FI98816C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroimidatso [4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2-oni ja -2-tionijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

98816

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-2-oni ja -2-tionijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 4,5,6,7- tetrahydroimidatso-[4,5,1-jk] [1,4]bentsodiatsepiini-2-oni-ja -2-tionijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisesti isomeeri s ten ja tautomeeristen muotojen valmistusta, 10

,X

HN-f 1 N-^R (i), 15 R6' jossa kaavassa R1 on vety, C1.6-alkyyli tai ryhmä, jonka kaava on 20 R8 -Alk-C-C (a-1) R10 XR9 jolloin Alk merkitsee C^g-alkaanidiyyliä, R8 ja R9 merkit-25 sevät toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä, ja R10 merkitsee vetyä tai C^-alkyyliä, R2 on vety tai C^-alkyyli, R3 on vety tai C^-alkyyli, R5 on vety tai halogeeni, 30 R6 on Ci.g-alkyyli, ja X on 0 tai S.

Näillä yhdisteillä on antiviraalinen vaikutus.

Julkaisussa Eur. J. Med. Chem. 1978, 13, 53 - 59 on kuvattu kolme tetrahydroimidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodi-35 atsepiiniä. Julkaisussa EP-A-0 336 466, julkaistu 11.10.1989, esitetään antiviraalisia tetrahydroimidatso- - 98816 2 [l,4]bentsodiatsepinoneja. Julkaisussa Nature, 343, 470 (1990) on kuvattu samat tetrahydroimidatso[l,4]bentso-diatsepinonit ja muutama vastaava tioni. Nyt kuvatut kaavan 1 mukaiset yhdisteet eroavat mainituista yhdisteistä 5 siinä suhteessa, että 7-asema on muuttumattomasti substi-tuoitu vähintään yhdellä alkyyliryhmällä, sekä edullisten farmakologisten ominaisuuksiensa suhteen.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat myös esiintyä tautomeerisena muotonaan. Mainitun tautomeerisen muodon, 10 vaikka sitä ei nimenomaisesti ole osoitettu edellä esitetyssä kaavassa, on tarkoitettu sisältyvän nyt kuvattuun yhdisteryhmään.

Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termi halogeeni on yleisnimi fluorille, kloorille, bromille ja 15 jodille, C^-alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1 -4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, 1-me-tyylietyyliä, butyyliä, 1-metyylipropyyliä, 2-metyylipro-pyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä ja vastaavia, C^-alkyyli tar-20 koittaa C^-alkyyliradikaaleja, kuten edellä on määritelty ja niiden korkeampia homologeja, joissa on 5 - 6 hiiliatomia, Ci.e-alkaanidiyyli tarkoittaa bivalenttisia suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten 1,2-etaanidiyyliä, 1,3-propaani-25 diyyliä, 1,4-butaanidiyyliä, 1,5-pentaanidiyyliä, 1,6-hek-saanidiyyliä tai niiden haarautuneita isomeerejä.

Eri substituenttien luonteesta riippuen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voi olla useita asymmetrisiä hiili-atomeja. Jollei toisin mainita tai osoiteta, yhdisteiden 30 kemiallinen kaava merkitsee kaikkien mahdollisten stereo-kemiallisesti isomeeristen muotojen seosta, mainittujen seosten sisältäessä kaikki perusmolekyylirakenteen diaste-reomeerit ja enantiomeerit. Kunkin kiraalikeskuksen absoluuttinen konfiguraatio voidaan osoittaa stereokemialli-35 silla merkinnöillä R ja S, tämän R ja S-merkitsemistavan vastatessa sääntöjä, jotka on kuvattu julkaisussa Pure . 98816 3

Appi. Chem. 1976, 45, 11 - 30. Kaavan (I) mukaisien yhdisteiden stereokemlalllsesti Isomeeristen muotojen on tarkoitettu sisältyvän yhdisteryhmään.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-5 miallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten selektiivisellä kiteytyksellä tai kromatografisilla menetelmillä, esimerkiksi vastavirtajakaantumisella, nestekroma-10 tografialla tai vastaavilla, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteyttämällä niiden diastereomeeriset suolat optisesti aktiivisilla hapoilla. Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan myös johtaa vastaavista sopivien lähtöaineiden puhtaista 15 stereokemiallisesti isomeerisista muodoista, edellyttäen että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksiset ominaisuudet ja tämän takia ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi ei-toksisiksi happoadditiosuolamuodoikseen 20 käsittelemällä sopivilla hapoilla, joita ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, esim. kloorivety-, bromivetyhapot ja muut samanlaiset hapot, rikkihappo, typpihappo, fosfori-happo ja muut samanlaiset, tai orgaaniset hapot, sellaiset kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietik-25 ka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidikarbok- syy1i-, propaanidikarboksyy1i-, butaanidikarboksyy1i-, (Z)-2-buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteenidikarboksyy-li-, 2-hydroksibutaanidikarboksyyli-, 2,3-dihydroksibu-taanidikarboksyyli-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarbok-30 syyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfo- ni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini, 2-hydroksibentseeni-, 4-amino-2-hydroksibentseenihappo ja muut samanlaiset hapot. Päinvastoin suolamuoto voidaan muuttaa käsittelemällä emäksellä vapaaksi emäsmuodoksi.

35 Termi farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddiotiosuolat 4 . 98816 käsittää myös solvaatit, Jotka kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa, ja mainittujen solvaattien on tarkoitettu sisältyvän yhdisteryhmään. Esimerkkejä tällaisista soivaateista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja muut 5 sellaiset.

Erityisen ryhmän muodostavat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on C1.6.alkyyli tai kaavan (a-1) mukainen radikaali, ja/tai R5 on vety tai halogeeni.

Erityisempiä yhdisteitä ovat sellaiset yhdisteet, 10 joissa R1 on C3_6-alkyyli tai kaavan (a-1) mukainen radikaali, ja/tai R5 on vety, ja/tai R6 on Cx_4-alkyyli.

Ensimmäinen erityinen alaryhmä käsittää sellaiset erityisemmät yhdisteet, joissa R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä.

15 Mielenkiintoisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R1 on C3.6-alkyyli tai kaavan (a-1) mukainen radikaali, jossa R8 ja R9 tarkoittavat C^-alkyyliä.

Erityisen mielenkiintoisia yhdisteitä ovat sellaiset yhdisteet, joissa R1 on propyyli, ja/tai R4 on vety, 20 metyyli tai kloori, ja/tai R6 on metyyli.

Mielenkiintoisin yhdiste on trans-4,5,6,7-tetrahyd-ro-5,7-dimetyy1i-6-(3-metyy1i-2-butenyy1i)imidatso-[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepiini-2(lH)-tioni.

Kaavan (l) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-25 tisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereokemial-lisesti isomeerisiä ja tautomeerisiä muotoja voidaan valmistaa siten, että a) 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-bentsodiatse-piini, jonka kaava on 30 r! (VII) V"\· 5 98816 jossa K1, R2, R3, Rs ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan reagenssin kanssa, jonka kaava on Ll-C(»X2)-’L1 (VIII), jossa L1 on reaktiivinen poistuva ryhmä ja X2 on »O tai »S? kuten trifluorimetyyliklooriformiaatin 5 tai 1,1'-karbonyylibisimidatsolin kanssa silloin kun valmistetaan yhdisteitä, joissa X on O tai rikkihiilen tai 1,1'-tiokarbonyylibisimidatsolin kanssa silloin kun valmistetaan yhdisteitä, joissa X on S, reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 10 X‘ K-( 3 15 r,6 R‘ R6 jossa X1 on OH tai SH; tai b) 9-nitrobentsodiatsepiini, jonka kaava on 20 H R3 ''"UÖ-*’

,·' V

25 jossa R1, R2, R3, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään ja tiokarbonyloidaan alkalimetallisulfidin tai vetysulfidin, ja hiilidisulfidin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 30 .s r6 NR* jossa R1, R2, R3, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan 35 6 - 98816 terapeuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happoadditio-suolamuodoksi käsittelemällä hapolla, tai päinvastoin saatu happosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalin kanssa, ja/tai valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereoke-5 miallisesti isomeerinen muoto.

Menetelmävaihtoehdossa a) sopivia kaavan (VIII) mukaisia aineita ovat esimerkiksi urea, diiC^-alkyyli)-karbonaatti, karbonidikloridi, trikloorimetyyliklorofor-maatti, 1,1’-karbonyylibis[lH-imidatsoli], alkalimetal-10 li-, maa-alkalimetalli- tai ammoniumisosyanaatit, fenyy- li-iso-syanaatti, bentsoyyli-isosyanaatti, tiourea, kar-bonotiodikloridi, hiilidisulfidi, 1,1'-karbonotioyylibis-[lH-imidatsoli], ksantogenaatit, alkalimetalli-, maa-alka-limetalli-tai ammoniumisotiosyanaatit, fenyyli-isotiosya-15 naatti, bentsoyyli-isotiosyanaatti ja 1,3-ditiolaani-2- tioni. Mainittu kondensaatioreaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sekoittamalla ja mahdollisesti kuumentamalla reaktantteja reaktioinertissä liuottimessa, sellaisessa kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, 20 esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja muut samanlaiset, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. tri-kloorimetaani, tetrakloorimetaani, klooribentseeni ja muut samanlaiset, eetterissä, esim. tetrahydrofuraani, 1,4-di-oksaani, 1,1'-oksibisbutaani, l,l'-oksibis(2-metoksietaa-25 ni), 1,2-bis(2-metoksietoksi)etaani ja muut samanlaiset, dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dime-tyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksi-di, l-metyyli-2-pyrrolidinoni, pyridiini, metyylipyridii-ni, dimetyylipyridiini, tetrahydrotiofeeni, 1,1-dioksidi 30 ja muut samanlaiset, tai tällaisten liuottimien seoksessa.

