FR2461496A2 - Use of pyridine derivs. - to treat rheumatoid polyarthritis, ankylosed spondylarthritis and immuno:circulating complex disorders - Google Patents
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Abstract
Description
Au brevet principal nO 73/03 503, à la première addition nO 75/24 486, à la deuxième addition nO 76/00 003, et à la troisième addition nO 77/19 161, on a décrit et revendiqué un médicament contenant, à titre de principe actif, un dérivé pyridinique de formule
dans laquelle X représente 11 oxygène ou le soufre, R représente l'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino, sulfonylamino, aryle, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano, hydroxyméthyle et méthylènedioxy, un radical styryle, naphtyles thiényle ou benzhydryle, éventuellement substitué par au moins un atome halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, aryle, nitro, amino, sulfonylamino, carboxy, alcoxy carbonyle, cyano, hydroxyméthyle et méthylènedioxy, ou benzoyle éventuellement substitué par au moins un atome dthalc gène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino ou sulfonylamino, R1 et R2 représentent chacun au moins un atome ou groupe choisi parmi l'hy- drogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou amino;R3 représente lthydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou amino et n est zéro ou un nombre entier de 1 à 15, les symboles
R3 pouvant avoir des significations différentes dans chaque radical CHR lorsque n est supérieur à 1, ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce composé. In the main patent No. 73/03 503, the first addition No. 75/24 486, the second addition No. 76/00 003, and the third addition No. 77/19161, a medicament containing active ingredient, a pyridine derivative of formula
wherein X is oxygen or sulfur, R is hydrogen or a phenyl radical optionally substituted by at least one halogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, sulfonylamino, aryl, carboxy, alkoxycarbonyl group, cyano, hydroxymethyl and methylenedioxy, a styryl radical, thienyl or benzhydryl naphthyl, optionally substituted with at least one halogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy, aryl, nitro, amino, sulphonylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, cyano, hydroxymethyl and methylenedioxy group; or benzoyl optionally substituted with at least one halc gene or lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino or sulphonylamino group, R1 and R2 each represent at least one atom or group selected from hydrogen, halogen or hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, nitro or amino; R3 is hydrogen, halogen or hydroxy, alkyl lower e, lower alkoxy, nitro or amino and n is zero or an integer from 1 to 15, the symbols
R3 may have different meanings in each CHR when n is greater than 1, or an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid or quaternary ammonium derivative thereof.
Ce médicament a été décrit comme possèdant des activités anti-inflammatoires aspécifiques primaires, vasodilatatrice et inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et comme possèdant également une bonne activité d'inhibition de la falciformation. This drug has been described as having primary aspecific anti-inflammatory, vasodilator and platelet aggregation inhibitory activities and also possessing good sickling inhibition activity.
On a maintenant découvert que le médicament ci-dessus induisait également une diminution significative de l'ensemble des facteurs de complément, et notamment du facteur C3, et qu'il possède une activité antiphlogistique au niveau des réactions d'hypersensibilité retardée; ce qui le rend particulièrement intéressant dans le traitement de la polyarthrite rhumatot dale et également dans le traitement des maladies à complexes immuno-circulants. It has now been discovered that the above drug also induces a significant decrease in all complement factors, including C3, and that it has antiphlogistic activity in delayed hypersensitivity reactions; which makes it particularly interesting in the treatment of rheumatoid arthritis and also in the treatment of diseases with immune-circulating complexes.
La présente addition a donc pour objet l'ap plication du médicament suivant le brevet principal et ses additions à la prévention et au traitement de la polyarthrite rhumatoRdale et des maladies à complexes immuno-circulants. On donnera, ci-après, à titre d'illustration de la présente addition, les résultats d'essais pharmacologiques qui mettent en évidence l'activité du médicament utilisable dans ces indications. The present addition therefore relates to the application of the drug according to the main patent and its additions to the prevention and treatment of rheumatoid arthritis and immune-circulating complex diseases. As an illustration of the present addition, the results of pharmacological tests which show the activity of the drug usable in these indications will be given below.
Dans toute la suite de la description, les dérivés essayés sont référencés par leur numéro et le numéro du document dans lequel ils ont été décrits, à savoir 73/03 503 pour le brevet principal et 75/24 486 pour la première addition. Throughout the rest of the description, the derivatives tested are referenced by their number and the number of the document in which they were described, namely 73/03 503 for the main patent and 75/24 486 for the first addition.
I - ESSAIS PHARMACOLOGIQUES
Les essais pharmacologiques qui sont décrits ci-dessous, concernent la formation d'une polyarthrite à l'adjuvant de RREUND chez le rat LONG EVANS et l'ac- tion du médicament selon l'invention dans le traitement de cette polyarthrite.I - PHARMACOLOGICAL TESTS
The pharmacological tests which are described below concern the formation of RREUND adjuvant polyarthritis in the LONG EVANS rat and the action of the medicament according to the invention in the treatment of this polyarthritis.
