FR2464715A1 - USE OF GLYCERYLPHOSPHORYL DERIVATIVES IN THERAPY OF DYSLIPEMIA, HEPATITIS AND SIMILAR PATHOLOGICAL CONDITIONS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THERAPY - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES DERIVES DE GLYCERYLPHOSPHORYLE (EN PARTICULIER LA GLYCERYLPHOSPHORYLCHOLINE, LA GLYCERYLPHOSPHORYLETHANOLAMINE ET LA GLYCERYLPHOSPHORYLSERINE). ON UTILISE DE TELS DERIVES SEULS OU EN COMBINAISON, EN THERAPEUTIQUE AVEC UNE ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE OU PARENTERALE. UTILISABLES NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES DYSLIPEMIES, DE L'ALCOOLISME, DE L'HEPATITE AIGUE, SUBAIGUE OU CHRONIQUE ET DE LA STEATOSE.THE SUBJECT OF THE INVENTION IS DERIVATIVES OF GLYCERYLPHOSPHORYL (IN PARTICULAR GLYCERYLPHOSPHORYLCHOLINE, GLYCERYLPHOSPHORYLETHANOLAMINE AND GLYCERYLPHOSPHORYLSERINE). SUCH DERIVATIVES ARE USED ALONE OR IN COMBINATION, THERAPEUTIC WITH ORAL OR PARENTERAL ADMINISTRATION. USED IN PARTICULAR FOR THE TREATMENT OF DYSLIPEMIA, ALCOHOLISM, ACUTE, SUBACUTE OR CHRONIC HEPATITIS AND STEATOSIS.

Description

La présente invention concerne l'utilisation des dé-The present invention relates to the use of

rivés de glycérylphosphoryle, répondant à la formule générale: CH20H fHOH CI H2O-P OCH -C-g (R')3  with glycerylphosphoryl, corresponding to the general formula: ## STR2 ##

O 2 3O 2 3

R dans laquelle R représente H ou COOH, alors que R' représente H  Where R is H or COOH, while R 'is H

ou CH3.or CH3.

La présente invention concerne plus précisément l'utilisation des dérivés de glycérylphosphoryle de formule générale: CH20H CHOH l O  The present invention relates more specifically to the use of glycerylphosphoryl derivatives of general formula: ## STR2 ##

CH2O-PCH2O-P

OCH2-CH-(R')3OCH 2 CH (R ') 3

R dans laquelle R représente H ou COOH alors que R' représente H ou CH3, dans la thérapie de dyslipémie, de l'alcoolisme, des hépatites aigUes, subaigUes et chroniques, de la stéatose et  Where R is H or COOH while R 'is H or CH3, in the therapy of dyslipemia, alcoholism, acute, subacute and chronic hepatitis, steatosis and

d'états pathologiques analogues.similar pathological conditions.

Plus particulièrement, les comapositions-pharmaceuti-  More particularly, the comapositions-pharmaceuti-

ques selon l'invention contiennent, à titre d'ingrédients actifs principaux, un ou plusieurs des corposés suivants: glycérylphosphorylcholine (R = H, R' = CH3), glycérylphosphoryléthanolamine (R = H, R' = H),  according to the invention contain, as main active ingredients, one or more of the following compounds: glycerylphosphorylcholine (R = H, R '= CH 3), glycerylphosphorylethanolamine (R = H, R' = H),

glycérylphosphorylsérine (R = COOH, R' = H).  glycerylphosphorylsine (R = COOH, R '= H).

Plus particulièrement, puisque le métabolisme inter-  In particular, since the metabolism between

médiaire chez l'homme peut, au demeurant, interconvertir ces  mediary in humans can, moreover, interconvert these

trois composés, il est dans la pratique sans importance d'admi-  three compounds, it is in practice irrelevant to administer

nistrer l'un ou l'autre de ces derniers. Ainsi, par exemple, l'ingrédient actif principal d'une composition selon l'invention peut être constitué de glycérylphosphorylcholine seule ou bien  nister one or the other of these. Thus, for example, the main active ingredient of a composition according to the invention may consist of glycerylphosphorylcholine alone or

même d'une association des trois composés indiqués.  even of a combination of the three indicated compounds.