Joissakin tapauksissa voi olla kuitenkin edullista kuumentaa reaktantteja ilman liuotinta. Voi olla edelleen sopivaa lisätä reaktioseokseen emästä, sellaista kuten esimerkiksi tertiääristä amiinia, esim. N,N-dietyylietaaniamii-35 nia, N-etyyli-N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia, 4- metyylimorfoliinia ja muita samanlaisia amiineja. Kun mainittu kaavan (VIII) mukainen reagenssi on hiilidisulfidi, li 98816 7 reaktio voidaan myös suorittaa tarkoituksenmukaisesti al-kanolissa, sellaisessa kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli ja muut samanlaiset, emäksen, sellaisen kuten natrium- tai kaliumhydroksidi ja muut samanlaiset, 5 läsnä ollessa, tai hiilidisulfidin ollessa liuottimena ja sopivan emäksen sellaisen kuten esimerkiksi alkyylimag-nesiumhalidi, esim. etyylimagnesiumbromidi, alkyylilitium, esim. butyylilitium, amiini, esim. N,N-dietyylietaaniamii-ni, karbodi-imldi, esim. N,N-disykloheksyylikarbodi-imidi, 10 ja muut samanlaiset reagenssit, läsnä ollessa. Tai vaihtoehtoisesti viimeksi mainittu reaktio voidaan myös suorittaa emäksisessä liuottimessa, sellaisessa kuten esimerkiksi pyridiini ja muut samanlaiset, fosfiitin, sellaisen kuten esimerkiksi difenyylifosfiitti, läsnä ollessa.

15 Menetelmävaihtoehdossa b) pelkistys-tiokarbonylaa- tioreaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sekoittamalla reaktantteja reaktioinertissä liuottimessa, mahdollisesti korotetussa lämpötilassa.

Saadut reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseok-20 sesta ja, tarvittaessa, puhdistaa edelleen alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Useat välituotteista ja lähtöaineista ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa alalla tunnettuja valmistusmenetelmiä käyttäen. Useimmat välituotteet ovat 25 kuitenkin uusia, ja ne on erityisesti kehitetty kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Seuraavissa reak-tiokaavioissa R4 ja R7 tarkoittavat vetyä ja L ja W tarkoittavat sopivaa poistuvaa ryhmää.

Kaavan (II) mukaisia välituotteita voidaan yleises-30 ti valmistaa kaavan (I-b-1) mukaisista yhdisteistä reaktiolla halogenoivan reagenssin, sellaisen kuten esimerkiksi fosforyylikloridi, fosforitrikloridi, fosforitribromi-di, tionyylikloridi, oksalyylikloridi ja muut samanlaiset reagenssit, kanssa, mahdollisesti korotetussa lämpötilas-35 sa, erityisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa ja mahdollisesti emäksen, sellaisen kuten esimerkiksi natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkar- . 98816 8 bonaatti ja muut samanlaiset, läsnä ollessa. Reaktio voidaan suorittaa ylimäärässä halogenoivaa reagenssia liuottimena, mahdollisesti seoksena reaktioinertin liuottimen, sellaisen kuten esimerkiksi aromaattisen hiilivedyn tai 5 eetterin, kanssa.

*7—f^° „ ?=/ R) R vjC ^Ri —- r5-€X >-r2 ίο /Λτ\ , r.>^VNx R6r7 R' R R‘ r7 \l 0-b-l) (D)

Kaavan (V) mukaiset välituotteet, joissa R2, R3, R4, R5, R6, R7 ja X ovat kuten kaavassa (I) on määritelty, ovat 15 uusia, ja niitä voidaan valmistaa kaavan (XII) mukaisista bentsodiatsepin-7-oneista, kuten seuraavassa reaktiokaa-viossa on osoitettu.

X X

R> y=^ Rj 20 . . Pelkistys . Λ/'ί . Dehydraus r3-p )—r2 --*· r5-t V-r2 -* R4 ξ 'h r4 'h (xn) (m 25 y=fX Rl Rl r‘.m Λ/Ν~< R . T )—r2 -► R5—r II V-R2 R R R« (XIV) (V-a) on 1) dehydraus

2) R7'*-M

X X

y=< r> v=< r’ 3^ r!tOC> r5-CC>

R R^ 'h R R6^-. H

(V) (V-b)

II

98816 9

Kaavan (XII) mukaiset bentsodiatsepin-7-onit voidaan pelkistää kaavan (XIII) mukaisiksi bentsodiatsepii-neiksi kompleksimetallihydridillä, esim. litiumaluminium-hydridi ja muut samanlaiset, sopivassa reaktioinertissä 5 liuottimessa, sellaisessa kuten esimerkiksi 1,2-dimetok-sietaani, 1,1'-oksibis(2-metoksietaani), 2,5,8,11-tetraok-sadodekaani, metoksibentseeni ja muut samanlaiset liuottimet. Mainitun pelkistysreaktion nopeuden lisäämiseksi voi olla edullista käyttää ylimäärin pelkistävää reagenssia ja 10 suorittaa mainittu reaktio korotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.

Näin saadut kaavan (XIII) mukaiset bentsodiatsepii-nit voidaan dehydrata kaavan (XIV) mukaisiksi välituotteiksi. Mainittu dehydraus voidaan suorittaa (XIII):n ha-15 pettämisellä permanganaatilla tai mangaani(IV)oksidilla. Mainittu dehydrausreaktio voidaan suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, sellaisessa kuten esimerkiksi vedessä, alkoholissa, esim. metanoli, etanoli ja muut samanlaiset, eetterissä, esim. Ι,Ι'-oksibisetääni, 20 tetrahydrofuraani ja muut samanlaiset, tai tällaisten liuottimien seoksessa.

Tai vaihtoehtoisesti imiini (XIV) voidaan saada reaktiolla nikkeli-, platina- tai kromikatalysaattorien kanssa tai helposti pelkistyvien aineiden, sellaisten ku-25 ten rikki, amyylidisulfidi, seleeni tai natriumamidi nestemäisessä ammoniakissa, läsnä ollessa.

Kaavan (V) mukaisia bentsodiatsepiinejä, joissa R7 on vety, kaavan (V-a) kuvatessa mainittuja välituotteita, voidaan valmistaa kaavan (XIV) mukaisista välituotteista 30 reaktiolla kaavan R6-M mukaisten organometalliyhdisteiden kanssa, jossa M on metalliryhmä, sellainen kuten esimerkiksi litium, halogeeni, magnesium, kuparilitium ja muut samanlaiset, reaktioinertissä liuottimessa, sellaisessa kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahydrofuraani, 35 1,1'-oksibisetaani, 1,2-dimetoksietaani ja muut samanlai- 98816 10 set, hiilivedyssä, esim. heksaani, bentseeni, metyylibent-seeni ja muut samanlaiset, tai niiden seoksessa.

Kaavan (V) mukaisia bentsodiatsepiinejä, joissa R7 on Ci.j-alkyyli, kaavan (V-b) kuvatessa mainittuja välituot-5 teitä ja R7_a:n mainittua radikaalia, voidaan saada samalla tavalla. (V-a):n dehydraus antaa imiinin, joka voidaan muuttaa 7-dialkyylibentsodiatsepiiniksi (V-b) kaavan R7"*-M mukaisten organometalliyhdisteiden kanssa käyttäen samoja menetelmiä, joita edellä on kuvattu (V-a):n valmistalo miseksi (XIII):sta.

Kaavan (V) mukaisia välituotteita voidaan myös saada kaavan -(I-c) mukaisesta bentsyloidusta yhdisteestä käyttäen alalla tunnettuja hydrausmenetelmiä.

ie X X

?=< R> ?=/ RJ

Hydraus —/ r5£T -- *%Ύ Vr2

R R6 R7 NvCH2-C6H5 R R6 R7 H

20 α-c) ^

Mainittu debentsylaatioreaktio voidaan suorittaa sekoittamalla kaavan (I-c) mukaista yhdistettä sopivassa reaktioinertissä liuottimessa sopivan metallikatalysaatto-25 rin läsnä ollessa ja vetyilmakehässä. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkanolit, esim. metanoli, etanoli ja muut samanlaiset, karboksyyliesterit, esim. etyyliasetaatti, karboksyylihapot, esim. etikkahappo, propaanihappo ja muut samanlaiset. Esimerkkeinä sopivista metallikataly-30 saattoreista voidaan mainita palladium hiilellä, platina hiilellä ja muut samanlaiset katalysaattorit. Lähtöaineen ja/tai reaktiotuotteen edelleen hydrautumisen estämiseksi voi olla sopivaa lisätä reaktioseokseen katalysaattori-myrkkyä, sellaista kuten esimerkiksi tiofeeni.

11 90816

Kaavan (V) mukaisia välituotteita, joissa X on OH tai SH, kaavan (V-c) kuvatessa mainittuja välituotteita ja Xx:n mainittua radikaalia X, voidaan valmistaa kaavan (VII- a) mukaisista välituotteista käyttäen kondensoimisreaktio-5 ta kaavan L1-C(=x2)-l1 (VIII) mukaisen reagenssin kanssa, kuten edellä on kuvattu kaavan (I-b) mukaisien yhdisteiden valmistamiseksi kaavan (VII) mukaisista välituotteista.

X* NH2 H R3 j

10 X2 1 N-Y

R5W/I V-r2 + ‘-'-C-L' -- »’f Y V-Rl

R R R6 r7 H

(Vn-a) (Vm) (V-c) 15

Kaavan (V) mukaisia välituotteita, joissa X on SH, kaavan (V-c-2) kuvatessa mainittuja välituotteita, voidaan myös valmistaa tionoimalla kaavan (V-c-1) mukaisia välituotteita käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä kaavan 20 (I-b-2) mukaisien yhdisteiden valmistamiseksi kaavan (I-b-1) mukaisista yhdisteistä.