Pour induire une polyarthrite immune chez le rat, on injecte dans le coussinet plantaire d'une patte postérieure de rats LONG EVANS un mélange d'adjuvant huileux et de Mycobactéries tuées. Après l'installation d'une atteinte primaire des articulations métatarso-phalangiennes au point d'inoculation, on constate 20 jours après, des modifications des paramètres immunologiques ainsi qu'une généralisation de la polyarthrite atteignant la- patte contro-latérale, les articulations des membres antérieurs et des articulations caudales. Si l'on administre le médicament de l'invention dans les conditions décrites ci-après, on constate qu'il agit sur cette polyarthrite expérimentale. Cet essai a été réalisé comparativement à la prostaglandine E1(PGE1) dont on connatt l'activité sur cette polyarthrite. To induce immune polyarthritis in the rat, a hind leg of LONG EVANS rats is injected into the footpad of a mixture of oily adjuvant and killed Mycobacteria. After the primary involvement of the metatarsophalangeal joints at the point of inoculation, 20 days later, changes in the immunological parameters and a generalization of the arthritis reaching the contralateral limb, the joints of the anterior limbs and caudal joints. If the drug of the invention is administered under the conditions described below, it is found that it acts on this experimental arthritis. This trial was performed compared to the prostaglandin E1 (PGE1) whose activity is known on this arthritis.
10) Matériel et méthodes
Cinq rats LONG EVANS, de poids corporel voisin de 200 g, ont été utilisés par lot au cours de l'expé- rimentation.10) Material and methods
Five LONG EVANS rats of body weight close to 200 g were used per batch during the experiment.
L'adjuvant inducteur était constitué de
- tween 80 ........................... 2 ml
- huile de vaseline 12 ml
- eau ................................. 2 ml.The inducing adjuvant consisted of
- tween 80 ........................... 2 ml
- Vaseline oil 12 ml
- water ................................. 2 ml.
On introduit dans ce mélange 100 mg de
Mycobacterium tuberculosis H 37 RA Difco, on homogénéise à l'ultra-turrax puis on stérilise deux fois, pendant une demi-heure, à 120 C. 100 mg of this mixture are introduced
Mycobacterium tuberculosis H 37 RA Difco, homogenized with ultra-turrax and then sterilized twice, for half an hour, at 120 C.
On injecte dans le coussinet plantaire du membre postérieur droit du rat, 0,1 ml de l'adjuvant ainsi préparé. Le médicament de l'invention, et en ltoccurence le dérivé n 1 du 73/03 503 est administré dès le premier jour de l'induction par l'adjuvant cidessus à raison de 0,050 g par jour et par kg d'animal, le dérivé étant administré par voie buccale en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5 p. 100. La prostaglandine PGE1 est administrée par voie parentérale, du 12ème ou 21ème jour après l'induction par l'adjuvant ci-dessus, à la dose de rl mg/ kg/24 heures. 0.1 ml of the adjuvant thus prepared is injected into the plantar pad of the right hind limb of the rat. The drug of the invention, and in particular the derivative n 1 of 73/03 503 is administered from the first day of induction by the adjuvant above at a rate of 0.050 g per day and per kg of animal, the derivative being administered orally in suspension in an aqueous solution of 5% gum arabic. 100. The prostaglandin PGE1 is administered parenterally, from the 12th or 21st day after induction by the adjuvant above, at the dose of rg mg / kg / 24 hours.
Pour suivre l'action du médicament de l'inven tion, il a été procédé à différents contrôles et dosages
- dosage du complément,
- test au latex,
- réaction de WAALER-ROSE.In order to follow the action of the medicament of the invention, various controls and dosages have been carried out.
- complement dosage,
- latex test,
- WAALER-ROSE reaction.
Dosage du complément : Ce dosage a été pratiqué au 21ème jour après l'administration du mélange d'adjuvant dans le coussinet plantaire d'une patte postérieure du rat, le prélèvement sanguin étant réalisé par ponction du sinus rétro-orbitaire et au 33ème jour, lors du sacrifice des animaux. Le dosage de complément C3 a été réalisé selon le principe suivant (in Protides techniques de dosages, p. 319-327) : à une quantité constante d'un mélange hématies de mouton - sérum de lapin anti-hématies de mouton, sont ajoutées des doses croissantes des sérums des animaux traités. Les hémolyses obtenues sont mesurées au photocolorimètre. La courbe établie d'après ces différentes valeurs (densités optiques des hémolyses par rapport aux doses de sérum) permet la détermination de la quantité de sérum qui provoque l'hémolyse de 50 p.100 des hématies utilisées et représente de ce fait, une unité de complément C'H 50. Complement Assay: This assay was performed on the 21st day after administration of the adjuvant mixture in the footpad of a hind paw of the rat, the blood sample being taken by puncture of the retro-orbital sinus and at day 33, during the sacrifice of animals. The C3 complement assay was carried out according to the following principle (in Protein Assay Techniques, pp. 319-327): at a constant amount of a mixture of sheep red blood cells - rabbit serum anti-sheep red blood cells are added. increasing doses of sera from treated animals. The haemolyses obtained are measured by photocolorimeter. The curve established on the basis of these different values (optical densities of haemolysis with respect to serum doses) makes it possible to determine the quantity of serum which causes the haemolysis of 50% of the red blood cells used and thus represents a single unit. supplement C'H 50.
