FR1604654A - Procédé de préparation de dérivés de l'acide céphalosporanique et produits obtenus. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un procédé.de préparation de nouveaux composés synthétiques ayant un intérêt comme agents antibactériens, comme compléments alimentaires de la nourriture des animaux, comme agents pour le traitement de la mammite du bé rail et comme agents thérapeutiques pour les volailles et les animaux, y compris litre humain, dans le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries Gram-positives et Gramnégatives. Plus spécialement, l'invention se rapporte à un procédé de préparation de l'acide 7-( sydnone-3-acétamido)-céphalosporanique ayant la formule développée
et ses sels non toxiques, pharmacbutiquement acceptables.
et ses sels non toxiques, pharmacbutiquement acceptables.
Les dérivés de l'acide céphalosporanique sont connus en pratique pour être utiles comme agents antibactériens. L'acide 7-(sydnone-3-acétamido)céphalosporanique de la présente invention, qui est caractérisé par la substitution d'un fragment sydnone-3acétyle sur la fonction amine de l'acide 7-aminocéphalosporanique, était jusqu'alors inconnu ou non divulgué par la technique antérieure.
Par conséquent, la présente invention se propose de préparer
- de nouveaux dérivés de céphalosporine qui sont non toxiques et présentent une forte action antibactérienne à l'encontre des bactéries tant Gram-positives que Gram-négatives ;
- une céphalosporine qui est très résistante à une destruction par la céphalosporinase et qui possède une bonne action bactériocide indépendante de soiaptitude à résister à la céphalos porinase.
- de nouveaux dérivés de céphalosporine qui sont non toxiques et présentent une forte action antibactérienne à l'encontre des bactéries tant Gram-positives que Gram-négatives ;
- une céphalosporine qui est très résistante à une destruction par la céphalosporinase et qui possède une bonne action bactériocide indépendante de soiaptitude à résister à la céphalos porinase.
La présente invention fournit un procédé de préparation du composé de formule
ou ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à acyler l'acide 7-aminocéphalosporanique avec un agent d'acylation de formule
dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou avec son équivalent fonctionnel comme agent d'acylation, dans un système solvant comprenant de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant or- ganique inerte non miscible à l'eau, en présence d'une base, à une température comprise entre -100 et +450C.
ou ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à acyler l'acide 7-aminocéphalosporanique avec un agent d'acylation de formule
dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou avec son équivalent fonctionnel comme agent d'acylation, dans un système solvant comprenant de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant or- ganique inerte non miscible à l'eau, en présence d'une base, à une température comprise entre -100 et +450C.
Les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables comprennent, par exemple, (1) les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables du groupe acide carboxylique comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium et d'ammonium et les sels d'ammonium non toxiques substitués et d'amines comme les tri (alkyl inférieur)amines, la procaïne, la dibenzylamine, la Nbenzyl-bêta-phénéthylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la déshydroabiéthylamine, la N, N' -bis-déshydro- abiéthyléthylènediamine, les N-(alkyl inférieur)pipéridines comme la N-éthylpipéridine, et d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels de benzyl-pénicilline.Ils comprennent aussi les esters facilement hydrolysés ou amides de ces acides qui peuvent être transformés en acide libre par hydrolyse chimique ou enzymatique.
Les "équivalents fonctionnels" qui peuvent titre utilisés comme agents d'acylation dans le~procédé de la présente invention sont bien connus des spécialistes et comprennent les anhydrides d'acides correspondants; y compris les anhydrides mixtes, et en particulier les anhydrides mixtes préparés à partir d'acides plus forts comme les monoesters aliphatiques inférieurs d'acide carbonique, d'acides aIkyl- et aryl-sulfoniques, et d'acides présentant davantage d'empêchement stérique comme l'acide diphénylacétique.
En outre, on peut utiliser un azide d'acide ou un ester ou thioester actif (par exemple avec le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol, le thiophénol, l'acide thioacétique) ou l'acide libre proprement dit peut être fixé à l'acide 7-aminocéphalosporanique après avoir d'abord fait réagir l'acide libre avec le chlorure de le
N,N'-diméthylchloroformiminium [(voir/brevet britannique n 1.008.170 et Novak et Weichet, "Experientia" XXI/6 360 (1965)].