η—f r> η—t R> —/ Tionointi- —/ 25 r5t n V—r2 -► r5t- Il V-R2

Ks Jk · r4/^^S>^'Ns reaktio

R« R7 H R r7 H

(V-c-1) (V-c-2) 30 Kaavan (VII) mukaisia välituotteita voidaan ylei sesti valmistaa kaavan (VII-a) mukaisesta 9-aminobentso-diatsepiinistä käyttäen N-alkylointireaktiomenetelmiä kaavan (V) mukaisesta välituotteesta alkyloivan reagenssin (IV) kanssa tai kaavan (VI) mukaisen aldehydin tai ketonin 35 kanssa, kuten edellä on määritelty.

12 98816 ΝΠί H r3 JL^N.y' Rl.w αν) tai R*—\/n VR* -- ΟΠΟ 5 )C\^N Rl b=0 (VI)

R* /\ V

R6 R7 H

(Vn-a)

Seuraavien reaktiokaavioiden yksinkertaistamiseksi 10 N-alkyloidut välituotteet, joissa R1 on kuten kaavassa (I) on määritelty, ja N4-substituoimattomat välituotteet (joissa R1 on korvattu vedyllä) esitetään alla kaavoilla, joissa N4 on substituoitu R1H:lla, mainitun R1H:n kuvatessa R1:stä, kuten kaavassa (I) on määritelty, ja vetyä. Kaavion 15 1, alla, välituotteissa (XV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XXI) ja (XXII) R1h tarkoittaa myös C^-alkyylikarbonyyliä, aryy-li-Ci.g-alkyylikarbonyyliä tai kaavan R13 R13 R13 p!3 20 S Ars i? Ats tal V4 li ^R14 (»-5) (a-6) 25 mukaista radikaalia.

Viimeksi mainittuja amidivälituotteita voidaan tar koituksenmukaisesti valmistaa käyttämällä alalla tunnettuja N-asylointimenetelmiä vastaavista välituotteista, joissa R1" on vety, ja ne voidaan pelkistää vastaaviksi N-alky-30 loiduiksi välituotteiksi kompleksimetallihydridien tai sellaisten hydridlen, jotka on kuvattu alla kaavion 1 reaktiovaiheessa A, kanssa. Kaikissa seuraavissa reaktio-kaavioissa välituotteet, joissa R1H on vety, voidaan yleisesti myös muuttaa välituotteiksi, joissa R1H on R1, käyt-35 täen edellä kuvattuja N-alkylointimenetelmiä, kaavan li - 98816 13 R*-W (IV) mukaisella alkyloivalla reagenssilla tai kaavan R1_b«0 (VI) mukaisella aldehydillä tai ketonilla.

Kaavan (VII-H) mukaiset välituotteet, joissa R1H on vety tai radikaali R1 kuten kaavassa (I) on määritelty, 5 mainittujen välituotteiden esittäessä kaavojen (VII) ja (Vll-a) mukaisia välituotteita, joissa radikaalit R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 ovat kuten kaavassa (I) on määritelty, ovat uusia ja niitä voidaan yleisesti valmistaa käyttäen alla reaktiokaaviossa 1 esitettyjä reaktiovaiheita.

14 98816

Kaavio 1

NH2 H Rj NOi H Rl H RJ

-jSc)- — r! λ»'»- r ΛΛ" R ΛR" (VD-H) (XV) (XVI) c I c c 10 NHj NOj ·;»' ^ ^ -.C?· R R‘ r7 \m R‘ R7 SR,h R R7 Rm (XVII) (XVni) (XIX) 15 t

| D D D

NHz NOj Γ NH.HO R> , ^γ™.Ηγ> Λγ 20 R‘^R’ V» R‘ R' V» r R‘ R1 \« (XX) (XXI) (ΧΧΠ) rk. Ä. ' R R‘ R7 R* R7 Re R7 (xxm) (xxv) (xxvi) 30 A: nitro-amiiniksi-pelkistys (jos R1H on asyyli; myös amidi-amiiniksi-pelkistys) B: nitraus C: syklisointi D: -OH- - -W:ksi-aktivointi 35 E: N-alkylointi: R1hNH-CH(R2)-CH(R3)OH (XXIV)

II

98816 15

Aniliinljohdannaiset reaktiokaaviossa voidaan tarkoituksenmukaisesti valmistaa pelkistämällä vastaavia nit-robentseenijohdannaisia käyttäen alalla tunnettuja nit-roamiiniksi pelkistysmenetelmiä (reaktiovaihe A). Mainittu 5 pelkistys voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa käsittelemällä mainittuja nitrobentseenejä pelkistävällä aineella, sellaisella kuten esimerkiksi kompleksimetallihyd-ridillä, esim, litiumaluminiumhydrldi, natriumbis(2-metok-sietoksi)aluminiumhydridi, hydridlllä, esim. diboraani, 10 aluminiumhydridi ja muut samanlaiset, reaktioinertissä liuottimessa sellaisessa kuten esimerkiksi 1,1'-oksibis-etaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaanl, 1,2-dimetok- sietaani ja muut samanlaiset, mahdollisesti koliuottimen, sellaisen kuten aromaattisen hiilivedyn, esim. bentseeni, 15 metyylibentseeni ja muut samanlaiset, läsnä ollessa ja, haluttaessa, korotetussa lämpötilassa. Vaihtoehtoisesti mainittu pelkistys voidaan myös suorittaa käsittelemällä mainittuja nitrobentseenijohdannaisia natriumditioniitil-la, natriumsulfidilla, natriumvetysulfidilla, titaa-20 ni(III)kloridilla ja muilla samanlaisilla pelkistävillä aineilla sopivassa liuottimessa, erityisesti vedessä.

Mainittu nitro-amiiniksl-pelkistys voidaan myös suorittaa käyttäen alalla tunnettuja katalyyttisiä hyd-rausmenetelmiä. Esimerkiksi mainittu pelkistys voidaan 25 suorittaa sekoittamalla reaktantteja vetyilmakehässä ja sopivan katalysaattorin, sellaisen kuten esimerkiksi palladium hiilellä, platina hiilellä, Raney-nikkeli ja muut samanlaiset katalysaattorit, läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi, alkanolit, esim. metanoli, 30 etanoli ja muut samanlaiset, esterit, esim. etyyliasetaatti ja muut samanlaiset. Kun käytetään Raney-nikkeliä pel-kistlmenä, voi olla edullista lisätä reaktioseokseen lisäainetta, erityisesti hydratsiinia. Mainitun pelkistysreaktion nopeuden lisäämiseksi voi olla edullista korottaa 35 reaktioseoksen lämpötilaa ja/tai painetta. Ei-toivottu - 98816 16 reaktanttien ja reaktiotuotteiden tiettyjen funktionaalisten ryhmien edelleen hydrautuminen voidaan estää lisäämällä reaktioseokseen katalysaattorimyrkkyä, sellaista kuten esimerkiksi tiofeenia ja muita samanlaisia.

5 Nitrobentseenijohdannaisia edellä esitetyssä reak- tiokaaviossa 1 voidaan valmistaa bentseeniamiinijohdannaisista käyttäen alalla tunnettuja nitrausmenetelmiä (reak-tiovaihe B). Esimerkiksi lähtöaineita voidaan nitrata käsittelemällä konsentroidulla tai savuavalla typpihapolla 10 konsentroidun rikkihapon läsnä ollessa ja mahdollisesti koliuottimen, sellaisen kuten esimerkiksi halogenoidun hiilivedyn, esim. dikloorimetaanin, trikloorimetäänin, tetrakloorimetaanin ja muiden samanlaisten liuottimien, läsnä ollessa. Vaihtoehtoisesti mainittu nitraus voidaan 15 joissakin tapauksissa myös suorittaa tarkoituksenmukaisesti lisäämällä lähtöaineen nitraattisuolaa konsentroituun rikkihappoon.

Bentsodiatsepiinijohdannaisia (VII-H), (XV) ja (XVI) voidaan saada vastaavista aniliinijohdannaisista 20 (XVII), (XVIII) ja (XIX) käyttäen syklisointimenetelmiä, sellaisia kuten edellä on kuvattu kaavan (I) mukaisien yhdisteiden valmistamiseksi kaavan (XI) mukaisista välituotteista (reaktiovaihe C).

Mainittuja aniliinijohdannaisia puolestaan, joissa 25 W on reaktiivinen lähtevä ryhmä kuten edellä on määritelty, voidaan valmistaa vastaavista alkanoleista käsittelemällä halogenoivalla reagenssilla, sellaisella kuten esimerkiksi tionyylikloridi, fosforyylikloridi, fosforitri-kloridi ja muut samanlaiset, tai käsittelemällä sulfony-30 loivalla reagenssilla, esim. metaanisulfonyylikloridilla, 4-metyylibentseenisulfonyylikloridilla ja muilla samanlaisilla (reaktiovaihe D). Mainitut alkanolit voidaan valmistaa N-alkyloimalla sopivasti substituoituja kaavojen (XXIII), (XXV) tai (XXVI) mukaisia bentseenijohdannaisia 35 kaavan R1hNH-CH(R2)-CH(R3)OH (XXIV) mukaisella aminoetanoli- 98816 17 johdannaisella käyttäen alalla tunnettuja N-alkylointime-netelmiä, sellaisia kuten edellä on kuvattu (reaktiovaihe E).