On a constaté de façon surprenante que les composés  It has surprisingly been found that the compounds

de formule générale (I) sont capables d'assurer un effet antidys-  of general formula (I) are able to provide an antidys-

lipémique (en particulier en ce qui concerne les lipides hémati-  lipemic (especially with regard to

ques et les lipoprotéines hématiques) et d'amorcer le métabolisme hépatique de manière à favoriser, entre autres, la métabolisation  and lipoproteins) and to initiate hepatic metabolism to promote, among other

et la mobilisation des graisses (activité anti-stéatosique).  and fat mobilization (anti-steatotic activity).

Ces caractéristiques, en combinaison avec un profil toxicologique exceptionnellement favorable, permettent d'employer les composés en cause en thérapeutique pour le traitement de  These characteristics, in combination with an exceptionally favorable toxicological profile, make it possible to use the compounds in question in therapeutics for the treatment of

certains troubles pathologiques.certain pathological disorders.

On va maintenant étudier l'aptitude thérapeutique des composés de formule générale (I), cette étude étant divisée  We will now study the therapeutic ability of the compounds of general formula (I), this study being divided

en plusieurs chapitres.in several chapters.

ToxicitéToxicity

On peut démontrer que les composés de formule géné-  It can be shown that compounds of general formula

rale (I) qui sont particulièrement intéressants, c'est-à-dire la glycérylphosphorylcholine, la glycérylphosphoryléthanolamine et la glycérylphosphorylsérine, sont présents sous forme de métabolites normaux dans le corps humain et que, en conséquence, il n'est pas judicieux d'en discuter sur les plans de toxicité  Particularly interesting are glycerylphosphorylcholine, glycerylphosphorylethanolamine and glycerylphosphorylserine, which are present as normal metabolites in the human body and, therefore, it is not advisable to discuss about toxicity plans

subaigUe et toxicité chronique.subacute and chronic toxicity.

Pour ce qui est de la toxicité aigUe de ces composés,  With regard to the acute toxicity of these compounds,

les expériences effectuées avec la L-o -glycérylphosphorylcho-  experiments with L-o-glycerylphosphorylcho-

line permettent de tirer les conclusions suivantes: 1) la toxicité de Lil -glycérylphosphorylcholine  line can draw the following conclusions: 1) the toxicity of lg-glycerylphosphorylcholine

est telle que lorsqu'on l'administre par voie orale, elle ne pro-  is such that when it is administered orally, it does not

voque pas la mort et n'est pas à l'origine d'une symptoraatologie  not death and is not the cause of a symptomatology

quelconque jusqu'à l'administration de 3 g/kg chez tous les ani-  up to 3 g / kg in all animals.

maux ayant fait l'objet de ces expériences (souris, rats, et lapins); 2) la dose létale lors d'une administration par voie parentérale varie selon la voie choisie pour l'administration; ainsi la L- ois glycérylphosphorylcholine administrée par voie i.p. donne une DL50 chez les rats et les souris avec un maximum de 1500 mg/kg alors que chez les lapins cette valeur est de 1000 mg/kg; 3) la DL50 par administration intra-musculaire chez les rats est d'environ 1300 mg/kg, d'environ 1000 mg/kg chez  ailments that were the subject of these experiments (mice, rats, and rabbits); 2) the lethal dose during parenteral administration varies according to the route chosen for administration; thus, L-glycerylphosphorylcholine administered i.p. gives an LD50 in rats and mice with a maximum of 1500 mg / kg whereas in rabbits this value is 1000 mg / kg; 3) the intramuscular LD50 in rats is approximately 1300 mg / kg, approximately 1000 mg / kg

les souris et d'environ 600 mg/kg chez les lapins.  mice and about 600 mg / kg in rabbits.

Activité Antidyslipémique L'action antidyslipémique des composés est démontrée, par exemple, par les résultats expérimentaux suivants: a) tests de Buchanan. On traite vingt rats mâles ayant un poids  Anti-Dyslipemic Activity The anti-dyslipemic action of the compounds is demonstrated, for example, by the following experimental results: a) Buchanan tests. Twenty male rats having a weight

moyen de 200 g pendant quatre jours consécutifs avec la L-i -gly-  average of 200 g for four consecutive days with the L-i -gly-

cérylphosphorylcholine à des doses de 100 ou 200 mg/kg/jour par  cerylphosphorylcholine at doses of 100 or 200 mg / kg / day

injection intramusculaire. On constate une baisse du cholesté-  intramuscular injection. There is a decrease in cholesterol

