FI97947C

FI97947C - Process for the preparation of a pharmaceutical composition

Info

Publication number: FI97947C
Application number: FI944460A
Authority: FI
Inventors: Matti Lehtinen; Marko Aaltonen; Olli Puhakka
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1994-09-27
Publication date: 1997-03-25
Also published as: FI97947B; FI944460A0; FI944460A

Description

9794797947

MENETELMÄ LÄÄKEPREPARAATIN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ETT LÄKEMEDELSPREPARATMETHOD OF MANUFACTURE OF THE MEDICINAL PRODUCT - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ETT KÄKEMEDELSPREPARAT

Keksinnön kohteena on vähintään kahdesta kerroksesta koostuvan lääkepreparaatin valmistusmenetelmä.The invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical preparation consisting of at least two layers.

Ihonalaiseen käyttöön tarkoitetut implantaatit soveltuvat erityisen hyvin ehkäisyvalmisteisiin, jotka luovuttavat 5 hedelmöitystä ehkäisevää hormonia tasaisina määrinä useamman vuoden, edullisesti 4-5 vuoden ajan. Tällaiset ehkäisyvalmisteet ovat varsin sopivia niillä maapallon alueilla, joilla lääketieteellinen taso on puutteellinen ja joilla perhesuunnittelua ei voida järjestää muulla tavoin.Implants for subcutaneous use are particularly well suited for contraceptive preparations which release 5 contraceptive hormones in uniform amounts over several years, preferably 4-5 years. Such contraceptives are quite suitable in those parts of the world where the medical standard is deficient and where family planning cannot be arranged in any other way.

10 Implantaatti koostuu tavallisesti polymeerimatriisista, jossa vaikuttava aine on sekoitettu polymeeriin tai poly-meeriseokseen, ja polymeerimatriisia ympäröivästä polymee-rikalvosta, joka ei sisällä mitään vaikuttavaa ainetta, mutta joka pystyy säätelemään vaikuttavan aineen vapautu-15 misnopeutta.The implant usually consists of a polymer matrix in which the active ingredient is mixed with a polymer or polymer blend and a polymer film surrounding the polymer matrix which does not contain any active substance but is capable of controlling the rate of release of the active substance.

Koekstruusiotekniikkaa on laajasti käytetty erilaisten, kahdesta tai useammasta erillisestä kerroksesta koostuvien kalvojen tai putkien valmistukseen. Tätä tekniikkaa käyte-; tään myös elintarvike- ja lääketeollisuudessa. Periaattees- *' 20 sa koekstruusio suoritetaan siten, että lähtökomponentit, ' · jotka ovat juoksevassa muodossa, puristetaan sellaisen puristuspään läpi, jossa on koaksiaaliset suuttimet. Val-·'* misteen sisään jäävä komponentti puristetaan puristuspään keskellä olevan, ensimmäisen suuttimen läpi samanaikaises-*.# 25 ti, kun valmisteen ulomman kerroksen muodostava komponentti puristetaan toisen suuttimen läpi, jolloin toinen suutin on rengas, joka ympäröi ensimmäistä suutinta.The coextrusion technique has been widely used to make various films or tubes consisting of two or more separate layers. This technology is used; also in the food and pharmaceutical industries. In principle, coextrusion is carried out in such a way that the starting components, which are in fluid form, are pressed through a pressing head with coaxial nozzles. The component remaining in the preparation is pressed through the first nozzle in the middle of the press head at the same time as the component forming the outer layer of the preparation is pressed through the second nozzle, the second nozzle being a ring surrounding the first nozzle.

; US-patentissa 4888074 kuvataan koekstruusiolla valmistettu rengasmainen emättimeen asetettavaksi tarkoitettu ehkäisy-30 väline. Vaikuttavaa ainetta sisältävän polymeeriseoksen päälle muodostetaan erillinen polymeerikalvo. Nauhamaisesta 2 97947 ekstruusiotuotteesta katkaistaan sopivan pituisia paloja ja liitetään palan päät toisiinsa renkaan muodostamiseksi.; U.S. Patent 4,888,074 discloses a coextruded annular contraceptive device for vaginal insertion. A separate polymer film is formed on the polymer mixture containing the active substance. The strip-like 2 97947 extrusion product is cut into pieces of suitable length and the ends of the piece are joined together to form a ring.

