FI97883C - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97883C
FI97883C FI893099A FI893099A FI97883C FI 97883 C FI97883 C FI 97883C FI 893099 A FI893099 A FI 893099A FI 893099 A FI893099 A FI 893099A FI 97883 C FI97883 C FI 97883C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
group
following formula
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI893099A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI893099A (fi
FI97883B (fi
FI893099A0 (fi
Inventor
Yoshimasa Machida
Isao Yamatsu
Kouichi Katayama
Kazuo Okano
Shuhei Miyazawa
Shinya Abe
Tetsuya Kawahara
Naoyuki Shimomura
Osamu Asano
Hiroyuki Yoshimura
Mitsuaki Miyamoto
Koukichi Harada
Shigeru Souda
Tsutomu Yoshimura
Tsutomu Kawata
Junsaku Nagaoka
Hiromasa Suzuki
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of FI893099A0 publication Critical patent/FI893099A0/fi
Publication of FI893099A publication Critical patent/FI893099A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97883B publication Critical patent/FI97883B/fi
Publication of FI97883C publication Critical patent/FI97883C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

97883
MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISEN GLYSEROLIJOHDANNAISEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi.
Verihiutaleita aktivoiva tekijä (tässä jäljessä puhutaan PAF:-sta) on viime aikoina herättänyt huomiota ja korrelaatiota sen ja eri sairauksien välillä ollaan nyt selvittämässä. Erityisesti oletetaan, että PAF vaikuttaa tulehduksiin, DIC:iin,. endo-toksiinishokkiin, astmaan, maha-suolihaavaan, munuaistulehdukseen, hepatiittiin ja elinsiirrännäisten hylkimisreaktioihin.
Näissä olosuhteissa kehitellään tutkimuksia tarkoituksena löytää yhdisteitä, joilla on PAF:ia inhiboiva vaikutus. Näiden joukossa ovat glyserolijohdannaiset, jotka on kuvattu esimerkiksi japanilaisissa patenttijulkaisuissa nro 158172/1985, 293954/1986 ja 243047/1985. Mitään tyydyttäviä PAF-inhibiitto-reita ei kuitenkaan vielä ole kehitetty. Näissä olosuhteissa ovat keksijät pitkään suorittaneet intensiivisiä tutkimuksia tarkoituksena löytää glyserolijohdannaisia, jotka ovat erinomaisia ei vain PAF:ia inhiboivalta vaikutukseltaan vaan myös tämän vaikutuksen pysyvyydessä ja yhdisteiden itsensä stabii-lisuudessa.
Keksinnön kohteena on menetelmä seuraavan lääkeaineena käyttökelpoisen kaavan (I) tai (I') mukaisen glyseriinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi :
O
II
HoC-O—C—A
1 m HC-O-B ®
HoC-O-C-N— CH2— G 11 I, O R1 h2c-o-a
HC-O—B W
h2c-d 2 97883 jossa kaavassa (I) A on (1) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: R2 /H>R3 —NH-(CH2)m—(/ ') jossa m on kokonaisluku 0-6 ja R2, R3 ja R4 voivat olla keskenään samoja tai erilaisia ja kukin on vetyatomi tai alempi alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, (2) seuraavan kaavan mukainen ryhmä:
r—^.S02NHRS
—NH-(CH2)p- jossa p on kokonaisluku 0-6 ja R5 on vetyatomi, alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 3-7 hiiliatomia, sykloalkyylialkyyli, jossa renkaassa on 3-7 hiiliatomia ja alkyyliryhmässä on 1-6 hiiliatomia, (3) seuraavan kaavan mukainen ryhmä:
—^ ring-R
jossa rengas R on piperidiini- tai piperatsiinirengas, jossa R6 on -COR7 mukainen ryhmä, jossa R7 on alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 14-22 hiiliatomia, tai R6 on kaavan: q
II
—O-C— NHR8 3 97883 mukainen ryhmä, jossa RB on vetyatomi tai alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, (4) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: -NH-R9, jossa R9 on fluo-renyyli, (5) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: -NH-(CH2)r-OR10, jossa r on kokonaisluku 0-6 ja R10 on alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, (6) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: O Rii
Il
— NH-(CH2)S—NH C-N
V2 jossa s on kokonaisluku 0-20 ja R11 ja R12 voivat olla keskenään samat tai erilaiset ja kumpikin on vetyatomi tai alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, (7) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: / \-R13 —NH-(CH2X-( > jossa t on kokonaisluku 0-6 ja R13 on vetyatomi tai alempi al-koksikarbonyyli, jossa alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, (8) seuraavan kaavan mukainen ryhmä:
O D H
Il /
—NH- (CH2)u— C N
R15 4 97883 jossa u on kokonaisluku 0-6 ja R14 ja R15 voivat olla keskenään samat tai erilaiset ja kumpikin on vetyatomi tai alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia tai R14 ja R15 voivat olla yhdistettyjä muodostaen morfolinorenkaan, (9) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: -NH-(CH2)v-0-(CH2)w-0-(CH2)x-H, jossa v on kokonaisluku 1-10, w on kokonaisluku 1-10 ja x on kokonaisluku 1-10, (10) seuraavan kaavan mukainen ryhmä:
O
II
—NH- (CH2)—o— C—NH-R16 jossa y on kokonaisluku 0-6 ja R16 on vetyatomi tai alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, tai (11) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: —NH-(CH2)z-^ Jj jossa z on kokonaisluku 0-6, a on 4 ja D on happiatomi, B on alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, R1 on alkanoyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia tai alemmalla alkok-silla substituoitu bentsoyyli, ja G on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: -<tai -x' N =/ * N=/ R17 97863 5 jossa R17 on alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia ja X on halogeeniatomi, ja jossa kaavassa (I') A on kaavan (1) mukainen ryhmä: R1 R2 — (CH2)n-<f <) (1> \^=^R3 jossa n on kokonaisluku 0-6, ja R1, R2 ja R3 voivat olla keskenään samanlaiset tai erilaiset ja kukin on vetyatomi, alempi alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia tai alkoksi, jossa on 14-22 hiiliatomia, sykloalkyylialkoksi, jossa renkaassa on 3-7 hiiliatomia, ja jossa alkoksiryhmässä on 1-6 hiiliatomia, kaavan (2) mukainen ryhmä, —11 jossa p on kokonaisluku 0-6, B on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, D on kaavan: -Y-(CH2)q-G mukainen ryhmä, jossa Y on ryhmä, jolla on seuraava kaava:
O
II
—O-C-N — jossa R4 on alempi alkanoyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alemmalla alkoksilla (1-6 hiiliatomia) substituoitu bentsoyyli, tai tai ryhmä, jolla on seuraava kaava: 6 97883 O p5
Il ,R
—C-N
nr6 jossa R5 ja R6 voivat olla keskenään samanlaiset tai erilaiset ja kukin on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai Y on ryhmä, jolla on seuraava kaava: —0-(CH2)—N — R7 jossa r on kokonaisluku 1-3 ja R7 on alkanoyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai Y on ryhmä, jolla on seuraava kaava: -A-
H
tai kaava: ^
°K
—N N —
H
q on kokonaisluku 0-3, G on seuraavan kaavan mukainen ryhmä:
tai -TV
N=y + n=/ R17 jossa R17 on alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia ja X on halogeeniatomi, 7 97883
Em. yhdisteen valmistukselle tunnusomaista on patenttivaatimuksessa 1 esitetty.
Keksinnössä kaavan (I) mukainen glyserolijohdannainen ja sen farmakologisesti sopiva suola ovat edullisia. Erityisesti suola on edullisempi. Pyridiniumsuola on kaikkein edullisin.
On edullista, että glyserolijohdannaisella on kaava (I), A on (3), B on alempi alkyyli ja G on 2-pyridyyli. Glyserolijohdannainen ja sen farmakologinen suola ovat edullisia, kun kaava on (I), G on pyridiniumsuola, jossa kaavassa (I) olevan G:n pyri-dyylin typpi on kvaternäärinen.
Glyserolijohdannaisella ja sen farmakologisella suolalla on kaava (I) ja G on pyridiniumsuola, jonka kaava on: -O’· R'17 jossa R17 on alempi alkyyli ja X on farmakologisesti sopiva anioni, kuten halogeeni. Kloori ja bromi ovat edullisempia vaikutuksen aikaansaamiseksi.
Kaavan (I) mukaisessa glyserolijohdannaisessa ja sen farmakologisesti sopivassa suolassa on edullista, että glyserolijohdan-naisella on kaava (I), A on (3), R6 on -OCO-NHR8, R8 on vety tai alkyyli, B on alempi alkyyli. Kaavassa (I) A on (3), (3):n rengas on piperidiini, R6 on -OCO-NHR8, R8 on vety tai alkyyli, B on metyyli. R1 voi olla alempi alkanoyyli tai aroyyli, subs-tituoitu tai ei-substituoitu. Alkyyli R8:lle voi olla 14-22, edullisemmin 16-20, erityisesti 18. On edullista, että R1 on asetyyli, bentsoyyli tai bentsoyyli, jossa on substituentti (substituentteja), erityisesti o-, m- tai p-alkoksibentsoyyli, kuten o-, m- tai p-metoksibentsoyyli. Edullisin ryhmä R1:lle on o-metoksibentsoyyli.
Kun glyserolijohdannaisella on kaava (I) ja A on (2), on edullista, että p on 1 ja R5 on alkyyli, jossa on 14-22 hiiliato- 8 97883 mia. On myös edullista, että p on 1, Rs on alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, B on metyyli ja R1 on o-, m- tai p-metoksi-bentsoyyli.
Kun glyserolijohdannaisella on kaava (I) ja A on (10), on edullista, että B on metyyli, R1 on o-, m- tai p-metoksibentsoyyli.
Edullisin kaavan (I) mukainen yhdiste on valittu seuraavan viiden joukosta:
Cl) SI ^ Il (i) o — o-c-nJn-c-o-c..h„ p 0-c-j-ch, -Q-S0.H-C..H,, — 0Me — OMe 0 o 0-C-N C H a ^3* L 0-C-N -CHa—^3 J-0 Ö'0"e 0-Olle ^ 0 0 (4-J o o
Il II II ΓΛ II .
— 0-C-N-CCH») .-0-C-H-C. .H,·, Γ~ 0-C-N >0-C- N -C, ,H,,
H H H
— OMe — OMe —o-c-N -en, ~ °~^~ϊ ~cHj ^^-OMe ^f-OMe /r— λ λ—rf* OCH- P °-C"- -Ö-°C18H37 °ch3 — OMe — 0-C-lj -CH,— (5-Ve 97383 9
Glyserolijohdannaisen suola on tehokkaampi, erityisesti silloin, kun siinä on edellä määritellyn kaavan G mukainen pyri-diniumsuola, jossa R17 on etyyli ja X on kloori.
On edullista, että kaavassa (I') A on (1), R1 ja R3 ovat kummatkin metoksi, R2 on alkoksi, jossa on 14-22 hiiliatomia, B on metyyli, D on -OCO-NR4-(CH2)q-G, R4 on o-, m- tai p-metoksibent-soyyli, q on 1, G on kaavan: mukainen pyridiniumryhmä,jossa Re on alempi alkyyli ja X on halogeeni.
Keksintöä selvitetään nyt yksityiskohtaisemmin viitaten kahteen toteutusmuotoon (I) ja (I').
Glvseroliiohdannainen (Il
Edellä olevan yleisen kaavan (I) mukaisille glyserolijohdannaisille on tunnusomaista se, että ne ovat erinomaisia PAF:ia inhiboivan vaikutuksensa lisäksi myös siinä, että tämä vaikutus on jatkuva ja että yhdisteet itse ovat stabiileja.
Sen vuoksi tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota käyttöön uudet glyserolijohdannaiset ja niiden farmakologisesti sopivat suolat, joilla on erinomainen PAF:ia inhiboiva vaikutus. Tämän keksinnön toinen tarkoitus on tarjota käyttöön menetelmä niiden valmistamiseksi. Keksinnön vielä eräs tarkoitus on tarjota käyttöön niitä sisältäviä lääkkeitä.
Termi "alemmat alkyyliryhmät" ryhmien R11, R12, R14, R15, R17 ja B määritelmissä viittaa suoraketjuisiin tai haarautuneisiin al-kyyliryhmiin, joilla on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, isopropyyli-, isobutyyli-, n-heptyyli-, 1-etyylipropyyli-, isoamyyli- ja n-heksyyliryhmät.
Termi "alkyyliryhmät" ryhmien R5, R6, R7, R8, R10 ja R16 määritelmissä viittaa edellä kuvattuihin suoraketjuisiin tai haarautu- 10 97683 neisiin alkyyliryhmiin, t.s. suoraketjuisiin tai haarautuneisiin alkyyliryhmiin, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, isopropyyli-, isobutyyli-, n-heptyyli-, 1-etyylipropyyli-, isoamyyli- ja n-heksyyliryhmät, sekä muut alkyyliryhmät, kuten heptyyli-, oktyyli-, nonyyli-, dekyyli-, undekyyli-, dodekyyli-, tridekyyli-, tetradekyyli-, pentadekyyli-, heksadekyyli-, heptadekyyli-, oktadekyyli, nonadekyyli-, eikosanyyli-, heneikosanyyli-, dokosanyyli-, trikosanyyli-, tetrakosanyyli-, pentakosanyyli-, heksakosanyy-li-, heptakosanyyli-, oktakosanyyli-, nonakosanyyli- ja tria-kontanyyliryhmät. Näiden joukossa alkyyliryhmät, joissa on 14-22 hiiliatomia, erityisesti ne, joissa on 16-20 hiiliatomia, ovat edullisia.
Termi "alemmat alkoksiryhmät" ryhmien R2, R3 ja R4 määritelmissä viittaa alempiin alkoksiryhmiin, jotka on saatu edelläkuva-tuista alemmista alkyyliryhmistä, nimittäin sellaisista, joissa on 1-6 hiiliatomia. Alemmat alkoksiryhmät termissä "alemmat alkoksikarbonyyliryhmät" R13:n määritelmässä ovat niitä, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten edellä määriteltiin. Termi "alkoksiryhmät" ryhmien R6 ja R7 määritelmissä viittaa niihin, jotka on johdettu edellä kuvatuista alkyyliryhmistä.
Symbolit m, p, r, t, u, y ja z A:n määritelmissä viittaavat kokonaislukuihin 0-6, edullisesti noin 1-3, joista kukin on metyleeniyksiköiden lukumäärä.
R3:n määritelmässä edullisia ovat alemmat alkanoyyliryhmät kuten asetyyli- ja propionyyliryhmät sekä substituoitu ja subs-tituoimaton bentsoyyliryhmä, ja edullisimpia ovat esimerkiksi asetyyliryhmä ja o-, m- ja p-metoksibentsoyyliryhmät.
Ryhmä A käsittää kategorioiden (1)—(11) ryhmät. Näiden joukossa edullisin on yhdiste, jossa on kategorian (3) ryhmä, ja seu-raavaksi edullisimpia ovat ne, joissa on ryhmä kategoriasta (2) ja kategoriasta (10).
Kategorian (3) ryhmien joukossa erityisen edullisia ovat ne, .1 iä r iti: I i i a 11 97883 joissa R6 on kaavan -0-1-NH-R8 mukainen ryhmä (R8 on vetyatomi tai alkyyliryhmä).
Ryhmän R8 alkyyliryhmä on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-30 hiiliatomia, kuten edellä on kuvattu, edullisesti sellainen, jossa on noin 14-22 hiiliatomia ja erityisesti sellainen, jossa on noin 16-20 hiiliatomia.
Ryhmä -N^re^as^^-R6 kategorian (3) määritelmässä on rengas, joka voi sisältää typpi- tai happiatomin hiiliatomien lisäksi. Edullisia esimerkkejä niistä ovat seuraavat ryhmät: /"VRS /“\ (1) -Nx_y (2) -N^N-R6 Näiden joukossa edullisin on sellainen, jossa on piperi-diinirengas (1).
Tämän keksinnön yhdisteet ovat edellä olevan kaavan (I) mukaisia glyserolijohdannaisia ja niiden farmakologisesti sopivia suoloja, kuten niiden hydroklorideja, hydrobromideja, hydrojo-dideja, sulfaatteja ja fosfaatteja. Näiden joukossa edullisimpia tässä keksinnössä ovat edellä olevan kaavan mukaiset kva-ternääriset suolat, joissa G on ryhmä -Q>* R17 12 97883 r!7 on alempi alkyyl iryhmä, kuten edellä on kuvattu. Siinä on edullisesti noin 1-3 hiiliatomia ja edullisimmin se on etyy-1iryhmä.
X- on farmakologisesti sopiva anioni. ΛηιοηθϊΡ3 ei ole erityisesti rajoitettu ja tyypillisiä esimerkkejä niistä ovat happoanionit, kuten kloridi-, bromidi-, jodidi-, sulfaatti-, nitraatti-, fosfaatti- ja asetaatti-ionit, sekä hydroksidi-loni .
Tämän keksinnön yhdisteissä on kaikissa asymmetrinen hiiliatomi molekyylissään, niin että niillä on erilaisia stereo-isomeerejä. Luonnollisesti kaikki stereoisomeent ja niiden seokset kuuluvat keksinnön piiriin.
Nyt kuvataan tyypillisiä tämän keksinnön valmistusprosesseja. Valmistusprosessi 1: 0
II
CHa-a-C-A
CH-Q-B
0 CHa-O-C-M- CHi -A H N- asylointi (vaihe 1) (happoanhydridi, happo- halocenidi tai vastaava) l s· W;c uti· i ait 13 97883
Q
II
CHa-O-C-A
CH-Q-B (III)
Q
CHa-Q-C-N- CH2 -A
I N- R1 (vaihe 2) kvaternointi a
II
CH 2-Q-C-A
CH-a-B (IV) 0' " ' CH2-O-C-N- CH2 -A Γ I *N-
R1 I
R'7 joissa A, B, R1, R17 ja X ovat kuten edellä on määritelty.
(Vaihe 1) Tässä vaiheessa yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste asyloi-daan tavallisella menetelmällä, jolloin saadaan yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste.
Tässä asylointivaiheessa kaavan rI-OH (Rl on asyyliryhmä) mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen, kuten sen anhydridin tai halogenidin annetaan reagoida yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan haluttu yleisen kaavan (lii) mukainen yhdiste.
,4 97883 14
Asetyyliryhmän liittämisessä voidaan saada halutut tulokset, kun käytetään etikkahappoanhydridiä.
Tämä reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa.
Emäksiä ovat alkalimetallihydridit, kuten kaliumhydridi ja natriumhydridi; alkalimetallit, kuten metallinen natrium; natriumalkoholaatit, kuten natriummetoksidi; alkalihydroksi-dit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi; orgaaniset emäkset, kuten pyridiini ja trietyy1iamiini; ja alkalikarbo-naatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti.
Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketo-ni; bentsenoidi1iuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; ase-tonitnili; dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi; ja hek-sametyy1ifosforitriamidi.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta -78°C - liuottimen kiehumispiste.
(Vaihe 2)
Vaiheessa 1 syntynyt yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste kvaternoidaan tavallisella menetelmällä, jolloin saadaan tämän keksinnön yhdiste (IV). Tässä vaiheessa yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan r!?-x (r17 ja X ovat kuten edellä on määritelty) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin helposti muodostuu haluttu tämän keksinnön tuote (IV). Kun halutaan valmistaa sen hydrohalogenidi, sen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava: R^-^-Hal .
Tämä reaktio suoritetaan edullisesti typessä sekä valolta suojattuna. Se suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani
«u ·. Hiili I l I «-I
l5 97883 ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyli-ketoni; bentsenoidi1iuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; asetonitriili; dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi; ja heksametyylitriamidi.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Yleisen kaavan (il) mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineena tämän keksinnön menetelmässä, voidaan valmistaa esimerkiksi millä tahansa edellä kuvatulla menetelmällä. Näitä menetelmiä voidaan soveltaa mihin tahansa kategorioiden (1)-(11), paitsi kategorian (3) ryhmiin A.
Valmistusprosessi (i): ch2-qh CH-Q-B (V)
CH2-QH
(vaihe 1) Q=C=M—A’ (VI)
Q
II
CHa-O-MH-A’ CH-O-B (VII)
CH2-0H
0 (vaihe 2) (»HI) 16 97883 o . Il ch2-0-c-m-a· CH-O-3 (Ιχ) CHj-Q-C-0 O ~~~ (vaihe 3) , H 3 N- CH 3 —/"Λ (X) N- 0 il CH 2-0-C-NH-A’ CH-Q-3 (XI) a CH3-0-C-M- CH,
H W
]ossa B ja n ovat kuten edellä on määritelty, Hai esittää halogeeniatomia 3a A' esittää ryhmää, joka on muodostettu poistamalla -NH- ryhmistä (1), (2), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) tai (11) A:n määritelmässä.
(Vaihe 1)
Yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan (VI) mukaisen isosyanaatin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste.
Tässä käyttökelpoisia emäksiä ovat pyrldiini, 4-(Ν,Ν-dimetyy-1 iamino)pyridiini ja kmoliini.
17 97883 Tämä reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuotti-messa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ja bentsenoidi-liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä aikaansaadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Tässä vaiheessa käytetty isosyanaatti 0=C=N-A' voidaan valmistaa antamalla kaavan A'-NH2 mukaisen yhdisteen, kuten 3,4,5-trimetoksianiliinin, reagoida fosgeenin, oksalyylidi-kloridin tai trikloorimetyylikloroformaatin kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseeni, tolueeni tai etyyliasetaatti.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe 2) Tässä vaiheessa yleisen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida fenyylihaloformaatin kanssa emäksen läsnäollessa yhdisteen (IX) muodostamiseksi.