Kaavan (XV) mukaisia välituotteita, joissa R1H ja R7 5 ovat kumpikin vety, kaavan (XV-a) kuvatessa mainittuja välituotteita, voidaan myös saada saattamalla sopivasti substituoitu nitrobentseeni (XXVII) reagoimaan kaavan (XXVIII) mukaisen diaminoreagenssin kanssa. Tässä Y on joko vety tai poistettava suojaryhmä, sellainen kuten esi-10 merkiksi C^g-alkyylikarbonyyli, esim. asetyyli, trikloo-riasetyyli ja muut samanlaiset, bentsyyliryhmä, C1.6-alkyy-lioksikarbonyyliryhmä, esim. 1,1-dimetyylietyylioksikarbo-nyyli ja muut samanlaiset ryhmät, joita tavallisesti käytetään aminoryhmän suojaukseen.

15 NQz halo- N°2 H j NOz H 3 ly geeni R3 O* I -* R vX V-*· — »5-£X w ie Y R6 R6 20 (XXVII) (XXVm) (XXIX) (XV-a)

Mainittu reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa kondensoimalla kaavan (XXVIII) mukainen diamino-25 reagenssi kaavan (XXVII) mukaisen nitrobentseenin kanssa, mahdollisesti poistamalla suojaryhmä emäs- tai happohydro-lyysillä tai katalyyttisellä hydrauksella ja pelkistämällä näin saatu välituote (XXIX). Mainittu kondensoimisreaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa sopivassa reak-30 tioinertissä liuottimessa, sellaisessa kuten esimerkiksi alkanolissa, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli, 1-buta-noli ja muut samanlaiset, aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja muut samanlaiset, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. tri-35 kloorimetaani, tetrakloorimetaani ja muut samanlaiset, 18 98816 eetterissä, esim. tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisbutaani, 1,1'-oksi(2-metoksietaani) ja muut samanlaiset, ketonlssa, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentano-nl ja muut samanlaiset, dipolaarisessa aproottisessa 5 liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyy-liasetamidi, dimetyylisulfoksidi ja muut samanlaiset, tai tällaisten liuottimien seoksessa. Voi olla sopivaa lisätä reaktioseokseen emästä, sellaista kuten alkalimetalll- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, esim. natriumkarbonaatti, 10 natriumvetykarbonaatti ja muut samanlaiset. Mainittu kon-densointireaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa korotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen palautus jäähdytyslämpötilassa. Mainitut pelkistykset edellä esitetyssä menetelmässä voidaan tarkoituksenmukaisesti 15 suorittaa saattamalla välituoteimiinit reagoimaan sopivan pelkistävän aineen kanssa, sellaisen kuten esimerkiksi natriumboorihydridi, natriumsyanoboorihydridi ja muut samanlaiset pelkistävät reagenssit.

Kaavan (VII-H) mukaisia välituotteita, joissa R3 on 20 vety, kaavan (VIl-Η-α) kuvatessa mainittuja välituotteita, voidaan valmistaa käyttäen kaaviossa 2 alla kuvattuja reaktioreittejä. Reaktiovaiheiden, joita merkitään A - D, on tarkoitettu viittaavan reaktiokaaviossa 1 kuvattuihin analogisiin reaktiovaiheisiin. Kaikissa seuraavissa kaa-25 vioissa, sellaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, on merkitty lisäämällä suffiksi a niiden numeroviitteeseen.

Kaavan (VII-Η-α) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa pelkistämällä kaavojen (XXX) tai (XXXI) mukainen bentsodiatsepinoni kompleksimetallihydridillä, esim. li-30 tiumaluminiumhydridi, hydridillä, esim. diboraani, alu-miniumhydridi ja muut samanlaiset, reaktioinertissä liuottimessa sellaisessa kuten esimerkiksi eetterissä, esim.

1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani, 1,2-dimetoksietaani ja muut samanlaiset, mahdollisesti 35 koliuottimen, sellaisen kuten aromaattisen hiilivedyn, 11 . 98816 19 esim. bentseeni, metyylibentseeni ja muut samanlaiset, läsnä ollessa ja mahdollisesti korotetussa lämpötilassa (reaktlovalheet F ja G). Riippuen reaktio-olosuhteiden voimakkuudesta välituote (XXXI) voidaan pelkistää heti 5 (VII-Η-α):ksi tai välituote (XXX) voidaan saada.

Kaaviossa 2 bentsodiatsepinonit voidaan saada syk-lisoimalla (reaktiovaihe H) vastaavat asykliset kaavojen (XXXIII), (XXXIV) ja (XXXV) mukaiset välituotteet, joissa R on sellainen ryhmä kuten Cj_6-alkyyli tai aryyli 10 a) kuumentamalla ilman liuotinta inertissä ilmake hässä, mahdollisesti alennetussa paineessa; b) käsittelemällä bifunktionaalisella katalysaattorilla, sellaisella kuten esimerkiksi etikkahapolla, 2-hyd-roksipyridiinillä, pyratsolilla, 1,2,4-triatsolilla ja 15 muilla samanlaisilla, reaktioinertissä liuottimessa, sellaisessa kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja muut samanlaiset, mahdollisesti korotetussa lämpötilassa; tai c) hydrolysoimalla esteri ja sen jälkeen käsittele-20 mällä vastaava karboksyylihappo (R=H) sopivalla hapolla, sellaisella kuten esimerkiksi vetyhalogeenihapolla, esim. kloorivetyhappo, rikkihapolla, fosforihapolla ja muilla samanlaisilla hapoilla, tai halogenoivalla reagenssilla, sellaisella kuten esimerkiksi tionyylikloridi ja muut sa-25 manlaiset.

20 - 9 8 8 1 6

Kaavio 2

Nfc H

5 ">0-* R Λ- 'R“ (Vn-Η-α)

N

10 NH2 H o NO» H o Ho R<-fY1-R· — *£ru r!vAtv ,^νν

R« R7 R R R‘ R7 R R« R7 R

(XXX) (XXXI) (XXXΠ)

!5 | H f H | H

NHi NOj

COOR A 4 COOR B Ri^^Y™2 COOR

\kA N>R1 — 3>Α-ΝΛκί kA>Rl R R^R7 NR« R5 ^/£7 NR« R rA7 Sr» 20 (xxxm) (xxxiv) (xxxv)

l/ I J l/ t J ./ t J

^ / (XXID) (R =H)/ (XXV) (R7“H) J (XXVI) NHj **h . 25 R.X"’ ^ ,ίγ _JL_ ..W^

Pr Pr >Λ° R* R* R« (xxxvi) (xxxvn) (xxxvm) 30 F: amidi-amiiniksi-pelkistys G: (nitro-amiiniksi) ja amidi-amiiniksi-pelkistys H: syklisointi bentsodiatsepinoniksi I: R1h-NH-CH(R2)-COOR:n (XXXIX) pelkistävä N-alkylointi 35 J: R1h-NH-CH( R2) -COOR: n (XXXIX) N-alkylointi - 98816 21 Välituotteita (XXXIII), (XXXIV) ja (XXXV) voidaan valmistaa sopivasti suojatusta kaavan R1h-NH-CH(R2)-COOR (XXXIX) mukaisesta aminohaposta, jossa R on C^g-alkyyli tai aryyli, pelkistävällä N-alkylointireaktiolla (reaktiovaihe 5 I:R7 on H) tai N-alkylointireaktiolla (reaktiovaihe J:R7 on H tai C^-alkyyli) sopivasti substituoidun bentseenijohdannaisen kanssa sekoittamalla reaktantteja palautusjäähdy-tyslämpötliassa reaktioinertissä liuottimessa, sellaisessa kuten esimerkiksi trikloorimetaani, pyridiini ja muut sa-10 manlaiset liuottimet.

Kaavojen (XII) ja (XIII) mukaisia välituotteita, joissa X on X1, eli OH, SH tai NHR16, kaavojen (ΧΙΙ-b) ja (XIIl-b) kuvatessa mainittuja välituotteita, voidaan saada käyttäen reaktiokaaviossa 3 alla esitettyjä reaktiovaihei-15 ta. Reaktiovaiheiden, joita merkitään A-D ja F, on tarkoitettu viittaavan reaktiokaaviossa 1 kuvattuihin analogisiin reaktiovaiheisiin.

Kaavojen (ΧΙΙ-b) ja (XIII-b) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa kaavan (XL) mukaisesta 9-amino-bentso-20 diatsepin-5-onista, vastaavasti kaavan (Vll-b) mukainen 9-aminobentsodiatsepiini kondensoimalla L1-C(=X2)-Lx:n (Vili) kanssa (reaktiovaihe K), kuten edellä on kuvattu (I-b):n valmistamiseksi (VII):stä ja (VIII):sta.