Suomalaisessa patenttihakemuksessa FI 883594 kuvataan koekstruusiolla valmistettu ehkäisyimplantaatti. Ydinkom-5 ponenttina käytettiin etyleeni/vinyyliasetaatti-kopolymee-ria, johon hedelmöitystä ehkäisevä hormoni oli sekoitettu. Ydinkomponenttia ympäröivä kalvo oli toinen etyleeni/vi-nyyliasetaattikopolymeeri. Koekstruusionauhasta leikattiin halutun pituisia implantaattipaloja, joita päällystettiin 10 pakkaamalla ne polysiloksaaniputkeen. Lopuksi käsiteltiin päät silikoniliimalla.Finnish patent application FI 883594 describes a coextrusion contraceptive implant. An ethylene / vinyl acetate copolymer mixed with an anti-fertilizing hormone was used as the core com-5 component. The film surrounding the core component was another ethylene / vinyl acetate copolymer. The coextrusion tape was cut into implant pieces of the desired length and coated by packaging them in a polysiloxane tube. Finally, the ends were treated with silicone glue.

Edellä esitetyn tunnetun menetelmän epäkohtana on se, että koekstruusionauhasta leikattujen kappaleiden päät eivät tule suojatuiksi samalla polymeerikalvolla kuin kappaleiden 15 vaipat. Tästä syystä erillinen päällystysvaihe on välttämätön. Tästä aiheutuu tuntuvia lisäkustannuksia valmisteen tuotannossa. Lisäksi vaikuttavan aineen vapautuminen on erilainen preparaatin vaipasta kuin sen päädyistä.The disadvantage of the known method described above is that the ends of the pieces cut from the coextrusion strip do not become protected by the same polymer film as the sheaths of the pieces 15. For this reason, a separate coating step is necessary. This results in significant additional costs in the production of the product. In addition, the release of the active substance is different from the shell of the preparation than from its ends.

Elintarviketeollisuudesta tunnetaan sellainen koekstruu-20 siomenetelmä (ns. sekventiaalinen koekstruusio), jossa sisäinen kerros puristetaan jaksottaisesti ulomman kerroksen sisään. Tämä saadaan aikaan siten, että sisäkerroksen ( ekstruusio keskeytetään tietyin väliajoin. Esimerkiksi US- patenteissa 4685874 ja 4794009 on kuvattu leivontatuottei-25 den valmistusmenetelmä, jonka mukaan ulomman kerroksen :* muodostava taikina syötetään jatkuvasti ulomman suuttimen • « : kautta. Taikinan sisään puristetaan sisemmän suuttimen .·. kautta jaksottaisesti täytettä. Koekstruusion tuloksena saadaan taikinanauha, johon sisältyy tietyin välimatkoin 30 esiintyviä täytepaloja. Nauha katkaistaan yksittäisiin tuotteisiin sellaisissa kohdissa, joissa ei ole täyteainet-; ta. Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa EP 246667 kuvataan myös samalla periaatteella koekstrudoitujen, täytettä sisältävien elintarvikkeiden valmistus. Sisempi suutin, 35 joka on järjestetty koaksiaalisesti ulompaan suuttimeen 3 97947 nähden, suljetaan hetkellisesti venttiilin avulla, jolloin sisemmän suuttimen kautta annosteltavan täytemassan syöttö jaksoittaisesti keskeytyy.A coextrusion process (so-called sequential coextrusion) is known in the food industry in which the inner layer is periodically pressed into the outer layer. This is achieved by interrupting the extrusion of the inner layer at certain intervals. For example, U.S. Patents 4,685,874 and 4,794,009 describe a method of making baked goods in which the dough forming the outer layer: * is continuously fed through an outer nozzle. Co-extrusion results in a dough strip containing 30 pieces of filler at certain intervals, the strip being cut into individual products at filler-free locations European Patent Publication EP 246667 also describes coextruded fillings containing fillings on the same principle. The inner nozzle 35, which is arranged coaxially with the outer nozzle 3 97947, is momentarily closed by means of a valve, whereby the supply of the filling mass to be dispensed through the inner nozzle is periodically interrupted.