Le nombre d'unités contenues dans 1 ml de sérum exprime son activité complémentaire. L'activité du complément total étant, selon HEGEDUS et GREINER, limitée par celle du plus faible constituant du complément, le dosage de la fraction C3 revient à une estimation de l'activité totale du complément sous réserve que les trois autres fractions C1, C2 et C4 soient artificiellement augmentées ce qui est réalisé par l'emploi de réactifs respectivement privés de l'une de ces fractions. The number of units contained in 1 ml of serum expresses its complementary activity. As the total complement activity is, according to HEGEDUS and GREINER, limited by that of the lowest complement component, the C3 fraction assay is equivalent to an estimate of the total complement activity provided that the other three C1, C2 fractions and C4 are artificially increased which is achieved by the use of reagents respectively deprived of one of these fractions.
Test au latex : Il s'agit d'une réaction classiquement utilisée dans le diagnostic des polyarthrites, le latex étant le support de gammaglobulines obtenues par fractionnement plasmatique, la technique utilisée consistant à mettre en contact le milieu-test avec des dilutions croissantes du sérum à tester. Ce; test, qui met donc en évidence la présence de facteurs rhu matoises dans le sérum, n'a été pratiqué que lors du sacrifice des animaux. Latex test: This is a reaction conventionally used in the diagnosis of polyarthritis, the latex being the support of gamma globulin obtained by plasma fractionation, the technique used to bring the test medium into contact with increasing dilutions of the serum to test. This; The test, which thus demonstrates the presence of rheumatic factors in the serum, was only performed during the sacrifice of the animals.
Réaction de WAALER-ROSE : Le sérum de certains malades possède la propriété d'agglutiner les globules rouges de mouton sensibilisés par un hétéro-anticorps à un titre plus élevé que les globules rouges normaux. Reaction of WAALER-ROSE: The serum of some patients has the property of agglutinating the sheep red blood cells sensitized by a hetero-antibody to a higher titre than the normal red blood cells.
Ainsi WAALER a constaté la présence de ce facteur dans le sérum d'une forte proportion de malades atteints de polyarthrite chronique évolutive, ce facteur n té- tant autre que le facteur de SVARTZ.Thus, WAALER has found the presence of this factor in the serum of a large proportion of patients with active chronic rheumatoid arthritis, this factor being other than the SVARTZ factor.
La réaction de WAALER-ROSE met en évidence ce phénomène; elle est basée sur l'étude du titre agglutinant du sérum vis-à-vis de globules rouges de rat
SPRAGUE-DAWLEY sensibilisés avec un immuno-sérum de lapin selon la technique de JACQUELINE, EYQUEM et PODLIACHOUK. Cette réaction est rendue plus spécifique lorsqu'elle porte électivement sur les boroglobulines du sérum, précipltées, puis redissoutes dans du sérum physiologique.The reaction of WAALER-ROSE highlights this phenomenon; it is based on the study of the agglutinating titre of serum with respect to rat red blood cells
SPRAGUE-DAWLEY sensitized with a rabbit immunoserum according to the technique of JACQUELINE, EYQUEM and PODLIACHOUK. This reaction is made more specific when it bears electively on serum boroglobulins, precipitated and then redissolved in physiological saline.
Outre le dosage du complément, le test au latex et la réaction de WAALER-ROSE, il a été procédé à la radiographie des membres des rats testés. Les quatre membres ont été radiographiés et l'on a noté les lésions articulaires. La généralisation du phénomène est toujours présente chez les animaux atteints de polyarthrite alors qu'il ntapparaRt pas parmi les animaux traités. Il est à remarquer que l'augmentation de volume des pattes due à l'atteinte primaire n'a pas été mesurée, préférence ayant été donnée aux dosages et tests et à l'examen radiographique. In addition to the complement assay, the latex test and the WAALER-ROSE reaction, the members of the tested rats were radiographed. The four limbs were X-rayed and joint lesions were noted. The generalization of the phenomenon is still present in animals with polyarthritis whereas it does not appear among the treated animals. It should be noted that the increase in leg volume due to primary involvement was not measured, preference being given to dosages and tests and radiographic examination.
Trois lots d'animaux ont été utilisés
- Lot 1 : ce lot "témoins atteints de polyarthrite" a reçu 0,1 ml d'adjuvant inducteur dans le coussinet plantaire de la patte postérieure droite au jour 0.Three lots of animals were used
- Lot 1: this batch "controls with arthritis" received 0.1 ml of inducer adjuvant in the foot pad of the right hind paw on day 0.
- Lot Il : chaque animal a reçu 50 mg/kg par jour, par tubage gastrique du médicament de l'invention, et plus spécifiquement le dérivé n 1 de 73/03 503, depuis le jour O jusqu'au 33ème jour de l'essai, l'animal a également reçu, en même temps, le même traitement que celui auquel ont été soumis les animaux témoins du lot' I. - Lot II: each animal received 50 mg / kg per day, by gastric tubing of the drug of the invention, and more specifically the derivative No. 1 of 73/03 503, from the day O to the 33rd day of the test, the animal also received, at the same time, the same treatment as that to which the control animals of lot I were subjected.