Tässä käyttökelpoisia emäksiä ovat pyridiini ja trietyyli-amiini.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kloorihiilivety-liuottimet, kuten kloroformi ja metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; bentsenoidi1iuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; asetonitriili, dimetyy1iformamidi; di-metyylisulfoksidi ja heksametyylifosfontriamidi.
18 97863
Reaktion lämpötila valitaan sopivasti alueelta -78°C - liuottimen kiehumispiste.
(Vaihe 3) Tässä vaiheessa yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan (X) mukaisen amiinin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (XI) mukainen yhdiste. Kun n on 1, yhdiste (X) on 2-(aminometyyli)pyridiini.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kloorihiilivety-liuottimet, kuten kloroformi ja metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyy1iketoni; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; asetonitriili; dimetyyliformamidi; di-metyylisulfoksidi; ja heksametyylifosforitriamidi.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Tässä vaiheessa syntyneet yleisen kaavan (XI) mukaiset yhdisteet vastaavat yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, paitsi kun A on kategorian (3) mukainen ryhmä A:n määritelmässä yleisessä kaavassa (I).
Valmistusprosessi (ii): ch2-oh CH-a-B (V) , .. n O aii) (vaihe 1 ; i9 97883 CH3-Qy^V^ CH-Q-a (XIII) ch2-oh 0 (vaihe 2) <Q)-0-C-Hal (VIII) CHs-Q^Sr CH-Q-a (XIV) ch2,q-c-q-0
Q
(vaihe 3) H 2 N - C H 2 'f~\ (X) N— CH.-a^^Q^ CH-O-B (XV) CH2-0-C-NH- ch2 -7~Λ h o hapon läsnäollessa) (vaihe 4) (ch3-Q-so3h)
CH 2-Q H
CH-O-a (XVI) CH2-0-C-NH- :h2
Il N — 0 (vaihe 5) 0 = C = N-A' (VI) 20 97883 0 . Il CH 2-Q-C-MH-A* CH-0-8 (XI) CH2-Q-C-NH- CH, -/Γ\
li V
0 jossa B, A' ja Hai ovat kuten edellä on määritelty.
(Vaihe 1)
Yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida dihydropyraanin (XII) kanssa hapon läsnäollessa yleisen kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Tässä käyttökelpoisia happoja ovat p-tolueenisulfonihappo ja pyridinium-p-tolueemsulfonaatti .
Reaktio suoritetaan tavallisesti kloorihii1ιliuottimessa, kuten dikloorimetaani tai kloroformi, eetterissä, kuten tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri, tai heksaanissa.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe 2)
Yleisen kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida fenyylihaloformaatin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XIV) mukainen yhdiste.
Tässä käyttökelpoisia emäksiä ovat pyridnni ja tnetyyli-ami im.
21 97883
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kloorihiilivety-liuottimet, kuten kloroformi ja dikloorimetaani; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; asetonitriili; dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi; ja heksametyylifosforitriamidi.
Reaktion lämpötila valitaan sopivasti alueelta -78°C - liuottimen kiehumispiste.
(Vaihe 3) yleisen kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan (x) mukaisen amiinin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (XV) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kloorihiilivety-liuottimet, kuten kloroformi ja dikloorimetaani, eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; asetonitriili; dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi; ja heksametyylifosforitriamidi.
Reaktion lämpötila valitaan sopivasti alueella jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(vaihe 4)
Yleisen kaavan (XV) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida veden tai alkoholin, kuten metanolin tai etanolin kanssa hapon läsnäollessa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XVI) mukainen yhdiste.
Happoja ovat p-tolueenisulfonihappo, etikkahappo, pyridini-um-p-tolueenisulfonaatti ja vetykloridihappo.
22 5 7 8 8 3
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; vesi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyli-ketoni; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; asetonitriili; dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi; ja heksametyylifosforitriamidi.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Yleisen kaavan 0=C=N-A' (Vl) mukaisen isosyanaatin annetaan reagoida yleisen kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin syntyy yleisen kaavan (Xl) mukainen yhdiste.
Emäksiä ovat pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliamiini)pyridiini ja kinoli ini.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit, kuten tet-rahydrofuraani ja dietyylieetteri; ja bentsenoidi1iuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Valmistusprosessi (iii):
CHa-OH
CH-0-3 (V)
CH:-0H
0 (»aihe 1) /^-O-C-Hal (vm) 23 9 7 8 8 3 α
CH2-O-C-O
CH-d-B (XVί I)
CH2-0-C-0-yQ
'o'' (vaihe 2) HaM- CH, (X) - N- Ψ 0 CH2-Q-C-Q-0 CH-Q-B (XVIII) CHa-0-C-NH- CH2 ΥΛ
II W
o (vaihe 3) H a M— A (XIX) 0
II
CHa-O-C-MH—A' CH-Q-B (XI) CHa-Q-C-NH- CH2 -f~% II N — 0 jossa A’, B ja Hal ovat kuten edellä on määritelty.
(Vaihe 1) 24 97883
Yleisen kaavan (v) mukainen glyserolijohdannainen kondensoi-daan fenyylihaloformaatin (VIII) kanssa tavallisella menetelmällä, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XVII) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, kuten amiinin, esim. trie tyyl iamiini tai pyridiini, alkalimetallihydridin, esim. natriumhydridi tai kaliumhydridi, aikaiimetal1 in, esim. metallinen natrium, tai aikaiihydroksidin, esim. nat-riumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit, kuten tet-rahydrofuraani ja dioksaani; halogenoidut hiilivedyt, kuten rnetyleenikloridi ja kloroformi; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; dimetyy1iformamidi; ja di-metyy1isulfoks idi.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe 2)
Edellä kuvatussa vaiheessa 1 muodostuneen dikarbonaatin (XVII) annetaan reagoida yleisen kaavan (x) mukaisen amiinin kanssa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XVIIl) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogenoidut liuottimet, kuten kloroformi ja metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; ja bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni.
Reaktiolämpotila valitaan sopivasti alueelta huoneenlämmön ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe 3) 25 9 7 8 8 3
Edellä kuvatussa vaiheessa 2 muodostuneen karbamoyylijohdannaisen (XVIII) annetaan reagoida yleisen kaavan l^N-A' (XIX) mukaisen amiinin kanssa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (Xl) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai 1iuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogenoidut liuottimet, kuten kloroformi ja metyleenik lor id i ; eetterit-, kuten tetrahydrofuraani; ja bentsenoidi1iuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta huoneenlämmöstä liuottimen kiehumispisteeseen.
Valmistusprosessi 2: a cH,-o-c-a iM'e (xvnn CH.-O-MH- CU: -ίλ
Il *= (vaihe lj asylointi Φ
Q
. ch2-o-c-q^3 CH~°"B (XX) o CHa-Q-C-N- CHa -/3 R1 26 97883 (vaihe 2) H a N -A (XIX) 4>
Q
II
CH 2 -O-C-NH-.V . .
CH-Q-B (XXI)
O
CHa—Q—C-M— CHS
I V
R1 (vaihe 3) kvaternointi
Q
II
CHa-a-C-NH-A’ CH-Q-B (XXII) 0 CHa-Q-C-N- CH, -f\ X- I Λ-
R1 I
R17 jossa Rl7# a', B, Rl- ja X ovat kuten edellä on määritelty.
(Vaihe 1) - 97883 27
Yleisen kaavan (XVIIl) mukainen yhdiste asyloidaan tavallisella menetelmällä, jolloin syntyy yleisen kaavan (XX) mukainen yhdiste.
Asyloitaessa annetaan esimerkiksi kaavan r1-0H (r! on asyyli-ryhmä) mukaisen karboksyylihapon johdannaisen, kuten sen an-hydridin tai halogenidin, reagoida yleisen kaavan (XVIIl) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (lii) mukainen yhdiste, joka on yksi halutuista tuotteista.
Asetyyliryhmää liitettäessä on edullista käyttää etikkahapon anhydridiä hyvien tulosten saamiseksi.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa.
(Vaihe 2)
Yleisen kaavan (XX) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan i^N-A' mukaisen amiinin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (XXI) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogenoidut liuottimet, kuten kloroformi ja metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; ja bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti huoneenlämmön ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
(Vaihe 3)
Kvaternointi suoritetaan samalla tavalla kuin prosessin 1 vaiheessa 2.
M 97883
Valmistusprosessi 3;
Kun A yleisessä kaavassa (l) on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: ►tt-V'SCMHR5 -MMCHU, -(J> jossa p ja r5 ovat kuten edellä on määritelty, haluttu tuote voidaan saada myös seuraavalla menetelmällä:
Q
CH=-o-c-a CH-Q-8 _ (XVIII) CHi-a-C-NH- CHj -f3
Il »- 0 Π S Q 2 N H 1 (vaihe 1) HaN- (CHa) p (XXIII) a | fr~*s S Q 2 N H 2 CH2-Q-C-NH-(CH,)? CH-Q-fl _ (HIV) CHi-Q-C-NH- CHj -f 3 Il H- '0 ' (vaihe 2) R*-Hal (HV)
Q
H /j—^ S 0 2 N H R
CHa-Q-C-NH-(CH,), CH-0-8 (XXVI) DU-O-C-NH- CH, -fj H H- 0 (vaihe 3) asylointi 97883 29 Φ 0
Il /r^SCUNHR5 CHa-O-C-NH- (CH 3) ? -/{Jy CH-Q-B (XXVII) CHa-a-C-N- CH:
Il I V
0R! ' (vaihe 4) kvaternointi ^-0-3 (XXVIII) CHa-Q-ON- CH: -/Λ x-
ii i W
a R1 i R17 jossa r17f R5f p/ B/ Rl# Hai ja χ ovat kuten edellä on määritelty.
(Vaihe 1)
Yleisen kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sulfamoyylifenyylialkyyliamiinin (XXIII) kanssa, jolloin syntyy yleisen kaavan (XXIV) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai 1iuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogenoidut liuottimet, kuten kloroformi ja metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; ja bentsenoidi1iuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni.
30 97883
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta huoneenlämmöstä liuottimen kiehumispisteeseen.
(Vaihe 2)
Vaiheessa 1 muodostuneen yleisen kaavan (XXIV) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan (XXV) mukaisen al-kyvlihalogenidin kanssa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XXVI) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat aikaiikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti; alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi; amiinit, kuten trietyyliamiini ja pyri-diini; ja aikaiimetal1ihydridit, kuten natriumhydridi ja kali umhydridi.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai 1iuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit, kuten tet-rahydrofuraani ja dioksaani; halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; dimetyyliformamidi ja dimetyylisuifok-sidi .
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väliltä .
(Vaihe 3)
Vaiheessa 2 syntynyt yleisen kaavan (XXVl) mukainen yhdiste asyloidaan yleisen kaavan (XXVIl) mukaiseksi yhdisteeksi tavallisella menetelmällä.
Asyloitaessa annetaan esimerkiksi kaavan rIoh (r1 on asyyli-ryhmä) mukaisen karboksyy1ihapon reaktiivisen johdannaisen, kuten sen anhydridin tai halogenidin reagoida yleisen kaavan (XXVI) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin syntyy yleisen kaavan (XXVIl) mukainen yhdiste.
• 97883 31
Asetyyliryhrnän liittämiseksi on edullista käyttää etikkahapon anhydridiä hyvien tulosten saamiseksi.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, kuten amiinin, esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin, alkalimetallihydridin, esim. natr.iumhydridin tai kaliumhydridin, alkalimetallin, esim. metallisen natriumin, tai alkalihydroksidin, esim. natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin, läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit, kuten tet-rahydrofuraani; halogenoidut liuottimet, kuten metyleeniklo-ridi ja kloroformi, bentsenoidi1iuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; dirnetyyliformamidi; ja dimetyylisulfoksidi.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe 4)
Vaiheessa 3 muodostunut yleisen kaavan (XXVIl) mukainen yhdiste kvaternoidaan tämän keksinnön yhdisteeksi (XXVIII) tavallisella menetelmällä. Tässä vaiheessa yleisen kaavan (XXVII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan R17-X (R17 ja X ovat kuten aikaisemmin on määritelty), mu kaisen yhdisteen kanssa, jolloin helposti muodostuu tämän keksinnön haluttu yhdiste (XXVIII). Kun on tarkoitus muodostaa sen vetyhalogenidi, käytetään yhdistettä R^-7-Hal (r!7 on vety).
Reaktio suoritetaan edullisesti typessä valolta suojattuna. Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkoholit, kuten rae-tanoli ja etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja di-etyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja rnetyylietyyliketoni; bentsenoidi!iuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; 32 97883 asetoni triili ; dimetyyliformamidi; dimetyy1isulfoksidi; ja heksametyy1ifos foritriamidi.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä aikaansaadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Valmistusprosessi 4:
Kun A yleisessä kaavassa (i) on kategorian (10) ryhmä- 0 H 16 -NH-(CH2)y-O-C-NH-R (y:n ollessa luku 0-6 ja r!6 :n ollessa vetyatomi tai alkyyliryhmä), voidaan yhdiste valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: 0 CH2-Q-C-Q ^3 . CH-Q-B (XVIII) ch2-q-c-nh- ch2 -fy
Il N =
Q
(vaihe l) H2N-(CH2)y-QH (XXIX)
Q
II
C H 2—0—C-N H —(C H a) γ-ΟΗ CH-O-B (XXX)
CH2—Q—C-MH— CH2 -A
li W
o o (vaihe 2) Q~C~Ha I (VIII) 33 97883
O Q
CH3-0-C-NH-(CH3) ,-O-C-Q -fj> CH-Q-B (XXXI) CHi-Q-C-NH- CH2 -f\ I! 0 (vaihe 3) H3N-K16 (XXXII)
'V
Q 0
Il II
CH s-Q-C-MH-(C H 2)y-Q-C-NH-R15 CH-Q-B (XXXIII) CH3-Q-C-NH- CH, -/"Λ Il N- Ό (vaihe 4) asylointi
0 Q
Il II
CHa-Q-C — MH-(CH2)r-Q-C-MH-R15 CH-Q-B (XXXIV) CHa-a-C-N- CHi il i Ν α R 1 34 97883 (vaihe 5) kvaternolnti o o
Il II
. CHj-Q-C-NH- (CH2)y-O-C-NH-R15 CH-O-B (XXXV) CH2-0-C-N- CH2 ~(~\ X- ii i . .
O R1 I
R17 jossa R17, R1, R16, B ja Hai ovat kuten edellä on mää ritelty .
(Vaihe 1)
Karbamoyylijohdannaisen (XVIII) annetaan reagoida yleisen kaavan (XXIX) mukaisen mukaisen amiinin kanssa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XXX) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogenoidut liuottimet, kuten kloroformi ja metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; ja bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni.
Reaktiolämpötila valitaan edullisesti alueelta huoneenlämpö-tilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe 2)
Yleisen kaavan (XXX) mukainen yhdiste kondensoidaan fenyyli-haloformaatin (Vili) kanssa tavallisella menetelmällä, jolloin syntyy yleisen kaavan (XXXI) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, kuten amiinin, 97883 35 esim. trietyyliamiini tai pyridiini, alkalimetallihydridin, esim. natriumhydridi tai kaliumhydridi, alkalimetallin, esim. metallinen natrium, tai alkalihydroksidin, esim. natrium-hydroksidi tai kaliumhydroksidi, läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit, kuten tetrahydrofu-raani ja dioksaani; halogenoidut liuottimet, kuten metyleeni-kloridi ja kloroformi; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; dimetyyliformamidi; ja dimetyylisulfoksidi .
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe 3)
Edellä kuvatussa vaiheessa 2 muodostuneen karbamoyylijohdannaisen (XXXI) annetaan reagoida yleisen kaavan (XXXII) mukaisen amiinin kanssa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XXXIII) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogenoidut liuottimet, kuten kloroformi ja metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; ja bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta huoneenlämmön ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe 4)
Vaiheessa 3 muodostunut yleisen kaavan (XXXIII) mukainen yhdiste asyloidaan yleisen kaavan (XXXIV) mukaiseksi yhdisteeksi tavallisella tavalla.
36 97883
Asyloinnissa annetaan esimerkiksi kaavan RloH (R1 on asyyli-ryhmä) mukaisen karboksyy1ihapon reaktiivisen johdannaisen, kuten sen anhydridin tai halogenidin reagoidan yleisen kaavan (XXXIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XXXIV) mukainen yhdiste.
Asetyyliryhmän liittämiseksi on edullista käyttää etikkahap-poanhydridiä hyvien tulosten saamiseksi.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, kuten amiinin, esim. trietyyliamiini tai pyridiini, alkalimetallihydridin, esim. natriumhydridi tai kaliumhydridi, alkalimetal1 in, esim. metallinen natrium, tai alkalimetallihydroksidin, esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit, kuten tet-rahydrofuraani; halogenoidut liuottimet, kuten metyleeniklo-ridi ja kloroformi; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; dimetyyliformamidi; ja dimetyylisulfoksidi.
Reaktiolämpötila valitaan edullisesti alueelta jäällä jäähdyttämällä aikaansaadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(vaihe 5)
Vaiheessa 4 muodostunut yleisen kaavan (XXXIV) mukainen yhdiste kvaternoidaan yhdisteeksi (XXXV) tämän keksinnön mukaisesti. Tässä vaiheessa kaavan (XXXIV) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan r17-x (rI? ja X:n ollessa kuten edellä on määritelty) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin helposti syntyy yhdiste (XXXV), tämän keksinnön haluttu yhdiste. Kun on tarkoitus valmistaa sen vetyhalogenidi, käytetään yhdistettä R^-Hal (r!7 on vety).
Reaktio suoritetaan edullisesti typessä valolta suojattuna.
. 97883 37
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyy1ietyylike-toni; bentsenoidi1iuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; asetonitriili ; dimetyyliformamidi ; dirnetyylisulfoksidi ; ja heksametyylifos toritriamidi.
Reaktiolämpötila valitaan edullisesti jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Valmistusmenetelmässä 4 käytetty yleisen kaavan (XXXIIl) mukainen yhdiste voi suoraan muodostua myös yleisen kaavan (XXX) mukaisesta yhdisteestä seuraavalla menetelmällä: 0
II
CH 2-Q-C-NH-(CHa)y-QH I
CH-Q-B (XXX) CH2-0-C-NH- CH2 -A Il N— 0 Q=C=N-R16 (XXXVI) a o
Il II
CH2-0-C-NH-(CH2)y-O-C-NH-R1s CH-Q-B (XXXIIl) CH.-Q-C-NH- ch2 -A)
Il V
0 jossa Rl6, y ja B ovat kuten edellä on määritelty.
38 97883 Tässä menetelmässä yleisen kaavan (xxxm) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (χχχ) mukaisen yhdisteen reagoida yleisen kaavan (XXXVI) mukaisen yhdisteen kanssa .
Reaktio suoritetaan edullisesti amiinin, kuten trietyyliamii-nin tai pyridiinin läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai 1iuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit,· kuten tet-rahydrofuraani; halogenoidut liuottimet, kuten metyleeniklo-ridi ja kloroformi; ja bentsenoidi1iuottiraet, kuten bentseeni ja tolueeni.
Reaktiolämpötila valitaan edullisesti jäällä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Valmistusprosessi 5:
Kun A yleisessä kaavassa (i) on kategorian (3) ryhmä: -H^gasj λ (r6 ja rengas R ovat kuten edellä on määritelty), voidaan yhdiste valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: 0
CH2-Q—C-Q -Q
CH-O-B (XVIII) CH3-a-C-NH- CH. JT%
Il W
0 ’ J-0P— \ {vaihe 1) (XXXVII) . 97883 39
S
CHj-fl-C-d gas fy—QH
CH-O-B (XXXVIII) CH2—a—C-NH— CHa
il W
o 0 (vaihe 2) ^-O-C-Hal (VIII) -ö .—X 0 I! f ' _ \ 11 ^ CHa-Q-C-N gas Ry—Q-C-Q —y CH-Q-3 ^--7 (XXXIX) CHa-Q-C-NH- CHa
Il V
0 (vaihe 3) HaN-Ra (XXXX)
V
0 —x Q
li r \ n CHa-Q-C-N girRj-a-C-NH-Ra CH-Q-B , (XXXXI) CHa-O-C-NH- CHa -f\
Il W
0 (vaihe 4) asylointi Φ - 97863 40 0 /·"—χ 0
Il f \ Il CHa-Q-C-iUIS r4~O-C-NH-88 |H"Q"8 (X X X X i[) CHa-a-c-N- ch3 -f\
.h i W
0 Rl · (vaihe 5) kvaternointi O \ o 11 f \ Il CHa-Q-C-N -gis R-^—Q-C-NH-R3 CH-Q-B (XXXXIII) CHa-Q-C-N- CH2 -f'\ l~
il i .V
O S1 I
R1 ' jossa X, Rl, r8, rengas R, b ja Hai ovat kuten edellä on määritelty.
(Vaihe 1)
Yleisen kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan (XXXVII) mukaisen syklisen amiinin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (XXXVIII) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kloorihiilivety-liuottimet, kuten kloroformi ja metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; asetonitriili; dimetyyliformamidi; di-metyylisulfoksidi; ja heksametyylifosforitriamidi.
41 - 97883
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti jäällä jäähdyttämällä aikaansaadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väliltä .
(Vaihe 2)
Vaiheessa 1 muodostuneen yleisen kaavan (XXXVIIl) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida fenyylihaloformaatin (Vili) kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XXXIX) mukainen yhdiste.
Tässä käyttökelpoisia emäksiä ovat pyridiini ja trietyyli-amiini.