Lääkepreparaattien valmistuksen yhteydessä ei ole ehdotettu 5 sellaista sekventiaalista koekstruusiomenetelmää, jossa useammasta kerroksesta koostuva preparaatti ekstrudoidaan siten, että tuloksena saadaan nauhamainen tuote, joka sisältää jaksottaisesti esiintyviä, ulkokerrosmateriaalin ympäröimiä sisäkerrospaloja. Vaikka se periaatteessa saat-10 taisi olla mahdollista se olisi kuitenkin käytännössä vaikeasti hallittavissa oleva prosessi. Suurin ongelma olisi lääkeainetta sisältävän sisäkerrosta muodostavan komponentin tarkka annostelu. Eri yksittäisten lääkeprepa-raattien sisältämä lääkeainemäärä ei saa vaihdella vaan sen 15 pitää olla muuttumaton hyvin suurella tarkkuudella. Tällaista annostelutarkkuutta olisi vaikeaa saavuttaa sekven-tiaalisella koekstruusiolla.In the preparation of drug formulations, no sequential coextrusion method has been proposed in which a multilayer preparation is extruded to result in a strip-like product containing intermittently occurring inner layer pieces surrounded by an outer layer material. While it may in principle be possible, it would still be a process that is difficult to control in practice. The major problem would be the accurate dosing of the drug-containing inner layer component. The amount of drug contained in the various individual drug preparations must not vary but must be constant with very high accuracy. Such dosing accuracy would be difficult to achieve by sequential coextrusion.

Tämän keksinnön tarkoituksena on poistaa edellä esitetty ongelma ja aikaansaada uusi menetelmä, jolla voidaan yksin-20 kertaisesti valmistaa useammista kerroksista koostuva lääkepreparaattinauha, jossa ulompi kerros ympäröi sisemmän kerroksen ja sisempi kerros esiintyy jaksoittaisina paloi-'···' na. Nauha voidaan katkaista yksittäisiksi lääkepreparaa- ·.:.· teiksi ja jokainen yksittäinen lääkepreparaatti sisältää ..11’ 25 tarkasti saman määrän lääkeainetta.It is an object of the present invention to obviate the above problem and to provide a new method for simply producing a multilayer drug formulation tape in which the outer layer surrounds the inner layer and the inner layer appears as intermittent pieces. The tape can be cut into individual pharmaceutical preparations and each individual pharmaceutical preparation contains ..11 '25 exactly the same amount of drug.

·*· Keksinnön tunnusmerkit ilmenevät patenttivaatimuksesta 1.The features of the invention appear from claim 1.

• ♦ · * • · »• ♦ · * • · »

Keksinnön kohteena on siten menetelmä vähintään kahdesta kerroksesta koostuvan lääkepreparaatin valmistamiseksi, jolloin ulompi kerros ympäröi sisemmän, vaikuttavaa ainetta 30 sisältävän kerroksen, ja ulomman kerroksen muodostava materiaali puristetaan sellaisen suuttimen läpi, jonka istukka on varustettu akselinsuuntaisella ilmakanavalla, jolloin ulomman kerroksen B ekstruusion aikana syötetään suuttimen ilmakanavaan sisemmän kerroksen muodostavia, 4 97947 ennalta valmistettuja paloja. Keksinnölle on tunnusomaista, että palat suuttimen jälkeen saatetaan pysyvään kosketukseen letkumaisen ulomman kerroksen kanssa. Näin saatu nauha katkaistaan sitten halutun kokoisiksi paloiksi.The invention thus relates to a process for the preparation of a pharmaceutical preparation consisting of at least two layers, the outer layer surrounding the inner active substance-containing layer 30, and the material forming the outer layer being pressed through a nozzle with a seat provided with an axial air duct. 4,97947 prefabricated pieces forming the inner layer. The invention is characterized in that the pieces after the nozzle are brought into permanent contact with the tubular outer layer. The tape thus obtained is then cut into pieces of the desired size.

5 Keksintöä selostetaan seuraavassa esimerkkien avulla viittaamalla oheisiin piirustuksiin, joissaThe invention will now be described, by way of example, with reference to the accompanying drawings, in which

Kuvio 1 esittää letkujen ekstruusiossa käytettyä suutinta ja sen soveltamista keksinnön mukaisessa menetelmässä 10 Kuvio 2 esittää keksinnön erään suoritusmuodon mukaan valmistetun yksittäisen lääkepreparaatin viimeistelyäFigure 1 shows a nozzle used in the extrusion of hoses and its application in the method according to the invention. Figure 2 shows the finishing of a single pharmaceutical preparation prepared according to an embodiment of the invention.