N,N'-diméthylchloroformiminium [(voir/brevet britannique n 1.008.170 et Novak et Weichet, "Experientia" XXI/6 360 (1965)].
ou en utilisant des enzymes ou un N;N'-carbonyldiimidazole ou un N, N' -carbonylditriazole [voir le brevet de la République Sud-
Africaine n 63/2684] d'un carbodiimide réactif, en particulier le N,N' -dicyclohexylcarbodiimide, le N,N' diisopropylcarbodiimide ou le N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoéthyl)-carbodiimide ; [Voir
Sheehan et Mess, "J. Amer. Chem. Soc." 77, 1067 (1955)], ou une alcynylamine réactive [voir R. Buijle et H.G. Viehe, "Angew. Chem.
Africaine n 63/2684] d'un carbodiimide réactif, en particulier le N,N' -dicyclohexylcarbodiimide, le N,N' diisopropylcarbodiimide ou le N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoéthyl)-carbodiimide ; [Voir
Sheehan et Mess, "J. Amer. Chem. Soc." 77, 1067 (1955)], ou une alcynylamine réactive [voir R. Buijle et H.G. Viehe, "Angew. Chem.
International", Edition 3, 583 (1964)], ou une cétènimine réactive [voir l'ouvrage de C.L. Stevens et M.E. Tond. "o. Amer. Chem. Soc.", 80, 4065 (1958)], ou un sel d'isoxazolium réactif [voir R.B.
Woddward, R.A. Olofson et R. Nayer, t'J. Amer. Chem. Soc,", 8, 1010 (1961)J. Un autre équivalent de l'anhydride est un azolide correspondant, c'est-à-dire un amide de l'acide correspondant dont l'azote de la fonction amide fait partie d'un noyau pentagonal quasi-aromatique contenant au moins deux atomes d'azote, c'està-dire l'imidazole, le pyrazole, les triazones, le benzimidazole, le benzotriazole et leurs dérivés substitués.Comme exemple du processus général de préparation d'un azolide, on fait réagir le N,N-carbonyldiimidazole avec un acde-carboxylique en des proportions équimolaires à la température ambiante dans du tétrahydrofuran- ne, du chloroforme, du diméthylformamide ou un solvant inerte analo- gue pour former l'imidazolide d'acide carboxylique en un rendement pratiquement quantitatif avec dégagement d'anhydride carbonique et d'une mole d'imidazole. Les acides dicarboxyliques donnent des diimidazolides. Le sous-produit, à savoir l'imîdazole, précipite et peut être séparé et l'imidazolide peut être isolé, mais ceci n'est pas essentiel.Les processus permettant d'effectuer ces réactions pour produire une céphalosporine et les processus utilisés pour isoler la céphalosporine ainsi produite sont bien connus en pratique (brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.079.314, n 3.117.126 et n 3.129.224 et brevets britanniques n 932.644, n0 957.570 et n 959.054).
Les solvants organiques inertes non miscible à l'eau utiles dans le stade d'acylation décrit ci-dessus sont bien connus des spécialistes. Des solvants appropriés comprennent par exemple le benzène, l'éther de diéthyle, le chlo-roforve, la méthyl-isobutyl- cétone, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le toluène et le chlorobenzène.
Comme dans la plupart des réactions chimiques, on peut utiliser des températures supérieures ou inférieures à celles décrites en particulier dans le présent exposé. Cependant, des températures sensiblement supérieures à celles utilisées ont tendance à produire de plus faibles rendements en raison d'un plus fort degré de réactions secondaires, alors que des températures sensiblement inférieures à celles décrites ont tendance à produire soit des rendements bas en raison des vitesses moindres de réaction, sit des durées de réaction excessivement longues. On obtient les meilleurs résultats à des températures de l'ordre de 0 C.
Les bases préférées auxquelles on peut avoir recours dans le procédé ci-dessus comprennent les carbonates de métaux alcalins, les bicarbonates de métaux alcalins, une pyridine ou un hydroxyde. Des exemples de telles bases sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'aluminium, la pyridine, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium. Les bases que l'on préfère la plus sont le bicarbonate de sodium ou la pyridine. Pour obtenir les rendements maxima, il est préférable d'utiliser un excès de base, de préférence un excès d'au moins deux fois.
Il est évident pour les spécialistes que les proportions molaires d'agent d'acylation et d'acide 7-aminocéphalosporanique peuvent varier dans une large gamme, et que l'un ou l'autre peut entre utilisé en excès. Cependant, pour obtenir les rendements maxi- ma, il est préférable de se servir d'un rapport de 1 ,O moles environ d'agent d'acylation par mole d'acide 7-aminocéphalosporani- que, et on préfère utiliser un rapport compris entre 1,0 et 1,2 mole d'agent d'acylation par mole d'acide 7-aminocéphalosporanique.