Reaktio suoritetaan käyttämättä mitään liuotinta tai liuotti-messa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kloorihiili-vetyliuottimet, kuten kloroformi ja metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueen; asetonitriili; dimetyyliformami-di; dimetyylisulfoksidi; ja heksametyylifosforitriamidi.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta -78°C - liuottimen kiehumispiste.
(Vaihe 3)
Vaiheessa 2 muodostuneen yleisen kaavan (XXXIX) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan (XXXX) mukaisen amiinin kanssa yleisen kaavan (XXXXl) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi .
Reaktio suoritetaan käyttämättä mitään liuotinta tai liuotti-messa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kloorihiili-vetyliuottimet, kuten kloroformi ja metyleenikloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; bentsenoidiliuottimet, 42 - 9 7 8 3 3 kuten bentseeni ja tolueeni; asetonitriili; dimetyyliform-amidi; dimetyy1isulfoksidi; ja heksametyylifosforitriamidi.
Reaktiolämpötila valitaan sppivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä aikaansaadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
(Vaihe 4)
Vaiheessa 3 muodostunut yleisen kaavan (XXXXl) mukainen yhdiste asyloidaan yleisen kaavan (XXXXIl) mukaiseksi yhdisteeksi tavallisella menetelmällä.
Asyloinnissa annetaan esimerkiksi kaavan rIoh (R1 on asyyli-ryhmä) mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen reagoida yleisen kaavan (XXXXl) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin syntyy yleisen kaavan (XXXXIl) mukainen yhdiste.
Asetyyliryhmän liittämiseksi on edullista käyttää etikkahap-poanhydridiä hyvien tulosten saamiseksi.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, kuten amiinin, esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin, alkalimetallihydridin, kuten natriumhydridin tai kaliumhydridin, alkalimetallin, kuten metallisen natriumin, tai alkalihydroksidin, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin, läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämättä mitään liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit, kuten tetrahydrofuraani; halogenoidut liuottimet, kuten metyleenikloridi ja kloroformi; bentseeniliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; dimetyyliformamidi; ja dimetyy-1isu1foksidi.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä aikaansaadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe 5) 97883
Vaiheessa 4 syntynyt yleisen kaavan (XXXXll) mukainen yhdiste kvaternoidaan tämän keksinnön yhdisteeksi (XXXXIIl) tavallisella menetelmällä. Erityisesti yleisen kaavan (XXXXll) raukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleisen kaavan r17-x (r17 ja X ovat edellä aikaisemmin määriteltyjä ryhmiä) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin helposti syntyy tämän keksinnön mukainen haluttu tuote, yhdiste (XXXXIIl). Kun on tarkoitus valmistaa sen vetyhalogenidi, käytetään yhdistettä R^-Hal (R17 on H).
Reaktio suoritetaan edullisesti tvpessä valolta suojattuna. Reaktio suoritetaan käyttämättä mitään liuotinta tai liuotti-messa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyli-keton.i; bentsenoidiliuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni; asetonitrii1i; dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi; ja heksametyyli fosforitriamidi.
Reaktiolämpotila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä aikaansaadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Edellä kuvatussa valmistusprosessissa 5 valmistettu yleisen kaavan (XXXXl) mukainen yhdiste voidaan suoraan valmistaa myös yleisen kaavan (XXXVIIl) mukaisesta yhdisteestä seuraa-valla menetelmällä:
0 —X
Il / \
CHa-O-C-N^gasjj-QH
‘p-0-3 (XXXVIII) CHa-a-C-NH- CH, -f~\
H W
0 44 9 7 8 8 3 o=c=H-a* uxxxiv) Ψ Q —'v 0 II /τββΛ !1 CHa-a-c-n gal rt-q-c-nh-r8 I V 7 CH-Q-a (XXXXI) CHa-Q-C-NH- CH2 -fy II N—
Q
Yleisen kaavan (XXXVIII) mukaisen yhdisteen annetaan nimittäin reagoida yleisen kaavan 0=C=N-r8 (XXXXIV) mukaisen isosyanaatin kanssa tavallisesti emäksen läsnäollessa, jolloin muodostuu yleisen kaavan (XXXXI) mukainen yhdiste.
Tässä käyttökelpoisia emäksiä ovat pyridiini, 4-(N,N-dimetyy-liamino)pyridiini ja kinoliini.
Reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta tai 1iuottimessa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat eetterit, kuten tet-rahydrofuraani ja dietyylieetteri; ja bentsenoidi1iuottimet, kuten bentseeni ja tolueeni.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jäällä jäähdyttämällä aikaansaadun lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väli 1lä .
Tässä vaiheessa käytetty isosyanaatti voidaan valmistaa samalla menetelmällä kuin mitä käytettiin isosyanaatin valmistukseen valmistusprosessin 1—(i) vaiheessa 1.
Tämän keksinnön prosessin ymmärtämisen helpottamiseksi prosessia kuvataan seuraavassa, kun n on 1 ja A esittää kaavan Il (r8 on vetyatomi tai alkyyliryhmä) —M/ y-Q-C-MH-R3 mukaista ryhmää: 45 97883 ο ch3-q-c-o^Q) CH-Q-8 (XXXXV) CHa—Q-C-NH—CH2—( y
n V
o OH (X X X X VI)
G
Jl /“Λ -
CH 2~Q~C~S^ y— OH
CH-Q-B (XXXXVII) CHa-G-C-NH-CHa-/""\
11 W
Q
0 ^-O-C-Hal (VIII)
G Q
CHa-O-H-N^O-C-G^Q
CH-α-Β (XXXXVM I) CHa-0-C-?IH-CHa-/~^
II W
Q
Η a N-Ra (XXXX)
'V
46 - 9 7 8 8 3
Q G
II /—\ II
CH 2-Q-C-N^y— Q-C-\'H-R8 CH-α-Β (ΧΧΧΧ I X) CH2-Q-C-NH-CH2-r^ .11 N—7
Q
asylointi
0 Q
II /—y II
CHs-0-C-N^J-Q-C-NH-R8 CH-Q-B (XXXXX) CH,-a-C-M-CH,^n
II I W
0 R1 R 1 7_v kvaternointi ‘ 0 0
ll /—\ H
CHa-Q-C-N^y— G—C-NH-Ra CH-Q-B (XXXXXI) CH2-0-C-N-CH2-f~^ X-
II I
0 R' I
R17 47 97883
Edelläolevan yleisen kaavan (XXXXIX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: 0
CH,-0-C-N V)“0H
CH-Q-B *"· (XXXXVII) CHa-Q-C-NH-CHa-/~^
Il N-
Q
Q=C=iN-R8 (XXXXIV) ψ - •0 o
Il Λ-\ Il CHa-Q-C-N Y-0-C-NH-Re CH-Q-B (XXXXIX) CHa-Q-C-NH-CHa-/^
Il «“ 0
Glyseroli johdannainen (i*)
Toisin sanoen edelläolevalle yleiskaavan (I *) mukaiselle glyseroli johdannaiselle on tunnusomaista se, että sillä on erinomainen PAF:ia inhiboiva vaikutus, sillä on jatkuva vaikutus, ja lisäksi yhdiste itsessään on erittäin stabiili.
Sen vuoksi tämän keksinnön tarkoitus on tarjota käyttöön uusi glyserolijohdannainen tai sen farmakologisesti soveltuva suola, jolla on erinomainen anti-PAF-vaikutus, tarjota käyttöön menetelmä näiden valmistamiseksi, ja vielä tarjota käyttöön näitä sisältävä farmaseuttinen lääkevalmiste.
Termien B, R5, R6, R8, R9, R10 ja R11 määritelmissä olevat alemmat alkyyliryhmät viittaavat suoraketjuisi in tai haarautuneisiin alkyyliryhmiin, joissa on 1-6 hiiliatomia.
97883 48
Esimerkkejä näistä alkyyliryhmistä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, isopropyy1i-, isobutyyli-, n-pentyy-li-, l-etyylipropyyli-, isoamyyli- tai n-heksyyliryhmät.
Ryhmien r1, r2 ja r3 määritelmissä olevat alkoksiryhmät viit-taavat alempiin alkoksiryhmiin, joissa on 1-6 hiiliatomia ja jotka johtuvat edelläolevista alemmista alkyyliryhmistä, kuten metoksi-, etoksi-, propoksi- ja butoksiryhmät, sekä alkoksiryhmiin, jotka johtuvat suoraketjuisista tai haarautuneista alkyyliryhmistä, joissa on 1-30 hiiliatomia. Edullisia esimerkkejä'alkoksiryhmista ovat metoksi-, etoksi- ja propok-siryhmät, sekä alkoksiryhmät, joissa on 14-22 hiiltä. Tässä tapauksessa edullisin tapaus on se, jolloin r1, r2 ja r3 ovat kaikki metoksiryhmiä.
Esimerkkejä asyyliryhmistä R4:n ja R7:n määritelmissä ovat orgaaniset jäännökset, kuten alifaattiset tyydyttyneet kar-boksyylihapot, homosykliset karboksyylihapot tai heterosykli-set karboksyylihapot. Spesifisiä esimerkkejä näistä ovat alemmat alkanoyyliryhmät, kuten formyyli-, asetyyli-, propio-nyyli-, butyryyli-, isopentyryyli- ja pivaloyyliryhmät, substituoidut tai substituoimattomat aloyyliryhmät, kuten bentsoyyli-, toluoyyli- ja naftoyyliryhmät, heteroaloyyliryh-mät, kuten furoyyli-, nikotinoyyli- ja isonikotinoyyliryhmät, ja sykloheksyylikarbonyyliryhmät. Näiden joukossa edullisia ryhmiä ovat alemmat alkanoyyliryhmät, kuten asetyyli- ja propionyyliryhmät, sekä substituoidut tai substituoimattomat bentsoyyliryhmät. Esimerkkejä edullisista ryhmistä ovat ase-tyyliryhmät ja orto-, meta- ja para-metoksibentsoyyliryhmät.
X osoittaa farmakologisesti sopivan anionin. Vaikka mikä tahansa anioni on sopiva, tyypillisiä esimerkkejä ovat happamat anionit, kuten kloori-ioni, bromi-ioni, jodi-ioni, sulfaatti-ioni, nitraatti-ioni, fosfaatti-ioni ja asetaatti-ioni, sekä hydroksidi-ionit.
49 97863
Vaikka tämän keksinnön yhdisteessä on asymmetriset hiilet molekyyleissään ja käsittää tässä keksinnössä eri stereoiso-meerit, on sanomattakin selvää, että jokainen yksittäinen asymmetrinen hiili ja stereoisomeerit sekä mitkä tahansa näiden yhdistelmät kuuluvat tähän keksintöön.
Seuraavassa esitetään tämän keksinnön tyypillisiä valmistusmenetelmiä .
Valmistusmenetelmä 1
Siinä tapauksessa, että D kaavassa (I') on ryhmä, jolla on kaava -Y-(CH2)q“G (kaavassa Y, q ja G on määritelty kuten aikaisemmin) , voidaan tämän keksinnön yhdiste valmistaa käyttäen esimerkiksi jäljessä olevaa menetelmää.
(1) Siinä tapauksessa, että Y on ryhmä, jota esittää kaava 0
II
-O-C-N- ; R4 K ch2-o-a
CH-O-B
i ; <«)
CH2-0-C-N-(CH2)q-G
H
(vaihe 1) Asylointi (esimerkiksi kaavan R4-Hal esittämä happoanhydridi tai happohalogenidi (kaavassa Hai viittaa halogeeniatomiin).)
CHo-O-A
t ^
CH-O-B
i ; <*«> CH2-0-C-N-(CH2) -G t. q R4 50 9788^ (Kaavassa ryhmien A, B, q, G ja r4 määritelmät ovat samat kuin aikaisemmin.) (2) Siinä tapauksessa, että Y on ryhmä, jolla on kaava -0-(CH2)r-N- : R1 2 3 4 5
CH9-0-A
CH-O-B (IV)
CH2-0-(CH2)r-N-(CH2)q-G H
(Vaihe 2) Asylointi (Esimerkiksi kaavan R5-Hal mukainen happoanhydridi tai happohalogenidi (kaavassa Hai viittaa halogeeniato-miin).) ch2-o-a CH-O-B ^ CH2-0-(CH2)r-N-(CH2)q-G R5 (Kaavassa ryhmien A, B, r, q, G ja R5 määritelmät ovat samat kuin aikaisemmin.)
Siinä tapauksessa, että γ on ryhmä, jota esittää kaava 2 0 0 3
Λ v JK
4 -N N- tai kaava ' ' 5 '—4 \_X ! 0 ^0 ch2-o-a ?H-°-B (VI)
CH2-0-S02-V
(Kaavassa V viittaa metyyli-tai tosyyliryhmään.) si 97883
O
A
H-N N-(CH2) -G (VII) 4
, O
(Vaihe 3) tai V\ H-N N-(CH2) -G (VIII) \—4 o
CH2-0-A
CH-O-B <IX)
CH-U-(CH2)^-G
(Kaavassa u viittaa ryhmään, jota- esittää kaava X V\ -N^N- tai kaava -N N- ja ryhmien
'Ά ^^ O
A, B, q ja G määritelmät ovat samat kuin aikaisemmin.) (Vaihe 1 ja Vaihe 2) Näihin menetelmiin liittyy yleiskaavojen (II) ja (iv) mukaisten yhdisteiden asylointimenetelmä käyttäen rutiinimenetel-miä, jolloin saadaan vastaavat yleiskaavojen (lii) ja (V) mukaiset yhdisteet.
Asylointi viittaa yleiskaavan (il) tai yleiskaavan (iv) mukaisten yhdisteiden, kuten karboksyylireaktiivisten johdannaisten, joita esittää esimerkiksi kaava R4-oh (kaavassa R4 on asyyliryhmä) tai kaava R?-0H (kaavassa R? on asyyliryhmä), tai happoanhydridien tai happohalogenidien, kuten R4-Hal tai R7-Hal, reaktioon, jolloin syntyy yhdiste, jota esittää yleinen kaava (in) tai yleinen kaava (v), joka on yksi keksinnön kohdeyhdisteistä.
Siinä tapauksessa, että ollaan liittämässä asetyyliryhmiä, toisin sanoen, siinä tapauksessa, että R4 tai r7 on asetyyli-ryhmä, käyttämällä happoanhydridejä saadaan edullisia tuloksia.
52 97883
Lisäksi siinä tapauksessa, että R4 on ryhmä, jota esittää O 5 kaava ll /R (kaavassa R^.-n ja RÖ.-n määritelmät
-C-N
R6 ovat samat kuin aikaisemmin), saadaan edullisia tuloksia käyttämällä karbamoyylikloridia, esimerkiksi sellaista, jolla on kaava ~ RS „ r N-C-Cl r6/
On edullista, että tämän reaktion annetaan tapahtua emäksen läsnäollessa.
Esimerkkejä käytettävästä emäksestä ovat alkalimetallihydri-dit, kuten kaliumhydridi ja natriumhydridi, alkalimetallit, kuten natriummetalli, natriumalkoksidit, kuten natriummetok-sidi, alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kalium-hydroksidi, orgaaniset emäkset, kuten pyridiini ja trietyyli-amiini, ja alkalikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti .
Tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai liuottimen läsnäollessa, joka on valittu esimerkiksi eetteriden, kuten tet-rahydrofuraanin ja dietyylieetterin, ketonien, kuten asetonin ja metyylietyyliketonin, bentseenipohjäisten liuottimien, kuten bentseenin ja tolueenin, asetonitriilin, dimetyyliform-amidin, dimetyylisulfoksidin tai heksametyylifosfaattitriami-din joukosta.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta välillä -78°C -liuottimen kiehumispiste.
(Vaihe 3) Tämä prosessi koskee substituutioreaktion suorittamista ru-tiinimenetelmin käyttäen yhdistettä, jolla on yleinen kaava (VI), jolloin saadaan yleisen kaavan (IX) mukainen yhdiste. Tässä substituutioreaktiossa yleisen kaavan (ix) mukainen kohdeyhdiste muodostetaan antamalla anionin, joka on saatu 53 97883 käsittelemällä esimerkiksi hydantoiinijohdannaista (VII) tai diketopiperatsiinireaktiota (Vili) emäksellä, reagoida yhdisteen (VI) kanssa.
Esimerkkejä käytettävistä emäksistä ovat alkalimetallihydri-dit, kuten kaliumhydridi ja natriumhydridi, alkalimetallit, kuten natriummetalli, ja natriumalkoksidit, kuten natrium-metoksidi.
Tämä reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, joka on valittu eettereistä, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieet-teri, dimetyyliformamidista, dimetyylisulfoksidista tai hek-sametyylifosforitriamidista.
Siinä tapauksessa, että valmistetaan kvaternäärinen suola, yhdisteistä (lii), (v) ja (IX), jotka valmistettiin aikaisemmin kuvatuilla menetelmillä, muodostetaan kvaternäärinen suola käyttäen esimerkiksi jäljessä esitettyjä menetelmiä. Lisäksi, kun yhdisteet (III), (V) ja (IX) ovat jo kvaternääris-ten suolojen muodossa, ei tätä vaihetta luonnollisesti tarvita.
(i) Pyridiniumsuolaa valmistettaessa toimitaan seuraavasti: (l) Siinä tapauksessa, että Y on ryhmä, jota esittää seuraava 0
II
kaava -O-C-N- s ;« ch2-o-a
CH-O-B
0 (X) CH2-0-C-N-(CH2)q-(^ l4 54 S7883
R8-X
V
ch9-o-a
CH-O-B
0 CH2-0-S-N- (CH2 ) q-^3 X“ (XI} ( N- r4 A* (tässä kaavasarjassa ryhmien A, B, r4, q, R^ ja X määritelmät ovat samat kuin aikaisemmin.) (2) Siinä tapauksessa, että Y on ryhmä, jota esittää kaava -O-(CH2)r-N- : '7 R'
CH9-0-A
, 2 (XII)
CH-O-B
CH2-0- (CH2 ) r-N- (CH2 ) R7
R8-X
V
ch9-o-a I 2 (XIII)
CH-O-B
CH2-0-(CH2)E-N-(CH2)q-^^ X- R7 '* R8 (Edellä olevassa kaavasarjassa ryhmien A, B, R?, r, q, r8 ja X määritelmät ovat kuten edellä.) ” - 97883 (3) Siinä tapauksessa, että Y on kaavan -U- mukainen ryhmä:
CH^-O-A
CH-O-B (XIV) CH2-U-(CH2)q-^Q>
„ R8-X
CHo-O-A
CH-O-B (XV) CH2-U-(CH2)q-/^ X- I.
R° (Kaavoissa ryhmien A, B, U, q, R® ja X määritelmät ovat kuten aikaisemmin on esitetty.) (Kvaternäärisen suolan muodostaminen) Tämä prosessi koskee muutosta kvaternääriseksi suolaksi käyttäen rutiinimenetelmiä yhdisteille, joita esittävät yleiset kaavat (x), (XII), (XIV), (XVI), (XVIIl) ja (XX), jotka saatiin edellä kuvatuissa menetelmissä valmistettaessa tämän keksinnön vastaavia yhdisteitä, nimittäin (Xl), (XIII), (XV), (XVII), (XIX) ja (XXI). Toisin sanoen, tämän keksinnön yhdisteet, jotka ovat kohdeaineita, nimittäin (Xl), (XIII), (XV), (XVII), (XIX) ja (XXI), saadaan helposti antamalla yleiskaavojen (X), (XII), (XIV), (XVI), (XVIII) ja (xx) mukaisten yhdisteiden reagoida yleiskaavan R®-X mukaisen yhdisteen kanssa (kaavassa R®:n ja X:n määritelmät ovat samat kuin aikaisemmin), tai yleiskaavan rH-X mukaisen yhdisteen kanssa (kaavassa Rll:n ja X:n määritelmät ovat samat kuin aikaisemmin.) Muodostettaessa vetyhalogenidisuoloiksi annetaan R®-Hal:n ja Rll-Hal:n reagoida.
- 97883 56
Reaktio suoritetaan typpikaasussa, ilman valoa, ilman liuotinta tai klooratun hiilivetyliuottimen kanssa, kuten dikloo-rimetaani ja kloroformi, tai aromaattisen liuottimen kanssa, kuten bentseeni ja tolueeni.
Reaktiolämpötila valitaan edullisesti jääveden lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
Lisäksi yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena näissä valmistusmenetelmissä, voidaan valmistaa esimerkiksi jäljessä esitettyjen menetelmien mukaan.
Yleisen kaavan (il) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena valmistusmenetelmässä 1, voidaan saada esimerkiksi jäljessä esitetyn yksityiskohtaisen valmistusmenetelmän mukaan.
(l) siinä tapauksessa, että D kaavassa (I1) on ryhmä, jolla on kaava 0 -0-C-N-(CH2)q-^^ : r4 ch2-oh l CH-O-B (XXII) ch2-oh ^ (Vaihe A) (CH2C12) π-π ch3-^ m-so2-oh
V
57 97883 ch2-oh CH-O-B (XXIII) ch2-°-(^) ch3so2-ci (Vaihe B) (Pvridiini)
V
ch2-o-so2-ch3 CH-O-B (XXIV) CH2 '0—'
Na+0~-A
\/ (Vaihe C) (DMF) ch2-o-a CH-O-B (XXV)
CH3-/r\-SOo-OH
(Vaihe D) \-/ (CH3OH) | ch9-a l CH-O-B (XXVI) ch2-oh 58 97883
ClCO,T\ (Vaihe E) (Pyridiini) Ψ
CHo-O-A
CH-O-B (XXVII) ch2-o-co2-^~^ J\ H2N-(CH2)q-N^Rl0/ \ (Vaihe F) (XXX) / \ H2N-(CH2)a—^ ^ (XXVIII) (Vaihe G) / ^ q
CHo-O-A
CH-O-B
I (XXIX) CH2-0-^(CH2)q-V>
O
CH9-0-A
CH-O-B Q
J
CH2-0-C-N-(CH2) -n^
Il h * r U(XXXI) o v
Edelleen, yleisen kaavan (XXVI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavan menetelmän mukaan.