rol hématique total de 10 % et de 17 % respectivement, alors qu'on observe une augmentation des 0--lipoprotéines de 17 et de % respectivement, ces résultats étant comparés à ceux obtenus avec un autre groupe de dix animaux non traités. En même temans  The total number of lipoproteins was 17% and 17%, respectively, compared with those obtained with another group of ten untreated animals. In the same temans

et comme on pouvait s'y attendre, il se produit une baisse corres-  and as might be expected, there is a corresponding fall in

pondante du pourcentage des / -lipoprotéines qu'on sait être  of the percentage of / -lipoproteins known to be

athérogènes, à la différence des A -lipoprotéines.  atherogenic, unlike A-lipoproteins.

b) alimentation avec l'éthanol. On administre par voie i.p.  b) feeding with ethanol. It is administered i.p.

mg/kg/jour de L-i -glycérylphosphorylcholine à 20 rats mâles pesant en moyenne 200 g et à 20 rats femelles pesant en moyenne  mg / kg / day of L-i-glycerylphosphorylcholine to 20 male rats weighing on average 200 g and 20 female rats weighing on average

g, pendant quatre jours. A partir du second jour de traite-  g, for four days. From the second day of treatment

ment, on administre de l'éthanol aux animaux, en l'ajoutant en  Ethanol is administered to animals by adding

des doses de 10 % à l'eau donnée "ad libitum", alors qu'auxtroi-  doses of 10% to the given water "ad libitum", while

sième et quatrième jous, on administre également aux rats de l'éthanol au moyen d'une sonde gastrique à raison de 0,5 g par  In the fourth and fourth days, ethanol is also administered to the rats by means of a gastric tube at a rate of 0.5 g per

animal. On observe une nette diminution des triglycérides héma-  animal. There is a clear decrease in blood triglycerides

tiques, représentant 38 % chez les mâles et 45 % chez les femelles, par rapport aux animaux traités uniquement par l'éthanol (10 mâles  ticks, representing 38% in males and 45% in females, compared to animals treated only with ethanol (10 males

et 10 femelles).and 10 females).

c) Lipolyse lors du jeûne. On administre par voie i.p. à trois groupes de rats mâles (20 rats par groupe) pesant en moyenne 195 g, respectivement des doses de 100, 200 et 400 mg/kg de L- d -glycérylphosphorylcholine au début d'un jeûne de 48 h au  c) Lipolysis during fasting. It is administered i.p. to three groups of male rats (20 rats per group) weighing an average of 195 g, respectively doses of 100, 200 and 400 mg / kg of L-d-glycerylphosphorylcholine at the start of a 48-hour fast

cours duquel les animaux ne reçoivent que de l'eau "ad libitum".  during which the animals receive only "ad libitum" water.

Après 24 heures de jeûne, on administre aux animaux une seconde  After 24 hours of fasting, the animals are given a second

dose (égale à la dose précédente) de L-À -glycérylpohosphoryl-  dose (equal to the previous dose) of L-α-glycerylphosphoryl-

choline. A la fin du jeûne, on sacrifie les animaux. On observe une diminution de NEFA (acides gras non estérifiés) représentant respectivement 7 %, 11 % et 21 % par rapport aux rats témoins  choline. At the end of the fast, the animals are sacrificed. A decrease of NEFA (non-esterified fatty acids) is observed, representing respectively 7%, 11% and 21% compared with the control rats.

(10 par groupe).(10 per group).

Recherches pharmacocinétiques L'activité démontrée ci-dessus peut être interprétée en se basant sur les résultats suivants: La Lglycérylphosphorylcholine marquee, administrée par voie intra-veineuse, intramusculaire et orale, a été réabsorbée entièrement et rapidement de telle manière que la matière marquée  Pharmacokinetic research The activity demonstrated above can be interpreted on the basis of the following results: The labeled Lglycerylphosphorylcholine administered intravenously, intramuscularly and orally was reabsorbed completely and rapidly in such a way that the labeled material

administrée se retrouve presque en totalité dans le système cir-  administered is almost entirely in the cir-

culatoire dans chaque cas.culatory in each case.