Amidijohdannaiset (XLVI), (XLVII) ja (XLVIII) reak-25 tiokaaviossa 3 voidaan tarkoituksenmukaisesti valmistaa N-asyloimalla kaavan (XXIV) mukainen etanoliamiini, jossa R1h on H, kaavan NH2-CH(R2)-CH(R3)-OH (XXlV-a) kuvatessa mainittua kaavaa, sopivasti substituoidulla kaavojen (XLIX), (L) tai (LI) mukaisella 2-aminobentsoehappojohdan-30 naisella, jossa L2 on hydroksi tai lähtevä ryhmä, sellainen kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori tai bromi, ai- • · kyylikarbonyylioksi, esim. asetyyli, alkyylioksi, esim. metoksi, etoksi ja muut samanlaiset, tai imidatsolyyli ja muut samanlaiset lähtevät ryhmät. Mainittu N-asylointi-35 reaktio (reaktiovaihe M) voidaan suorittaa sekoittamalla 98816 22 reaktanttej a reaktioinertissä liuottimessa, mahdollisesti korotetussa lämpötilassa. Niissä tapauksissa, joissa L2 on hydroksi, mainittu N-asylointireaktio voidaan myös suorittaa käsittelemällä reaktantit reagensseilla, jotka pysty-5 vät muodostamaan amideja, sellaisilla kuten esimerkiksi N,N-disykloheksyylikarbodi-imdi (DCC) mahdollisesti katalysaattorin, sellaisen kuten hydroksibentsotriatsoli (HOBT) tai 4-dimetyyliaminopyridiini (DMAP), 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidi, 1,1'-karbonyylibis[lH-imidatso-10 li], 1,1’-sulfonyylibis[lH-imidatsoli] ja muut samanlaiset reagenssit, läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat haloge-noidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja muut samanlaiset, eetterit, esim. tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja muut samanlaiset, dipolaariset aprootti-15 set liuottimet, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyy-liasetamidi, pyridiini ja muut samanlaiset, tai tällaisten liuottimien seokset.

li 98816 23

Kaavio 3

n«=< R, nh2 h RJ -f RJ

* '£0*—’iECr R5 g H R3 'h r5 'h (ΧΠ-b) (νπ-b) (Xm-b)

K

NH2 h rJ ϊ*°Ι H rJ H r3 10 Jsl/'W' * A/V » R4_iXv r2 ~

R> V „ R> -H R! f H

(XL) (XLI) (XLI1) C C c 15 NH2 NOj

R </ VH * o 0 SH

20 (XUD) (XLIV) (XLV) D D » NH2 NOj 1 ΝΠ,ΗΟ R> r< i ΝΗ,ΗΟ R- ^*1HO 1*’ . 25 AvA A»r Ar

R O 'H * O VH R O

(XLVD (XLVII) (XLVDI) mmm NH2 ΝΟς

(XLDQ (L) (LO

K: kondensointi; L3-C( =Χ2)-ΐ/ (VIII) 35 M: H2N-CH( R2)-CH( R3 )OH: n (XXIV-a) N-asylointireaktio 98816 24

Kaikissa edellä esitetyissä reaktiokaavioissa välituotteiden kemiallinen kaava tarkoittaa kaikkien mahdollisten stereokemiallisesti isomeeristen muotojen seosta; lukuisten mahdollisten stereokemiallisesti isomeeristen 5 muotojen seoksia, sellaisia kuten esimerkiksi diastereo-meeriset seokset, enantiomeeriset seokset, esim. rasemaa-tit ja rikastuneet enantiomeeriset seokset, ja perusmole-kyylirakenteen enantiomeerisesti puhtaita isomeerisia muotoja.

10 Edellä esitetyissä reaktiokaavioissa kuvattujen välituotteiden ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada alalla tunnettuja menetelmiä käyttäen. Esimerkiksi diastereoiso-meerit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, 15 sellaisilla kuten tislaus, selektiivinen kiteytys, kromatografiset menetelmät, esim. vastavirtajakaantuminen, nes-tekromatografia ja muut samanlaiset menetelmät.

Enantiomeerisesti puhtaita välituotteita voidaan tarkoituksenmukaisesti saada sopivien lähtöaineiden enan-20 tiomeerisesti puhtaista isomeerisista muodoista, edellyt täen että seuraavat reaktiot tapahtuvat stereospesifises-ti. Erityisen mielenkiintoisia enantiomeerisesti puhtaita lähtöaineita käytettäviksi edellä esitetyissä reaktiokaavioissa ovat aminohapot ja/tai niiden substituoidut joh-25 dannaiset, joilla on kaava R1hNH-CHR2-C00R (XXXIX) ja vastaavat aminoalkanolit ja/tai niiden substituoidut johdannaiset, joilla on kaava R1hNH-CH(R2)-CH(R3)OH (XXIV) tai (XXIV-a) (jossa R1h on vety).

Vaihtoehtoisesti enantiomeerisesti puhtaita väli-30 tuotteita voidaan myös saada erottamalla vastaavat rase-maatit esimerkiksi niiden diastereomeeristen suolojen selektiivisellä kiteyttämisellä optisesti aktiivisten hajottavien aineiden kanssa, diastereomeeristen johdannaisten kromatografiällä, rasemaatin kromatografiällä kiraalisen 98816 25 stationaarisen faasin yli ja muilla samanlaisilla menetelmillä.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on antiviraali-sia, erityisesti antiretroviraalisia ominaisuuksia. Vii-5 meaikoihin asti retrovirusten on uskottu olevan patogeenisiä tekijöitä vain lukuisissa lämminveristen eläimien, ei-ihmisen, sairauksissa toisin kuin virusten, joiden on tiedetty jo melko kauan olevan syynä suureen määrään sairauksia lämminverisissä eläimissä ja samoin ihmisissä. Kuiten-10 kin, sen jälkeen kun on todettu, että retrovirus, ihmisen immuunikatovirus (HIV), tunnetaan myös nimellä LAV, HTLV-III tai ARV, on hankitun immuunipuutossyndrooman (AIDS) etiologinen syy ihmisissä, retrovirusten aiheuttamat infektiot ja niistä kärsivien potilaiden hoito ovat saavut-15 taneet mitä suurinta mielenkiintoa. HIV-virus infektoi ensisijaisesti ihmisen T-4-soluja ja tuhoaa ne tai muuttaa niiden normaalia toimintaa, erityisesti immuunijärjestelmän koordinointia. Tuloksena infektoituneella potilaalla τ-4-solujen määrä vähenee jatkuvasti, jotka lisäksi toimi-20 vat epänormaalisti. Näin ollen immunologinen puolustusjärjestelmä ei kykene taistelemaan infektioita ja kasvaimia vastaan, ja HIV-infektoitunut potilas kuolee tavallisesti opportunistisiin infektioihin, sellaisiin kuten keuhkokuume, tai syöpiin, ennemmin kuin suoraan HIV-infektio!-25 hin. Muita sairaustiloja, jotka liittyvät HIV-infektioon, ovat trombosytopenia, Kaposi'n sarkooma ja keskushermosto-järjestelmän infektio, jolle on luonteenomaista progressiivinen myeliinikato, joka johtaa dementiaan ja sellaisiin oireisiin kuten progressiivinen dysartria, ataksia ja 30 epätietoisuus ajasta ja paikasta. HIV-infektio on edelleen liitetty perifeeriseen neuropatiaan, progressiiviseen generalisoituvaan lymfadenopatiaan (PGL) ja AIDS:iin liittyvään kompleksiin (ARC). Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antiviraaliset, erityisesti antiretroviraaliset ja erikoi-35 sesti anti-HIV-ominaisuudet osoittavat mainittujen yhdis- . 98816 26 teiden olevan käyttökelpoisia antiviraalisia kemoterapeut-tisia aineita lämminveristen eläinten, jotka kärsivät virusinfektioista, profylaksiassa tai hoidossa, erityisemmin HXV-viruksella infektoituneiden ihmisten hoidossa.

5 Antiviraalisten ja erityisesti antiretroviraalisten omineisuuksiensa johdosta kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja stereoke-miallisesti isomeeriset muodot ovat käyttökelpoisia hoidettaessa lämminverisiä eläimiä, jotka ovat infektoituneet 10 viruksilla, erityisesti retroviruksilla, tai mainittujen lämminverisien eläimien profylaksiassa. Yleisesti tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa lämminverisiä eläimiä, jotka ovat infektoituneet viruksilla, joiden olemassaoloa välittää tai joiden 15 olemassaolo riippuu, entsyymi käänteinen transkriptaasi. Esimerkit ihmisen retrovirusten aiheuttamista infektioista käsittävät HIV:n ja HTLV-I:n (ihmisen T-lymfotrooppinen virus tyyppi I), jotka aiheuttavat leukemiaa ja lymfoomaa. Esimerkkinä eläimen, ei-ihmisen, retrovizrusten aiheutta-20 masta infektiosta voidaan mainita FeLV (kissan leukemiavi-rus), joka aiheuttaa leukemiaa ja immuunipuutosta. Sairaustiloja, jolta voidaan ehkäistä tai hoitaa tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, erityisesti sairaustilat, jotka liittyvät HIV:iin ja muihin patogeenisiin retrovi-25 ruksiin, käsittävät AIDS:n, AIDS:iin liittyvän kompleksin (ARC), progressiivisen generalisoidun lymfadenopatian (PGL) sekä krooniset CNS-sairaudet, jotka ovat retrovirusten aiheuttamia, sellaiset kuten esimerkiksi HIV:n välittämä dementia ja multippeliskleroosi.