59 . 97883
CHo-OH
CH-O-B (XXII) ch2-oh
ch3-<^^-S°2-oh HO-A
(Vaihe H)
V
CHo-O-A
CH-O-B (XXVI) ch2-oh
Valmistusmenetelmässä 1 käytetty lähtöaine (IV) valmistetaan esimerkiksi seuraavantyyppisen valmistusmenetelmän mukaan.
CHo-O-A
CH-O-B (ΧΧνΊ)
CHo-OH O
11
Hal-(CH2)r-C-0-R° (Vaihe I) (Kaavassa Hai viittaa halogeeni- atomiin ja R° viittaa metyyli-tai etyy1iryhmään )
V
ch2-o-a CH-O-B 0 (ΛΧΧ/f) I !! CH2-0-(CH2)r-C-0-R°
LiAlH4 (pelkistyä)
V
CHo-O-A
CH-o-B (XXXIII)
CH2-0-(CH2)r-0H
60 - 9 7 8 8 3 CH3S02C1 (Vaihe J)
V
CHo-O-A
cH-o-B (mw) CH2-0-(CH2)r-0-S02-CH3 R9 / \ H2N-(CH2)q-N^ 1Q / \ (Vaihe K) C**X) / 1 Η2Ν-(Μ2)ςΎΛ (Vaihe L) / I 4 NN=/ / \ (xxw/n
/ CHo-O-A
/ I
/ CH-O-B
7 CH2-0- (CH2 ) r-N- (CH2 ) — H 4 XN=
ch2-o-a (XXX lO
CH-O-B
1 /R9 CH2-0-(CH2)r-N-(CH2) -N( H 4 nr10 (XxXK!)
Yleiskaavan (VI) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena valmistusmenetelmässä 1, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan menetelmän mukaan.
ch2-o-a i (xxri) CH-O-B v ch2-oh (Vaihe M) CH3S02Cl or ch3-^~^-S02c1 ch2-o-a CH-O-B (VI) ch2-o-so2-v 61 97883 (Kaavassa ryhmien A, B ja V määritelmät ovat samat kuin aikaisemmin . )
Seuraavassa on lyhyt selitys kustakin vaiheesta, jota käytettiin valmistettaessa edellä kuvattuja lähtöaineita.
(Vaihe A)
Yleisen kaavan (XXIII) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (XXII) mukaisen yhdisteen ja dihydropy-raanin reagoida hapon läsnäollessa.
Esimerkkejä käytetystä haposta ovat p-tolueenisulfonihappo ja pyridinium-p-tolueenisulfonihappo.
Tämä reaktio suoritetaan normaalisti hiili-kloridipohjäisessä 1iuottimessa, kuten dikloorimetaani tai kloroformi, eetterissä, kuten tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri, bentseeni-pohjainen liuotin, kuten bentseeni tai tolueeni, tai liuotti-messa, kuten heksaani.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti jääveden lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
(Vaihe B)
Yleisen kaavan (XXIV) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (XXIII) mukaisen yhdisteen reagoida metaa-nisulfonyylikloridin kanssa emäksen läsnäollessa.
Esimerkkejä tässä käytetystä emäksestä ovat pyridiini ja tri-etyyliamiini.
Reaktio suoritetaan normaalisti hiili-kloridipohjäisessä liuottimessa, kuten dikloorimetaani tai kloroformi, eetterissä, kuten tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri, bentseeni-pohjaisessa liuottimessa, kuten bentseeni tai tolueeni, tai liuottimessa, kuten heksaani.
. 97883 62
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti jääveden lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
(Vaihe c)
Yleiskaavan (XXV) esittämä yhdiste voidaan saada antamalla yleiskaavan (XXIV) mukaisen yhdisteen reagoida alkoksidin tai fenoksidin Na+0"A kanssa, joka on muodostettu käsittelemällä alkoholia tai fenolia AOH emäksellä.
Esimerkkejä käytettävästä emäksestä ovat alkalimetallihydri-dit, kuten kaliumhydridi ja natriumhydridi, alkalimetallit kuten natriummetalli, natriumalkoksidit, kuten natriummetok-sidi, sekä kaliumkarbonaatti tai natriumkarbonaatti.
Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, joka on valittu eette-reiden, kuten tetrahydrofuraanin ja dietyylieetterin, sekä dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin tai heksarnetyyli-fosfaattiamidin joukosta.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti jääveden ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
(Vaihe D)
Yleiskaavan (XXVI) esittämä yhdiste voidaan saada käsittelemällä yleisen kaavan (XXV) mukaista yhdistettä hapolla.
Esimerkkejä käytettävästä haposta ovat p-tolueenisulfonihap-po, vetykloridihappo, typpihappo ja trifluorietikkahappo.
Tämä reaktio suoritetaan normaalisti alkoholipohjaisessa liuottimessa, kuten metanoli tai etanoli, hiili-kloridipoh-jaisessa liuottimessa, kuten dikloorimetaani tai kloroformi, eetterissä, kuten tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri, tai minkä tahansa näiden liuottimen seoksessa veden kanssa.
- 97883 63
Reaktiolämpötila valitaan edullisesti jääveden lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
(Vaihe E)
Yleisen kaavan (XXVII) esittämä yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (XXVI) mukaisen yhdisteen reagoida fe-nyylihalogeenihapon ja emäksen läsnäollessa.
Esimerkkejä käytettävästä emäksestä ovat pyridiini ja tri-etyyliamiini.
Tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu hiili-kloridipohjäisistä liuottimista, kuten kloroformi ja dikloorimetaani, eettereistä, kuten tetrahydro-furaani ja dietyylieetteri, bentseenipohjäisistä liuottimista, kuten bentseeni ja tolueeni, asetonitriilistä, dimetyyli-formamidista, dimetyylisulfoksidista tai heksametyylifosfaat-titriamidista.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta -78°C - liuottimen kiehumispiste.
(Vaihe F)
Yleisen kaavan (XXIX) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (XXVII) mukaisen yhdisteen reagoida amiinin kanssa, jota esittää yleinen kaava (XXVIII).
Tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu hiili-kloridipohjäisistä liuottimista, kuten kloroformi ja dikloorimetaani, eettereistä, kuten tetrahydro-furaani ja dietyylieetteri, bentseenipohjäisistä liuottimista, kuten bentseeni ja tolueeni, asetonitriilistä, dimetyyli-formamidista, dimetyylisulfoksidista tai heksametyylifosfaat-titriamidista.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti jääveden lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
64 97883 (Vaihe g)
Yleiskaavan (XXXl) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla yleiskaavan (XX ja VII) mukaisen yhdisteen reagoida amiinin kanssa jota esittää yleinen kaava (χχχ)
Reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai 1iuottimessa, joka on valittu hiili-kloridipohjäisistä liuottimista, kuten kloroformi ja dikloorimetaani, eettereistä, kuten tetrahydrofuraa-ni ja dietyylieetteri, bentseenipohjäisistä liuottimista, kuten bentseeni ja tolueeni, dimetyylisulfoksidista, dimetyyli-formamidista tai heksametyylifosfaattitriamidista.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti nollan asteen ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
(Vaihe h)
Yleisen kaavan (XXVI) esittämä yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (XXII) mukaisen yhdisteen reagoida alkoholin HO-A kanssa hapon läsnäollessa 1iuottimessa.
Esimerkkejä haposta, jota voidaan käyttää, ovat p-tolueeni-sulfonihappo ja pyridinium-p-tolueenisulfonihappo.
Esimerkkejä liuottimesta, jota voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat hiili-kloridipohjäiset liuottimet, kuten kloroformi tai dikloorimetaani, tai bentseenipohjäiset liuottimet, kuten tolueeni tai bentseeni.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
(Vaihe i)
Yleisen kaavan (XXXII) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (XXVI) mukaisen yhdisteen reagoida halo-genoidun esterin kanssa emäksen läsnäollessa.
65 97883
Esimerkkejä käytettävästä emäksestä ovat aikaiimetal1ihydri-dit, kuten kaliumhydridi ja natriumhydridi, aikaiimetal1 it, kuten natriummetalli tai natriumalkoksidit, kuten natrium-metoksidi.
Reaktio suoritetaan liuottimessa, joka on valittu eetterei-den, kuten tetrahydrofuraanin ja dietyylieetteri, dimetyyli-formamidin, dimetyylisulfoksidin tai heksametyylifosfaatti-triamidin joukosta.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jääveden lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen väliltä.
(Vaihe j)
Yleisen kaavan (XXXIV) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (XXXIIl) mukaisen yhdisteen reagoida me-taanisulfonyylikloridin kanssa emäksen läsnäollessa.
Esimerkkejä käytettävästä emäksestä ovat pyridiini, trietyy-liamiini, kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti.
Tämä reaktio suoritetaan normaalisti liuottimessa, joka on valittu hiili-kloridipohjäisistä liuottimista, kuten dikloo-rimetaani ja kloroformi, eettereistä, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri, bentseenipohjäisistä liuottimista, kuten bentseeni ja tolueeni, tai liuottimista, kuten heksaani.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta nollan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe K)
Yleisen kaavan (XXXV) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (XXXIV) mukaisen yhdisteen reagoida anionin kanssa, joka on muodostettu käsittelemällä yleisen kaavan (XXVIII) mukaista amiinia emäksellä.
6b 97883
Esimerkkejä käytettävästä emäksestä ovat alkalimetallihydri-dit, kuten kaliumhydridi ja natriumhydridi, alkalimetallit, kuten natriummetal1i, natriumalkoksidit, kuten natriummetok-sidi, kaliumkarbonaatti tai natriumkarbonaatti.
Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, joka on valittu eette-reiden, kuten tetrahydrofuraani ja dietyy1ieetteri, dimetyy-1iformamidin, dimetyylisulfoksidin tai heksametyy1ifosfaatti-triamidin joukosta.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasi alueelta jääveden lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe l)
Yleisen kaavan (XXXVI) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (XXXIV) mukaisen yhdisteen reagoida ani-onin kanssa, joka on saatu käsittelemällä yleisen kaavan (XXX) mukaista amiinia emäksellä.
Esimerkkejä emäksestä, joita käytetään, ovat alkalimetalli-hydridit, kuten kaliumhydridi ja natriumhydridi, alkalimetal-lit, kuten natriummetalli, tai natriumalkoksidit, kuten nat-riummetoksidi.
Reaktio suoritetaan liuottimessa, joka on valittu eetterei-den, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri, dimetyyli-formamidin, dimetyylisulfoksidin tai heksainetyylifosfaatti-triamidin joukosta.
Reaktiolämpötila valitaan sopivasti alueelta jääveden lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
(Vaihe M)
Yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla yleisen kaavan (XXVI) mukaisen yhdisteen reagoida metaanisul-fonyylikloridin tai p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa emäksen läsnäollessa.
67 97883
Esimerkkejä käytettävästä emäksestä ovat pyridiini ja tri-etyyliamiini.
Tämä reaktio suoritetaan normaalisti 1iuottimessa, kuten hii-li-kloridipohjäisissä liuottimissa, kuten dikloorimetaani ja kloroformi, eettereissä, kuten tetrahydrofuraani ja dietyyli-eetteri, tai bentseenipohjäisissä liuottimissa, kuten bent-seeni ja tolueeni.
Reaktiolämpötila valitaan edullisesti alueelta jääveden lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Keksintö tarjoaa käyttöön farmaseuttisen koostumuksen, joka käsittää terapeuttisesti vaikuttavan määrän edellä määriteltyä farmakologisesti vaikuttavaa glyserolijohdannaista tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa sekä farmakologisesti sopivan kantajan.
Keksintö tarjoaa edelleen käyttöön menetelmän sairauden hoitamiseksi, joka johtuu verihiutaleita aktivoivasta tekijästä (PAF), joka menetelmä käsittää sen, että annetaan terapeuttisesti vaikuttava määrä edellä esitettyä glyserolijohdannaista tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa ihmiselle, joka kärsii tästä sairaudesta.
Keksintö on hyödyllinen erityisesti sairaudessa, jota vastaan PAF-reseptoriantagonisti on tehokas, DIC, shokki, anafylakti-nen shokki tai hemoribaattinen shokki tai allergiset sairaudet .
Keksinnössä esitetään keksinnön yhdisteen (i) ja (I') farmakologinen käyttö sen parannetun PAF:ia inhiboivan vaikutuksen suhteen.
On myös havaittu, että tämän keksinnön yhdisteet ovat erinomaisia sekä säilyttämään PAF:ia inhiboivan vaikutuksen että yhdisteiden itsensä stabiilisuudessa. Niinpä tämä keksintö on kerrassaan arvokas.
68 9 7 8 8 3
Sen vuoksi tämän keksinnön yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa ja ehkäistäessä kaikenlaisia PAF:n aiheuttamia sairauksia .
Tyypillisiä esimerkkejä sairauksista, joihin tämän keksinnön yhdisteet ovat vaikuttavia, ovat tromboosi, aivohalvaus (aivoverenvuoto, aivotromboosi), sydänlihasinfarkti, angina pectoris, ihmisen hajapesäkkeinen suonensisäinen koagulaatio (DIC), laskimon tukkotulehdus, munuaiskerästulehdus, anafy-laktinen shokki, verenvuotoshokki ja allergiset sairaudet.
Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää anti-PAF-aineina oraalisesti jauheen, rakeiden, kapseleiden tai siirapin muodossa tai parenteraalisesti peräpuikkojen, injektion, ulkoisen valmisteen tai tippainfuusion muodossa. Tämän keksinnön yhdiste on tavallisesti edullinen annettuna injektion tai tippainfuusion muodossa.
Annos, joka huomattavasti vaihtelee riippuen sairauden lajista, oireiden määrästä, iästä, jne., on noin 0,01-10 mg/kg/h, edullisesti 0,03-5 mg/kg/h, kun yhdistettä annetaan tippainfuusion muodossa.
Keksinnön yhdisteen suonensisäisessä injektiossa PAF-antago-nistiksi annos voi olla alueella 0,001-50 mg/kg, edullisesti 0,001-30 mg/kg, edullisemmin 0,001-5 mg/kg, edullisimmin 0,003-3 mg/kg, aikuiselle päivässä. Tämä annos voidaan antaa kerralla tai jaettuina annoksiin useita kertoja päivässä.
Valmisteet oraalisesti tai parenteraalisesti annettavaksi valmistetaan käyttäen tavallista, farmaseuttisesti sopivaa kantajaa tavallisella menetelmällä.
Injektion, tippainfuusion tai vastaavan valmistuksessa lisätään pH:n säätäjä, puskurointianne, stabiloija, liuotusaine, jne., tarpeen vaatiessa vaikuttavaan aineosaan, ja ihonalainen injektio, lihaksensisäinen injektio, 69 . 9 7 8 83 suonensisäinen injektio tai tippainfuusio valmistetaan tavallisella menetelmällä, jolloin seos pakastekuivataan tarpeen vaatiessa.
(Farmakologinen koe ja esimerkki yhdisteestä)
Keksintöä täydennetään jäljessä esitetyillä farmakologisilla kokeilla ja esimerkeillä yhdisteistä. Esimerkit 1-15 ja 25 kuuluvat glyserolijohdannaisen (i) alueeseen ja esimerkit 16-24 kuuluvat yhdisteen (i') alueeseen.
Seuraavat kokeelliset esimerkit kuvaavat edelleen tämän keksinnön vaikutuksia:
Kokeellinen esimerkki 1
Vaikutus ihmisen PAF;n aiheuttamaan agglutinaatioon: <Menetelmä>
Yksi tilavuusosa 3,8% natriumsitraattiliuosta lisättiin 9 ti-lavuusosaan verta, joka oli otettu käsivarresta terveeltä aikuiselta mieheltä, jolle ei ollut annettu mitään lääkettä ainakaan kahteen viikkoon. Verihiutalerikas plasma (PRP) valmistettiin sentrifugoimalla. Verihiutaleiden agglutinaation inhibointi määritettiin Born et al.:n optisella menetelmällä Hematolaser I M- laitteella (Niko Bioscience Co.:n verihiutaleiden agglutinaatiomittari). PAF liuotettiin Tyrode-liuok-seen [ca++ ( + Q liuoksen muodostamiseksi, jossa olisi minimi-konsentraatio maksimaalisen agglutinaation aikaansaamiseksi. Koeyhdiste liuotettiin fysiologiseen suolaliuokseen.
Koeyhdisteen agglutinaatiota inhiboiva vaikutus määritettiin maksimaalisen valon transmittanssin (maksimaalinen aggluti-naationopeus) inhiboitumisnopeudesta, jonka PAF aiheutti kontrolli-PRP:ssä. IC50 määritettiin inhibiitiokäyrästä. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
. 97883 70
Numerointi taulukon 1 koeyhdiste-sarakkeessa viittaa yhdisteen esimerkkinumeroihin.
Ihmisen PAF-reseptorin sitoutumiskoe: <Menetelmä>
Verihiutaleet otettiin terveiltä miehiltä tavallisen menetelmän mukaan ja suspendoitiin sitoutumispuskuriin 10 mM fos-faattipuskuroitua suolaliuosta (pH 7,0), joka sisälsi 0,1 w/v-% BSA:ta ja 0,9 mM CaCl2), jolloin muodostui suspensio, jonka konsentraatio oli 10^/460 jil . 20 jil koeyhdisteen liuosta sitoutumispuskurissa pantiin polypropeeniputkeen ja sitten siihen lisättiin 460 ui verihiutalesuspensiota. seokselle suoritettiin vortex-käsittely ja sitten sitä inkuboitiin 37°C:ssa 6 min. 20 ui 3H-PAF:n liuosta sitoutumispuskurissa (lopullinen ^-PAF-konsentraatio 0,6-1 nM) lisättiin ja seosta inkuboitiin 6 min. 3 ml pesuliuosta (suolaliuos, joka sisältää 0,1 w/v-% BSA:ta) jäällä jäähdytettynä lisättiin reaktion päättämiseksi. Reaktioseos suodatettiin imulla lasisuo-dattimen läpi (Whatman GF/C). Lasisuodatin kuivattiin ja sen radioaktiivisuus määritettiin nestetuikelaskurilla.
inhibointi-% laskettiin seuraavan yhtälön mukaan ja IC50 määritettiin interpoloimalla kuviosta.
inhibointi-% = (kokonaissitoutuminen) - (kokonaissitoutuminen yhdisteeseen) (kokonaissitoutuminen) - (ei-spesifinen sitoutuminen) jossa: kokonaissitoutuminen: saatu dpm, kun lääkkeen tai PAF:n konsentraatio on 0, ei-spesifinen sitoutuminen: saatu dpm, kun lisättiin 10~5 m kylmää PAF.
Tulokset on esitetty taulukossa 2.
97883 71
Kokeellinen esimerkki 3
Ehkäisevä vaikutus PAF:n kuolettavaa vaikutusta vastaan: <Menetelmä>
Fysiologista suolaliuosta tai koeyhdistettä annettiin suonensisäisellä injektiolla urospuolisille iCR-hiirille, jotka painoivat noin 30 g. 15 minuutin kuluttua niille annettiin suonensisäisellä injektiolla 100 yug/kg PAF:ia. Niiden elossa-olo tai kuolema todettiin tunnin kuluttua ja eloonjäämismäärä määritettiin. Tulokset on annettu taulukossa 3.
<Tulokset>
Kokeellinen esimerkki 4
Vaikutus PAFrn indusoimaan verenpaineen alenemiseen: <Menetelmä>
Kanyyli upotettiin Pentolla (50 mg/kg, i.p.) nukutettujen rottien yhteiseen päänvaltimoon ja kaulaan. Verenpaine mitattiin päänvaltimossa ja 0,5 ml/kg PAF:ia tai koeyhdistettä annettiin kaulavaltimon kautta. Kolme minuuttia sen jälkeen, kun oli injektoitu 0,5 jug/kg PAF:ia, annettiin koeyhdiste ja sen vastavaikutus arvioitiin. Tulokset on annettu taulukossa 4.
Taulukossa 4 esitetty parantumisnopeus on koeyhdisteellä aikaansaadun verenpaineen nousun suhde sen laskuun.
Kokeellinen esimerkki 5
Stabiilisuuden määritys vesiliuoksessa: Nämä yhdisteet olivat epästabiileita neutraalissa tai emäksisessä vesiliuoksessa johtuen pääasiassa N-asetyyli- tai . 97883 72 N-bentsoyyliryhmän hydrolyysireaktiosta. Suhteita useiden yhdisteiden pH:n ja hajoamisnopeuden välillä tutkittiin sen havaitsemiseksi, onko niillä sama malli. Hajoamisnopeusvakio olosuhteissa (pH 7,4, 37°C), jolloin ne suhteellisen helposti hajosivat, määritettiin, ja yhdisteiden stabiilisuuksia verrattiin toisiinsa.