Une grande partie (au moins 50 %) de la matière marauée administrée disparaît très rapidement (première heure) du système circulatoire et on constate qu'elle est à ce stade principalement dans le foie (une faible partie étant également dans le cerveau); pendant les troisième et quatrième heures après l'administration,  Much (at least 50%) of the administered marbled material disappears very rapidly (first hour) from the circulatory system and is found at this stage mainly in the liver (a small portion is also in the brain); during the third and fourth hours after administration,

la glycérylphOsphorylcholine marquée revient-dans le système cir-  the labeled glycerylphosphoric acid returns to the circulatory system.

culatoire de sorte qu'à la sixième heure elle est revenue à rai--  culatory so that at the sixth hour she came back to rai--

son d'au moins 80 à 90 % dans la circulation et est contenue dans  its at least 80 to 90% in the circulation and is contained in

les lipoprotéines. Cela veut dire que la glycérylphosphorylcholi-  lipoproteins. This means that glycerylphosphorylcholine

ne a été utilisée essentiellement dans la synthèse des lipopro-  has been used mainly in lipoprotein synthesis.

téines. En outre, à la centième heure après l'administration, la radioactivité atteinte à la sixième heure est toujours enregistrée  teins. In addition, at the hundredth hour after administration, the radioactivity reached at the sixth hour is still recorded

dans le système circulatoire.in the circulatory system.

Les données obtenues démontrent qu'en fait la glycéryl-  The data obtained demonstrate that glyceryl

phosphorylcholine est un agent qui intervient dans le métabolisme  phosphorylcholine is an agent that intervenes in metabolism

des lipides, en agissant à la façon d'une substance antidyslipé-  lipids, acting in the manner of an anti-dysphosphate

mique; cette action du produit qui est. moins intense que celle  nomic; this action of the product that is. less intense than that

des agents antidyslipémiques modernes offre l'avantage très im-  modern antidyslipemic agents offer the very important advantage

portant de ne pas s'accompagner de toxicité aigUe, subaiagiou chronique. Activation du métabolisme hépatique  not to be accompanied by acute, chronic sub-acute toxicity. Activation of hepatic metabolism

Les données expérimentales présentées ci-après font ressor-  The experimental data presented below show that

tir l'effet protecteur surprenant du composé (I), en particulier de la Lc -glycérylphosphorylcholine, en ce qui concerne l'action  surprisingly protective effect of the compound (I), in particular Lc-glycerylphosphorylcholine, with regard to the action

toxique provoquée par le tétrachlorure de carbone, par une ali-  toxicity caused by carbon tetrachloride, by a food

mentation grasse, par une cholémie expérimentale et par l'isothio-  fat, experimental cholera and isothiol

cyanate d' a/ -naphtyle.cyanate of naphthyl.

En fait: 1 - La L- o -glycérylphosphorylcholine, administrée par voie intramusculaire à une dose de 100 mg/k-g à des rats ayant été traités avec une seule dose de CC14, réduit le pourcentage de mortalité de 50 %, réduit l'augmentation dans le sérum de GOT  In fact: 1 - L-o-glycerylphosphorylcholine, administered intramuscularly at a dose of 100 mg / kg to rats treated with a single dose of CC14, reduces the percentage of mortality by 50%, reduces the increase in the serum of GOT

(transaminase glutamique-oxalacétique) (-70 %), de GPT (transa-  (70%) (transaminase glutamic-oxalacetic),

minase glutamique piruvique) (-68 %0) et de LDH (déshydrogénase-  pyruvic glutamic minase) (-68% 0) and LDH (dehydrogenase-

lactique) (-72 %) et indique l'apparition d'altérations histolo-  lactic acid concentration) (-72%) and indicates the appearance of histo-

giques de faible ampleur dans le bilan hépatique.  low level in the liver.

2 - La L-À -glycérylphosphorylcholine, administrée par voie intramusculaire à une dose de 100 mg/kg à des rats traités avec une dose unique de CC14, influe sur la rétention de BSP  2 - L-α-glycerylphosphorylcholine, administered intramuscularly at a dose of 100 mg / kg to rats treated with a single dose of CC14, influences retention of BSP

(bromosulfaléine) dans le sang provoquée par la toxicité de CC14.  (bromosulfaleine) in the blood caused by the toxicity of CC14.