30 Kyseessä olevien yhdisteiden antiviraalisen, eri tyisesti antiretroviraalisen aktiivisuuden takia, ne voidaan formuloida erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi potilaalle antamista varten. Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tietyn yhdisteen vaikuttava määrä, emäs-35 tai happoadditiosuolamuodossa, aktiivisena aineosana yh- li - 98816 27 distetään huolellisena seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, mikä kantaja voi olla useassa eri muodossa riippuen annettavaksi tarkoitetun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti 5 yksikköannosmuodossa, jotka soveltuvat edullisesti annettaviksi oraalisesti, rektaalisesti, perkutaanisesti tai parenteraalisesti injektoimalla. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia annosmuodossa oraalisesti annetavaksi voidaan käyttää mitä tahansa tavallista farmaseuttista 10 ainetta, sellaista kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja muita samanlaisia oraalisten nestemäisten valmisteiden, sellaisten kuten suspensioiden, siirappien, eliksiirien ja liuosten, kyseessä ollessa, tai kiinteitä kantaja-aineita, sellaisia kuten tärkkelykset, 15 sokerit, kaoliini, voiteluaineet, sitovat aineet, hajottavat aineet ja muut samanlaiset, jauheiden, pillereiden, kapseleiden ja tablettejen kyseessä ollessa. Helpon nau-tittavuutensa takia tabletit ja kapselit ovat edullisin oraalinen yksikköannosmuoto, missä tapauksessa kiinteitä 20 farmaseuttisia kantajia käytetään nimenomaisesti. Paren-teraalisia koostumuksia varten kantaja käsittää tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suuren osan, vaikka muita aineosia, esimerkiksi liukenevuuden helpottamiseksi, voidaan sisällyttää. Esimerkiksi sellaisia injektoitavia 25 liuoksia voidaan valmistaa, joissa kantaja käsittää suolaliuoksen, glukoosiliuoksen tai suola- ja glukoosiliuok-sen seoksen. Injektoitavia suspensioita voidaan myös valmistaa, missä tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantajia, suspendoivia aineita ja muita samanlai-30 siä. Koostumuksissa, jotka ovat sopivia perkutaanisesti annetaviksi, kantaja mahdollisesti käsittää imeytymistä parantavaa ainetta ja/tai sopivaa kosteuttavaa ainetta, mahdollisesti yhdistettynä minkälaisten tahansa sopivien lisäaineiden kanssa pienissä määrissä, jotka lisäaineet - 98816 28 eivät aiheuta merkittävää vahingollista vaikutusta iholle. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa antamista iholle ja/tai ne voivat olla hyödyksi haluttujen koostumuksien valmistamisessa. Nämä koostumukset voidaan antaa erilai-5 silla tavoilla, esim. transdermaalinen laastari, "spot-on"'na, voiteena. (I):n happoadditiosuolat, niiden lisääntyneen vesiliukoisuuden takia verrattuna vastaavaan emäs-muotoon, ovat selvästi sopivampia vesipitoisten koostumuksien valmistamiseen. On erityisen edullista formuloida 10 edellämainitut farmaseuttiset koostumukset yksikköannos-muotoon antamisen helpottamiseksi ja annoksen samankaltaisuuden vuoksi. Yksikköannosmuoto, siten kuin sitä käytetään tässä selitysosassa ja vaatimuksissa, viittaa fysikaalisesti erillisiin yksiköihin, jotka sopivat yksittäi-15 siksi annoksiksi, jokaisen yksikön sisältäessä ennalta-määritetyn määrän aktiivista aineosaa, jonka on laskettu aiheuttavan halutun terapeuttisen vaikutuksen liitettynä tarvittavaan farmaseuttiseen kantajaan. Esimerkkejä tällaisista yksikköannosmuodoista ovat tabletit (käsittäen 20 uurretut tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, "vohvelit", injektoitavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja muut samanlaiset ja niiden segregoituneet kerrannaiset.

Hoidettaessa viruksen aiheuttamia sairauksia läm-25 minverisissä eläimissä, jotka kärsivät mainituista virus-sairauksista, annetaan niille antiviraalisesti vaikuttava määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai stereoisomeerista muotoa. Alan ammattimies voi helposti määrittää antiviraa-30 lisesti vaikuttavan määrän tässä esitetyistä koetuloksista. Yleisesti on oletettu, että vaikuttava määrä olisi 0,1 mg - 200 mg kehon painokiloa kohti ja erityisesti 1 mg - 50 mg kehon painokiloa kohti. Voi olla sopivaa antaa tarvittava annos kahtena, kolmena, neljänä tai useam-35 pana osa-annoksena sopivin aikavälein päivän kuluessa.

l! . 98816 29

Mainitut osa-annokset voidaan formuloida yksikköannosmuo-doiksi, jotka esimerkiksi sisältävät 1 - 1000 mg, ja erityisesti 5 - 200 mg aktiivista aineosaa yksikköannosmuotoa kohti.

5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Jollei toisin ilmoiteta, kalkki osat ovat paino-osuuksia.

A. Välituotteiden valmistaminen

Esimerkki 1 a) Seokseen, jossa oli 1,99 osaa l-(2-kloori-3-nit-10 rofenyyli)-l-etanonia, 0,84 osaa natriumvetykarbonaattia ja 39,5 osaa metanolia, lisättiin 0,60 osaa 1,2-etaani-diamiinia argonilmakehässä. Sen jälkeen kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 23 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetty huoneenlämpötilaan, lisättiin 1,26 osaa natriumsya-15 notrihydroboraattia. Koko seosta sekoitettiin 7 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen se neutraloitiin meta-nolilla, joka oli kyllästetty kloorivetyhapolla. Sekoittamista jatkettiin 15 tuntia. Seos tehtiin happamaksi 3 N HClilla, sekoitettiin 1/2 tuntia ja konsentroitiin.

20 Jäännös jaettiin 3 N natriumhydroksidin ja dikloorimetaa-nin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,85 osaa (89,3 %) 2,3,4,5-tetrahydro- 5-metyy 1 i - 9 -nitro- 1H-1,4 -bent sodiat sepi iniä (välituote 1).

25 b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,10 osaa välituotetta 1, 1,60 osaa natriumkarbonaattia ja 18,8 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,74 osaa 1-jodipropaa-nia argonilmakehässä. Seosta kuumennettiin 83 - 89 °C:seen 1 tunnin ajan ja se pidettiin siinä lämpötilassa 2 tuntia.

30 Sen jälkeen se haihdutettiin ja jäännös jaettiin l,l'-ok-sibisetaanin ja veden välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,49 osaa (99,9 %) 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-9-nitro-4-pro-pyyli-lH-1,4-bentsodiatsepiiniä (välituote 2).

- 98816 30 c) Jäähdytettyyn (0 °C) suspensioon, jossa oli 1,52 osaa litiumaluminiumhydridiä 44,5 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain liuos, jossa oli 2,49 osaa välituotetta 2 35,6 osassa tetrahydrofuraania typpi-ilmakehäs-5 sä. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 10 minuuttia, huoneenlämpötilassa 15 minuuttia ja palautusjäähdytyslämpötilassa 1/2 tuntia. 0 eC:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 1,52 osaa vettä, 1,76 osaa 15 %:sta Na0H:a ja 4,56 osaa vettä. Koko seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpöti-10 lassa ja sen jälkeen suodatettiin. Kiinteää ainetta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tetrahydrofuraanissa 5 minuuttia ja suodatettiin jälleen. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin ja jäännösöljy liuotettiin dikloorimetaa-niin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-15 tiin, jolloin saatiin 1,86 osaa (84,8 %) 2,3,4,5-tetrahyd-ro-5-metyyli-4-propyyli-lH-l, 4-bent sodiatsepiini-9-amiinia (välituote 3).

Esimerkki 2 a) Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 414 osaa 20 2-bromi-3-nitrobentsoehappoa 653 osassa metyylibentseeniä, lisättiin 440 osaa tionyylikloridia. Koko seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, jäähdytettiin ja annettiin seisoa yön yli. Reaktioseos käsiteltiin aktiivi-hiilellä, suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin.

25 Jäännösöljy trituroitiin 396 osan kanssa heksaania (2x). Tuote suodatettiin ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 363 osaa (81,7 %) 2-bromi-3-nitrobentsoyylikloridia (välituote 4).

b) Hiukan kuumenettuun seokseen, jossa oli 37,3 30 osaa välituotetta 4 ja 142 osaa 1,1' -oksibisetaania, lisättiin liuos, jossa oli 35,0 osaa C2H50-Mg-CH(C00C2H5)2:a 92,3 osassa 1,1'-oksibisetaania argonilmakehässä. Kuumentamista jatkettiin 1 1/2 tuntia. Tämän jälkeen siihen lisättiin liuos, jossa oli 19 osaa konsentroitua rikkihappoa 98816 31 150 osassa vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin NaCl:lla (kyll.), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä kuumennettiin palautus jäähdyttäen 6 tuntia seoksessa, jossa oli 28 osaa vettä, 4,41 osaa etikkahappoa 5 ja 9,75 osaa konsentroitua rikkihappoa. Jäähdyttämisen jälkeen koko seos tehtiin emäksiseksi NaOH:lla (3 N) ja uutettiin 1,1’-oksibisetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 29,9 osaa (86,9 %) l-(2-bromi-3-nitrofenyyli)etanonia (välituote 5).

10 c) 29,6 osaan välituotetta 5 lisättiin 12,9 osaa natriumkarbonaattia ja 486 osaa 1-butanolla argonilmake-hässä. Koko seosta kuumennettiin kunnes liuos muuttui homogeeniseksi ja sen jälkeen siihen lisättiin 9,0 osaa 1,2-propaanldiamiinia. Sen jälkeen kun oli kuumennettu 15 palautusjäähdyttäen 4 tuntia reaktioseos haihdutettiin.

Jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja veden välillä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (HPLC; silikageeli; CH3COCH3/heksaani 20:80). Halutun frak-20 tion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 11,4 osaa (43,0 %) 2,3-dihydro-3,5-dimetyyli-9-nitro-lH-l,4-bentso-diatsepiiniä (välituote 6).

d) Seosta, jossa oli 11,35 osaa välituotetta 6, 79 osaa metanolia ja 3,9 osaa natriumsyanotrihydroboraattia, 25 sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa argonilmakehässä. Siihen lisättiin edelleen 0,2 osaa natriumsyanotrihydroboraattia ja vähän metanolia, joka oli kyllästetty kloorive-tyhapolla. Reaktioseos tehtiin happamaksi pH:hon 1 kloori-vetyhapolla (3 N). Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuo-30 tettiin dikloorimetaaniin. Tämä liuos pestiin 10 % ψ K2C03:lla (vesipit.), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (HPLC; silikageeli; CH3C0CH3/heksaanl 1:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 2,3 osaa 98816 32 (20,1 %) cls-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dimetyyli-9-nitro-lH- 1,4-bentsodiatsepiiniä; sp. 62,0 eC (välituote 7).

e) 2,18 osaan välituotetta 7 lisättiin peräkkäin 1,6 osaa natriumkarbonaattia, 1,64 osaa kaliumjodidia, 5 23,5 osaa N,N-dimetyyliformamidia ja liuos, jossa oli 1,81 osaa l-bromi-3-metyyli-2-buteenia 23,5 osassa N,N-dimetyyliformamidia. Yön yli huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin. Jäännös jaettiin di-kloorimetaanin ja laimean kaliumkarbonaattiliuoksen välil-10 lä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaat-ti(2:l)suolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,82 osaa (82,4 %) cis-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dimetyyli-4-(3-metyyli-2-butenyyli)-9-nit-15 ro-lH-1,4-bentsodiatsepiini-(E)-2-buteenidioaattia (2:1); sp. 128,0 eC (välituote 8).

f) Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli 1,73 osaa litiumaluminiumhydridiä ja 44,5 osaa tetrahydro-furaania, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 3,28 osaa 20 välituotetta 8 35,6 osassa tetrahydrofuraania argonilmake-hässä. Koko seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1/2 tuntia, huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja palautusjäähdytyslämpötilassa 7 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin hitaasti 1,7 osaa vettä, 1,7 ml Na0H:a (3 N), 5,1 osaa vettä ja 89 osaa 25 tetrahydrofuraania. Seos suodatettiin ja saostuma pestiin 178 osalla kuumaa tetrahydrofuraania. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin, jolloin saatiin 2,82 osaa (96,2 %) cis- 2,3,4 , 5 - tetrahydro-3,5 - dimetyy 1 i - 4 - (3-metyyl i - 2 -butenyy-li)-lH-l,4-bentsodiatsepiini-9-amiinia (välituote 9).