<Koemenetelmä» 9 tilavuusosaa puskuriliuosta (0,5 M natriumfosfaattia, pH 7,4) lisättiin 1 tilavuusosaan näytteen vesiliuosta (1 mg/ml) ja seosta pidettiin 37°C:ssa. Näytteenotto suoritettiin sopivin aikavälein ja reagoimattoman yhdisteen jäljellä oleva määrä määritettiin käänteisfaasi-HPLC:llä. Koska useimpien yhdisteiden hajoamisnopeus voidaan suunnilleen esittää ensimmäisen asteen hajoamisnopeusyhtälöllä, määritettiin hajoamis-nopeusvakio pienimmän neliösumman menetelmällä. Tulokset on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 1 73 97883
Agglutinaatio-Koeyhdiste ta inhiboiva (esim.nro) vaikutus ic50 (m) Γ" 0.38 _2_ 0.062 _3_ 0.31 _4_ 0.14'' _5__0. 21 _6__0. 16 _7_ 2. 6 _8_ 0.11 _9_ 0. 26 1 Q__0.3 1 1 a. 086 1 2 0.031 1 3 0. 072 1 4 0.044 15 0. 08 16 0.38 1 7 0.34 18 0.66 1 9 0.025 20 0.25 2 3 0.7_ - 97883
Taulukko 2 74
Koeyhdiste PAF-resptori- (esim.nro) antagonismi IC5Q (yM) 2 0.0089 _3_ 0. 30 _4_ 0.0035 _5_ 0.0019 6 0.000 19 8_ 0. 14 _9 0.79 1 0 0.016 1 1 0.025 1 3 0JQ025 1 4 0.00019 1 5 0.00019 16 3.5 1 7__3^5_ 1 8 0.00071 1 9 0.0022 ._2_0_ 0.0091 [
Taulukko 3 97883 75
Koeyhdiste Annos t 1oonjaarnismäärä (mg/kg) 0. 03 2/7 7 1. 4 (¾) 1 5 0. 1 3/7 57. 1 (%) _ 0. 3 0/7 100 (%) 0.03 3/7 57. 1 (¾) 1 3 0. 1 0/7 100 (%) 0. 3 0/7 100 (¾)
Kontrolli 9/12 25 (¾) ___
Huom.: Eloonjäämisaste on annettu prosenteissa.
Murtoluvun nimittäjä on hiirten lukumäärä ja osoittaja on kuolleiden hiirten lukumäärä.
Taulukko 4 76 57683
Koeyhdiste Annos Toipumis (esim.nro) (mg/kg, i.v.) astelo.
(%) _-___
_1 ~ 1. 0 21. T
0. 1 97. 4 2 ...............................................................
_ 0.01 79.2 ._6_ 0.01 88.5 0.1 96.7 8 ...............................................................
_0,01 - 70.1 0. 1 59. 6 1 0 ............................................*..................
_· 0.01 42.5 1 3 0. 0 1 89.7 1 4__0. 01 96. 8 1 5 0. 01 . 94. 6 1 6 1.0 67.8 1 7 1.0 97.5 1 8 0.01 74.1 1 9 1.0 74.9 20 1.0 91.1 77 . 97883
Taulukko 5
Koeyhdiste Hydrolyysistä pH:ssa 7,4 37°C:ssa johtuvan , . λ häviämisen puoliarvoaika (esim.nro) ..
'^"1/2 ' ^ 6 28.2 13 21.5 14 26.1 15 24.4 lg 37.7 22 _____ääretön_ 23 361
j^EsimerkitJ
Seuraavat tyypilliset esimerkit kuvaavat edelleen tätä keksintöä, mutta eivät millään tavoin rajoita keksintöä.
Seuraavien esimerkkien kemiallisissa rakennekaavoissa He tarkoittaa metyyliryhmää, Et etyyliryhmää ja Ph fenyyliryhmää.
Esimerkki 1 l-Etyyli-2-LN-asetyyli-N-f2-metoksi-3-(3,4,5-trimetoksi)-fenyylikarbamoyylioksipropoksi^karbonyylij aminometyylipyri-diniumjodidi: 0 .0 M e H /T\
— Q-C-tN
sQMe — OM e Ö — 0-C-N-CH, —^3 Λ ΊΓι"
Me 0 . 97883 78 (1) 2-O-Metyyli-l-O-(3,4,5-trimetoksi)fenyylikarbamoyyli-glyserolin synteesi Q OMe - O-C-N-Q-OMe ^QMe — OMe
OH
600 ml liuosta, jossa oli 18,3 g 3,4,5-trimetoksianiliinia tolueenissa, lisättiin 140 ml:aan liuosta, jossa oli 48 ml trikloorimetyylikloroformaattia tolueenissa, ja seosta palautus jäähdytettiin 3 h. Jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös tislattiin alipaineessa (H5°C/n. 133 Pa (1 mmHg)), jolloin saatiin 15,53 g 3,4,5-trimetoksifenyyli-iso-syanaattia.
4,1 g:aa tätä tuotetta sekoitettiin yhdessä 2,1 g:n kanssa 2-metoksi-l,3-propaanidiolia ja 21 ml:n kanssa pyridiiniä huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä 44 h. Liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin laimealla vetykloridihapon vesiliuoksella, vedellä, natriumvetykarbo-naatin kylläisellä vesiliuoksella ja vedellä peräkkäin, ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti; etyyliasetaatti/n-heksaani = l/l), jolloin saatiin 2,55 g haluttua tuotetta.
• 1H — NMR (90MHz, CDC1,) S ; 2.34(«n, 1H), 3. 36-3. 94 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3. 84(s, 6H), 4. 32 (ω. 2H).
6. 66 (s. 2H). 6. 80 <·. 1H) i· «M.t *ilb I s · it . 97883 79 (2) 2-0-Metyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyli-l-Q-(3,4,5-trimetoksi)fenyylikarbamoyyliglyserolin synteesi: Q /QMe pQ-C-N-Ö“QMe H ^QMe — OMe — Q-C-N-CHa 1,10 g fenyylikloroformaattia lisättiin pisaroittain seokseen, jossa oli 1,70 g 2-O-metyyli-l-O-(3,4,5-trimetoksi)-fenyylikarbamoyyliglyserolia valmistettuna edellä kuvatussa vaiheessa (l), 0,95 g pyridiiniä ja 60 ml metyleenikloridia, jäällä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 30 min. Reaktioliuos pestiin kahdesti 1% natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja saatu öljy liuotettiin 80 ml:aan liuosta, jossa oli 2,38 g 2-(aminometyyli)pyridiiniä kloroformissa, ja liuosta sekoitettiin 80°C:ssa 48 h. Jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti/ n-heksaani = l/l), jolloin saatiin 1,41 g haluttua tuotetta.
• 'H-»HR (90MHz, CDCU) S ; 3. 49 (s, 3H), 3.52 —3. 92 (m, 1H). 3.80 (s, 3H). 3. 85(s. 6H), 4. 26(ro, 4H). 4. 50(d, J= 5Hz, 2H), 5. 76—6. 04 (m, 1H), 6. 67 (s, 2H), 6.88(hr. S, 1H), 7.06—7. 32(m, 2H), 7.46-7. 78 (ra, 1H), 8. 52 (ra. 1K) so 97883 (3) 3-O-fN-asetyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli\-karbamoyyli-2-0-metyyli-l-Q-(3,4,5-trimetoksi)fenyylikarbamoyyliglyserolin synteesi; 0 /0Me — 0-C-N-^J-OMe ^OMe — OMe — O-C-N-CH3
Me 0
Seosta, jossa oli 1,30 g edelläkuvatussa vaiheessa (2) valmistettua 2-0-metyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyli-l-O-(3,4,5-trimetoksi)fenyylikarbamoyyliglyserolia, 30 g etik-kahappoanhydridiä ja 30 ml pyridiiniä, sekoitettiin typpiat-mosfäärissä 110°C:ssa 15 h. Jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografialla (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = l/l), jolloin saatiin 0,87 g haluttua tuotetta.
Ή-ΝΜ8 (90MHz, CDCla) ä ; 2.62 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). 3.50 («, 1H), 3. 31 (s. 3H). 3. 82 <s. 6H). 3. 90—4. 18 (m, 2H), 4. 29 (d. J=5Hz, 2H), 5. 12(s,2H). 6.75 (s, 2H), 6.98~7.30<m. 2H), 7.48~7.90(m, 2H), 8.36 —8.54(m, 1H) (4) l-Etyyli-2-LN-asetyyli-N-^ 2-metoksi-3-(3,4,5-trimetoksi)-fenyylikarbamoyylioksi^ propoksikarbonyyli] aminometyylipyridi-niumjodidin synteesi: 81 97883 Q OMe — O-C-N -^J-OMe ^OMe — QHe
Q
— O-C-N-CH: — (Λ I J- /\ Et
Me 0 0,67 g 3-0-{N-asetyyli-N-( 2-pyridyyli)metyy.lij-karbamoyyli- 2-0-metyyli-l-o-(3,4,5-trimetoksi)fenyylikarbamoyyliglysero-lia, joka oli valmistettu edelläkuvatussa vaiheessa (3), liuotettiin 25 ml:aan etyylijodidia ja liuosta palautusjäähdytettiin 70°C:ssa typpiatmosfäärissä 18 tuntia valolta suojattuna. Jäähdytyksen jälkeen muodostuneet sakat otettiin talteen ja saostettiin uudelleen asetoni/eetteristä, jolloin saatiin 0,2 g haluttua tuotetta.
• Ή-»HR (90MHz, CDCU) S ; 1. 65 (t. J=8Hz, 3H), 2. 67 (s, 3H), 3. 43 (s, 3«>. 3. 62-3. 88 (n, 1H), 3.80 (s, 3H). 3.84 (s, 6H), 4. 10 («i. 2H), 4. 52(m. 2H), 4.96 (n,2H), 5. 45 (s. 2H). 6.89 (s, 2H), 7.72-7.97 (m, 3H). 8. 28-8, 52 (m, 1H), 9.07- 9. 22 (m. 1H)
Esimerkki 2 l-Etyyli-2 -Cn-13 -(2-fluoreeniamino)karbonyylioksi-2-metoksi-propyylioksi]karbonyyli-N-(2-metoksi)bentsoyylij -aminometyy-lipyridiniumkloridi: - 97883 82
X,XDdO
H
— OMe O +Et Cl- — O-C-N-CHa-^3 ( 1) 2-0-metyyli-3-0-{.N- ( 2-pyridyylj) -metyyli^karbamoyyli-1- 0- (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)glyserolin synteesi : — — OMe 0 — O-C-N -CHa— 1- 0-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-2-0-metyyliglyserolia liuotettiin 250 ml:aan pyridiiniä. Fenyylikloroformaattia lisättiin pisaroittain liuokseen sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen. Kahden tunnin kuluttua seos kaadettiin laimeaan vetyklo-ridihappoon ja uutettiin 300 ml:11a eetteriä. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. 60 ml 2-aminometyylipyridiiniä lisättiin jäännökseen ja reaktion annettiin tapahtua huoneenlämmössä 1 h. Puhdistamalla silikageelipylväskromatografialla (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = l/l) saatiin 46 g haluttua tuotetta.
83 97883 • ‘H-m (90MHz, CDC1,) S ; 1. 30 —2. 00 (m, 6H), 3. 26—3. 94 (<n, 5H), 3. 40 (s. 3H), 4. 04-4.26 (m. 2H), 4. 40 (d, J= 6Hz, 2H), 4. 55 (m. 1H), 5. 96 (m. 1H>. 6.96 —7. 40 (m, 2H)‘, 7. 55 (®, 1H), 8. 42 (m, 1K) (2) 2-0-Metyyli-3-0- Qj-(2-pyridyyli)metyylij karbamoyyliglyse-rolin synteesi;
— OH
— GM e ' — 0-C-N -CH2-^3 2-0-Metyyli-3-0-{.N- ( 2-pyridyyli )metyyli}karbamoyyli-l-0- (tet-rahydro-2H-pyran-2-yyli)glyseroli, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (1), liuotettiin 200 mitään metano-lia. 30 g p-tolueenisulfonihappoa lisättiin liuokseen ja reaktion annettiin tapahtua 5 h. Reaktioliuos konsentroitiin 100 ml tn tilavuuteen, lisättiin 200 mitään natriumvetykarbo-naatin kylläistä vesiliuosta, ja uutettiin etyyliasetaatilla kolme kertaa. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja konsentroitiin alipaineessa. Vesikerros konsentroitiin myös alipaineessa ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia. Seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin alipaineessa. Molemmat jäännökset yhdistettiin ja puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografialla (eluentti: metanoli/etyyliasetaatti = 5/95), jolloin saatiin 27 g haluttua tuotetta.
. 97883 84 • 'H-NMR (90MHz, CDC 1 a) S ; 3.13 (br, 1H) 3.28 ~3.80 (». 3H), 3. 42 (s, 3H), 4. 20 <d, J=5. 4Hz, 2H), 4. 43 (d, J=5.6Hz, 2H), 6. 16 (br, 1H), 7. 00—7.30 On, 2H) 7.60 (m, 1H), 8. 44 (m, 1H) ( 3 ) 1-0- ( 2-Fluoreeniamino) karbonyyli-2-Q-metyyli-3-0--(N- ( 2-pyridyyli)metyyli\karbamoyyliglyserolin synteesi : r .1.
— OMe L o-C-N -CNa—{3 H w 5,7 g (31,2 nunol) 2-aminofluoreenia suspendoitiin 100 ml: aan tolueenia. 12,5 g (62,9 nunol) TCF (trikloorimetyylikloroformaattia) lisättiin suspensioon ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 30 min.
Tolueeni ja ylimääräinen TCF tislattiin pois. Liuos, jossa oli 5 g (20,8 mmol) edelläkuvatussa vaiheessa (2) valmistettua alkoholia tetrahydrofuraanissa, ja sitten 20 ml pyridii-niä lisättiin reaktioseokseen. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 h ja kuumennettiin sitten 50°C:ssa öljyhauteessa 30 min. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 200 ml jäätä/vettä ja 100 ml metyleenikloridia reaktioseokseen ja liukenematon aine poistettiin suodattamalla imulla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelipylväs- - 97883 85 kromatografiällä (eluentti: metyleenikloridi/asetoni = l/l), jolloin saatiin 5,3 g haluttua tuotetta.
• 1H — N M R (90MHz, CDCla) S ; 3. 46 (s, 3H), 3.64 (tn, 1H), 3. 83 (s, 2H), 4.00 ~4. 36 (m, 4H), 4. 46 (d, J=5. 5Hz, 2H), 6.98 (br.lH), 7.00—7.80 (oi, 11 H), E. 46 (π, 1H) (4) 1-0-(2-Fluoreeniamino)-3-O-fN-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli\karbamoyyli-2-Q-metyyliglyserolin synteesi :
° /OoO
r— 0-C-N H
— OMe 0 — 0-C-N -CHi— OMe l-O- ( 2-Fluoreeniamino)karbonyyli-2-0-metyyli-3-0-{jN- ( 2-pyri-dyyli)metyyli^karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (3), lisättiin 51 ml jaan pyridii-niä. 2-Metoksibentsoyylikloridia lisättiin pisaroittain seokseen sekoittaen huoneenlämmössä reaktion suorittamiseksi 1,5 h. Reaktioliuos lisättiin 50 ml;aan natriumvetykarbonaatin kylläistä vesiliuosta ja uutettiin metyleenikloridilla kolme kertaa, orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa.
- 97883 86 Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (elu-entti: etyyliasetaatti/n-heksaani = 2/l), jolloin saatiin 7 g haluttua tuotetta.
• Ή-SMS (90MHz, CDCl3) S ; 1.70 (br. 1H). 3. 07 (s, 3«), 3. 10 (m, 1H), 3. 85 (s, 3H), 3.88 (bs. 2H). 3.96 (m. 2H), 4.13(n>, 2H), 5. 29 (s, 2H), 6.85 —7.85 (ra, 14H), 8.58 (ta, 1H) ( 5 ) l-Etyyli-2~CN-'(3-(2-fluoreeniamino)karbonyylioksi-2-metoksipropyylioksi^f karbonyyli-N- ( 2-metoksi) bentsoyyldj amino-metyylipyridiniumkloridin synteesi; s ,iCo0
r— Q-C-N H
— OM e 0 Et Cl* — O-C-H “CHi — l-O- (2-Fluoreeniamino)-3-0-{_N- ( 2-metoksi)bentsoyyli-N- ( 2-py-ridyyli)metyyli3 karbamoyyli-2-O-metyyliglyserolia, joka oli valmistettu edelläkuvatussa vaiheessa (4)/ liuotettiin 70 mlraan etyylijodidia ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 24 h. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja konsentroitiin kuiviin, jäännös käsiteltiin ioninvaihto-hartsilla [_Amberlite IRA-410, tyyppi Cl"J (eluentti : metano-li/vesi = 7/3), jolloin saatiin 8,5 g epäpuhdasta kloridia.
87 - 97883
Se puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (eluentti: metanoli/metyleenikloridi = 5/95), jolloin saatiin 7,1 g haluttua tuotetta.
2H), 3.31 (m, 1H), 3.89 (s. 3H), 3.91 (dd, J = 12Hz, 5Hz, 1H), 4. 07 (ra. 1H), 4. 20 (m, 1H).
4. 77 (q, J=7Hz, 2H), 5. 55(hs,2H), 7. 07(t.
J=7Hz, 1H), 7. 13 (d, J=8Hz, 1H), 7. 26 (t. J=7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8Hz, 1H), 7. 42-7. 55 (m, -H)> 7.71 (hs, 1H), 7. 79 (m, 2H), 8. 02 (d, J=8
Hz, 1H), 8. 10(t, J=6Hz, 1H), 8. 67 (t. J=8Hz, 1H), 9. 16 (d, J=6 Hz, 1H), 9.80(bs, 1H) •MS FAB : 610 (M*)
Esimerkki 3 1-Etyyli-2-Cn- ( 2-metoksi) bentsoyyli-N-·^ 2-metoksi-3- (2-tetra-hydrofuranyyli) metyylij}karbamoyylioksipropoksikarbonyyli_ ami-nometyylipyridiniumkloridi: 0 I-1
H JL J
0-C-N-CH3 0
H
— OMe 0 — 0-C-N -CH2 —^3 C = 0 Et Cl“ ^5"QMe 88 . 97883 ( 1) 1,3-0-difenyylioksikarbonyyli-2-0-inetyyliqlyserolin synteesi;
O
II
— QCOPh — OMe
*— OCOPh II O
20 g 2-metoksi-l,3-propaanidiolia liuotettiin 200 ml:aan py-ridiiniä. 52,6 ml fenyylikloorikarbonaattia lisättiin pisa-roittain liuokseen sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen. Kahden tunnin kuluttua reaktioliuos lisättiin 1 1:aan 4 N vetyklori-dihappoa/vettä. Eetterillä uuttamisen jälkeen orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafialla (eluentti: n-heksaani/etyyliasetaatti = l/l), jolloin saatiin 52 g haluttua tuotetta.
• 'H — NMR (90MHz, CDCU) ä ; 3. 52 (s, 3H), 3. 76 (m, 1H). 4. 34(m, 2H). 4.40 (m, 2H), 7. 00-7. 50 (n, 10H) (2) 2-0-Metyyli-l-o-fenoksikarbonyyli-3-0—[ N-(2-pyridyyli)- metyyli^karbamoyyligiyserolin synteesi: 0
II
r— Q-C-Q-Ph — QMe — 0-C-N —CH j — H w I IU 1 Hill I 1.1 tl : ; , - 97883 89 50 g 1,3-0-difenyylioksikarbonyyli-2-0-metyyliglyserolia, joka oli valmistettu edelläkuvatussa vaiheessa (1), liuotettiin 50 mlraan kloroformia. 14,9 ml 2-(aminometyyli)pyridiiniä lisättiin pisaroittain liuokseen sekoittaen huoneenlämmössä. Reaktioliuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 7 h ja konsentroitiin. Konsentraation tulos puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä (eluentti: n-heksaani/etyyliasetaat-ti = l/l), jolloin saatiin 29 g haluttua tuotetta.
• Ή —NMR (90MHz, C0CU) ä ; 3. 53 (s, 3H), 3. 76 (®. 1H), 4. 20 — 4. 42 (m. 4H).
4.51 (d. J=5Hz, 2H), S. 92 (br. 1H), 7.16 ~ 7.56 (m. 7H), 7. 70 <m, 1H). 8.56 (m. 1H) ( 3 ) 3-0--(N- ( 2-metoksi)bentsoyyli-N-( 2-pyridyyli)metyyli^kar-bamoyyli-2-O-metyyli-l-Q-fenoksikarbonyyliglyserolin synteesi ; 0 11 [— Q-C-O-Ph — QMe — Q-C-N —CKa—^3 16 g 2-0-metyyli-l-0-fenoksikarbonyyli-3-0-^N-(2-pyridyyli)-metyyli^karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (2), liuotettiin 160 mlraan pyridiiniä. 2-Metoksibentsoyylikloridia lisättiin pisaroittain liuokseen huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 1 h. Kylmä kylläinen natriumvetykarbonaatin vesiliuos lisättiin.
97883 90
Metyleenikloridilla uuttamisen jälkeen orgaaninen kerros pestiin vedellä ja konsentroitiin. Konsentroitu tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: n-heksaa-ni/etyyliasetaatti = 2/l), jolloin saatiin 21 g haluttua tuotetta .