Kuvio 3 esittää kuvion 1 suutinta ja keksinnön mukaista menetelmää toisen suoritusmuodon mukaisesti 15 Kuvio 4 esittää keksinnön mukaisen menetelmän kolmatta suoritusmuotoaFig. 3 shows the nozzle of Fig. 1 and the method according to the invention according to a second embodiment. Fig. 4 shows a third embodiment of the method according to the invention.

Kuviossa 1 on esitetty läpileikkauksena letkuekstruusiossa käytetyn suuttimen 10 rakenne ja toimintaperiaate keksinnön '··' mukaisen menetelmän eräässä suoritusmuodossa. Suuttimessa 20 on rengasmuotoinen kanava 11, jonka läpi puristetaan lääke- preparaatin ulkokerrosta muodostava materiaalikomponentti B. Suuttimen keskellä on istukka 12, joka on varustettu i* kanavalla 13, jonka läpi puhalletaan ilmaa nuolen suuntaan • · · « normaalissa letkuekstruusiossa, jotta suuttimesta tuleva 25 letkumainen tuote ei litistyisi. Ulomman kerroksen B ekst-ruusion aikana syötetään suuttimen ilmakanavaan 13 sisemmän kerroksen A muodostavia, ennalta valmistettuja paloja AI, A2, A3... Komponentti B on sopivasti polymeeri tai polymee-riseos, joka sinänsä ei sisällä vaikuttavaa ainetta, mutta 30 jolla on kykyä läpäistä vaikuttava aine säädetyllä nopeudella. Komponentti A on vaikuttavaa ainetta sisältävä polymeeri tai polymeeriseos. Suuttimen jälkeen on esitetty 5 97947 läpileikkauksena saatu letkumainen nauha AB, jossa palat AI, A2, A3 on saatu pysyvään kosketukseen letkumaisen ulomman kerroksen B kanssa esimerkiksi kovettamalla nauha uunissa tai jäähdyttämällä. Tässä kuviossa esitetyn mene-5 telmän mukaan palat AI, A2, A3... syötetään ilmakanavaan 13 tietyin väliajoin. Suuttimesta tuleva nauha AB käsittää letkuraaiseen ulompaan kerrokseen B kiinnittyneet palat AI, A2, A3... tietyllä välimatkalla V toisistaan. Välimatkan V muodostamassa tilassa on ilmaa, koska yksittäisten palojen 10 syötön välillä jatketaan ilmanpuhallusta kanavan 13 läpi. Yksittäisten lääkepreparaattien valmistamiseksi katkaistaan nauha AB viivoja LI, L2, L3... pitkin. On sopivaa katkaista AB vierekkäisten palojen AI ja A2 välisen välimatkan V keskeltä.Figure 1 shows a cross-section of the structure and principle of operation of a nozzle 10 used in hose extrusion in an embodiment of the method according to the invention. The nozzle 20 is a ring-shaped channel 11, through which compressed pharmaceutical forms of the preparation outer layer of the material component B of the nozzle center of the seat 12, which is provided with i ≠ channel 13 through which air is blown in the direction of the arrow • · · «normal letkuekstruusiossa in order from the nozzle 25 of the tubular the product would not flatten. During the extrusion of the outer layer B, prefabricated pieces A1, A2, A3 ... forming the inner layer A are introduced into the nozzle air duct 13. Component B is suitably a polymer or polymer mixture which does not contain the active substance per se but has the ability to penetrate active substance at a controlled rate. Component A is an active ingredient-containing polymer or polymer blend. After the nozzle, a tubular strip AB obtained in cross-section is shown in section 5 97947, in which the pieces A1, A2, A3 have been brought into permanent contact with the tubular outer layer B, for example by curing the strip in an oven or by cooling. According to the method shown in this figure, the pieces A1, A2, A3 ... are fed into the air duct 13 at certain intervals. The strip AB coming from the nozzle comprises pieces A1, A2, A3 ... attached to the tubular outer layer B at a certain distance V from each other. There is air in the space formed by the distance V, because air blowing through the duct 13 is continued between the feeds of the individual pieces 10. To prepare individual drug preparations, the strip AB is cut along the lines L1, L2, L3 .... It is suitable to cut AB in the middle of the distance V between the adjacent pieces A1 and A2.