La synthèse des composés connus sous le nom de sydnones a d'abord été effectuée par Earl et Mackney ["J. Chem. Soc.", 7, pages 899 à 900 (1935)], Différents chercheurs ont depuis effectué des recherches sur leur synthèse et leurs structures [Baker et
Ollis, "Quaterly Reviews" (Londres), pages 15 à 29, envier 1957;
Stewart, "Chem. Revicws", 64 (2), pages 129 à 147, avril 1964] et l'on admet en général que la structure de la molécule de sydnone est la mieux représentée par ia structure ci-dessous
dans laquelle R est un groupe allyle inférieur.
Ollis, "Quaterly Reviews" (Londres), pages 15 à 29, envier 1957;
Stewart, "Chem. Revicws", 64 (2), pages 129 à 147, avril 1964] et l'on admet en général que la structure de la molécule de sydnone est la mieux représentée par ia structure ci-dessous
dans laquelle R est un groupe allyle inférieur.
Aux fins de la présente description, le fragment sydnone 3-acétyle sera représenté par cequi suit
L'acide sydnone-3-acétique utilisé comme matière de départ dans la présente invention est préparé suivant le processus de
F.H. Stewart "Chem. Ind." (Londres), page 1411, 2 septembre 1961.
F.H. Stewart "Chem. Ind." (Londres), page 1411, 2 septembre 1961.
Un composé préparé par le procédé de la présente invention, à savoir le 7-(sydnone-3-acétamido)céphalosporanate de sodium, a été comparé au composé disponible dans le commerce sous le nom de céphalothine et qui a la structure suivante
Le tableau I illustre les concentrations inhibitrices minimales (C.I.M.) de la céphalothine en comparaison du sel son que du composé I pour divers micro-organismes.
T A B L E A U I
Céphalothine Composé
C.I.M. (nicro- C.I.I;. (micro-
Bactéries Gram-positives grammes/ml) grammes/ml)
B. anthracis A-9504 0,3 0,3
D. pneumoniae A-9585 0,03 0,03
D. pneumoniae A-15046 0,03 0,06
D. pneumoniae A-15059 -0,03 0,06
D. pneumoniae A-15069 0,1 0,3 List. monocytogenes A-15121 2,0 4.0
List. monocytogenes A-20025 2,0 4,0
Staph. aureus A-9537 0.1 0,5
Staph. aureus A-9497 0,06 0,1
Staph. aureus A-15034 0.3 1,0
Staph. aureus A-15092 3,3 1,0
Staph. aureus A-15094 0,1 1,0
St. faecalis A-9536 32,0 250,0
St. faecalis A-9575 32,0 63,0
St. faecalis A-9854 32,0 250,0
St. faecalis A-20020 32,0 63,0
St. pyogenes A-9604 0,03 0,1
St. pyogenes A-15040 0,1 0,3 St. pyogenes A-20065 0,03 0,06
St. pyogenes A-20066 0;::06 0,1
Gram-négatives
A. aerogenes A-9432 2,0 4,0
A. aerogenes A-9532 2,0 2,0
A. cloacae A-9656 500,0 250,0 Alc. faecalis A-9423 2,0 16,0
Br. bronchiseptica A-9901 8,0 32,0
E. coli A-15010 8,0 4,0
E. coli A-15119 8,0 4,0
E. coli A-9660 4,0 4,0
E. coli A-15169 32,0 4,0
E. coli A-9435 125,0 8,0
Herrelea sp. A-15125 500,0 250,0
K. pneumoniae A-9977 4,0 4,0
K. pneumoniae A-9867 2,0 4,0
K. pneumoniae A-9678 16,0 4,0 X, pneumoniae A-15130 32,0 4,0
T A B L E A U I (suite)
Céphalotine Composé I
C.I.M. (micro- C.I.M. (micro
grammes/ml) grammes/ml)
K. aerobacter A-15154 > 500,0 32,0
Mima polymorpha A-15120 32,0 63,0
Pr. mirabilis A-9900 - 32,0 4,0
Pr. mirabilis A-9554 > 500,0 63,0
Pr. morganii A-15153 > 500,0 63.0
Pr. morganii A-15166 63,0 8,C
Pr. morganii A-20031 < 1.0 2.0
Pr; morganii A-9553 > 500,0 250,0
Pr. rettgeri A-15167 63,0 4,0
Pr. vulgaris A-9436 0,5 4,0
Pr. vulgaris A-9699 63,0 32,0 Pr. vulgaris A-9526 250,0 63,0
Ps. aeruginosa A-9843 > 500,0 > 250,0
Ps. aeruginosa A-9923 > 500,0 > 250,0
Ps.aeruginosa A-9930 > 500,0 > 250,0
Ps.aeruginosa A-15150 > 500,0 > 250,0
Ps.aeruginosa A-15194 > 500,0 > 250,0
Sal. typhosa A-9498 4,0 2,0
Ser. marcescens A-20019 > 500,0 > 250,0
Sh. flexneri A-9684 250,0 16,0
Sh. sonnei A-9516 - 2,0 4,0
V. comma A-9548 0,3 4,0
Le tableau I montre l'activité in vitro remarquable du composé I à l'encontre de souches de Eseherichia coli et de
Klebsiella pneumoniae. Certaines espèoes de Proteus sont également beaucoup plus sensibles au composé I qu'à la céphalothine.