• ‘H —m (90MHz, C0C13) ä ; 3.24(s, 3K), 3.30 <m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 — 4. ΪΟ (ά. 4H). 5.20 (s, 2H). 6.70- 7. 50 (m, 11H), 7. 60 (en, 1H), 8. 48 (οι, 1H) (4) 3-Q-^ N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyr idyy1i)metyyli^ kar-bamoyyli-2-O-metyyli-1-0-(2-tetrahydrofuranyyli)metyylikarba-moyyliglyserolin synteesi;
Il Xl f— o-c-n-ch3 o
H
— OMe L o-C-N -CH, —^3
Seosta, jossa oli 1 g 3-0--[lSI-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyri-dyyli)metyyli^karbamoyyli-2-O-metyyli-l-O-fenoksikarbonyyli-glyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaihessa (3), 0,35 g tetrahydrofurfuryyliamiinia ja 30 ml kloroformia, palautusjäähdytettiin 12 h. jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografialla (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = l/l), jolloin saatiin 0,40 g haluttua tuotetta.
9i 97883 • 1H — NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1. 70·—2.08 (m, 4H). 2.84-4.22 (m, 10H), 3. 17 (s, 3H), 3. 82(s,3H). 4. 84 -5. 28 (hr, 1H), 5. 18 (s, 2H), 6. 76 -7. 72 (m, 7H), 8.48 (m, 1H) ( 5 ) l-Etyyli-2-LN- ( 2-metoksi) bentsoyyli-N--{ 2-metoksi-3- ( 2-tetrahydrofuranyylimetyylitkarbamoyylioksipropoksikarbonyyli] -aminometyylipyridiniumkloridin synteesi: jj |-
0-C-N-CHa^lT
H
— OM e 0 — 0-C-N —CHa .C = 0 *Et Cl- 0,4 g 3-0-j_N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyliJ-karbamoyyli-2-O-metyyli-l-o-(2-tetrahydrofuranyyli)metyyli-karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (4), liuotettiin 40 ml:aan etyylijodidia. Liuosta palautusjäähdytettiin typpiatmosfäärissä 24 h valolta suojattuna. jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös käsiteltiin ioninvaihtohartsilla [Amberlite IRA-410, tyyppi C1~J (eluentti: metanoli/vesi = 7/3) ja puhdistettiin sitten silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: metanoli/mety-leenikloridi = l/9), jolloin saatiin 0,3 g haluttua tuotetta.
92 . 97883 • 1H — N M R (90MHz, CDC13) δ ; 1. 28—2. 12 (m, 7H), 2. 64~4.28 (tn, 10H), 3. 18 (s, 3H), 3. 88 (s, 3H), 4. 92 —5. 28 (m, 2H), 5.30 ~5.70(tn, 1H), 5. 49 (s, 2H). 6.76 ~7.08 (m, 2H), 7. 25~7.55 (m, 2H), 7.80 — 8. 20 (tn, 2H), 8. 30 —8. 56 (tn, 1H), 9.88 (m.
1H)
Esimerkki 4 l-Etyyli-2- Cn~(2-metoksi)bentsoyyli-N-f2-metoksi-3-(3-okta-dekyyljoksi)propyylikarbamoyylioksi\propoksikarbonyyli^-ami-nometyylipyridiniumkloridi: o ·
II
r- O-C-N-(CHa)3—0—CieHsi H
— OMe — Q-C-N -CH, -0 c=o 'Et cr 0-oae (1) 2-O-metyyli-l-O-(3-oktadekyylioksi)propyylikarbamoyyli- 3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyliglyserolin synteesi: 0
II
Γ— 0-C-N-(CH2)3-0-CieH3i H
— OMe — Q-C-N -CH2 -^3 93 97883 2,86 g 2-0-metyyli-l-0-fenoksikarbonyyli-3-0-^N-(2-pyridyy-li)metyyli^karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3(2), ja 2,6 g 3-(oktadekyylioksi)propyyliamiinia liuotettiin kloroformiin homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Liuotin tislattiin pois ja jäännöstä sekoitetiin 100°C:-ssa yön yli. Kun oli jäähdytetty ja sen jälkeen puhdistettu silikageelipylväskromatografialla (eluentti: etyyliasetaat-ti/n-heksaani = l/l), saatiin 1 g haluttua tuotetta.
• 1H — NMR (90MHz, CDC13) δ ; 0.87 (m, 3H), 1.00 M. 86 (tn, 34H), 3.00 ~ 3. 74 (m, 6H), 3.39(s,3H), 3. 90 — 4. 29 (tn, 5H), 4. 45 (d, J=5Hz, 2H), 4.98 -5.26 (br, 1H).
5.70'—5. 96 (br, 1H). 6. 98 —7. 28 (m. 2H). 7.44 ~7.70 (m, 1H), 8.34~8.52(ra, 1H) (2) 3-0—5 n-(2-rcietoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli^-karbamoyyli-2-O-metyy1i-1-O-(3-oktadekyy1iok s i)propyyli-karbampyyliglyserolin synteesi; 0
II
(— Q-C-N-(CHa) 3 — 0 —CIeH37 H
— OMe — 0—C—N —CHa —^3 .
. 97883 94 1,0 g 2-0-metyyli-l-0-(3-oktadekyylioksi)-propyylikarbamoyy-li-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (1), liuotettiin 20 mlraan tetrahydrofuraania. 0,2 g kaliumhydridiä lisättiin liuokseen huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin 30 min. 0,29 g 2-metoksibentsoyylikloridia lisättiin jäällä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 1 h. Reaktioliuokseen lisättiin 0,2 g etikkahappoa ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 min. Siihen lisättiin etyyliasetaattia ja seos pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella kahdesti ja sitten vedellä kahdesti ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: etyyliasetaat-ti/n-heksaani = l/l), jolloin saatiin 0,25 g haluttua tuotetta .
• 1H — N M R (90MHz, CDC13) δ ; 0.88 (ra, 3H), 1. 05 — 1. 90(η, 34H), 3.06-3.54 (m. 7H), 3.18 (s, 3H), 3.70 -3. 90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.92 -4.22 (m, 2H).
5·. 00 -5. 26 (br. 1H). 5. 19 (s. 2H), 6.74 -7. 73 (m, 7H), 8. 48 (tn, 1H) (3) l-Etyyli-2-[N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-^2-metoksi-3-(3-oktadekyylioksi)propyylikarbamoyylioksi\-propoksikarbonyylij-aminometyylipyridiniumkloridin synteesi; 0
II
— 0—C-N-(CHa) 3-0-Ci8 Ha 7
H
— OM e 0 — Q-C-N -CH2 —^3 C = 0 +Et Cl- 95 - 97883 0,25 g 3-0-[N-(2-inetoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyliJ-karbonyyli-2-O-metyyli-l-o-(3-oktadekyylioksi)propyylikarba-moyyliglyserolia, joka oli valmistettu vaiheessa (2), liuotettiin 30 ml:aan etyylijodidia ja liuosta palautusjäähdytettiin typpiatmosfäärissä 48 h valolta suojattuna. Jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös käsiteltiin ionin-vaihtohartsilla [Amberlite IRA-410, Cl“-tyyppi^ (eluentti: metanoli/vesi = 7/3), puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafialla (eluentti: metanoli/metyleenikloridi = i/9), ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin 0,20 g haluttua tuotetta.
• ’ H — NMR (90SIHZ. CDC1,) ä ; 0. 89 (a, 3H), 1. 09 — 1. 97 (ra. 34H). 1.84 (m.
3H), 3. 12~3.62(«i, 7H), 3.27(s, 3H). 3.73 -3.89(m, 2H), 3. 97 (s, 3H), 4. 03-4. 41 (m, 2H), 5.31(0,2H), 5. 52 (m, 1H), 5.62(s,2H), 6.90 -7. 25 (m, 2H), 7. 45-7. 69 (o, 2H), 8.03 — 8.30 (o, 2H), 8.41~8.62(o,lH), 10.29 (o, 1H)
Esimerkki 5 l-Etyyli-2-£N-{3-(10-N,N-dimetyylikarbamyyliamino)-dekyyli-karbamoyylioksi-2-metoksipropyylioksij karbonyyli-N-(2-metok-si)bentsoyyli}aminometyylipyridiniumkloridi: 0 o
Il II /Me O-C-N-(CHa)lo-N-C-N.
H H ^Me — OMe 0 Et Cl-
— 0-C-N
„ 97883 (1) 1-0-(10-N,N-dimetyylikarbamyyliamino)dekyylikarbamoyyli-2-0-metyyli-3-0—fN-(2-pyridyyli)-metyyli 'karbamoyyliglysero-lin synteesi: o o
Il II ^Me O-C-N-(CHa) io-N-C-i\rC H H · ^Me — OM e — O-C-N -CHa—^3 1,5 g 2-0-metyyli-l-0-fenoksikarbonyyli-3-0-^N-(2-pyridyyli)-metyyli]karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3-(2), liuotettiin 15 ml:aan kloroformia. 1,0 g 1,10-diaminodekaania lisättiin liuokseen ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 30 min. Reaktioseos jätettiin jäähtymään huoneenlämpötilaan. Liuokseen lisättiin 2 ml trietyyliamiinia ja 1,2 ml N,N-dimetyylikarbamyylikloridia ja reaktion annettiin tapahtua 30 min. Reaktioliuos lisättiin natriumvetykarbonaatin kylläiseen vesiliuokseen. Kun oli kolme kertaa uutettu 20 ml:lla metyleenikloridia, orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä (eluentti: metanoli/etyyliasetaatti = 5/95), jolloin saatiin 2,0 g haluttua tuotetta.
• Ή —MR (90MHz, COCU) S ; 1. 00 — 1.72(ra, 16H). 2. 92 (s, 6H), 3.00-3. 33 (m, 4H), 3. 47 (s, 3H), 3. 64(n, 1H). 4.08 — 4. 29 (oi, 4H), 4. 29-4.50 (m, 1H), 4. 32 (d, J=SHz, 2H). 4.92(«, 1H), 6.98 0», 1H). 7.10 -7. 39(oi, 2H), 7. 70(t, J=8Hz, 1H), 8.57 (οι, 1H) 97 - 97883 (2) 1-0-(N,N-dimetyylikarbamyyliamino)-dekyylikarbamoyyli-3-0-·[ν- (2-metoksi)bentsoyyli-N- ( 2-pyridyyli)metyyli3karbamo-yyli-2-0-metyyliglyserolin synteesi :
0 Q
Il II /Me O-C-N-(CHa)lo-N-C-N.
H H ^Me — QMe .· — O-C-8 —CH= — (£2 4,2 g 1-0-(10-N,N-dimetyylikarbamyyliamino)dekyylikarbamoyy-li-2-0-metyyli-3-0-^N-(2-pyridyyli)metyylij -karbamoyyligly-serolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (1), liuotettiin 40 ml:aan pyridiiniä. 1,5 ml 2-metoksibentsoyyli-kloridia lisättiin liuokseen sekoittaen huoneenlämmössä ja reaktiota suoritettiin 30 min. Reaktioseos liuotettiin 40 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Kun oli uutettu kolme kertaa 40 ml :11a metyleenikloridia, orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: meta-noli/etyyliasetaatti = 5/95), jolloin saatiin 4,2 g haluttua tuotetta.
• 1H — NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1. 04-1. 60 (m, 16H), 2. 80(s, 6H). 2.90-3. 05 (m, 5H), 3. 12 (s. 3H). 3. 62 -3. 80 (m, 2H).
3. T5 (s, 3H), 3.87 —4. 03 (tn, 2H), 4.20-4.45 (br, 1H), 4. 65-4. 90 (br, 1H), 5.13(s, 2H).
. 6. 70 -7. 70 (m, 7H), 8. 43 (ra, 1H) ^ 97883 98 (3) l-Etyyli-2-lN-43-(10-N,N-dimetyylikarbamyyliamino)-dekyy-likarbamoyylioksi-2-metoksipropyylioksij-karbonyyli-N-(2-metoksi)bentsoyylij aminometyylipyridiniumkloridin synteesi : Q 0
Il II e r— Q-C-N-(CHa)io-N-C-M ^ H H ^Me — OMe Q Et Cl" — O-C-N -CHs-^f3 1,2 g 1-0-(N,N-dimetyylikarbamyyliamino)-dekyylikarbamoyyli- 3-0-·|ν- ( 2-metoksi) bentsoyyli-N- ( 2-pyridyyli) -metyylij-karbamo-yyli-2-O-metyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (2), liuotettiin 20 ml jaan etyylijodidia ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä kaksi päivää. Reaktioliuos jätettiin jäähtymään huoneenlämpötilaan ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin ioninvaihto-hartsilla £Amberlite IRA-410, tyyppi Cl~J (eluentti: metano-li/vesi = 7/3), jolloin saatiin 1,5 g epäpuhdasta kloridia. Tämä tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: metanoli/metyleenikloridi = 5/95), jolloin saatiin 1,1 g haluttua tuotetta.
• 1H — N M R (90MHz, C0C13) S
1.04-1.60 (*, 16H). 1. 7T (t, J=7Hz, 3H).
2.88 (s, 6H). 2. 94—3. 36 (m. 3H). 3.20(s, 3H). 3.52-3.' 84(m. 4H). 3. 90(s. 3H).
3. 83 — 4. 26 (m, 2H). 4. 46 (m. 1H). 5.14U.J
=7Hz, 2H), 5. 20 (m. 1H), 5. 52 (br, 2H). 7.00 (m, 2H), 7. 44 (m. 2H>, 8.06 (ra. 2H). 8. 47 (<n.
lH), 10. l(m, 1H) 99 97883
Esimerkki 6 l-Etyyli-2- Cn-( 2-metoksi)bentsoyyli-N-'(2-metoksi-3-(4-okta-dekyylioksikarbonyyli)piperatsyylikarbonyylioksi|-propoksi-karbonyylQaminometyylipyridiniumkloridi; o 0 Il /— Il — 0-C-N N-C-0-C,,Hs, — OSIe 0 —o-c-N -ch3 C = 0 *Et Cl-OHe (1) l-(Oktadekyylioksikarbonyyli)piperatsiinin synteesi: 0 HN/ \-C-0-C i a H a -r N_/ 7 g fenyylikloroformaattia lisättiin pisaroittain seokseen, jossa oli 10,8 g 1-oktadekanolia, 6 g pyridiiniä ja 300 ml metyleenikloridia, jäällä jäähdyttäen, ja saatua seosta sekoitettiin 10 min. Reaktioliuos pestiin natriumvetykarbonaa-tin kylläisellä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois. 13 g piperatsiinia ja 300 ml tetrahydrofuraania lisättiin jäännökseen homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Liuotin tislattiin pois ja seosta sekoitettiin 80°C:ssa 20 min. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin kloroformia, saatu seos pestiin vedellä viisi kertaa ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 20,3 g haluttua tuotetta.
97883 100 • 1H — N M R (90MHz, CDC13) S ; 0.88 (π, 3H), 1.08 ~1.75 (m, 32H>, 2.68 ~ 3. 02 (tn, 4H), 3. 32 ~3. 77 (m, 5H), 4.05 (m, 2H) (2) 2-Q-Metyyli-l-Q-(4-oktadekyylioksikarbonyyli)piperatsyy-li-karbonyyli-3-O-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyliqlyserolin synteesi: o o
Il /—\ Il — Q-C-N^_VC-O-C i eH31 — OM e — 0-C-N -CHa -f) H N — 9,5 g 2-0-metyyli-l-o-fenoksikarbonyyli-3-0-^N-(2-pyridyyli)-metyyli^karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3-(2), ja 20 g l-(oktadekyylioksikarbonyyli)piperatsii-nia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa kohdassa (1), liuotettiin metyleenikloridiin, jolloin muodostui homogeeninen liuos. Liuotin tislattiin pois ja jäännöstä sekoitettiin 100°C:Ssa 3 h. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliuos pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = 2/1), jolloin saatiin 4,61 g haluttua tuotetta.
• 1H — N M R (90MHz, CDC13) δ ; 0.87 (m, 3H), 1.08 ~1.80 (tn, 32H), 3. 18 ~ 4.36 (m, 7H), 3. 40 (s, 11H), 4. 47 (d. J=5Hz, 2H). 5. 80 (br, 1H), 6.96 M. 32 (m, 2H), 7. 43 ~7. 72 (m, 1H), 8. 51 (m, 1H) 97883 101 (3) 3-0-·[ν-( 2-metoksi) bentsoyyli-N-( 2-pyridyyli)metyylijkar-bamoyyli-2-O-metyvli-l-Q-(4-oktadekyylioksikarbonyyli)piper-atsyylikarbonyyliglyserolin synteesi; Q 0
II II
— 0-C-N^_^N-C-Q-C t a H3 7 — QMe — O-C-H —CHa 2,4 g 2-metoksibentsoyylikloridia lisättiin 50 ml: aan liuosta, jossa oli 4,6 g 2-0-metyyli-l-0-(4-oktadekyylioksikarbo-nyyli)piperatsyylikarbonyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamo-yyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (2), pyridiinissä. Seosta sekoitettiin 80°C:ssa 1 h. Jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuos pestiin kylläisellä natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (elu-entti: etyyliasetaatti/n-heksaani = 2/l), jolloin saatiin 4,6 g haluttua tuotetta.
• *H — »MR (90MHz. CDCla) ä ; 0.86 (m, 3H).' 1. 00 — 1. 44(n. 32H), 2.94 ~ 3. 24 (m. TH), 3.18 (s. 3H). 3. 37 (s. 8H).
3. 80 (s. 3H), 5.16(3,210, 6. 70—7. 68 (m. TH), 8. 46 (ο. 1H) 97883 102 4 ) l-Etyyli-2-ljJ- ( 2-metoksi) bentsoyyli-N--^2-metoksi-3- ( 4-oktadekyylioksikarbonyyli)-piperatsyylikarbonyylioksi^-propoksikarbonyylilaminometyylipyridiniumkloridin synteesi : 0 0
II /-^ II
— Q-C-N^jN-C-O-C.aH^ — QMe 0 . — Q-C-N -CHa -/3 C=0 *Et Cl-£j-QMe 1 g 3-0-^N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)-metyyli]'kar-bamoyyli-2-O-metyyli-l-o-(4-oktadekyylioksikarbonyyli)piper-atsyylikarbonyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (3), liuotettiin 30 ml:aan etyylijodidia ja liuosta palautusjäähdytettiin typpiatmosfäärissä 48 tuntia valolta suojattuna. Jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös käsiteltiin ioninvaihtohartsilla [Amberlite IRA-410, tyyppi Cl~J(eluentti: metanoli/vesi = 7/3) ja puhdistettiin sitten silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: metanoli/metyleenikloridi = l/9), jolloin saatiin 0,87 g haluttua tuotetta.
• 1H — N M R (90MHz, CDCU) <5 ; 0.86 (m, 3H), 1.02-1.63 (tn, 32H), 1. 76 (t. d=8 Hz, 3H), 3. 00 — 4. 22 (m, TH), 3.20(s, 3H), 3.39 (s, 8H), 3.87(s.3H), 5. 18 (m, 2H), 5. 50 (s, 2H), 6.73·— T, 10 (m, 2H), 7.08-7.52 (αι, 2H). 7.86 —8. 14 (ra, 2H), 8.24-8.. 48 (m, 1H), 10. 04 (m, 1H) 103 97883
Esimerkki 7 l-Etyyli-2- N-^3-(4-etoksikarbonyyli)sykloheksyylimetyyli-karbamoyylioksi-2-metoksiipropyylioksikarbonyyli-N-(2-metoksi)bentsoyyli~]aminometyylipyridiniumjodidi : 0 r— Q-C-N-CH2 -/ V COsEt H w — OM e Q Et I" 1' jf~\ L- q-c-n -ch2— (1) l-o-(4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)-metyylikarbamoyyli-3-0-|n-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli^karbamo-yyli-2-O-metyyliglyserolin synteesi:
Q
j— O-C-N-CH2 -/~"Vc02Et H w — OMe — O-C-N-CH.—^3 1,0 g 3-0-^N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyylij-karbamoyyli-2-O-metyyli-l-O-fenoksikarbonyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3-(3), liuotettiin 30 ml:aan 104 97883 kloroformia. 0,5 g etyyli-4-aminometyylisykloheksaanikarbok-sylaattia ja 0,4 g trietyyliamiinia lisättiin liuokseen ja seosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia. Reaktioliuos pestiin tavallisen suolan kylläisellä vesiliuoksella. Kloroformi tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin sili-kageelipylväskromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = 7/3), jolloin saatiin 1,1 g haluttua tuotetta.
• 1H — NMR (90MHz, CDC13) δ ; 0. 64~2. 24(m, 10H), 1. 25 (t, J=8Hz, 3H), 3. 01 (t, J=6Hz, 2H), 3. 04 — 3. 28 (m, 1H), 3. 22(s, 3H), 3. 72-4. 50 (m, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3.96 -4.12(01, 2H), 4. 11 (q, J=8Hz, 2H), 4.91(oi, 1H), 5. 25(s, 2H), 6. 88 -7. 80 (oi, 7H), 8. 38(d, J=7Hz, 1H) (2) 1-Etyyli-2-Cn-13-(4-etoks ikarbonyyli)-sykloheksyy1i-metyylikarbamoyylioksi-2-metoksi^propyylioksikarbonyyli-N-(2-metoksi)bentsoyyli aminometyylipyridiniumjodidin synteesi; 0
Q-C-N-CHa />C0,Et H W
— OM e 0 Et l" — Q-C-N -CH=-^3 •g ·μ i giii< im in 97883 105 1,1 g l-0-(4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)metyylikarbamoyy-li-3-0-|_N- ( 2-metoksi) bentsoyyli-N- ( 2-pyridyyli) metyylij karba-moyyli-2-0-metyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (l), liuotettiin 20 ml:aan etyylijodidia ja liuosta palautusjäähdytettiin 24 h. Liukenematon aine otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin asetoniin. Eetteriä lisättiin liuokseen, jolloin saatiin uudelleen saostumaan 1,0 g haluttua tuotetta.