- Lot III : chaque animal a reçu, par voie intramusculaire, une dose quotidienne de 1 mg/kg de prostaglandine PGE1, du 12ème au 21ème jour de l'essai ainsi qu'un traitement identique à celui des animaux témoins du lot I. - Lot III: Each animal received, intramuscularly, a daily dose of 1 mg / kg of prostaglandin PGE1, from the 12th to the 21st day of the test and a treatment identical to that of the control animals of lot I.
20) Résultats
Les résultats obtenus sont consignés ci-après, leur signification étant calculée en appliquant le test U de MANN et WHITNEY à des séries appariées.20) Results
The results obtained are given below, their significance being calculated by applying the U test of MANN and WHITNEY to matched series.
2.1. Dosage du complément C3
Au 21éme jour
21st day
<tb> <SEP> Lot <SEP> I <SEP> Lot <SEP> II <SEP> Lot <SEP> III
<tb> <SEP> Animaux <SEP> (témoin) <SEP> (n01 <SEP> le <SEP> (PGE1)
<tb> 73 <SEP> 03503
<tb> <SEP> 1 <SEP> 143 <SEP> 130 <SEP> 90
<tb> <SEP> 2 <SEP> 136 <SEP> 120 <SEP> 73
<tb> <SEP> 3 <SEP> 113 <SEP> 130 <SEP> 85
<tb> <SEP> 4 <SEP> 128 <SEP> 140 <SEP> 77 <SEP>
<tb> <SEP> 5 <SEP> 145 <SEP> 84 <SEP> 81
<tb> <SEP> moyenne <SEP> 133 <SEP> 121 <SEP> 81
<tb> <SEP> NS <SEP> 0,01
<tb> <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Au 33ème jour
<tb><SEP> Animals <SEP> (control) <SEP> (n01 <SEP> the <SEP> (PGE1)
<tb> 73 <SEP> 03503
<tb><SEP> 1 <SEP> 143 <SEP> 130 <SEP> 90
<tb><SEP> 2 <SEP> 136 <SEP> 120 <SEP> 73
<tb><SEP> 3 <SEP> 113 <SEP> 130 <SEP> 85
<tb><SEP> 4 <SEP> 128 <SEP> 140 <SEP> 77 <SEP>
<tb><SEP> 5 <SEP> 145 <SEP> 84 <SEP> 81
<tb><SEP> average <SEP> 133 <SEP> 121 <SEP> 81
<tb><SEP> NS <SEP> 0.01
<tb><SEP> 1 <SEP>
<Tb>
At the 33rd day
<tb> <SEP> Lot <SEP> I <SEP> Lot <SEP> II <SEP> Lot <SEP> III
<tb> Animaux <SEP> n <SEP> (témoin) <SEP> (n 1 <SEP> le <SEP> 73/ <SEP> (PGE <SEP> 1)
<tb> 03 <SEP> 503)
<tb> 1 <SEP> 150 <SEP> 85 <SEP> 85
<tb> 2 <SEP> 90 <SEP> 81 <SEP> 80
<tb> 3 <SEP> 93,6 <SEP> 75 <SEP> 84
<tb> <SEP> 4 <SEP> 157 <SEP> 120 <SEP> 80
<tb> <SEP> 5 <SEP> 165 <SEP> 102 <SEP> 82
<tb> <SEP> Moyenne <SEP> 131 <SEP> 82 <SEP> 82
<tb> <SEP> 0,1 <SEP> 0,008
<tb>
2.2. Test au latex au 33ème jour (taux des dilutions d'agrégation)
<tb> Animals <SEP> n <SEP> (control) <SEP> (n 1 <SEP><SEP> 73 / <SEP> (PGE <SEP> 1)
<tb> 03 <SEP> 503)
<tb> 1 <SEP> 150 <SEP> 85 <SEP> 85
<tb> 2 <SEP> 90 <SEP> 81 <SEP> 80
<tb> 3 <SEP> 93.6 <SEP> 75 <SEP> 84
<tb><SEP> 4 <SEP> 157 <SEP> 120 <SEP> 80
<tb><SEP> 5 <SEP> 165 <SEP> 102 <SEP> 82
<tb><SEP> Average <SEP> 131 <SEP> 82 <SEP> 82
<tb><SEP> 0.1 <SEP> 0.008
<Tb>
2.2. Latex test at day 33 (rate of aggregation dilutions)
<tb> Lot <SEP> I <SEP> Lot <SEP> II <SEP> Lot <SEP> III
<tb> <SEP> Animaux <SEP> n <SEP> (témoin) <SEP> (n 1 <SEP> le <SEP> 73/ <SEP> (PGE <SEP> 1)
<tb> 03 <SEP> 503)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1/12 <SEP> 800 <SEP> 1/1 <SEP> 600 <SEP> 1/1 <SEP> 600
<tb> 2 <SEP> 1/25 <SEP> 600 <SEP> 1/3 <SEP> 200 <SEP> 1/ <SEP> 400