30 Samalla tavalla valmistettiin myös: 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-4-(3-metyyli-2-butenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepiini-9-amiinia (välituote 10), trans-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dimetyyli-4-(3-metyyli-2-bu-tenyyli)-lH-l,4-bentsodiatsepiini-9-amiinia (välituote 35 11),

II

98816 33 (2,5-trans)-2,3,4,5-tetrahydro-2,5-dimetyyli-4-(3-metyyli- 2-butenyyli)-lH-l,4-bentsodiatsepiini-9-amiinia(välituote 12), (2,5-cis)-2,3,4,5-tetrahydro-2,5-dimetyyli-4-(3-metyyli-5 2-butenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepiini-9-amiinia(välituote 13).

Esimerkki 3

Liuokseen, jossa oli 1,34 osaa 7-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-4-(3-metyyli-2-butenyyli)-9-nitro-10 lH-l,4-bentsodiatsepiiniä (valmistettu samalla tavalla kuin välituote 8) metanolissa lisättiin 0,49 osaa Raney-nikkeliä. Näin saatavaan suspensioon lisättiin tipottain liuosta, jossa oli 1,09 osaa hydratsiinia pienessä määrässä metanolia, palautusjäähdytyslämpötilassa ja argonilma-15 kehässä. Kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin 1 1/2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 1,3 osaa (100 %) 7-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-4-(3-metyyli-2-butenyyli)-lH-l,4-bentsodiatsepiini-9-amiinia 20 (välituote 14).

Esimerkki 4 Jäähdytettyyn (0 °C) suspensioon, jossa oli 1,77 osaa litiumaluminiumhydridiä 40,1 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain liuosta, jossa oli 1,55 osaa vä-25 lituotetta 1 44,5 osassa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa ja 1 tunti palautus jäähdytyslämpötilassa. 0 eC:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 1,8 osaa vettä 5,34 osassa tetrahydrofuraania, 2,09 osaa 15 %:ista NaOH:a ja 5,4 osaa vettä. Koko seosta 30 sekoitettiin 1 tunti ja sen jälkeen suodatettiin. Kiinteää ainetta kuumennettiin palautus jäähdyttäen tetrahydrof uraanissa 5 minuuttia ja suodatettiin jälleen. Yhdistetyt suo-dokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös-öljy liuotettiin 120 osaan dikloorimetaania ja tämä liuos 35 kuivattiin, suodatettiin ja yhdistettiin 2,36 osan kanssa 98816 34 4-metyylimorfoliinia. Koko seos lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli 1,54 osaa trikloorimetyylikloroformaattia 120 osassa dikloorimetaania 0 °C:ssa. Seos konsentroitiin ja sen jälkeen kun oli lisätty 50 osaa seosta, jossa oli 5 vettä ja 1,4-dioksaania (85:15), kuumennettiin höyryhau-teessa 1 tunti argonilmakehässä. Se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, tehtiin emäksiseksi NH40H:lla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin "flash"-pyiväskromatogra-10 fiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H 8:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonit-riilistä, jolloin saatiin 0,058 osaa (3,66 %) 4,5,6,7-tet-rahydro-7-metyyli-imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2(lH)-onia (välituote 15); sp. 158,7 "C.

15 B. Lopputuotteiden valmistaminen

Esimerkki 5 Jäähdytettyyn (0 °C) seokseen, jossa oli 0,93 osaa välituotetta 3, 0,86 osaa 4-metyylimorfoliinia ja 40 osaa dikloorimetaania, lisättiin tipottain liuosta, jossa oli 20 0,43 osaa trikloorimetyylikloroformaattia 20 osassa di kloorimetaania argonilmakehässä. 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa tuote uutettiin natriumvetykarbonaatti-liuoksella. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin "flash"-pylväskromatografiällä 25 (silikageeli; CH2C12/CH30H 15:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös trituroitiin asetonitriilillä, jolloin saatiin 0,32 osaa (61,5 %) 4,5,6,7-tetrahydro-7-metyyli-6-propyyli-imidatso[4,5,1-jk] [ 1,4]bentsodiatsepin-2(lH)-onia (yhdiste 1); sp. 124,0 eC.

30 Esimerkki 6

Liuokseen, jossa oli 0,93 osaa välituotetta 3, 3,95 osaa etanolia ja 1 osa vettä, lisättiin 0,32 osaa kalium-hydroksidia ja 8 minuutin jälkeen 0,43 osaa hiilidisulfi-dia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa 35 ja kuumennettiin 1 tunti 90 °C:ssa. Huoneenlämpötilaan

II

98816 35 jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 5,6 osaa vettä ja 0,49 osaa etikkahappoa. Kiinteä aine suodatettiin pois ja jaettiin laimean ammoniumhydroksidin ja dikloorimetaanin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haih-5 dutettiin. Jäännös trituroitiin asetonitriilissä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,28 osaa (25,2 %) 4,5,6,7-tetrahydro-7-metyyli-6-propyyli-imid- atso[4,5,1-jk](1,4]bentsodiatsepiini-2(lH)-tionia(yhdiste 2); sp. 179,1 eC.

10 Esimerkki 7

Seos, jossa oli 2,8 osaa välituotetta 9, 2,55 osaa 1,1'-karbonotioyylibis[lH-imidatsoli]a ja 44,5 osaa tetra-hydrof uraani a, kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa höyryhauteessa 1/2 tuntia argonilmakehässä. Reaktioseos 15 haihdutettiin ja jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja veden välillä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin "flash"-pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös 20 kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,08 osaa (33,2 %) cis-4,5,6,7-tetrahydro- 5,7-dimetyyli-6-(3-metyyli-2-butenyyli)imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepiini-2(lH)tionia; sp. 138,3 eC (yhdiste 5).

25 Esimerkki 8

Liuos, jossa oli 0,71 osaa välituotetta 14, 0,45 osaa 1,1'-karbonyylibis[lH-imidatsoli]a ja 22,3 osaa tet-rahydrofuraania, sekoitettiin 1 1/2 tuntia palautusjääh-dytyslämpötilassa ja yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktio-30 seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä liuos pestiin peräkkäin vedellä (2x), laimealla etikkahapolla, vedellä (2x) ja NaCl:lla (kyll.) ja kuivattiin sen jälkeen, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin "flash"-pylväskromatografiällä (silikageeli; 35 heksaani/CH3C00C2H5 3:1). Halutun fraktion eluentti haihdu- 98816 36 tettiin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,36 osaa (47,1 %) 9-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-7-metyyli-6-(3-metyy-li-2-butenyyli)imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-5 2(lH)-onia; sp. 138,7 eC (yhdiste 9).

Kaikki muut taulukossa 1 esitetyt yhdisteet valmistettiin käyttäen siinä esimerkissä esitettyä menetelmää, johon sarakkeessa "esim. no" on viitattu.

Taulukko 1 10

CHj K

Yhd. Esim X RlI R2 I R3 I R5 I I

VT .. fysikaaliset N°· No-______arvot_

20 1 5 CM -(CHj^-CHj H H H sp. 124°C

2 6 SH -(CH2>2-CH3 H H H sp. 179.1°C

3 6 SH -CH2-CH=C(CH3)2 H H H sp. 192.4°C

4 5 OH -CH2-CH=C(CH3)2 h H H sp. 108.8°C

5 7 SH -CH2-CH=C(CH3)2 CH3 H H sp. 138.3°C/cis 25 6 7 SH -CH2*CH=C(CH3)2 CH3 H H sp. 138.8°C/trans 7 7 SH -CH2-CH=C(CH3)2 h CH3 H sp. 191.4°C/ trans 8 7 SH -CH2-CH=C(CH3)2 H CH3 H sp. 185.2°C/cis

9 8 OH -CH2-CH=:C(CH3)2 H H Q sp. 138.7°C

10 7 SH -CH^CH^CH^ h H a sP. 197.4°C

30 11 8 OH -CH2-CH=C(CH3)2 CH3 H H cis 12 8 OH *CH2-CH=C(CH3)2 CH3 H H trans

II

98816 37 C. Farmakologinen esimerkki Esimerkki 9

Nopeaa, herkkää ja automatisoitua koemenetelmää käytettiin anti-HIV-aineiden arvioimiseksi in vitro.