Céphalothine Composé
C.I.M. (nicro- C.I.I;. (micro-
Bactéries Gram-positives grammes/ml) grammes/ml)
B. anthracis A-9504 0,3 0,3
D. pneumoniae A-9585 0,03 0,03
D. pneumoniae A-15046 0,03 0,06
D. pneumoniae A-15059 -0,03 0,06
D. pneumoniae A-15069 0,1 0,3 List. monocytogenes A-15121 2,0 4.0
List. monocytogenes A-20025 2,0 4,0
Staph. aureus A-9537 0.1 0,5
Staph. aureus A-9497 0,06 0,1
Staph. aureus A-15034 0.3 1,0
Staph. aureus A-15092 3,3 1,0
Staph. aureus A-15094 0,1 1,0
St. faecalis A-9536 32,0 250,0
St. faecalis A-9575 32,0 63,0
St. faecalis A-9854 32,0 250,0
St. faecalis A-20020 32,0 63,0
St. pyogenes A-9604 0,03 0,1
St. pyogenes A-15040 0,1 0,3 St. pyogenes A-20065 0,03 0,06
St. pyogenes A-20066 0;::06 0,1
Gram-négatives
A. aerogenes A-9432 2,0 4,0
A. aerogenes A-9532 2,0 2,0
A. cloacae A-9656 500,0 250,0 Alc. faecalis A-9423 2,0 16,0
Br. bronchiseptica A-9901 8,0 32,0
E. coli A-15010 8,0 4,0
E. coli A-15119 8,0 4,0
E. coli A-9660 4,0 4,0
E. coli A-15169 32,0 4,0
E. coli A-9435 125,0 8,0
Herrelea sp. A-15125 500,0 250,0
K. pneumoniae A-9977 4,0 4,0
K. pneumoniae A-9867 2,0 4,0
K. pneumoniae A-9678 16,0 4,0 X, pneumoniae A-15130 32,0 4,0
T A B L E A U I (suite)
Céphalotine Composé I
C.I.M. (micro- C.I.M. (micro
grammes/ml) grammes/ml)
K. aerobacter A-15154 > 500,0 32,0
Mima polymorpha A-15120 32,0 63,0
Pr. mirabilis A-9900 - 32,0 4,0
Pr. mirabilis A-9554 > 500,0 63,0
Pr. morganii A-15153 > 500,0 63.0
Pr. morganii A-15166 63,0 8,C
Pr. morganii A-20031 < 1.0 2.0
Pr; morganii A-9553 > 500,0 250,0
Pr. rettgeri A-15167 63,0 4,0
Pr. vulgaris A-9436 0,5 4,0
Pr. vulgaris A-9699 63,0 32,0 Pr. vulgaris A-9526 250,0 63,0
Ps. aeruginosa A-9843 > 500,0 > 250,0
Ps. aeruginosa A-9923 > 500,0 > 250,0
Ps.aeruginosa A-9930 > 500,0 > 250,0
Ps.aeruginosa A-15150 > 500,0 > 250,0
Ps.aeruginosa A-15194 > 500,0 > 250,0
Sal. typhosa A-9498 4,0 2,0
Ser. marcescens A-20019 > 500,0 > 250,0
Sh. flexneri A-9684 250,0 16,0
Sh. sonnei A-9516 - 2,0 4,0
V. comma A-9548 0,3 4,0
Le tableau I montre l'activité in vitro remarquable du composé I à l'encontre de souches de Eseherichia coli et de
Klebsiella pneumoniae. Certaines espèoes de Proteus sont également beaucoup plus sensibles au composé I qu'à la céphalothine.