15 Kuviossa 2 nähdään kuvion 1 menetelmällä valmistetun yksittäisen lääkepreparaatin viimeistely. Katkaistun nauhapalan ABI molempiin päätyihin kiinnitetään tulppia T, jotka suojaavat vaikuttavaa ainetta sisältävän palan AI. Tulpat T on sopivasti valmistettu polymeeristä tai polymeeriseokses-20 ta, joka sinänsä ei sisällä vaikuttavaa ainetta, mutta jolla on kyky läpäistä vaikuttava aine säädetyllä nopeudella. Erityisen sopivasti tulpat T ovat samaa materiaalia ja samanpaksuisia kuin ulkokerros B. Tällöin vaikuttavan aineen luovutus tapahtuu samalla nopeudella joka suuntaan, j 25 Tulppien asettamisen jälkeen kovetetaan tarvittaessa prepa- ' * raatit, jotta tulpat kiinnittyisivät sisäiseen palaan AI ja ulkokerrokseen B.Figure 2 shows the finishing of a single drug preparation prepared by the method of Figure 1. Plugs T are attached to both ends of the cut strip piece ABI, which protect the piece AI containing the active substance. The plugs T are suitably made of a polymer or polymer blend which does not contain the active ingredient per se, but which has the ability to penetrate the active ingredient at a controlled rate. Particularly suitably, the plugs T are of the same material and of the same thickness as the outer layer B. In this case, the active substance is dispensed at the same rate in all directions, after which the plugs are cured, if necessary, so that the plugs adhere.

• ♦ t• ♦ t

Kuviossa 3 nähdään menetelmän toinen suoritusmuoto. Vaikut- j. tavaa ainetta sisältävien palojen AI, A2, A3... syötön • · 30 välillä syötetään ei vaikuttavaa ainetta sisältävästä t komponentista C ennalta valmistettuja paloja Cl, C2, C3... kanavan 13 läpi niin, että komponentista A ja komponentista : C valmistetut palat esiintyvät vuoron perään suuttimesta tulevassa nauhassa ABC. Nauha ABC on muuten samanlainen 35 kuin kuvion 1 nauha AB paitsi, että välimatka V on korvattu komponentista C valmistetulla palalla. Komponentti C on • 97947 6 sopivasti polymeeri tai polymeeriseos, joka sinänsä ei sisällä vaikuttavaa ainetta, mutta jolla on kyky läpäistä vaikuttava aine säädetyllä nopeudella. Erityisen sopivasti C on samaa materiaalia kuin B. Yksittäisten lääkepreparaat-5 tien valmistamiseksi katkaistaan syntynyt nauha ABC vierekkäisten palojen AI ja A2 välisen palan Cl kohdalta, sopivasti palan keskeltä. Sopivan ratkaisun mukaan valitaan palojen Cl, C2, C3... pituus sellaiseksi, että saadaan haluttu luovutusnopeus lääkepreparaattien päädyt muodosta-10 vien puolitettujen palojen Cl, C2, C3... läpi.Figure 3 shows another embodiment of the method. Influence- j. between the supply of the pieces A1, A2, A3 ... containing the active substance, pre-prepared pieces C1, C2, C3 ... of the non-active substance t are fed through the channel 13 so that the pieces made of component A and component: C occur alternately in the strip ABC coming from the nozzle. The strip ABC is otherwise similar to the strip AB in Figure 1 except that the distance V is replaced by a piece made of component C. Component C is suitably a polymer or polymer blend which does not contain the active ingredient per se, but which has the ability to permeate the active ingredient at a controlled rate. Particularly suitably, C is of the same material as B. To make individual drug-preparation pathways, the resulting strip ABC is cut at the piece C1 between adjacent pieces A1 and A2, suitably in the middle of the piece. According to a suitable solution, the length of the pieces C1, C2, C3 ... is chosen so as to obtain the desired delivery rate through the halved pieces C1, C2, C3 ... forming the ends of the drug preparations.