<tb> <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 1/12 <SEP> 800 <SEP> . <SEP> <SEP> 1/1 <SEP> 600 <SEP> .<SEP> <SEP> 1/1 <SEP> 600
<tb> 4 <SEP> 1/ <SEP> 6 <SEP> 400 <SEP> 1/ <SEP> 800 <SEP> 1/ <SEP> 400
<tb> 5 <SEP> 1/12 <SEP> 800 <SEP> 1/1 <SEP> 600 <SEP> 1/ <SEP> 800
<tb> <SEP> Moyenne <SEP> 1/12 <SEP> 800 <SEP> 1/1 <SEP> 600 <SEP> 1/ <SEP> 800
<tb> <SEP> 0,008 <SEP> 0,008
<tb>
2.3. Réaction de WAALER-ROSE au 33ème jour (taux des dilutions d'agrégation)
<tb><SEP> Animals <SEP> n <SEP> (control) <SEP> (n 1 <SEP><SEP> 73 / <SEP> (PGE <SEP> 1)
<tb> 03 <SEP> 503)
<tb><SEP> 1 <SEP> 1/12 <SEP> 800 <SEP> 1/1 <SEP> 600 <SEP> 1/1 <SEP> 600
<tb> 2 <SEP> 1/25 <SEP> 600 <SEP> 1/3 <SEP> 200 <SEP> 1 / <SEP> 400
<tb><SEP> 3 <SEP>: <SEP> 1/12 <SEP> 800 <SEP>. <SEP><SEP> 1/1 <SEP> 600 <SEP>. <SEP><SEP> 1/1 <SEP> 600
<tb> 4 <SEP> 1 / <SEP> 6 <SEP> 400 <SEP> 1 / <SEP> 800 <SEP> 1 / <SEP> 400
<tb> 5 <SEP> 1/12 <SEP> 800 <SEP> 1/1 <SEP> 600 <SEP> 1 / <SEP> 800
<tb><SEP> Medium <SEP> 1/12 <SEP> 800 <SEP> 1/1 <SEP> 600 <SEP> 1 / <SEP> 800
<tb><SEP> 0.008 <SEP> 0.008
<Tb>
2.3. WAALER-ROSE reaction at day 33 (rate of aggregation dilutions)
<tb> Lot <SEP> I <SEP> Lot <SEP> II <SEP> Lot <SEP> III
<tb> Animaux <SEP> n <SEP> (témoin) <SEP> (n 1 <SEP> le <SEP> 73/ <SEP> (PGE <SEP> 1)
<tb> 03 <SEP> 503)
<tb> 1 <SEP> 1/256 <SEP> 1/32 <SEP> 1/16
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1/512 <SEP> 1/64 <SEP> 1/16
<tb> 3 <SEP> 1/256 <SEP> 1/64 <SEP> 1/16
<tb> 4 <SEP> 1/256 <SEP> 1/16 <SEP> 1/16
<tb> 5 <SEP> 1/128 <SEP> 1/16 <SEP> 1/16
<tb> <SEP> Moyenne <SEP> 1/256 <SEP> 1/32 <SEP> 1/16
<tb> <SEP> 0,008 <SEP> 0,008
<tb>
2.4.Radiographie
Comme il a été signalé précédemment, des 1C- sions articulaires généralisées ont été notées parmi les 5 animaux témoins (lot I). Par contre, les animaux du lot II, traités par le médicament de l'invention (n 1 de 73/03 503) ont présenté 60 p. 100 de protection totale, soit 3 animaux totalement protégés, les deux animaux restants étant peu atteints. Quant au lot
III (traitement par la PGE1), il a été constaté 80 p.<tb> Lot <SEP> I <SEP> Lot <SEP> II <SEP> Lot <SEP> III
<tb> Animals <SEP> n <SEP> (control) <SEP> (n 1 <SEP><SEP> 73 / <SEP> (PGE <SEP> 1)
<tb> 03 <SEP> 503)
<tb> 1 <SEP> 1/256 <SEP> 1/32 <SEP> 1/16
<tb><SEP> 2 <SEP> 1/512 <SEP> 1/64 <SEP> 1/16
<tb> 3 <SEP> 1/256 <SEP> 1/64 <SEP> 1/16
<tb> 4 <SEP> 1/256 <SEP> 1/16 <SEP> 1/16
<tb> 5 <SEP> 1/128 <SEP> 1/16 <SEP> 1/16
<tb><SEP> Medium <SEP> 1/256 <SEP> 1/32 <SEP> 1/16
<tb><SEP> 0.008 <SEP> 0.008
<Tb>
2.4.Radiographie
As previously reported, generalized articular 1C-lesions were noted among the 5 control animals (Lot I). On the other hand, the animals of Lot II, treated with the drug of the invention (No. 73/03 503), presented 60 p. 100 total protection, ie 3 animals totally protected, the two remaining animals being little affected. As for the lot
III (treatment with PGE1), 80% were found
100 de protection, soit 4 animaux totalement protégés.100 of protection, 4 animals totally protected.