Le composé I est également plus actii que la céphalothine in vivo à l'encontre de diverses bactéries Gram-négaives. Lorsqu'on l'administre à des souris par injection intramusculaire, la dose curative moyenne (DC50) du composé I à l'encontre de E. coli
BX-1373 est de 5,6 mg/kg en comparaison de 11 mg/kg pour la cépha- lothine. La DC50 du composé I à l'encontre de B. coli Juhl est de 14 mg/kg en comparaison de 260 mg/kg pour la céphalothine.
BX-1373 est de 5,6 mg/kg en comparaison de 11 mg/kg pour la cépha- lothine. La DC50 du composé I à l'encontre de B. coli Juhl est de 14 mg/kg en comparaison de 260 mg/kg pour la céphalothine.
Le tableau II montre la vitesse de destruction relative de la céphalothine (0,001 S) en comparaison du sel sodique du composé
I (0,P01 M),en présence de P-lactamase (céphalosporinase) provenant de bactéries Gram-négatives à 370C.
I (0,P01 M),en présence de P-lactamase (céphalosporinase) provenant de bactéries Gram-négatives à 370C.
U A 13 B E A U II
Vitesse d'hydrolyse
du composé I en
Quantité d'en- tant que pourcentage
Source d'enzymes zyme, en mg de celle de cépha
lothine
Shigella flexneri
A15152 178 23
Proteus morganii
A15149 720 20 Escherichia coli
A15147 460 < 1,5
Aerobacter-Elebsiella
sp. A15156 900 < 2,9
Pseudomonas aeruginosa
A15150 810 < 3,8
Comme on peut le voir d'après le tableau II, la destruction du composé I est notablement plus lente que celle de la céphalothine avec toutes les préparations d'enzyme soumises aux essais.
Vitesse d'hydrolyse
du composé I en
Quantité d'en- tant que pourcentage
Source d'enzymes zyme, en mg de celle de cépha
lothine
Shigella flexneri
A15152 178 23
Proteus morganii
A15149 720 20 Escherichia coli
A15147 460 < 1,5
Aerobacter-Elebsiella
sp. A15156 900 < 2,9
Pseudomonas aeruginosa
A15150 810 < 3,8
Comme on peut le voir d'après le tableau II, la destruction du composé I est notablement plus lente que celle de la céphalothine avec toutes les préparations d'enzyme soumises aux essais.
Du fait que les études utilisant des processus de titrage iodométrique indiquent que ces préparations d'enzymes hydrolysent le noyau bêta-lactame de la céphalothine, on peut conclure que le composé I a une résistance aux bêta-lactameses des diverses espèces bactériennes Gram-négatives très supérieure à celle de la céphalothine.
Dans le traitement d'infections bactériennes chez lotie humain, les composés de la présente invention sont administrés par voie orale ou parentérale, suivant les processus classiques utilisés pour une administration d'antibiotique. Bien que les doses dans chaque cas soient du ressort du médecin (et dépendent de facteurs comme la gravité de la maladie et le poids du malade), les doses habituelles sont comprises entre 2 et 50 mg/kg/jour et, de préférence de 15 mg/kg/jour environ, en doses fractionnées, par exemple trois ou quatre fois par jour. Elles sont administrées en doses unitaires contenant, par exemple, 125 ou 250 ou 500 mg d'ingrédient actif avec des véhicules ou excipients appropriés physiologiquement acceptables.Les doses unitaires peuvent être sous la forme de préparations liquides comme des solutions, dispersions ou émulsions ou sous forme solide comme des comprimés, capsules, etc.