3 - La L-o -glycérylphosphorylcholine, administrée par voie intramusculaire à une dose de 100 mg/kg à des lapins souffrant de cholémie expérimentale (blocage des voies biliaires), limite l'augmentation de GOT (-31 %) et de GPT (-45 %) dans le sérum. 4 - La L-o -glycérylphosphorylcholine, administrée par voie intramusculaire à une dose de 100 mg/kg, est capable de produire une activité antagoniste chez les rats en ce qui concerne  3 - Lo-glycerylphosphorylcholine, administered intramuscularly at a dose of 100 mg / kg to rabbits suffering from experimental cholera (blockage of the bile ducts), limits the increase of GOT (-31%) and GPT (-45 %) in the serum. 4 - L-o-glycerylphosphorylcholine, administered intramuscularly at a dose of 100 mg / kg, is capable of producing antagonistic activity in rats with respect to

la stéatose hépatique provoquée par une alimentation hyperglyci-  hepatic steatosis caused by a hyperglycine diet

dique, hyperlipidique et hyperprotéinée; dans le tableau ci-après  dic, hyperlipidic and hyperproteine; in the table below

on indique le poids du foie (exprimé en g par 100 g du poids cor-  the weight of the liver (expressed in g per 100 g of the weight cor-

porel de l'animal) et la quantité de matières grasses dans le foie (exprimée en g par 100 g de tissus frais) chez les animaux témoins, chez les animaux traités par une diète non équilibrée et chez les animaux traités par une diète déséquilibrée par une  porel of the animal) and the amount of fat in the liver (expressed in g per 100 g of fresh tissue) in control animals, in animals treated with an unbalanced diet and in animals treated with an unbalanced dietary diet. a

plus forte quantité de L-4-glycérylphosphorylcholine.  higher amount of L-4-glycerylphosphorylcholine.

De plus, l'administration par voie orale de glycéryl-  In addition, oral administration of glyceryl

phosphorylcholine procure un résultat analogue en ce qui concerne les altérations provoquées par une alimentation hyperglycidique, hyperlipidique, et hyperprotéinée. L'infiltration des matières grasses est, de toute évidence, moins intense chez les animaux traités par la glycérylphosphorylcholine, comme on peut le voir  Phosphorylcholine provides a similar result for alterations caused by a hyperglycidic, hyperlipidic, and hyperproteinic diet. Fat infiltration is obviously less intense in animals treated with glycerylphosphorylcholine, as can be seen from

à l'examen du tableau.on examining the table.

TableauBoard

5 - La L-; -glvcéryrlphosphorlcholine, administrée  5 - The L-; -Glycerolphosphorylcholine, administered

par voie intramusculaire à une dose de 100 mg/kgc. des rats ernoi-  intramuscularly at a dose of 100 mg / kgc. ernois rats

sonnés avec l'isothiocyanate d' J -naphtyle, est canable de nroduire  sounded with the isothiocyanate of J-naphthyl, is canable to nroduire

une activité antagoniste efficace, en emnêchant la mort et en ré-  effective antagonistic activity, by preventing death and by

duisant dans le sérum la quantité de GOT (-76 %), de GPT (-53 %) et de LDH (-77 %), en réduisant l'augmentation de 1' -globuline et de A- globuline et finalement en intervenant pour mitiger les raodifications histologiques au niveau des tissus hépatiques (légère congestion des sinusoides et état oedérmicue des sections de la veine porte, phénomènes de prolifération en liaison avec les conduits biliaires intra-hépatiques avec endommagement deq  serum GOT (-76%), GPT (-53%) and LDH (-77%), reducing the increase of 1-globulin and A-globulin and finally intervening for to mitigate histological changes in liver tissues (slight congestion of sinusoids and oedermic state of portal vein sections, proliferation phenomena in association with intrahepatic bile ducts with damage to

cellules du foie).liver cells).

Tests cliniques L' activité pharmiacologi* ue indiquée par les données présentées plus haut a été confirmée pendant les essais clinicues soit par des indications rapportées concernant le métabolisme des  Clinical tests The pharmacological activity indicated by the data presented above was confirmed during the clinical trials either by reported indications concerning the metabolism of the patients.

lipides, soit par des indications hépatologiques rapportées.  lipids, either by reported hepatological indications.