3 ) Commentaires
Des résultats obtenus, il apparait que pour
3.1. Le dosage du complément C3, il existe parmi les animaux traités (lots II et III) une diminution significative par rapport aux animaux témoins (lot I), cette diminution étant même encore sensible par rapport à des rats témoins normaux dont le taux du complément C3 est voisin de 100, puisque, par exemple, au 33ème jour de l'essai, la moyenne est de 93 pour le lot II (médicament selon l'invention) et de 82 pour le lot III (PGE1). 3) Comments
From the results obtained, it appears that for
3.1. The C3 complement assay, there exists among the animals treated (lots II and III) a significant decrease compared to the control animals (lot I), this decrease being even more sensitive compared to normal control rats whose C3 complement level is close to 100, since, for example, at the 33rd day of the test, the average is 93 for batch II (drug according to the invention) and 82 for batch III (PGE1).
I1 y a lieu de noter néanmoins que la réponse obtenue avec le lot Il (traité avec le médicament n 1 de 73/03 503) est retardée dans le temps, bien qu'elle soit encore importante le 21ème jour de l'essai, pour atteindre une signification identique à celle du lot
III (traité à la PGE1) au 31ème jour de l'essai.It should be noted, however, that the response obtained with lot II (treated with drug No. 1 of 73/03 503) is delayed in time, although it is still important on the 21st day of the test, for to achieve a meaning identical to that of the lot
III (treated at PGE1) on the 31st day of the test.
Dès le 21ème jour de l'essai et bien que la
PGE1 n'ait été administrée qu a partir du 12ème jour, les résultats significatifs sont installés et se maintiennent favorablement au 33ème jour.From the 21st day of the test and although the
PGE1 was administered only from the 12th day, the significant results are installed and maintained favorably on the 33rd day.
3.2. Le test au latex, les réponses obtenues le 33ème jour après l'induction de la polyarthrite expérimentale, montrent que pour les animaux du lot III la
PGE1 diminue le taux du facteur rhumatoïde d'une raçon très importante par rapport aux animaux témoins (lot I) dont l'agrégation est en moyenne de 1/12800, certains rats témoins présentant même des taux d'agrégation de 1/25600. En ce qui concerne le médicament de l'inven- tion (lot II), la réponse est certes moins nette mais elle reste significative et importante, une seule dlu- tion séparant l'action de la PGE1 de celle du dérivé n01 de 73/03 503.3.2. The latex test, the responses obtained on the 33rd day after the induction of the experimental polyarthritis, show that for the animals of the lot III the
PGE1 decreases the rate of rheumatoid factor in a very large way compared to control animals (lot I) whose aggregation is on average 1/12800, some control rats having even aggregation rates of 1/25600. With regard to the drug of the invention (lot II), the answer is less clear but it remains significant and important, a single action separating the action of PGE1 from that of derivative n01 of 73 / 03,503.
3.3. La réaction de WAALER-ROSE, les réponses varient dans le rneme sens et sont en faveur d'une bonne activité de la PGEl(lot III); cette activité, quoique moindre, se retrouve de façon significative avec le dérivé n 1 de 73/03 503 (lot II); ici également, une seule dilution sépare action de la PGE1 de celle du dérivé de l'invention
3.4. La radiographie, comme il a été décrit précédemment, le médIcament de l'invention a permis d'obtenir une protection totale supérieure à 60 p.100, celle donnée par la PGE1 étant de 80 p.l00. 3.3. The reaction of WAALER-ROSE, the responses vary in the same direction and are in favor of a good activity of the PGEI (lot III); this activity, although less, is found significantly with the derivative n 1 of 73/03 503 (lot II); here also, a single dilution separates action of PGE1 from that of the derivative of the invention
3.4. Radiography, as described above, the drug of the invention has achieved a total protection greater than 60%, that given by the PGE1 being 80 p.l00.
I1 apparaît de l'ensemble des résultats obtenus que le médicament de l'invention et la PGE1 agissent de manière semblable sur le complément et sur les complexes immuns; ils possèdent donc une activité protectrice visà-vis de la pathogénicité du complexe immun. It appears from the set of results obtained that the drug of the invention and PGE1 act in a similar way on the complement and on the immune complexes; they therefore have a protective activity vis-à-vis the pathogenicity of the immune complex.
II - ESSAIS CLINIQUES
Sur le plan clinique, le dérivé nO 1 de 7303503 a été administré à un groupe de 6 malades atteints de polyarthrite rhumatoïde ; cette maladie avait été définie chez ces patients selon les critères déterminés par 1'Association Américaine du Rhumatisme.II - CLINICAL TRIALS
Clinically, No. 1 derivative of 7303503 was administered to a group of 6 patients with rheumatoid arthritis; this disease was defined in these patients according to criteria determined by the American Association of Rheumatism.
L'âge de ces malades évoluait entre 32 et 71 ans; chez tous ces malades, les traitements anti-inflammatoires et antalgiques classiques - y compris la Dpéniccillamine et le lévamisole - n'avaient pas eu action. The age of these patients was between 32 and 71 years old; in all these patients, conventional anti-inflammatory and analgesic treatments - including D-penicillin and levamisole - had not been effective.