5 HIV-l:llä transformoitu T4-solulinja, MT-4, jonka oli aikaisemmin osoitettu olevan erittäin herkkä ja otollinen HIV-infektiolle (Koyanagi et ai., Int. J. Cancer, 36, 445 - 451, 1985), toimi kohdesolulinjana. HIV:n indusoiman sytopaattisen vaikutuksen estymistä käytettiin loppupis-10 teenä. Sekä HIV-että valeinfektoitujen solujen elinkykyi-syys määritettiin spektrofotometrisesti käyttäen 3-(4,5-dimetyylitiatsol-2-yyli )-2,5-difenyylitetratsollumbromidin (MTT) pelkistämistä in-situ. 50 % sytotoksinen annos (CDS0 pg/ml) määritettiin yhdisteen sinä konsentraationa, 15 joka pienensi valeinfektoidun kontrollinäytteen absorbans-sia 50 %:lla. HIV:llä infektoitujen solujen suojaus prosentteina, joka saatiin aikaan yhdisteellä, laskettiin seuraavalla kaavalla: 20 (0PT)HTU - (0Ρ,.)„Τ„ ilmaistuna %:na

( 0DC) τβ1β - (0DC) HIV

jossa (0DT)H1V on optinen tiheys, joka on mitattu tietyllä koeyhdisteen konsentraatiolla HIV:11a infektoiduissa so-25 luissa, (ODc)Klv on optinen tiheys, joka on mitattu käsittelemättömille HIV:11a infektoiduille kontrollisoluille, (0Dc)vale on optinen tiheys, joka mitattu käsittelemättömille valeinfektoiduille kontrollisoluille, kaikki optisen tiheyden arvot määritettiin 540 nm:ssä. Annos, jolla saa-30 tiin aikaan 50 % suojaus edellä esitetyn kaavan mukaisesti, määritettiin 50 % vaikuttavana annoksena (ED50 pg/ml). CDS0:n suhde ED50:een määriteltiin selektiivisyysindeksiksi (SI).

98816 38

Taulukko 2 50 % sytotoksinen (CD50), 50 % vaikuttava annos (EDS0) ja selektiivisyysindeksi (SI).

Yhd. CD50 ED50 SI

No. Oig/ml) ^g/ml) 2 129 0.5 258 3 177 0.1 1770 10 5 23 0.24 96 6 23 0.0048 4838 D. Koostumusesimerkit 15 Esimerkki 10

Suutipat 500 g A.I.raa liuotettiin 0,5 l:aan 2-hydroksipro-paanihappoa ja 1,5 Iraan polyetyleeniglykolia 60 -80 'Crssa. 30 - 40 “Crseen jäähdyttämisen jälkeen lisät-20 tiin 35 1 polyetyleeniglykolia ja seosta sekoitettiin hyvin. Sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 1 750 g nat-riumsakariinia 2,5 lrssa puhdistettua vettä, ja samalla kun sekoitettiin lisättiin 2,5 1 kaakaoflavoria ja po-lyetyleeniglykolia q.s. tilavuuteen 50 1, jolloin saatiin 25 suutippaliuos, joka sisälsi 10 mg/ml A.I.raa. Näin saatava liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.

Esimerkki 11

Suuliuos 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyyli-30 4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 Iraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 Iraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihappoa ja sen jälkeen 20 g A.I.raa. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin lopun edellä mainitun liuoksen kanssa ja 12 1 1,2,3-pro-35 paanitriolia ja 3 1 70 %rista sorbitoliliuosta lisättiin.

98816 39 40 g natriumsakariinia liuotettiin 0,5 Iraan vettä ja 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarjaesanssia lisättiin. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin edellä mainitun liuoksen kanssa, lisättiin vettä q.s. tilavuuteen 20 1, jolloin saatiin 5 suuliuos, joka sisälsi 5 mg aktiivista aineosaa teelusikallista (5 ml) kohti. Näin saatu liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.

Esimerkki 12

Kapselit 10 20 g A.I.raa, 6 g natriumlauryylisulfaattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidista silikoni-dioksidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia sekoitettiin voimakkaasti yhteen. Näin saatava seos pakattiin tämän jälkeen 1000reen sopivaan kovetettuun gelatiinikapseliin, 15 joista jokainen sisälsi 20 mg aktiivista aineosaa.

Esimerkki 13

Kalvolla päällystetyt tabletit

Tabletin ytimen valmistus

Seosta, jossa oli 100 g A.I.raa, 570 g laktoosia ja 20 200 g tärkkelystä, sekoitettiin hyvin ja sen jälkeen kos teutettiin liuoksella, jossa oli 5 g natriumdodekyylisulfaattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia (Kollidon-K 9θΡ) noin 200 mlrssa vettä. Märkä jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin taas. Sitten lisättiin 100 g mikroki-25 teistä selluloosaa (Avicel®) ja 15 g hydrattua kasviöljyä (Sterotex ®). Koko seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, jolloin saatiin 10 000 tablettia, joista jokainen sisälsi 10 mg aktiivista aineosaa.

Päällystys 30 Liuokseen, jossa oli 10 g metyyliselluloosaa (Methocel 60 HG ®) 75 mlrssa denaturoitua etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 5 g etyyliselluloosaa (Ethocel 22 cps ®) 150 mlrssa dikloorimetaania. Sitten lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolla.

35 10 g polyetyleeniglykolia sulatettiin ja liuotettiin 98816 40 75 ml:aan dikloorimetaania. Viimeksi mainittu liuos lisättiin ensiksi mainittuun ja sitten siihen lisättiin 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml konsentroitua värisuspensiota (Opaspray K-l-2109 ®) 5 ja koko seos homogenoitiin. Tablettien ytimet päällystettiin näin saadulla seoksella päällystyslaitteessa.

Esimerkki 14

Injektioliuos 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g propyyli-4-10 hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 l:aan kiehuvaa vettä injektointia varten. Noin 50 *C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin samalla sekoittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g propyleeniglykolia ja 4 g A.I.raa. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja täydennettiin vedellä injek-15 tointia varten g.s. ad 1 l:ksi, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg/ml A.I.raa. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVII s. 811) ja pakattiin steriileihin säiliöihin.

Esimerkki 15 20 Peräpuikot 3 g A.I.raa liuotettiin liuokseen, jossa oli 3 g 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihappoa 25 ml:ssa po-lyetyleeniglykoli 400:aa. 12 g pinta-aktiivista ainetta (SPAN ®) ja triglyseride j ä (Witepsol 555 ®) q.s. ad 25 300 g:ksi sulatettiin yhteen. Viimeksi mainittu seos se koitettiin hyvin edellä mainitun liuoksen kanssa. Näin saatu seos kaadettiin muotteihin lämpötilassa 37 - 38 °C, jolloin saatiin 100 peräpuikkoa, joista jokainen sisälsi 30 mg/ml A.I.:aa.

30 Esimerkki 16

Injektioliuos 60 g A.I.raa ja 12 g bentsyylialkoholia sekoitettiin hyvin ja seesamiöljyä lisättiin q.s. ad 1 l:ksi, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 60 mg/ml A.I.raa. Liuos 35 steriloitiin ja pakattiin steriileihin säiliöihin.

I!

Claims (4)

98816 41

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 4,5,6,7-tetrahydroimidatso-5 [4,5,1-jk][l,4]bentsodiatsepiini-2-oni- ja -2-tionijohdan naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen ja stereokemiallisesti isomeeristen ja tau-tomeeristen muotojen valmistamiseksi, χί> 15 jossa kaavassa R1 on vety, Cj_6-alkyyli tai ryhmä, jonka kaava on S*

20 -Alk-OC (a-1) R10 ^R9 jolloin Alk merkitsee C^g-alkaanidiyyliä, R8 ja R9 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai C1.4-alkyyliä, ja R10 25 merkitsee vetyä tai C1.4-alkyyliä, R2 on vety tai C^-alkyyli, R3 on vety tai C1.6-alkyyli, R5 on vety tai halogeeni, R6 on Cj.g-alkyyli, ja 30 X on O tai S, tunnettu siitä, että a) 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-bentsodiatse-piini, jonka kaava on 42 98816 ΝΗί H p3 R5-f |T V-R2 (VII) 5 * 'Rl jossa R1, R2, R3, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan reagenssin kanssa, jonka kaava on 10 1^-0( =X2 )-1^ (VIII), jossa L1 on reaktiivinen poistuva ryhmä ja X2 on =0 tai =S; kuten trifluorimetyyliklooriformiaatin tai 1,1'-karbonyylibisimidatsolin kanssa silloin kun valmistetaan yhdisteitä, joissa X on 0 tai rikkihiilen tai 1,1'-tiokarbonyylibisimidatsolin kanssa silloin kun val-15 mistetaan yhdisteitä, joissa X on S, reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on x' j=£ R’ 20 (1'b> R6 jossa X1 on OH tai SH; tai 25 b) 9-nitrobentsodiatsepiini, jonka kaava on N°! H R3 r5-FiT (X)

30 VW ✓ V jossa R1, R2, R3, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään ja tiokarbonyloidaan alkalimetallisulfidin 35 tai vetysulfidin, ja hiilidisulfidin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on li 98816 43 yS HN-6 _3 - jossa R1, R2, R3, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan 10 terapeuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happoadditio-suolamuodoksi käsittelemällä hapolla, tai päinvastoin saatu happosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalin kanssa, ja/tai valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereoke-miallisesti isomeerinen muoto.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 4,5,6,7-tetrahydro-7-metyyli-6-propyyli-imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatse-piini-2(1H)-tioni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että valmistetaan 4,5,6,7-tetrahydro-7- metyyli-6-(3-metyyli-2-butenyyli)-imidatso[4,5,1-jk][1,4]-bentsodiatsepiini-2(1H)-tioni.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan cis-4,5,6,7-tetrahyd- 25 ro-5,7-dimetyyli-6-(3-metyyli-2-butenyyli)-imidatso-[4,5,1-jk][l,4]bentsodiatsepiini-2(lH)-tioni. 98816 44