• Ή —NHR (90MHz, CDC1,) ä ; 0.64 — 2. 30 (m, 10H), 1. 24 (t, J=8Hz, 3H), 1.77 (t, J=8Hz, 3H), 2.97 (t, J=6Hz, 2H), 3.08 — 3. 16 (m, 1H), 3. 20 (s, 3H), 3.62 — 4. 24 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4. 08 (q, J=8Hz, 2H), 4.80 —5. 20 (m, 3H), 5.54 (s, 2H). 6. 78 —T. 12(ra.
2H), 7. 08 -7. 36 (ra. 2H). 7. 90-8. 20 (n.
2H), 8. 56 (t, J=8Hz, 1H), 9. 24 (d, J=7Hz, 1H)
Esimerkki 8 1-Etyyli-2-[n-(2-metoksi)bentsoyyli-N-fe-metoksi-3-(2 — (4— sulfamoyylifenyyli)etyylikarbamoyylioksi)propyylioksi\-karbonyyli_ aminometyylipyridiniumjodidi; 0 — 0-C-N-(CHa) 2 -^3-SQaNH2 — OMe 0 Et I" — 0-C-N -CH,—^3 c£2 106 . 97883 (1) 3-O-fN-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyylij-karbamoyyli-2-O-metyyli-l-O-· 2- (4-sulfamoyyli) fenyyl ietyylijf -karbamoyyliglyserolin synteesi:
Q
r- 0-C-N- (CH a) 2 -^VsOaNH*
H W
— QMe — Q-C-S -CHa—(3 £j-0Me 1,0 g 3-0-·|ν-( 2-metoksi) bentsoyyli-N-( 2-pyridyyli)metyyliJ-karbamoyyli-2-O-metyyli-l-O-fenoksikarbonyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3-(3), sekoitettiin 0,5 g:n kanssa 4-(2-aminoetyyli)bentseenisulfonamidia ja seosta sekoitettiin 80°C:ssa 1 h. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 95/5), jolloin saatiin 0,8 g haluttua tuotetta.
• 1H — N M R (90MHz, CDCW) δ 2.84(t, J=THz, 2H), 3.18 (s, 3H). 3. 10 — 3. 54 OOH), 3. 74 —3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.92. -4. 10 (oi, 2H), 5.08 ~5.32 (m, 3H), 5.57 (br. s, 2H), 6. 82 ~7.90 (m, 11H), 8. 54(d, J=7Hz, 1H) 97883 107 (2) 1-Etyyli-2-£ν-(2-metoksi)bentsoyyli-N-^2-metoksi-3-(2-(4-sulfamoyylifenyyli)etyylikarbamoyylioksi)propyyl ioksi^-karbonyyli aminometyylipyridiniumjodidin synteesi: 0 — O-C-MCH,), -^-SOsSH, — QMe Q Et I" — O-C-H -CH*—^3 /j-OMe 0,8 g 3-0-^N-( 2-metoksi) bentsoyyli-N-( 2-pyridyyli)-inetyyli^j-karbamoyyli-2-O-metyyli-l-o- ^2- (4-sulfamoyyli ) fenyylietyylijf -karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (1), liuotettiin 10 ml:aan etyylijodidia ja liuosta palautusjäähdytettiin 24 h. Liukenematon materiaali otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin asetoniin. Eetteriä lisättiin liuokseen, jolloin 0,7 g haluttua tuotetta saostui uudelleen.
• Ή —MR (90MHz. OMSO-d.) S ; 1. 58 (t, J=8Hz. 3H). 2. 60 ~2. 88 (n. 2H), 3. 04-3. 40 (οι, 3H). 3. 33(s. 3H>, 3.56- 3. 76 (m. 2H), 3. 88 (s, 3H), 3. 96 — 4.16 (m.
2H), 4. T9 (q. J=8Hz. 2H). 5. 56 (s. 2H). 6.96 -7.84(<n, UH), 7. 96 —7. 24 (ra. 2H). 8.70 (tJ=8Hz, 1 H). 9.18 (d, J=7Hz. 1H) 108 9 7 8 8 3
Esimerkki 9 1 -Etyyli-2-Ijfl- (2-metoksi) bentsoyyli-N- -j 3- (3-mor f oi inokarbo-nyylipropan-1-yyli)karbamoyyljoksi-2-metoksipropyylioksij-karbonyyli_ aminometyylipyridiniumkloridi ; 0 o
Il il /-\n f— 0-C-N-(CH2)3-C-N 0 H ^ — OM e 0 Et Cl- — O-C-N -CHa— £^-0Me (1) 2-O-Metyyli-l-O- } 3- (morfolinokarbonyyli) propyyli^ karbamo-yyli-3-O—f N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli^kar-bamoyyliglyserolin synteesi: o o
Il li /-\ 0-C-N-(CHa)a-C-N 0 H ^ — OMe — Q-C-N -CHa—^3 / = ° ^-OMe 4,7 g 3-0-^N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli}-karbamoyyli-2-O-metyyli-l-O-fenoksikarbonyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3-(3), liuotettiin 50 ml:aan kloroformia. 2,4 g N-(4-aminobutyryyli)morfoliinia lisättiin liuokseen ja seosta palautusjäähdytettiin sekoittaen 3 h. Liuos konsentroitiin ja konsentroitu tuote puhdistettiin ;i lu i aim l i i in 109 97883 silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: metyleeniklori-di/metanoli = 95/5), jolloin saatiin 2,9 g halattua tuotetta.
• 1H — NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1.80(οι, 2H), 2. 32 (t, J=7Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.00 —3. 30 (tn, 2H). 3.30-3.70 (m, 9H), 3.70 4. 10 (m, 4H). 3.80(s.3H). 5. 12 (m, 1H), 5.20 (id, 2H), 6.75 ~7.04(m, 2H), 7. 04-—7. 68 (m, 4H), 8. 46 (m. 1H) ( 2 ) l-Etyyli-2-CN-( 2-metoksi) bentsoyyli-N--(3- ( 3-morfolino-karbonyylipropan-l-yyli)karbamoyylioksi-2-metoksipropyyIloksi^ karbonyylijaminometyylipyridiniumkloridin synteesi: 0 o
Il II /-Λ (— O-C-N-(CHa) 3-C-N 0 H w — OMe 0 Et Cl- — 0-C-N -CHa-^3 0,9 g 2-0-metyyli-l-0--[3-(morfolinokarbonyyli)propyyli]'karba-moyyli-3-O-^N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli )metyyl i^-karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (l), liuotettiin 10 mlraan etyylijodidia ja liuosta palautusjäähdytettiin sekoittaen typpivirrassa 30 h. jäähdytyksen jälkeen reaktioliuos konsentroitiin ja jäännös käsiteltiin ioninvaihtohartsilla ^Amberlite IRA-410, tyyppi Cl~J (eluentti: metanoli/vesi = 7/3), jolloin saatiin 0,9 g epäpuhdasta kloridia. Tämä epäpuhdas tuote puhdistettiin 110 97883 silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: metyleeniklori-di/metanoli = 95/5), jolloin saatiin 0,9 g haluttua tuotetta.
• 1H — N M 8 (90MHz, CDC1δ ; 1.76(J, J=7Hz, 3Ή), 1.82(ra. 2H), 3.38(t, J =?Hz, 2H), 3. 20 (s, 3H), 3. 00 -3.-30 (m, 2H), 3.30~3.70(n, UH). 3.80 -4.30 (i», 4H), 5. 20 (q, J=7Hz, 2H), 5. 52 (s. 2H). S. 80 (oi, 1K), 6.80 —7. 14(m, 2H), 7. 30-7.60 (u, 2H), 7. 90 -8. 20 (i», 2H), 8. 43 (m, 1H), 10.63 (m, 1H)
Esimerkki 10 l-Etyyli-2- N-(3-(6,12-dioksaheptadekyyli)karbamoyylioksi-2-metoksipropyylioksi^ karbonyyli-N-(2-metoksi)bentsoyylij -ami-nometyylipyridiniumjodidi: 0
r— Q-C-N-(CHj) 5-0-(CH2)5-0-(CH2)«-CH3 H
— OMe 0 — 0-C-N —CH a —^3 C = 0 *Ht I- OMe .
(1) 5-Pentyylioksi-l-pentanolin synteesi: H0-(CH2) 5-0-(CH2) 4-CH3 111 97883
Natriumhydridiä (60%, 4,2 g) ja sitten 12 ml l-bromipentaania lisättiin liuokseen, jossa oli 10 g 1,5 pentaanidiolia 150 ml:ssa M,N-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 min. 3% vetykloridihappoa lisättiin reaktioliuok-seen. Eetterillä uuttamisen jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (eluentti: n-heksaani/etyyliasetaatti = 8/2), jolloin saatiin 6 g haluttua tuotetta.
• lH —NMR (CDCla) S ; 0.88(t, J=6Hz, 3H), 1. 00 ~1. 75 (tn, 12H), 1.90 (s, 1H), 3. 34 (t, J=7Hz, 4H), 3. 58 (t, J= 6Hz, 2H) (2) 6,12-dioksaheptadekaaninitriilin synteesi:
CH3-(CH2)4-0-(CH2)5-0-(CH2)4-CN
Natriumhydridiä (60%, 0,75 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 3 g edellä kuvatussa vaiheessa (1) valmistettua 5-pentyyli-oksi-l-pentanolia 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Sitten lisättiin 2 ml 5-bromipentaaninitriiliä ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 2 h. Reaktioliuokseen lisättiin 3% vetykloridihappoa. Eetterillä uuttamisen jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä (eluentti: n-heksaani/etyyliasetaat-ti = 9/1), jolloin saatiin 1 g haluttua tuotetta.
• 1H — NMR (CDC13) δ ; 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 1. 10—2. 10 (m. 16H), 2. 36 (t, J=7Hz, 2H), 3. 36 (t. J=7.2Hz. 8H) 112 57883 (3) 6,12-Dioksaheptadekyyliamiinin synteesi; CH3-(CH2)4-0-(CH2)5-0-(CH2)5"NH2 0,15 g litiumalumiinihydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 1 g edellä kuvatussa vaiheessa (2) valmistettua 6,12-dioksa-heptadekaaninitriiliä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 h. Natriumsulfaatin kylläinen vesiliuos lisättiin ja saatu seos suodatettiin Celite-suodattimen läpi (eluentti: kloroformi/metanoli = 9/l), jolloin 0,3 g haluttua tuotetta.
• 1H — N M R (CDC13) S ; 0. 88 (t, J=7Hz, 3H), 1. 10-1.80 (ra, 18H), 2.68 (t, J=7. 2Hz, 2H), 2.92 (bs, 2H), 3.34 (t, J=6Hz. 8H) (4) 1-0-(6,12-dioksaheptadekyyli)karbamoyyli-2-0-metyyli-3-Q-^N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyylimetyylikarbamoyyli-glyserolin synteesi; 0
f— O-C-N-(CHa) 5-0-(CHa) s-0-(CH2) <-CH3 H
— OMe — 0-C-N -CH2 -^3 OMe 0,28 g 6,12-dioksaheptadekyyliamiinia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa kohdassa (3), lisättiin liuokseen, jossa oli 0,53 g 3-0--^N-{ 2-metoksi ) bentsoyyli-N-( 2-pyridyyli )-metyyli^ -karbamoyyli-2-O-metyyli-l-O-fenoksikarbonyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3-(3), ja seosta kuumennetut in 113 97883 palautusjäähdytyksessä 4 h. Reaktioliuos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: bentseeni/asetoni = 4/l), jolloin saatiin 0,15 g haluttua tuotetta.
• 1H — N M R (CDCla) 8 ; 0.85 (t, J=6Hz, 3H), 1. 00 — 1. 80 (m, 18H), 3. 15(s,3H). 3. 14(m, 2H), 3. 32 (t. J=6Hz, 8H), 3.75 (s, 3H), 3.60—3.85 (tn, 3H), 3.90- 4. 05 (m, 2H), 4. 60 -5. 00 (hr, 1H), 5. 16 (s.
2H), 6. 70 -7. 70 (oi,7H), 8. 38 -8. 54 (d.
J=4Hz, 1H) (5) 1-Etyyli-2-fN-^3-(6,12-dioksaheptadekyyli)-karbamoyyli-oksi-2-metoksipropyylioksi^karbonyyli-N-(2-metoksi)bentso-yylijaminometyylipyridiniumjodidin synteesi; 0
r— 0-C-N- (CHa) 5-0- (CHs) s-O-(CHa) <-CH3 H
— OMe — 0-C-N -CHa —^3 C = 0 . +Et I- ^-OMe 0,15 g 1-0-(6,12-dioksaheptadekyyli)karbamoyyli-2-0-metyyli-3_0~^n- ( 2-metoksi) bentsoyyli-N- ( 2-pyridyylimetyyl i -karba-moyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (4), liuotettiin 10 ml:aan etyylijodidia. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä typpivirrassa 48 h 114 97883 valolta suojattuna. Reaktioliuos konsentroitiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin asetonin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,1 g haluttua tuotetta.
• ‘H — MUR (COCU) 3 ; 0. 86 (t, J=6Hz, 3H), 1.10-2.00 (m, 18H), 1. 75 (t, J=7. 2Hz. 3H). 3.18 (s. 3H), 2.95-3. 50 (n. 2H), 3. 35 (t, J=5Hz. 8H). 3.65- 3.80 (m, 3H), 3.88 (s. 3H>. 4. 00 -4. 20 (n, 2H), 4. 30 —5. 20 (br. 1H). 5.05 (q. J=7.2 Hz, 2H), 5. 50 (s, 2H), 6.86 (d. J=3Hz, 1H), 7. 05 (d. J=7. 2Hz, 1H), 7.30 -7. 52 (m, 2H), 7.90—8. 20 (n, 2H), 8.50 (t, J=6Hz, 1H), 9.65 (d, J=6Hz, 1H) • MS : M / l 688 (ST-l)
Esimerkki 11 1-Etyyli-2-£n-(2-metoksi)bentsoyyli-N-|2-metoksi-3-(4-stea-royylipiperatsinokarbonyyli)oksipropyylioksi|karbonyylij-aminometyylipyridinium jodidi .· o o .11 n — Q-C-N^_^N-C-CiiHas — QMe 0 Et I- 0-C-N -CH2-^3 ^-OMe !« sa i k·» i>« * m - i 97883 115 (1) 4-Stearoyylipiperatsiinin synteesi
O
HN^ ^N-C-Cl7H35 20 g vedetöntä piperatsiinia liuotettiin 1000 ml:aan tetra-hydrofuraania ja sitten siihen lisättiin 33,6 g stearoyyli-kloridia pisaroittain sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä. Seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 1 h ja tetrahydrofuraani tislattiin pois alipaineessa. Jäännökseen lisättiin natrium-vetykarbonaatin kylläinen vesiliuos. Kun oli uutettu 200 ml:lla kloroformia kolme kertaa, uute pestiin tavallisen suolan kylläisellä vesiliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafialla (eluentti: kloroformi/metanoli = 9/l), jolloin saatiin 5,1 g haluttua tuotetta.
• 1H — N M R (90MHz, CDC13) δ ; 0.84(tn, 3H), 1. 04 — 1. 80 (m, 30H), 2. 28 (t, J=7Hz, 2H), 2.52—3. 00 (m. 4H), 3.36-3.80 (m, 4H), 4.68(br. s, 1H) (2) 3-0- N-(2-metoksi)bentsoyyli4N-(2-pyridyyli)metyyli}-karbamoyyli-2-O-metyyli-l-o-(4-stearoyylipiperatsino)karbo-nyyliglyserolin synteesi: o o
Il / s. Il — 0-C-N^JN-C-Ci,H35 — OMe 0 • — O-C-lt -CH,—^3 öf: 116 97883 1,0 g 3-0-|_Ν-( 2-metoksi) bentsoyyli-N-( 2-pyridyyli)-metyyldj -karbamoyyli-2-O-metyyli-l-O-fenoksikarbonyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3-(3) ja 1,4 g 4-stearoyylipiper-atsiinia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (l), liuotettiin 10 ml:aan kloroformia. Seosta sekoitettiin 80°C:ssa, kloroformi tislattiin pois ja jäännöstä sekoitettiin vielä yksi tunti. Reaktioseos jätettiin jäähtymään huoneenlämpöön ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: kloroformi/metanoli = 95/5), jolloin saatiin 0,5 g haluttua tuotetta.
.. · ‘H-m (90MHz, CDCW) 3 ; 0. 90 (t, J=7Hz, 3H), 1. 16 ~1. 76 (m, 30H), 2.32(t, J=8Hz, 2H), 3.24(s. 3H), 3.20-3.76 (o, 9H), 3. 86 (s, 3H), 4.84 — 5. 16 (n, 4H).
5.27 (s, 2H), 6. 83-7.80 (m. 7H), 8.58 (d. J =6Hz, 1H) (3) l-Etyyli-2-fN-(2-metoksi)bentsoyyli-N-^-metoksi-S-(4-stearoyylipiperatsinokarbonyyli)oksipropyylioksi^karbonyyli] -aminometyylipyridiniumjodidin synteesi: o o n 11 /“Λ 11 — 0-C-N^_^N—C-C nH3 s — QMe a Et i- — 0-C-N -CH2-^3 ^-QMe 117 . 97883 0,6 g 3-0- {n- ( 2-metoksi ) bentsoyyli-N- ( 2-pyridyyli) -metyylij·-karbamoyyli-2-0-metyyli-l-0-(4-stearoyylipiperatsino)-karbo-nyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (2), liuotettiin 10 ml:aan etyylijodidia ja liuosta palautusjäähdytettiin 24 h. Liukenematon aine otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin asetoniin. Eetteriä lisättiin liuokseen sakan saamiseksi. Supernatanttineste poistettiin, jolloin saatiin 0,4 g haluttua tuotetta.
• 'H — S M R (90MHz,CDC10 S ; 0. 88 (t, J=6Hz, 3H), 1.00 -1.80 0». 30H), 1. 76(t, J=8Hz, 3H). 2.31(t. J*8Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10—3. 64(m, 9H). 3. 90(s, 3H).
3.72-4. 20 (π, 4H), 5.05 (q, J=8Hz, 2H). 5.55 (s, 2H), 6. 72—7. 08 (m, 2H), 7. 24—7. 52 (m.
2H), 7.88 —-8. 16 (m, 2H). 8. 55 (t, J=8Hz, 1H). 9.54(d, J=8Hz. 1H)
Esimerkki 12 l-Etyyli-2-_N-^ 3-(4-sykloheksyylimetyylisulfamoyyli)bentsyv-likarbamoyylioksi-2-metoksipropyylioksi^karbonyyli-N-(2-metoksi )bentsoyyliJ aminometyylipyridiniumkloridi;
Q
— 0-C-N-CHa hQ)-‘SM-CHa —Q
— QUe 0 Et Cl- 11 ΊΚ 0-C-N -CHa— ' 118 . 97883 (i) 2-0-metyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyli-l-0-(4-sulfamoyyli)bentsyylikarbamoyy1iglyserolin synteesi : 0 — Q-C-N-CH1 -^-SOaNHa — OMe — 0-C-N -CHa— 20,0 g 2-0-metyyli-l-0-fenoksikarbonyyli-3-0—£n-(2-pyridyy-li)-metyyli^karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3(2), ja 19,0 g 4-(aminometyyli)bentseenisulfonami-dihydrokloridihydraattia liuotettiin 400 ml:aan tetrahydro-furaanin ja veden seosta (3/1) . 17,0 g trietyyliamiinia lisättiin liuokseen ja seosta palautusjäähdytettiin 12 h. Tet-rahydrofuraani tislattiin pois alipaineessa. Vettä lisättiin jäännökseen. Seos uutettiin 200 ml :11a etyyliasetaattia kolme kertaa. Uute pestiin kylläisellä tavallisen suolan vesiliuoksella. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: klo-roformi/metanoli = 95/5), jolloin saatiin 21,0 g haluttua tuotetta.
1H — N M R (90MHz, CDC13) δ ; 3.18(s, 3H), 3. 40 —3. 72 (n, 1H), 4.00-
4. 48 (ra, 8H), 5. 48 -6.00 (tn, 4H), 6.96-7.60(tn, 6H), .7.71(d, J=9Hz, 1H), 8. 40 (d, J
=8Hz, 1H) 119 - 97883 (2) 1-0-(4-Sykloheksyylimetyylisulfamoyyli) bentsyylikarbamo-yyli-3-O-^N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli^-karbamoyyli-2-0-metyyliglyserolin synteesi: 0 — O-C-N-CH, h^-S03N-CH3-<^ — OMe — O-C-N -CHa-^3 £^-OMe 2,0 g 2-0-metyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyli-l-0-(4-sulfamoyyli)bentsyylikarbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (l), 0,8 g sykloheksyyli-metyylibiOmidia ja 0,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia liuotettiin 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja liuosta sekoitettiin 60-70°C:ssa 2 h. Vettä lisättiin reaktioliuokseen, ja vesiliuos uutettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia kolme kertaa.
Uute pestiin kylläisellä tavallisen suolan vesiliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniä. 0,86 g 2-metoksibentsoyylikloridia lisättiin pisaroittain huoneenlämmössä ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 2 h. Pyridiini tislattiin pois alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä tavallisen suolan vesiliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti/heksaani = 3/2), jolloin saatiin 1,5 g haluttua tuotetta.