Kuviossa 4 nähdään kuvion 3 menetelmän toinen suoritusmuoto. Molemmista komponenteista A ja C valmistetaan ensin suulakepuristuksella nauhat A ja C. Jos A:n ja C:n ekstruu-derit on asennettu linjaan voidaan yhtaikaa katkaista 15 nauhat pitkin viivoja L ja L'. Syntyneet palat ladotaan vuoron perään valmiiksi palajonoksi A1-C1-A2-C2..., joka tässä muodossa syötetään jatkuvana nauhana suuttimen ilma-kanavaan 13 ulomman kerroksen B ekstruusion aikana.Figure 4 shows another embodiment of the method of Figure 3. Both components A and C are first extruded into strips A and C. If the extruders of A and C are installed in a line, the strips can be cut simultaneously along lines L and L '. The resulting pieces are alternately stacked into a finished piece sequence A1-C1-A2-C2 ..., which in this form is fed as a continuous strip into the nozzle air duct 13 during the extrusion of the outer layer B.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan myös valmistaa 20 kombinaatiopreparaatteja, jotka sisältävät kaksi tai vielä useampia erilaisia vaikuttavia aineita. Tässä tapauksessa jokainen yllä mainittu vaikuttavaa ainetta sisältävä pala ; AI, A2, A3 . . . käsittää kaksi tai useampia heti peräkkäin syötettyä palaa A', A' ', A' ' ' . . . Palat A' , A' ' ja A' ' ' • · · · 25 sisältävät erilaisia vaikuttavia aineita. Tällaisia, useita vaikuttavia aineita voidaan valmistaa kuvion 3 mukaisella menetelmällä, mutta vielä sopivammin kuvion 4 mukaisella • · · ’·’ ’ järjestelyllä, jossa eri palat ladotaan jonoon ennen syöt töä suuttimen ilmakanavaan.The method according to the invention can also be used to prepare combination preparations containing two or more different active ingredients. In this case, each of the above-mentioned pieces containing the active substance; AI, A2, A3. . . comprises two or more pieces A ', A' ', A' '' fed in succession. . . Pieces A ', A' 'and A' '' • · · · 25 contain different active ingredients. Such a plurality of active ingredients can be prepared by the method of Figure 3, but more preferably by the arrangement of Figure 4, in which the various pieces are stacked prior to feeding into the nozzle air duct.

• » · « ··«· • · · '·/· · 30 Joskin yllä kuvattu menetelmä sopii minkä tahansa, vähin- tään kahdesta kerroksesta koostuvan lääkepreparaatin val-mistamiseen, se on erityisen sopiva ihonalaiseen käyttöön V tai ruumiin onteloon asetettavaksi tarkoitettujen implan- : ’· taattien valmistukseen. Tällaiset implantaatit koostuvat j 35 tyypillisesti sisäkerroksesta, jossa terapeuttisesti vai- 7 97947 kuttava aine on sekoitettu polymeerimatriisiin, sekä ulkokerroksesta, johon tavallisesti ei sisälly mitään vaikuttavaa ainetta. Polymeerimateriaalista koostuvan ulkokerroksen eräs tärkeä rooli on säätää nopeus, millä vaikuttava aine 5 vapautuu lääkepreparaatista. Erityisesti keksinnön mukainen menetelmä sopii ihonalaisten, hedelmöitystä ehkäisevien implantaattien valmistukseen. Tällöin käytetään hormonia vaikuttavana aineena. Jos on kysymys kombinaatiopreparaa-tista käytetään sopivasti vaikuttavina aineina kahta eri-10 laista hormonia tai hormonia ja tulehdusta estävää ainetta.Although the method described above is suitable for the preparation of any pharmaceutical preparation consisting of at least two layers, it is particularly suitable for subcutaneous use in V or for implantation in the body cavity. : '· For the manufacture of guarantees. Such implants typically consist of an inner layer in which the therapeutically active substance is mixed with a polymer matrix and an outer layer which usually does not contain any active substance. An important role of the outer layer of polymeric material is to control the rate at which the active ingredient 5 is released from the drug preparation. In particular, the method according to the invention is suitable for the production of subcutaneous, infertility implants. In this case, the hormone is used as the active ingredient. In the case of a combination preparation, two different hormones or hormones and anti-inflammatory agents are suitably used as active ingredients.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan haluttaessa myös valmistaa useammasta kuin kahdesta kerroksesta koostuva lääkepreparaatti. Yllä kuvatulla menetelmällä valmistetut nauhat AB vast. ABC voitaisiin ajaa sellaisinaan toisen 15 suuttimen ilmakanavaan samanaikaisesti suuttimessa tapahtuvan komponentin D ekstruusion kanssa. Tällöin saadaan kerroksella D päällystetty nauha AB vast. ABC.If desired, the method according to the invention can also be used to prepare a pharmaceutical preparation consisting of more than two layers. Strips prepared by the method described above AB resp. As such, ABC could be driven into the air duct of the second nozzle 15 simultaneously with the extrusion of component D in the nozzle. In this case, a strip AB resp. ABC.