Après arrêt de toute autre thérapeutique, le groupe de malades a été traité pendant 3 mois à la dose de 500 mg/jour par le dérivé nO 1 de 73 03 503 selon les formulations décrites ci-dessus. After stopping all other therapies, the group of patients was treated for 3 months at a dose of 500 mg / day with the derivative No. 1 of 73 03 503 according to the formulations described above.
A la fin de ce traitement et d'une manière surprenante, on a constaté une amélioration importante des paramètres cliniques et biologiques de ces malades, notamment une diminution des douleurs rendant inutile le recours à l'aspirine, une amélioration des capacités motrices, une diminution importante de la vitesse de sédimentation et une action remarquable au niveau du taux sanguin da facteur rhumatoide tel que défini par le test de WAALER-ROSE. At the end of this treatment and surprisingly, there was a significant improvement in the clinical and biological parameters of these patients, including a reduction in pain making unnecessary the use of aspirin, improved motor skills, decreased significant sedimentation rate and a remarkable action on blood level of rheumatoid factor as defined by the WAALER-ROSE test.
On donnera ci-après, à titre d'exemples, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de 1' invention qui peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gélules, capsules, etc... As examples, some pharmaceutical formulations of the drug of the invention which may be presented for oral administration in the form of tablets, coated tablets, capsules, capsules, etc., will be given below.
Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,100 g à 0,250 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,250 g à 1 g de principe actif selon la sévèrité de l'atteinte. Each unit dose advantageously contains from 0.100 g to 0.250 g of active principle, the doses administered daily may vary from 0.250 g to 1 g of active principle according to the severity of the attack.
I - Gélules
dérivé n 1 de 73/03 503 .............. 0D100 g
cellulose microcristalline .......... O, 0517 g
amidon de maîs ...................... 0,0368 g
silice microcolloidale ............. 0,00074 g
stéarate de magnésium ................ 0,00184 g
tale ................................ 0,00092 g
poids du contenu de la gélule : 0,192 g environ.I - Capsules
derivative n 1 of 73/03 503 .............. 0D100 g
microcrystalline cellulose .......... O, 0517 g
corn starch ...................... 0.0368 g
Microcolloidal silica ............. 0.00074 g
magnesium stearate ................ 0.00184 g
tale ................................ 0.00092 g
weight of the capsule contents: approximately 0.192 g.
II - Gélules
dérivé n01 de 73/03 503 ................ 0,200 g cellulose microcristalline O, 02875 0,02875 g
amidon de mais ................. 0, 0,01875 g
silice microcolloîdale ............. 0,00025 g
stéarate de magnésium .............. 0,004 g
talc ................................ 0, 0,00125 g
poids du contenu de la gélule : 0,253 g environ.II - Capsules
derivative n01 of 73/03 503 ................ 0,200 g microcrystalline cellulose O, 02875 0,02875 g
corn starch ................. 0, 0.01875 g
microcolloidal silica ............. 0.00025 g
magnesium stearate .............. 0.004 g
talc ................................ 0, 0.00125 g
weight of the capsule contents: 0.253 g approximately.
III - Comprimés dragéifiés
Noyau
dérivé n 1 de 73/03 503 ................. 0,250 g
cellulose microoristalline ............... 0,049 g
amidon de pomme de terre ............. 0,018 g
méthylcellulose .................... 0,004 g
silice microcolloidale ........................ 0,001 g
acide stéarique ..................... O, 003 g
pour un comprimé de O, 325 g environ. III - Sugared tablets
Core
derivative n 1 of 73/03 503 ................. 0.250 g
micro-crystalline cellulose ............... 0.049 g
potato starch ............. 0.018 g
methylcellulose .................... 0.004 g
Microcolloidal silica ........................ 0.001 g
stearic acid ..................... O, 003 g
for a tablet of about 325 g.
ler pelliculase
polyméthacrylate basique )
oxyde de titane ) q.s. pour un comprimé
silice microcolloidale ) pelliculé de O, 340 g
amidon de riz ) environ.ler pelliculase
basic polymethacrylate)
titanium oxide) qs for one tablet
microcolloidal silica) film coated with O, 340 g
rice starch).
2ème pelliculage
polyméthacrylate basique ) q.s. pour un comprimé
gomme laque ) pelliculé de O, 345 g
phtalate d'éthyle ) environ.2nd filming
basic polymethacrylate) qs for one tablet
shellac) film coated with O, 345 g
ethyl phthalate) approximately.
