés dans le tableau suivant

The results, as regards, for example, the most significant derivatives are reported in the following table

<tb> <SEP> Pourcentage <SEP> d'activité <SEP> anti-inflammatoire
<tb> <SEP> après <SEP> 1 <SEP> h <SEP> après <SEP> 2 <SEP> h <SEP> après <SEP> 3 <SEP> h <SEP> après <SEP> 5 <SEP> h
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 36 <SEP> 49 <SEP> 53 <SEP> 56
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 10 <SEP> 33 <SEP> 47 <SEP> 52 <SEP> 53
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 13 <SEP> 38 <SEP> 52 <SEP> 53 <SEP> 54
<tb>
b - Méthode de l'oedème généralisé à l'ovalbumine
Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 % est effectuée sur le rat.D'autre part, on administre per os, aux animaux des lots traités 50 mg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que l > 'in- jection d'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin.<tb><SEP> Percentage <SEP> of anti-inflammatory activity <SEP>
<tb><SEP> after <SEP> 1 <SEP> h <SEP> after <SEP> 2 <SEP> h <SEP> after <SEP> 3 <SEP> h <SEP> after <SEP> 5 <SEP> h
<tb> Derived <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 36 <SEP> 49 <SEP> 53 <SEP> 56
<tb> Derivative <SEP> n <SEP> 10 <SEP> 33 <SEP> 47 <SEP> 52 <SEP> 53
<tb> Derivative <SEP> n <SEP> 13 <SEP> 38 <SEP> 52 <SEP> 53 <SEP> 54
<Tb>
b - Method of generalized edema with ovalbumin
A simultaneous intraperitoneal injection of 1 ml of ovalbumin and 0.5 ml of a 1% aqueous solution of Evans blue is carried out on the rat. On the other hand, 50 mg of the treated animals are administered per os. of the test compound one hour before and at the same time as ovalbumin injection. The intensity of the phenomenon thus caused is noted by a number ranging from 1 to 5 following the progression of the inflammatory syndrome. The mean edematous intensity and the percentage decrease in edematous reaction compared with the control are thus determined.

Les résultats pour les mêmes dérivés sont consignés dans le tableau suivant

The results for the same derivatives are shown in the following table

<tb> <SEP> Pourcentage <SEP> de <SEP> diminution <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction
<tb> <SEP> oedémateuse
<tb> <SEP> 2ème <SEP> heure <SEP> 3ème <SEP> heure
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 46 <SEP> 55
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 10 <SEP> 45 <SEP> 52
<tb> Dérivé <SEP> n <SEP> 13 <SEP> 50 <SEP> 58
<tb>
3) Action antalgique
Cette action a été mise en évidence par la méthode du test de Koster, Anderson & de Beer (Fed., Proceed, 18, 1959, 412, 1. 626).<tb><SEP> Percentage <SEP> of <SEP> decrease <SEP> of <SEP><SEP> reaction
<tb><SEP> oedematous
<tb><SEP> 2nd <SEP> hour <SEP> 3rd <SEP> hour
<tb> Derived <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 46 <SEP> 55
<tb> Derived <SEP> n <SEP> 10 <SEP> 45 <SEP> 52
<tb> Derived <SEP> n <SEP> 13 <SEP> 50 <SEP> 58
<Tb>
3) Analgesic action
This action was demonstrated by the Koster test method, Anderson & Beer (Fed., Proceed, 18, 1959, 412, 1. 626).

L'injection intraperitonéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque chez la souris des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. Intraperitoneal injection of a dilute solution of acetic acid causes in the mouse characteristic and repeated extension movements under the effect of pain.

L'administration d'une dose de 50 mg/kg du dérivé à testeur, per os, trente minutes avant l'injection d'acide acétique fait diminuer dans les trente minutes suivantes le nombre de ces mouvements. On détermine ainsi le nombre moyen d'étirements et le pourcentage d'antalgique obtenu, correspondant au pourcentage de diminution du nombre des étirements par rapport aux témoins. The administration of a dose of 50 mg / kg of the test compound, per os, thirty minutes before the injection of acetic acid reduces the number of these movements within thirty minutes. The average number of stretches and the percentage of analgesic obtained are thus determined, corresponding to the percentage of decrease in the number of stretches relative to the controls.

Les résultats les plus significatifs montrent que le pourcentage moyend'antalgie obtenu est de 58 % pour le dérivé no 3, de 65 % pour le dérivé nO 6, de 64 % pour le dérivé nO 10, de 70 % pour le dérivé nO 15 et de 68 ss pour le dérivé nO 18. The most significant results show that the mean analgesic percentage obtained is 58% for derivative # 3, 65% for derivative # 6, 64% for derivative # 10, 70% for derivative # 15 and 68 ss for derivative 18.

Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d t être rapportées montrent que les composés de l'invention sont doués d'une bonne tolérance et qu'ils possèdent des activité hypocholestérolémiante, anti-inflammatoire et antalgique importantes. The toxicological and pharmacological studies which have just been reported show that the compounds of the invention are endowed with good tolerance and that they possess significant hypocholesterolemic, anti-inflammatory and analgesic activity.

Le médicament de l'invention peut être présenté, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop. I1 peut aussi être présenté pour l'administration par la voie rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administra- tion par la voie parentérale, sous forme de soluté injectable. The medicament of the invention may be presented for administration by the oral route in the form of tablets, sugar-coated tablets, capsules, drops or syrup. It may also be presented for rectal administration, in the form of suppositories and for parenteral administration as injectable solution.

Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,025 g à 0,500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,025 g à 2,00 g de principe actif. Each unit dose advantageously contains from 0.025 g to 0.500 g of active principle, the doses administered daily may vary from 0.025 g to 2.00 g of active principle.

On donnera ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de 1 'invention. Some pharmaceutical formulations of the drug of the invention will be given hereinafter as a non-limiting example.

1 - Comprimés dragéifiés
Dérivé n 9 : 0,100 g
Excipient : cellulose microcristalline, amidon de pomme
de terre, silice microcolloidale, acide sté
arique, amidon de riz, gomme laque, gomme
arabique, oxyde de titane, saccharose, cire
blanche.1 - Sugared tablets
Derivative n 9: 0.100 g
Excipient: microcrystalline cellulose, apple starch
soil, microcolloidal silica, stearic acid
arique, rice starch, shellac, gum
arabic, titanium oxide, sucrose, wax
white.

2 - Comprimés
Dérivé n 3 : 0,150 150 g
Excipient : Lactose, amidon de blé, talc, acide algi
nique, fécule de pomme de terre, stéarate de
magnésium.2 - Tablets
Derivative n 3: 0.150 150 g
Excipient: Lactose, wheat starch, talc, algi acid
potato starch, stearate of
magnesium.

3 - Capsules
Dérivé nO 1 : 0,100 g
Excipient : Saccharose, amidon de mais, talc, gomme la
que, acide stéarique.3 - Capsules
Derivative No. 1: 0.100 g
Excipient: Sucrose, corn starch, talc, gum
that, stearic acid.

4 - Suppositoires
Dérivé nO 17 : 0,075 075 g
Excipient : triglycérides semi synthétiques.4 - suppositories
Derivative No. 17: 0.075 075 g
Excipient: semi synthetic triglycerides.

5 - Soluté injectable
Dérivé nO 10 : 0,i25 g
Excipient : Soluté isotonique. q.s.p. 3 ml.5 - Injectable solution
Derivative nO 10: 0, i25 g
Excipient: Isotonic solution. qsp 3 ml.

Grâce à ses importantes propriétés hypocholestéro lémiante, anti-inflammatoire et antalgique, le médicament de l'invention peut être utilisé avec profit en médecine humaine et vétérinaire. Thanks to its important properties hypocholesterol lemic, anti-inflammatory and analgesic, the drug of the invention can be used with advantage in human and veterinary medicine.

Par son action hypocholestérolémiante, il normalise les taux sanguins du cholestérol et des lipides en régularisant leur métabolisme. I1 est indiqué dans le traitement des perturbations lipidiques isolées et des manifestations cliniques de la maladie athéroscléreuse. By its action cholesterol-lowering, it normalizes the blood levels of cholesterol and lipids by regulating their metabolism. It is indicated for the treatment of isolated lipid disturbances and clinical manifestations of atherosclerotic disease.

Par ses actions anti-inflammatoire et antalgique, il est indiqué dans le traitement des phénomènes inflammatoires et douloureux, quelle que soit leur étiologie. By its actions anti-inflammatory and analgesic, it is indicated in the treatment of the inflammatory and painful phenomena, whatever their etiology.