1 - indications rapnortées concernant le rétaboli.sr--e des liDides Agents clarifiant les effets antidyslipoprotéinicrues Poids du foie (g/lOOg M!atières grasses de poids corporel) contenues dans le foie frais (lOOg Groupes de tissus frais) usculaire orale * ntra- orale musculaire musculaire Témoins 3,40 3,50 4,16 4,22 Traités avec un régime non équilibré 4,26 4,37 11,9.3 12,60 Traités avec un régime non équilibré +  1 - Recalled indications for retabol. -Solids Agents Clarifying Anti-Dyslipoproteinic Effects Liver Weights (g / 100g fat-free body fat) contained in fresh liver (100g Fresh Tissue Groups) Oral oral * ntra - Oral Muscular Muscle Witnesses 3.40 3.50 4.16 4.22 Treated with unbalanced diet 4.26 4.37 11.9.3 12.60 Treated with unbalanced diet +

glycérylphos-glycérylphos-

phorylcholine 3,79 3,61 7,55 6,18phorylcholine 3.79 3.61 7.55 6.18

et antitriglycéridémiques dans le sérum.  and antitriglyceridemic in serum.

On a effectué des recherches cliniques sur environ 20 patients souffrant de formes variées de la dyslipémie. On a démontré que la  Clinical research has been performed on approximately 20 patients with various forms of dyslipemia. It has been shown that

L-i(-glycérylphosphorylcholine possède une action notable pour a-  L-α-glycerylphosphorylcholine has a significant action for

baisser la triglycéridémie et pour améliorer le rapport entre les lipoprotéines et A. En outre, une action très nette est toujours enregistrée chez  to lower triglyceride levels and to improve the relationship between lipoproteins and A. In addition, a very clear action is still recorded in

les alcooliques.alcoholics.

2 - Indications.rapportées concernant le métabolisme hépati-  2 - Indications.reported concerning hepatic metabolism

que. Hépatite aigfe, subaigUe, ou chronique, stéatose.  than. Acute, subacute, or chronic hepatitis, steatosis.

Une étude corrélative par la méthode en double aveugle a per-  A correlative study using the double-blind method

mis de montrer que la L-& -glycérylphosphorylcholine fait preuve d'une activité particulière dans les cas d'une hépatite aigâe à  to show that L-α-glycerylphosphorylcholine is particularly active in cases of acute hepatitis

caractéristiques cholostatiques, en améliorant non seulement le ni-  cholestatic characteristics, by improving not only the

veau hématique des transaminases mais surtout le niveau des phos-  calder of transaminases but above all the level of phos-

phatases alcalines et de la bilirubine.  alkaline phatases and bilirubin.

On a démontré que la glycérvlphosphorylcholine est active contre l'hépatite chronique persistante; on a montré qu'elle éait  Glycerolphosphorylcholine has been shown to be active against chronic persistent hepatitis; it has been shown that it was

avantageuse pour le traitement des formes initiales de cirrhose.  advantageous for the treatment of the initial forms of cirrhosis.

La glycérylphosphorylcholine n'a aucun effet sur l'hépatite  Glycerylphosphorylcholine has no effect on hepatitis

chronique active.active chronicle.

Les résultats des diverses expériences toxicologiques, phar-  The results of the various toxicological experiments, phar-

macologiques et cliniques montrent que les composés de formule gé-  macological and clinical studies show that compounds of general formula

nérale (I) sont remarquablement appropriés pour des applications thérapeutiques. Dans ce but, on peut les préparer en conformité avec des techniques pharmaceutiques bien connues pour obtenir des compositions dont un ingrédient actif essentiel est un composé de  Neral (I) are remarkably suitable for therapeutic applications. For this purpose, they can be prepared in accordance with well known pharmaceutical techniques for obtaining compositions of which an essential active ingredient is a

formule (I), en combinaison avec un véhicule pharmaceutique. Even-  formula (I), in combination with a pharmaceutical vehicle. Even-

tuellement, on peut préparer les compositions sous forme de doses  the compositions can be prepared in the form of

unitaires convenant à un mode particulier d'administration, la quan-  units suitable for a particular mode of administration, the quantity

tité de l'ingrédient actif dans chaque dose unitaire étant telle  of the active ingredient in each unit dose being

qu'une ou plusieurs doses peuvent être nécessaires pour chaque ad-  one or more doses may be required for each

ministration thérapeutique. La dose unitaire peut être par exemple un comprimé, une pilule, un sachet, une poudre conditionnée ou une poudre enrobée pour administration par voie orale, un suppositoire  therapeutic administration. The unit dose may be for example a tablet, a pill, a sachet, a packaged powder or a coated powder for oral administration, a suppository

ou bien une solution ou suspension stérile injectable, éventuelle-  or a sterile injectable solution or suspension, possibly

ment dans une ampoule en vue d'une administration par voie parenté-  in an ampoule for the purpose of

rale.rale.