Enrobage et dragéification
gomme arabique )
talc ) q.s. pour un comprimé
oxyde de titane ) dragéifié de O, 475 g
sucre blanc officinal ) environ.Coating and coating
gum arabic )
talc) qs for one tablet
titanium oxide) coated with O, 475 g
white sugar) approx.
cire blanche )
IV - Comprimés vernis
a) Noyau
dérivé n 1 de 73/03 503 ............ 0,250 g
cellulose microcristalline .......... 0,049 g
amidon de pomme de terre ............. 0,018 g
méthylcellulose .................... 0, 0,004 g
silice colloïdale .................. 0,001 g
acide stéarique ..................... 0, 0,003 g
b) Pelliculage
polyacrylate cationique 0,008 g
oxyde de titane .................... 0,0128 g
polyéthylène glycol 6000 ............ 0, 002 g
talc ............................... 0,017 g
hydroxypropylcellulose .............. 0,0002 g
pour un comprimé vernis de O, 365 g environ.white wax)
IV - Varnish tablets
a) Core
derivative n 1 of 73/03 503 ............ 0.250 g
microcrystalline cellulose .......... 0.049 g
potato starch ............. 0.018 g
methylcellulose .................... 0, 0.004 g
colloidal silica .................. 0.001 g
stearic acid ..................... 0, 0.003 g
b) Pelting
cationic polyacrylate 0.008 g
titanium oxide .................... 0.0128 g
polyethylene glycol 6000 ............ 0, 002 g
talc ............................... 0.017 g
hydroxypropylcellulose .............. 0.0002 g
for a coated tablet of about 365 g.
V - Comprimés
Noyau
Dérivé n 1 de 73/03 503 ............... 0,100 g
lactose ................................... O, 059 g
amidon de mais .................... 0,020 g
alcool polyvinylique en sol.V - Tablets
Core
Derivative n 1 of 73/03 503 ............... 0,100 g
lactose ................................... W, 059 g
corn starch .................... 0.020 g
polyvinyl alcohol in soil.
aqueuse à 4 p. 100 ..................... 0,005 g
carboxyméthylcellulose .............. O, 005 g
huile hydrogénée , 0,002 g
ester sucre-acides gras ............. 0,0015 g
q.s.p. un noyau de 0,1925 g
Le noyau est enrobé d'un film de 0,020 g à partir de la suspension ainsi composée
hydroxypropylméthylcellulose ............ 7 g
polyéthylène glycol 6000 1,4 g
talc o 1,05 g
oxyde de titane .................... 2,1 g
résine siliconée ....................... O, 0175 g
Eau, q.s.p. ............................. 100 ml.4% aqueous 100 ..................... 0.005 g
carboxymethylcellulose ............ O, 005 g
hydrogenated oil, 0.002 g
sugar-fatty acid ester ............. 0.0015 g
qsp a core of 0.1925 g
The core is coated with a film of 0.020 g from the suspension thus composed
hydroxypropyl methylcellulose ............ 7 g
polyethylene glycol 6000 1.4 g
talc o 1.05 g
titanium oxide .................... 2.1 g
silicone resin ....................... O, 0175 g
Water, qs ............................. 100 ml.
Le médicament de l'invention est particulièrement intéressant tant au plan préventif que curatif dans le traitement des troubles provoqués par les polyarthrites. Il est indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et dans toutes les affections dans lesquelles IntervIennent des complexes immuns. Il détermine une régression rapide des symptomes et favorise le rétablissement précoce de la mobilité articulaire. The drug of the invention is particularly interesting both preventive and curative in the treatment of disorders caused by polyarthritis. It is indicated in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and in all conditions in which immune complexes occur. It determines a rapid regression of symptoms and promotes early recovery of joint mobility.
I1 peut entre administré en traitement au long cours et il s'est montré doué d'une bonne tolérance tant locale que générale. It can be administered as a long-term treatment and has shown good local and general tolerance.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7918470A FR2461496A2 (en) | 1979-07-17 | 1979-07-17 | Use of pyridine derivs. - to treat rheumatoid polyarthritis, ankylosed spondylarthritis and immuno:circulating complex disorders |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7918470A FR2461496A2 (en) | 1979-07-17 | 1979-07-17 | Use of pyridine derivs. - to treat rheumatoid polyarthritis, ankylosed spondylarthritis and immuno:circulating complex disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2461496A2 true FR2461496A2 (en) | 1981-02-06 |
| FR2461496B2 FR2461496B2 (en) | 1983-02-25 |
Family
ID=9227972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR7918470A Granted FR2461496A2 (en) | 1979-07-17 | 1979-07-17 | Use of pyridine derivs. - to treat rheumatoid polyarthritis, ankylosed spondylarthritis and immuno:circulating complex disorders |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2461496A2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988007368A2 (en) * | 1987-03-26 | 1988-10-06 | Institut National De La Sante Et De La Recherche M | Medicinal composition for treating and preventing diseases caused by cytotoxicity by cellular mediation, incorporating at least one pyridine derivate as active principle |
-
1979
- 1979-07-17 FR FR7918470A patent/FR2461496A2/en active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988007368A2 (en) * | 1987-03-26 | 1988-10-06 | Institut National De La Sante Et De La Recherche M | Medicinal composition for treating and preventing diseases caused by cytotoxicity by cellular mediation, incorporating at least one pyridine derivate as active principle |
| WO1988007368A3 (en) * | 1987-03-26 | 1988-11-03 | Laurent Degos | Medicinal composition for treating and preventing diseases caused by cytotoxicity by cellular mediation, incorporating at least one pyridine derivate as active principle |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2461496B2 (en) | 1983-02-25 |
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