Alan asiantuntijalle on selvää, että keksinnön erilaiset sovellutusmuodot voivat vaihdella jäljempänä esitettävien 20 patenttivaatimusten puitteissa.It will be apparent to one skilled in the art that various embodiments of the invention may vary within the scope of the 20 claims below.

• · · ·»·· • · · • · · · • · · · • · · • · · • · · · • · ·• · · · »·· • · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Claims

8 97947 PATENTTIVAATIMUKS ET8 97947 PATENT CLAIM ET

1. Menetelmä vähintään kahdesta kerroksesta koostuvan, ihonalaiseen käyttöön tai ruumiin onteloon tarkoitetun vaikuttavaa ainetta sisältävän implantaatin valmistamiseksi, jolloin ulompi kerros (B) ympäröi sisemmän, vaikuttavaa 5 ainetta sisältävän kerroksen (A), jolloin kerrokset (A) ja (B) ovat sopivaa polymeeriä tai polymeeriseosta, ja ulomman kerroksen muodostava materiaali puristetaan sellaisen suuttimen (10) läpi, jonka istukka (12) on varustettu akselinsuuntaisella ilmakanavalla (13), jolloin ulomman 10 kerroksen (B) ekstruusion aikana syötetään suuttimen ilma-kanavaan (13) sisemmän kerroksen (A) muodostavia, ennalta valmistettuja paloja (AI, A2, A3...), tunnettu siitä, että palat (AI, A2, A3...) suuttimen jälkeen saatetaan pysyvään kosketukseen letkumaisen ulomman kerroksen (B) kanssa, ja 15 katkaistaan näin saatu nauha (AB) halutun kokoisiksi paloiksi (ABI, AB2, AB3...).A method of making an active substance-containing implant comprising at least two layers for subcutaneous use or a body cavity, wherein the outer layer (B) surrounds the inner active substance-containing layer (A), wherein layers (A) and (B) are a suitable polymer or a polymer blend, and the outer layer-forming material is pressed through a nozzle (10) having a seat (12) provided with an axial air passage (13), whereby the outer layer (A) is fed to the nozzle air passage (13) during extrusion. ), characterized in that the pieces (A1, A2, A3 ...) are brought into permanent contact with the tubular outer layer (B) after the nozzle, and the resulting tape (AB) into pieces of the desired size (ABI, AB2, AB3 ...).

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että palat (AI, A2, A3...) syötetään tietyin väliajoin, jolloin suuttimesta tulevaan letkumaiseen ulompaan kerrok- 20 seen (B) on kiinnittynyt palat (AI, A2, A3...) tietyllä 1 välimatkalla (V) toisistaan. ·; 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, • · · ···’· että - palojen (AI, A2, A3...) syötön välillä jatketaan ilmanpu- • · · V ; 25 hallusta kanavan (13) läpi, - katkaistaan syntynyt nauha (AB) vierekkäisten palojen (AI : ja A2) välisen välimatkan (V) keskeltä, - kiinnitetään katkaistujen nauhapalojen (ABI, AB2, AB3...) päätyihin sisemmän kerroksen A paloja (AI, A2, A3...) 30 suojaavia tulppia (T) .Method according to Claim 1, characterized in that the pieces (A1, A2, A3 ...) are fed at certain intervals, the pieces (A1, A2, A3 ...) being attached to the tubular outer layer (B) coming from the nozzle. at a certain distance (V) from each other. ·; Method according to Claim 2, characterized in that - the air supply is continued between the supply of the pieces (A1, A2, A3 ...); 25 halls through the channel (13), - the resulting strip (AB) is cut in the middle of the distance (V) between the adjacent pieces (A1 and A2), - the pieces of the inner layer A are attached to the ends of the cut strip pieces (ABI, AB2, AB3 ...) ( AI, A2, A3 ...) 30 protective plugs (T).