Les exemples suivants présentent des compositions pharmaceu-  The following examples show pharmaceutical compositions

tiques de ce type.ticks of this type.

Exemple 1Example 1

Compriméstablets

A BA B

L-i -glycérylphosphorylcholine 100 mg 200 mg Lactose 50 mg 100 mg Amidon 32,5 mg 65 mg Talc 10 mg 20 mg Avicel 55 mg 110 mg Stearate de Magnésium 2,5 mg 5 mg  L-i-glycerylphosphorylcholine 100 mg 200 mg Lactose 50 mg 100 mg Starch 32.5 mg 65 mg Talc 10 mg 20 mg Avicel 55 mg 110 mg Magnesium Stearate 2.5 mg 5 mg

Exemple 2Example 2

Comprimés On prépare des compositions comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la glycérylphosphorylcholine par des quantités égales (100 ou 200 mg) de glycérylphosphoryléthanolamine ou de glycérylphosphorylsérine.  Tablets Compositions are prepared as in Example 1 but replacing the glycerylphosphorylcholine by equal amounts (100 or 200 mg) of glycerylphosphorylethanolamine or glycerylphosphorylserine.

Exemple 3Example 3

Pillules A B Glycérylphosphorylcholine 100 mg 200 mg (ou -éthanolamine ou -sérine) Lactose 50 mg 100 mg Amidon 32,5 mg 65 mg Talc 50 mg 80 mg Avicel 55 mg 110 mg Stearate de Magnésium 2,5 mg 5 mg Eudragite E 0,5 mg 0,75 mg Carbonate de Magnésium 4 mg 6 mg Bioxyde de Titane 5 mg 7,5 mg Kaolin 6,5 mg 9,75 mg Gélatine 2,0 mg 3 mg Saccharose 90 mg 135 mg Gomme arabique 2 mg 3 mg  AB pills Glycerylphosphorylcholine 100 mg 200 mg (or -ethanolamine or -serine) Lactose 50 mg 100 mg Starch 32.5 mg 65 mg Talc 50 mg 80 mg Avicel 55 mg 110 mg Magnesium Stearate 2.5 mg 5 mg Eudragite E 0, 5 mg 0.75 mg Magnesium carbonate 4 mg 6 mg Titanium dioxide 5 mg 7.5 mg Kaolin 6.5 mg 9.75 mg Gelatin 2.0 mg 3 mg Sucrose 90 mg 135 mg Gum arabic 2 mg 3 mg

Exemple 4Example 4

Gélules en gelatine molle Dans des gélules de gélatine molle d'une forme convenable, on conditionne:  Soft gelatin capsules In soft gelatin capsules of a suitable form, the following conditions are met:

?464715? 464,715

A BA B

Glycérylphosphorylcholine (ou -sérine ou -éthanolamine) 100 mg 200 mg Huile végétale 20 mg 40 mg  Glycerylphosphorylcholine (or -serine or -ethanolamine) 100 mg 200 mg Vegetable oil 20 mg 40 mg

Exemple 5Example 5

Gélules en gélatine dure Dans des gélules de gélatine dure d'une forme convenable, on conditionne: A B Glycérylphosphorylcholine (ou -sérine ou éthanolamine) 100 mg 200 mg Avicel 50 mg 100 mg Amidon 18 mg 36 mg Lactose 15 mg 30 mg Talc 15 mg 30 mg Stéarate de magnésium 2 mg 4 mg Exemple 6 Ampoules lyophilisées  Hard gelatin capsules In hard gelatin capsules of a suitable form, the following conditions are metered: AB Glycerylphosphorylcholine (or serine or ethanolamine) 100 mg 200 mg Avicel 50 mg 100 mg Starch 18 mg 36 mg Lactose 15 mg 30 mg Talc 15 mg 30 mg magnesium stearate 2 mg 4 mg Example 6 Freeze-dried ampoules