Il est bien entendu que le présent brevet ne couvre pas les applications thérapeutiques des produits obtenus.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif, mais nonlimitatif, à titre l'invention. mais
Description des formes de réalisation préférées
EXEMPLE 1 7-(sydnone-3-acétamido)-céphalosporanate de sodium
Description des formes de réalisation préférées
EXEMPLE 1 7-(sydnone-3-acétamido)-céphalosporanate de sodium
On secoue par intermittence pendant une demi-heure à la température ambiante un mélange de 1 g (0,007 mole) d'acide sydnone3-acétique et 2 g (0,0095 mole) de pentachlorure de phosphore dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute lentement la solution de chlorure de sydnone-3-acétyle à 0 C à un mélange agité de 1,9 g (0,007 mole) de 7- CA et de 6 g (0,07 mole) de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel à 1000 pendant 20 minutes.On rejette la couche organique. On recouvre la couche aqueuse avec 50 Dl d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 20 % en agitant à 5 C. On sépare la couche d'acétate d'éthyle contenant l'acide, à savoir l'acide 7-(sydnone-3-acétamido ) céphalosporanique et on extrait la couche aqueuse à deux reprises avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les solutions d'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau, les déshydrate avec du sulfate de sodium anhydre et filtre avec 3,3 ml d'une solution à 35 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans la méthylisobutyl-cétone. On filtre le produit précipité, le lave avec 5 ml d'acétate d'éthyle et le sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique. Rendement : 0,6 g (20 %).Point de fusion 180-200 C (décomposition. # max.KBr 1780-1740 (large), 1640, 1610, 1405 cm-1 . # H2O 269 millimicrons (# 10.000).
max.
Analyse - Calculé pour 014H13N408SNa.H20
C, 38.36 ; H, 3,45
Trouvé C, 38,65 ; 39.12 ; H, 4,31 ; 4,30.
C, 38.36 ; H, 3,45
Trouvé C, 38,65 ; 39.12 ; H, 4,31 ; 4,30.
EXEMPLE 2 7-(sydnone-3-acétamido)céphalosporanate de potassium
On secoue par intermittence pendant une demi-heure à la température ambiante un mélange de 1 g (0,007 mole) d'acide sydnone-3-acétique et de 2 g (0,0095 mole) de pentabromure de phosphore dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute lentement la solution de bromure de sydnone-3-acétyle résultante à environ 1500 à un mélange agité de 1,6-g (0,006 mole) de 7-ACA et de 2,8 g (0,05 mole) de KOH dans 20 ml d'eau et 20 ml de CH2C12.
On secoue par intermittence pendant une demi-heure à la température ambiante un mélange de 1 g (0,007 mole) d'acide sydnone-3-acétique et de 2 g (0,0095 mole) de pentabromure de phosphore dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute lentement la solution de bromure de sydnone-3-acétyle résultante à environ 1500 à un mélange agité de 1,6-g (0,006 mole) de 7-ACA et de 2,8 g (0,05 mole) de KOH dans 20 ml d'eau et 20 ml de CH2C12.
On agite le mélange réactionnel à 1500 pendant 45 minutes. On sépare la couche organique et la jette. Puis on agite la couche aqueuse et lui applique une couche de 40 ml de CH2Cl2 et on acidifie le pH à 2,0 avec 40 % de H3P04. On sépare la couche de CH2Cl2 et la combine avec un second extrait de OH2Cl2 (40 ml) puis on lave une fois avec 40 ml d'eau. On filtre les couches combinées de CH2Cl2 à travers Na2S04 anhydre et on lave Na2S04 avec trois portions de 25 ml de
CH2Cl2. On mélange le filtrat et les liqueurs de lavage et les concentre sous vide pour obtenir une huile qui cristallise lentement.
CH2Cl2. On mélange le filtrat et les liqueurs de lavage et les concentre sous vide pour obtenir une huile qui cristallise lentement.
On obtient le produit, à savoir le 7-(sydnone-3-acétamido)céphalos- poranate de potassium.
Naturellement, l'invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et est susceptible de recevoir diverses variantes rentrant dans le cadre et l'esprit de l'invention.
- RESUME
A - Procédé de préparation du composé de formule
ou de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé par les points suivants séparément ou en combinaisons
1 - Il consiste à acyler l'acide 7-aminocéphalosp-oranique avec un agent d'acylation de formule
A - Procédé de préparation du composé de formule
ou de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé par les points suivants séparément ou en combinaisons
1 - Il consiste à acyler l'acide 7-aminocéphalosp-oranique avec un agent d'acylation de formule
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
1 - L'acide 7-(sydnone-3-acétamido)céphalosporanique et ses sels et notamment
(a) le 7-(sydnone-3-acétamido)céphalosporanate de sodium ;
(b) le 7-(sydnone-3-acétamido)céphalosporanate de potassium,
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