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että - palojen (AI, A2, A3...) syötön välillä syötetään ei II 9 97947 vaikuttavaa ainetta sisältävästä komponentista (C) ennalta valmistettuja paloja (Cl, C2, C3...) kanavan (13) läpi, ja - katkaistaan syntynyt nauha (ABC) vierekkäisten palojen (Ai ja A2) välisen palan (Cl) kohdalta.Method according to Claim 2, characterized in that - between the feed of the pieces (A1, A2, A3 ...), pre-prepared pieces (C1, C2, C3 ...) of the non-active ingredient-containing component (C) are fed into the channel. (13), and - cutting the resulting strip (ABC) at the piece (Cl) between the adjacent pieces (A1 and A2).

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että palojen (AI, A2, A3...) välille asetetaan palat (Cl, C2, C3...) jonoksi (A1-C1-A2-C2...), jossa vaikuttavaa ainetta sisältävän komponentin (A) palat ja ei vaikuttavaa ainetta sisältävän komponentin (C) palat esiintyvät vuoron 10 perään, ja syötetään jono (A1-C1-A2-C2...) jatkuvana nauhana suuttimen ilmakanavaan (13) ulomman kerroksen (B) eks-t-ruusion aikana.Method according to Claim 4, characterized in that the pieces (C1, C2, C3 ...) are placed in a series (A1-C1-A2-C2 ...) between the pieces (A1, A2, A3 ...), in which the active the pieces of the substance-containing component (A) and the pieces of the non-active substance-containing component (C) occur in turn 10, and the sequence (A1-C1-A2-C2 ...) is fed as a continuous strip into the nozzle air duct (13) of the outer layer (B) ex during the -t rose.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että palajono (A1-C1-A2-C2...) valmistetaan katkaisemalla 15 suulakepuristetut nauhat (A) ja (C) sopivan kokoisiksi paloiksi (AI, Cl, A2, C2...), jotka asetetaan vuoron perään jonon (A1-C1-A2-C2...) muodostamiseksi.Method according to Claim 5, characterized in that the block (A1-C1-A2-C2 ...) is produced by cutting the extruded strips (A) and (C) into suitably sized pieces (A1, C1, A2, C2 ...). , which are placed in turn to form a queue (A1-C1-A2-C2 ...).

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että vaikuttavaa ainetta sisältävät palat 20 (AI, A2, A3...) jokainen käsittää kaksi tai useampia heti peräkkäin syötettyä palaa (A', A'', A'''...), jotka sisäl-; tävät erilaisia vaikuttavia aineita. • · » ···· 8. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen mene- telmä tunnettu siitä, että suuttimesta tuleva nauha (AB) «ti · 25 tai (ABC) kovetetaan komponenttien (A), (B) ja (C) kiinnit tämiseksi toisiinsa. • · « « « • · · • · « ·Method according to one of Claims 1 to 6, characterized in that the active substance-containing pieces 20 (A1, A2, A3 ...) each comprise two or more pieces (A ', A' ', A' '' fed in succession. ..), which contain; different active substances. Method according to one of the preceding claims, characterized in that the strip (AB) «ti · 25 or (ABC) coming from the nozzle is cured in order to fasten the components (A), (B) and (C) to one another. . • · «« «• · · • ·

9. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen mene- • telmä tunnettu siitä, että komponenttina (B) ja (C) sekä ; tulppien (T) materiaalina käytetään sopivaa polymeeriä tai ···' 30 polymeeriseosta, joka läpäisee vaikuttavaa ainetta sääde- tyllä nopeudella. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu 10 97947 siitä, että vaikuttavana aineena käytetään hormonia.Method according to one of the preceding claims, characterized in that as components (B) and (C) both; the material of the plugs (T) is a suitable polymer or polymer mixture which penetrates the active substance at a controlled rate. Process according to Claim 1, characterized in that a hormone is used as the active ingredient.

11. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että vaikuttavina aineina käytetään kahta erilaista hormonia tai hormonia ja tulehdusta estävää ainetta. • · « · · * « « · • · · • · · · ♦ · 1 2 3 • · · « · · · • · · 2 • · · 3 · • · · • · · • · · 11 97947Method according to Claim 7, characterized in that two different hormones or hormones and anti-inflammatory agents are used as active ingredients. • · «· · *« «· • · • 1 · 2 2 1 2 3 • · · 2 · · · 2 · 2 • · · · · · 2 97947