A BA B

Glycérylphosphorylcholine (ou -sérine ou -éthanolamine) 100 mg 200 mg Glycine 250 mg 250 mg p-hydroxybenzoate de méthyle 1,68 mg 1,68 mg phydroxybenzoate de propyle 0,48 mg 0,48 mg  Glycerylphosphorylcholine (or -serine or -ethanolamine) 100 mg 200 mg Glycine 250 mg 250 mg Methyl p-hydroxybenzoate 1.68 mg 1.68 mg Propyl hydroxypropionate 0.48 mg 0.48 mg

Exemple 7Example 7

A BA B

Glycérylphosphorylcholine (ou -serine ou -éthanolamine) 100 mg 200 mg NaH2PO4-Na2HPO4(M/10), pH 6,5 q.s. 1 ml 2 ml On obtient des compositions analogues en remplaçant chaque ingrédient actif individuel par une quantité égale d'un  Glycerylphosphorylcholine (or -serine or -ethanolamine) 100 mg 200 mg NaH2PO4-Na2HPO4 (M / 10), pH 6.5 q.s. 1 ml 2 ml Similar compositions are obtained by replacing each individual active ingredient with an equal amount of one

mélange de deux ou plusieurs ingrédients actifs principaux.  mixture of two or more main active ingredients.

Claims (8)

REVENDICATIONS 1 - A titre de médicaments, notamment pour le traite-  1 - As medicaments, in particular for the treatment of ment de la dyslipémie, de l'alcoolisme, de l'hépatite aigUe, su-  dyslipemia, alcoholism, acute hepatitis, baigUe ou chronique, de la stéatose et des états pathologiques analogues, les dérivés de glycérylphosphoryle répondant à la formule générale: CH2OH  baiguate or chronic, steatosis and similar pathological conditions, glycerylphosphoryl derivatives having the general formula: CH2OH CHOH -CHOH - II CH2O-PCH2O-P 2 32 3 O CH 2-CH-N(')3O CH 2 -CH-N (') 3 RR dans laquelle R représente H ou COOH, et R' représente H ou CH3.  wherein R is H or COOH, and R 'is H or CH3. 2 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé  2 - Drug according to claim 1, characterized en ce qu'il est constitué par la glycérylphosphorylcholine.  in that it consists of glycerylphosphorylcholine. 3 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé  3 - Drug according to claim 1, characterized en ce qu'il est constitué par la glycérylphosphoryléthanolamine.  in that it consists of glycerylphosphorylethanolamine. 4 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé  4 - Drug according to claim 1, characterized en ce qu'il est constitué par la glycérylphosphorylsérine.  in that it consists of glycerylphosphorylserine. - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la-combinaison de deux ou plusieurs  Medicinal product according to claim 1, characterized in that it consists of the combination of two or more dérivés de glycérylphosphoryl de formule générale (I).  glycerylphosphoryl derivatives of general formula (I). 6 - Composition pharmaceutique active dans le traite-  6 - Pharmaceutical composition active in the treatment ment des dyslipémies, d'alcoolisme, d'hépatite aigUe, subaigae ou chronique, de stéatose et d'états patholoques analogues, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, un ou plusieurs dérivés de glycérylphosphoryle selon la formule (I) de la revendication 1, en combinaison avec un véhicule  dyslipaemia, alcoholism, acute, subacute or chronic hepatitis, steatosis and similar pathological conditions, characterized in that it comprises, as an active ingredient, one or more glycerylphosphoryl derivatives according to the formula (I) of claim 1, in combination with a vehicle pharmacologiquement acceptable.pharmacologically acceptable. 7 - Composition selon la revendication 6, caractérisée  7 - Composition according to Claim 6, characterized en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, la glycéryl-  in that it contains, as an active ingredient, glyceryl phosphorylcholine, la glycérylphosphoryléthanolamine ou la  phosphorylcholine, glycerylphosphorylethanolamine or glycérylphosphorylsérine, isolément ou en combinaison.  glycerylphosphorylsine, alone or in combination. 8 - Composition selon la revendication 6 ou 7, carac-  8 - Composition according to claim 6 or 7, characterized térisée en ce qu'elle est sous une forme appropriée pour l'adminis-  as it is in a form appropriate for the administration tration par voie orale.oral treatment. 9 - Composition selon la revendication 6 ou 7, carac-  9 - Composition according to claim 6 or 7, characterized térisée en ce qu'elle est sous une forme appropriée pour l'administra-  in that it is in a form appropriate for the administration of tion par voie patentérale.by patent.