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés d'c\'-(thiényl-2 thio) phénylacétamides-répondant à la formule générale suivant? 1. (2-thienylthio) phenylacetamide derivatives having the following general formula:

dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogènè, un groupe alcoyle en wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group,

C1 à C6, alcényle en-C1 à C6, alcynyle en C1 à C6; un groupe aralcoyle dans lequel le noyau aromatique est éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, hydroxy, nitro, trifluorométhyle; un groupe hétéroarylalcoyle; un groupe dialcoylaminoalcoyle; ou les deux radicaux R1 et R2 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocyle de 5 à 7 chaînons pouvant éventuellement comporter un autre hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier hétéroatome pouvant éventuellement être substitué par un groupe alcoyle en C1-C6, alcoyle ou aroyle dans lesquels le noyau aromatique peut ëtre mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy , hydroxy, nitro ou trtrluoromé- thyle;R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou dthalogène; un groupe alcoyle en C1 à C6 > alcoxy en C1 à C C6; ou un groupe hydroxy, nitro ou trifluorométhyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.C1 to C6, C1 to C6 alkenyl, C1 to C6 alkynyl; an aralkyl group in which the aromatic ring is optionally mono- or polysubstituted with a halogen atom, an alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, trifluoromethyl group; a heteroarylalkyl group; a dialkylaminoalkyl group; or the two radicals R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are attached, a 5- to 7-membered heterocyl which may optionally comprise another heteroatom such as oxygen, sulfur or nitrogen, the latter heteroatom being able to optionally be substituted by a C1-C6 alkyl, alkyl or aroyl group in which the aromatic ring can be mono- or polysubstituted with a halogen atom, an alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro or trifluoromethyl group; R3 and R4; each independently of one another represents a hydrogen or halogen atom; C1-C6 alkyl-C1-C6 alkoxy; or a hydroxy, nitro or trifluoromethyl group and their pharmaceutically acceptable salts.

2. Dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule générale I, dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle en C1 à C6, alcynyle en C1-C6; un groupe benzyle éventuellement mono- ou polysubstitué sur le noyau aromatique par un atome d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, hydroxy, nitro, trifluorométhyle; un groupe pyridylméthyle; un groupe dialcoylaminoalcoyle; ou les deux radicaux R1 et R2 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino, éventuellement substitué par un groupe alcoyle en C1 à C ou phényle; 2. Derivatives according to claim 1, corresponding to the general formula I, wherein R1 and R2 each represent, independently of one another, a hydrogen atom; C1-C6 alkyl, C1-C6 alkynyl; a benzyl group optionally mono- or polysubstituted on the aromatic ring by a halogen atom, an alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, trifluoromethyl group; a pyridylmethyl group; a dialkylaminoalkyl group; or the two radicals R1 and R2 form, with the nitrogen atom to which they are attached, a pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino group, optionally substituted by a C1-C4 alkyl or phenyl group;

R3 et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alcoyle.R3 and R are each independently of one another a hydrogen, halogen or an alkyl group.

3. Procédé de préparation de dérivés d't -(thiényl-2 thio) phénylacétamidesselon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un chlorure d'acide de formule suivante 3. Process for the preparation of t - (thienyl-2-thio) phenylacetamide derivatives according to claim 1, characterized in that an acid chloride of following formula is condensed.

dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec une amine III de formule in which R3 and R4 are as defined in claim 1, with an amine III of formula

HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1, dans un solvant inerte et en présence d'un excès d'amine (III). HNR1R2 wherein R1 and R2 are as defined in claim 1, in an inert solvent and in the presence of an excess of amine (III).

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le toluène. 4. Method according to claim 3, characterized in that the solvent is selected from chloroform, methylene chloride, benzene or toluene.

5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on prépare le chlorure d'acide de formule (II) par action d'un agent de chloration sur l'acide correspondant de formule IV 5. Process according to claim 3 or 4, characterized in that the acid chloride of formula (II) is prepared by the action of a chlorinating agent on the corresponding acid of formula IV

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide de formule Iv - a) par réaction d'un sel de formule V suivante 6. Process according to claim 5, characterized in that the acid of formula IV - a) is prepared by reacting a salt of formula V below.

avec un i-chlorophénylacétate de formule VI suivante with an i-chlorophenylacetate of formula VI below

dans laquell R1 et R2 sont tels que définis précédemment et in which R1 and R2 are as previously defined and

R est un groupe alcoyle inférieur, et b) saponification du produit résultant par un hydroxyde de métal alcalin.R is a lower alkyl group, and b) saponification of the resulting product with an alkali metal hydroxide.

7. Médicament présentant notamment une activité hypocholestérolémiante, anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1. 7. Medicament in particular having a hypocholesterolemic, anti-inflammatory and analgesic activity, characterized in that it contains as active ingredient a compound according to claim 1.

8. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule approprié par l'administration orale, parentérale ou rectale. 8. Medicament according to claim 3, characterized in that the active ingredient is associated with a suitable vehicle by oral, parenteral or rectal administration.

9. Médicament selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,025 à 0,500 g de principe actif. 9. Medicament according to claim 7 or 8, characterized in that it is presented in unit dose form each containing from 0.025 to 0.500 g of active principle.