• * H — NMR (90MHz, CDC13) δ ; 120 9 7 8 8 3 0. 60 — 1. 92 (m, UH), 2. 72 (t, J=6Hz, 2H), 3. 04 —3. 36 (m, 1H), 3.19(s,3H). 3.80(s,3H), 3. 60-4. 20 (m, 4H), 4. 34(d, J=7Hz, 2H), 4. 52 — 4. 80 (m, 1H), 5. !5(s,2H), 5. 36 -5. 60 (m, 1H), 6.70-7.64(ni, 10H), 7. 70 (d, J=8Hz, 1H), 8. 41 (d, J=7Hz, 1H) (3) i-Etyyli-2-{N-3-(4-sykloheksyylimetyylisulfamoyyli)bent-syylikarbamoyylioksi-2-inetoksipropyylioksif -karbonyyli-N-(2-metoksibentsoyyli)aminometyylipyridiniumkloridin synteesi : 0 — 0-C-N-CHa -^3“ SOaN-CHa -^) — OMe 0 Et Cl-
L- 0-C-» -CH.hQ
^5" OMe 1,5 g i-o-(4-sykloheksyylimetyylisulfamoyyli)bentsyylikarba-moyyli-3-O-^N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyl i) -metyy 1 i}~ karbamoyyli-2-O-metyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (2), liuotettiin 10 ml:aan etyylijodi-dia ja liuosta palautusjäähdytettiin 24 h. Etyylijodidi tislattiin pois alipaineessa ja jäännös käsiteltiin ioninvaihto-hartsilla j~Amberlite IRA-410, tyyppi Cl'J (eluentti: metano-li/vesi = 7/3). Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (eluentti: metyleenikloridi/metanoli = 9/l), jolloin saatiin 1,0 g haluttua tuotetta.
121 97883 • 1H — N M R (90MHz, CDCU) δ ; 0.60 — 1. 92 (m, 14H). 2.68 (t, J=6Hz, 2H), 3.00-3. 40(tn, 1H). 3. 20 (s, 3H). 3.89 (s, 3H), 3. 60 -4. 52 (m, 6H), 5. 08 (q. J=8Hz, 2H).
4. 80-5.20 (m, 1H), 5. 56(s,2H), 6.20- 6. 48(m, 1H), 6.80~8.16(tn. 1QH), 8. 44(t.
J=8Hz, 1H), 9. 70 (d, J=7Hz, 1H)
Esimerkki 13 1-Etyyli-2- N-(2-metoksiIbentspyyli-N-fe-metoksi-S-(4-okta-dekyylisulfamoyyli)bentsyylikarbamoyylioksipropyylioksi^kar-bonyylijaminometyylipyridiniumkloridi: 0 il ^ — O-C-N-CHa SQaN-Ci aHai — OMe 0 . Et Cl' — 0-C-N -CH,—^3 /^OMe (1) 2-0-Metyyli-l-0-(4-oktadekyylisulfamoyyli)bentsyylikarba-moyyli-3-Ο-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyliqlyserolin synteesi: jj r- 0-C-N-CH, S 0 a N H C i aHsi H w — OMe 0 11 /f Λ 0-C-N -CH2—7 ) H w 122 r ρ < ,ι /
- W Q O O
14,0 g 2-0-metyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyli-l-o-(4-sulfamoyyli)bentsyylikarbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 12-(1), 10,7 g oktadekyylibromidia ja 3,2 g vedetöntä kaliumkarbonaattia liuotettiin 300 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja liuosta sekoitettiin 60-70°C:ssa 1,5 h. Reaktioliuos jätettiin jäähtymään huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin vettä. Vesiliuos uutettiin 200 ml :11a etyyliasetaattia kolme kertaa ja uute pestiin kylläisellä tavallisen suolan vesiliuoksella. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografialla (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = 3/2), jolloin saatiin 9,1 g haluttua yhdistettä.
•‘H-SMft (90MHz, C0C1,) ä ; 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1. 00 -1. 60 (m, 32H), 2. 63—3. 00 (ra, 2H), 3. 40 (s, 3H), 3.40-3.68 (m, 1H), 4. 00-4. 48 (m, 8H), 5.00- 5. 240«. 1H), 5. 64 — 5.84<m. 1H). 5.84- 6. 12 (m. 1H), 8. 00-8. 60 0», 6H), 8.68(8, J =8Hz. 1H). 9. 40(8, J=7Hz, 1H) (2) 3-0—flsM Z-metoksUbentspyyli-N-t 2-pyridyyli) me tyyli! -karbamoyyli-2-O-metyyli-l-O-(4-oktadekyylisulfamoyyli)bent-syylikarbamoyyliqlyserolin synteesi: 0
Il /7~\ H
— Q-C-N-CH a ~\_j SO2N-Cie H a 7 — OMe — O-C-lj-CH,—^3 (fj-OMe 123 97883 9,1 g 2-O-metyyli-l-O-(4-oktadekyylisulfamoyyli)bentsyyli-karbamoyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (1), liuotettiin 100 ml:aan pyridiiniä. 2,2 g 2-metoksibentsoyylikloridia lisättiin pisaroittain. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 12 h. Pyridiini tislattiin pois alipaineessa ja jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin tavallisen suolan kylläisellä vesiliuoksella. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti/hek-saani = 6/4), jolloin saatiin 4,4 g haluttua tuotetta.
• 1H — N M R (90MHz, CDC13) δ : 0.88 (t, J=6Hz, 3H), 1. 00-1. 60(tn, 32H), 2. 90 (q, J=8Hz, 2H), 3. 06 ~3. 32 (m, 1H), 3. 20 (s, 3H), 3. 82 (s, 3H), 3. 75 — 4. 20 (m, 4H), 4. 40 (d, J=7Hz, 2H), 4. 78~4. 92 (tn, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.56 — 5. T2 (m, 1H), 6.84-7.76 .. (tn, 10H), 7.80 (d, J=8Hz, 1H), 8.53 (d, J=7Hz, 1H) (3) l-Etyyli-2-[N-(2-metoksi)bentsoyyli-N—{2-metoksi-3-(4-oktadekyylisulfamoyyli)bentsyylikarbamoyylioksipropyylioksi^-karbonyyli] aminometyylipyridiniumkloridin synteesi: 0
I· ,f\ H
f— 0-C-N-CH2 -f y- S02N—C , 8Η37 H w — QMe '0 " · Et Cl" — 0-C-IJ -CH = —^3 124 97883 1,9 g 3-0-|ν-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)-metyylij -karbamoyyli-2-0-metyyli-l-o-(4-oktadekyylisulfamoyyli)bent-syylikarbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (2), liuotetiin 50 ml:aan etyylijodidia ja liuosta palautus jäähdytettiin 24 h. Etyylijodidi tislattiin pois alipaineessa ja jäännös käsiteltiin ioninvaihtohartsilla [_Amberlite IRA-410, tyyppi ci“J (eluentti: metanoli/vesi = 7/3). Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: metylee-nikloridi/metanoli = 9/l), jolloin saatiin 1,3 g haluttua tuotetta.
• 1H — NMR (400MHz, DMSO — ds) S ; 0. 85 (t, J=7Hz, 3H), 1. 10-1.38 (m, 32H), 1. 57 (t, J=7Hz, 3H), 2.67 (q, J=7Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.10 3.20 (m, 1H). 3.60-3.68 (tn, 1H), 3.71-3.79(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4. 10-4. 20 (tn, 1H), 3. 95-4. 02 (tn, 1H). 4.20 — 4. 25 (m, 2H), 4. 75 (q, J=7Hz, 2H), 5. 53 (s, 2H), 7.01 —7. 21 (tn, 2H), 7. 38 -7. 53 (tn.
5H) 7.73(d, J=9Hz,2H), 7. 82 (t, J=6Hz, 1H), 7. 99 (d. J=8Hz, 1H), 8. 07 (t, J=7Hz, 1H), 8.64 (t, J=7Hz, 1H), 9. 12 (d, J=7Hz, 1H)
Esimerkki 14 1-Etyyli-2- [_Ν-( 2-metoksi) bentsoyyli-N—[ 2-metoksi-3-( 3-okta-dekyylikarbamoyyljoksi)propyylikarbamoyyljoksi·propoksikarbo-nyylij aminometyylipyridiniumkloridi: 125 97883 o o
Il II
(— 0-C-N-(CH2) 3-0-C-N-C1aHa 1
H H
— OMe — O-C-N -CH2-^f3 I *N- C = 0 Et Cl- OMe (1) l-o-(3-Hydroksipropyylikarbamoyyli-2-0-metyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyliglyserolin synteesi:
O
II
r— O-C-N- (CH a) 3-OH H
— OMe — O-C-N -CH.-/3 H N- 10 g 2-0-metyyli-l-0-fenoksikarbonyyli-3-0-{N-(2-pyridyyli)-metyyli}karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3-(2), ja 3,75 g 3-amino-l-propanolia liuotettiin 10 ml:aan kloroformia ja liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 h. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti), jolloin saatiin 8 g haluttua tuotetta.
• 1H — NMR (90MHz, C0C13) δ ; 1. 69 (m. 2H). 2. 68*—3. 76 (m, 6H), 3. 43 (s.
3H), 3.94 -4.32 (MH). 4. 46(d, J=5Hz, 2H), 5.210UH), 5.95(b. 1H). 6.98—T. 36 (m, 2H), 7.48^7.74(0, 1H). 8. 48 (tn. 1H) 97883 (2) 2-O-Metyyli-l-O-(3-oktadekyylikarbamoyylioksi)propyyli-karbamoyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyy1ikarbamoyyliglyserolin synteesi : 0 0
II II
(— O-C-N-(CHa)3-0-C-N-C1eH3 T
H H
— OMe — Q-C-N —CH2 — H N- 1,56 g fenyylikloroformaattia lisättiin pisaroittain 50 ml:aan liuosta, jossa oli 2,9 g 1-0-(3-hydroksi)propyyli-karbamoyyli-2-0-metyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyli-glyserolia ja 1,3 g pyridiiniä metyleenikloridissa, jäillä jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin 15 min. Reaktioliuos pestiin natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin ja näin muodostunut jäännös sekoitettiin 3 g:aan oktadekyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 80°C:ssa 1 h. Jäähdytyksen jälkeen tuote puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = l/l), jolloin saatiin 3 g haluttua tuotetta.
• *H —SMR (90MHz, COCla) « ; 0. ä7(in, 3H), 0. 98 — 1. 87 (ra, 34H), 2.86 ~ 3.71 (m, 5H), 3.43(S.3H). 3. 95 ~4. 25 (m, 6H). 4. 43 (d, J=5Hz, 2H). 4.76 (h, 1H), 5.11 (h. 1H). 5. 87 (b, 1H), 6. 98 -7. 29 (m, 2H), 7.-47—7. 72(m, 1H), 8. 47<a. 1H) 127 9 7 8 8 3 (3) 3-0—(n-(2-Metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli(-karbamoyyli-2-0-metyyli-l-0-(3-oktadekyylikarbamoyylioksi)-propyylikarbamoyyliglyseroli; o o
Il II .
I— O-C-N-(CHa) 3-0-C-fi-C, eH37 H H
— OMe.
— O-C-N -CH2^f3 I N- £^-OMe 3 g 2-0-metyyli-l-o-(3-oktadekyylikarbamoyylioksi)propyyli-karbamoyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (2), liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniä. 1,3 g 2-metoksibentsoyylikloridia lisättiin liuokseen huoneenlämmössä ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 2 h. Jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuos pestiin natriumvety-karbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafiällä (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = l/l), jolloin saatiin 3 g haluttua tuotetta.
• lH — NMR (90MHz, CDC13) δ ; 0. 85 (m. 3H). 1. 04-1. 92 (π, 34H). 2.88 - 3. 86 (tn, 7H), 3. 16 (s, 3H), 3.80(s,3H), 3.90-4.18(o, 4H), 4.68 (MH), 4.88~ 5.30 (b, 1H), 5. 16 (s, 2H), 6.68 ~7.68 (m, 7H), 8. 44 (m, 1H) 128 97883 (4) 1—Etyyli—2—Ln—(2-metoksi)bentsoyyli-N-^2-metoksi-3-(3-oktadekyylikarbamoyylioks i)propyylikarbamoyylioksij-propoksikarbonyyli] aminometyylipyridiniumkloridi: o o
Il II
— 0-C-N- (CH a)a-Q-C-N-CieH3i
H H
— QMe — 0-C-N -CHa-<f3 C=0 Et Cl-£j-QMe 3,0 g 3-0--|_N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli3-karbamoyyli-2-O-metyyli-l-O-(3-oktadekyylikarbamoyylioksi)-propyylikarbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (3), liuotettiin 60 ml:aan etyylijodi-dia. Liuosta palautusjäähdytettiin typpiatmosfäärissä 48 h valolta suojattuna. Jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös käsiteltiin ioninvaihtohartsilla ^Amberlite IRA-410, tyyppi Cl“J (eluentti: metanoli/vesi = 7/3) ja puhdistettiin sitten silikageelipylväskromatografiällä (eluentti: metanoli/metyleenikloridi = l/9), jolloin saatiin 2,8 g haluttua tuotetta.
• 1H — NMR (90MHz, CDC13) δ ; 0.88 (m, 3H), 1.02~1. 42(m. 34H), 1.78(t, J=7Hz, 3H), 3.04—3. 90 (n, 7H), 3. 23 (s, 3H).
3.92 (s, 3H). 4.00 —4.24 (m. 4H), 4.88- 5. 10 (b, 1H). '5'. 30 (n, 2H), 5. 48 -5.78 (b, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.92 -7.20 (n. 2H), 7. 40—7. 65 (m, 2H), 8.01 — 8.26 (m, 2H).
8. 36 -8. 64 (π, 1H). 10. 20 -10. 40 (m, 16) 97883 129
Esimerkki 15 l-Etyyli-2- [n- (2-metoksi)bentsoyyli-N-‘(2-metoksi-3- (4-okta-dekyylikarbamoyylioksi)piperidinokarbonyylioksipropyylioksi}-karbonyylij aminometyylipyridiniumkloridi: Q 0
Il Il [— 0-C-H )— Q-C-N-CiaH37 — OMe 0 Et Cl" — O-C-S -CH = —^3 OMe (1) 1-0-(4-Hydroksi)piperidinokarbonyyli-2-0-metyyli-3-0-^N-(2-pyridyyli)metyyli^karbamoyyliglyserolin synteesi:
O
— O-C-N^-OH
— OMe — O-C-N -CH2—^3 1 g 2-0-metyyli-l-0-fenoksikarbonyyli-3-0-^N-( 2-pyridyyli)-metyyli^karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu esimerkissä 3-(2), liuotettiin 20 ml jaan kloroformia. 5,6 g 4-hyd-roksipiperidiiniä lisättiin liuokseen ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 30 min. Reaktioliuos konsentroitiin kuiviin huoneenlämmössä alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (eluentti: etyyliasetaat-ti,/metanoli = 95/5), jolloin saatiin 10,3 g haluttua tuotetta .
97883 130 • ‘Η-SUR (90.ΜHz, CDCW) S ; 1. 40 —2. 10 (n. 4H), 3. 13 (m, 2H), 3. 55 (s, 3H), 2.53—4. 12(m. 5H). 4.13 —4. 29<ra, 4H), 4. 48(1 2H), 5. 93(m, 1H), 8.13-8.36(a, 2H), 8. 69 (u.'lH), 8. 55 (m, 1H) { 2) 2-Ο-Me tyyli -l-o-y4-( fenoksikarbonyyli) oksi pi peri di no f-karbonyyli-3-0-1M-(2-pyr idyyli)metyyli}karbamoyyliglyserolin synteesi: 0 0
II /—\ II
— O-C-NV-O-C-OPh — OMe — O-C-S -CH,— 1 g 1-0-(4-hydroksi)piperidinokarbonyyli-2-0-metyyli-3-0-|N-(2-pyridyyli)metyyli^karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (l), liuotettiin 90 g:aan pyridiiniä. 3,8 g fenyylikloroformaattia lisättiin pisaroittaan liuokseen sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen. 30 min kuluttua reaktioliuos lisättiin 90 rahaan natriumvetykarbonaa-tin kylläistä vesiliuosta. Seos uutettiin 50 ml:11a metylee-nikloridia kolme kertaa. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa, jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografialla (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = 2/l), jolloin saatiin 10 g haluttua tuotetta.
131 97883 • Ή —N1.IR (90ΜΗ2, CDC1 j) ä ·, 1. 68—2. 20 (m, 4H). 3. 23 — 4. 00 O», 5H), 3.50(s, 3H), 4.10~4. 42(MH). 4.52(d, J ' =7Hz,2H), 4.95(MH). 6.10(MH),'7.15 ~7. 86 (m. 8H), 8. 58 (m, 1H) (3) (a) 2-Q-Metyyli-3-Q-^n-(2-pyridyyli)metyyliikarbamoyy1i-1-0- (4-oktadekyylikarbamoyylioksi)piperidinokarbonyyliglyse-rolin synteesi; 0 o
Il /—\ Il [— Q-C-N )—Q-C-N-Ci eH37 \_y h — QMe 0
li JK
Q-C-N — CH a —x V
H w 6,27 g 2-O-metyyli-l-O--^4-( fenoksikarbonyyli) oksipiperidinoj -karbonyyli-3-0--jjtf- ( 2-pyridyyli)metyylij karbamoyyliglyserolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (2), liuotettiin 15 ml:aan metyleenikloridia. Oktadekyyliamiinia lisättiin liuokseen homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Liuotin tislattiin pois ja jäännöstä kuumennettiin 100°C:ssa 10 min. Reaktioliuos jätettiin jäähtymään huoneenlämpöön ja tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (eluentti: asetoni/heksaani = l/2), jolloin saatiin 7,9 g haluttua tuotetta .
(b) (vaihtoehtoinen menetelmä) 1,1 g l-o-(4-hydroksi)piperidinokarbonyyli-2-0-metyyli-3-0-|n—(2-pyridyyli)metyyli^karbamoyyliglyserolia, joka oli 132 97883 valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (1), liuotettiin 20 ml:aan pyridiiniä. 900 mg oktadekyyli-isosyanaattia lisättiin liuokseen ja seosta sekoitettiin 100°C:ssa 12 h. Reaktioliuos jätettiin jäähtymään huoneenlämpötilaan ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografialla (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = 2/1), jolloin saatiin 900 mg haluttua tuotetta.
• 1H — NHR (90MHz, CDC1,) S ; 0.72-1.' 00 <i."3H), 1.04-2.08 (m. 36H), 3. 00—3. 94(m. 7H), 3. 44(s. 3H). 4.03- 4. 40 (m. 4H), 4. 50 (d. J=7Hz. 2H). 4. 87 (n, 2H). 6. 10(m, 1H), 7. 10. -7. 40<m. 2H).
7. 70 (tn, 1H), 8. 55 (m. 1H) (4) 3-O-^N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli} -karbamoyyli-2-O-nietyyli-l-O- ( 4-oktadekyylikarbamoyylioksi) -piperidinokarbonyyliglyserolin synteesi: 0 o
Il /—\ Il — Q-C-N^^-Q-C-N-ChH37 — OM e U-l.-n.-0 ou 7,85 g 2-0-metyyli-3-0-^N-(2-pyridyyli)metyyli^ karbamoyyli-1-0-(4-oktadekyylikarbamoyylioksi)piperidinokarbonyyliglyse-rolia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (3), liuotettiin 78 mlraan pyridiiniä. 2,1 ml 2-metoksibentsoyyli- 133 97883 kloridia lisättiin pisaroittaan liuokseen sekoittaen huoneenlämpötilassa ja reaktion annettiin tapahtua 1 h. Reaktioliuos lisättiin 30 ml:aan natriumvetykarbonaatin kylläistä vesi-liuosta ja seos uutettiin 100 ml :11a metyleenikloridia kolme kertaa. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-fialla (eluentti: etyyliasetaatti/n-heksaani = 2/l), jolloin saatiin 7,8 g haluttua tuotetta.
• Ή-m (90MHz, CDC1,) a ; 0. 73 -1. 02 0». 3H), 1. 09-1. 45 (n, 32H), 1. 50-1. 90 0». 4H), 3.02~3.39(i». 5H), 3.21 (s, 3H), 3.52-3. 80 (m. 5H). 3.85(s, 3H), 4.00-4.13(o, 2H). 4. 53-4. 93 (0, 1H), 5. 25 (s. 2H), 6. 84. -7. 80 (m. 7H).
8.58 (o, 1 H) ( 5) 1 - Etyyli-2-In- (2-metoksi)bentsoyyli-N-12-tnetoksi-3-(4-oktadekyylikarbamoyylioksi)piperidinokarbonyylioksipropyyli-oksi^karbonyyli^ aminometyylipyridiniumkloridin synteesi: o o
Il /—v II
f— 0-C-N V* 0-C-N-C1 a H 3 7
H
— OMe 0 Et Cl" — O-C-IJ-CH,—^3 134 97883 60 ml etyylijodidia lisättiin 6,2 g: aan 3-0-·^Ν-( 2-metoksi ) -bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyliJkarbamoyyli-2-0-metyyli-ΙΟ- (4-oktadekyy1ikarbamoyylioksi)piperidinokarbonyy1iglysero-lia, joka oli valmistettu edellä kuvatussa vaiheessa (4), ja seosta palautusjäähdytettiin typpiatmosfäärissä 48 h. Reak-tioliuos jätettiin jäähtymään huoneenlämpötilaan ja konsentroitiin kuiviin, jäännös käsiteltiin ioninvaihtohartsilla [Amberlite IRA-410, tyyppi Gl~J (eluentti: metanoli/vesi = 7/3), jolloin saatiin 7,5 g epäpuhdasta kloridia. Se puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (eluentti: metano-li/metyleenikloridi = 5/95), jolloin saatiin 7 g haluttua tuotetta.
♦ 1H — N M R (400MHz, CDC1,) δ ; 0.87 (t, 3H), 1. 18 — 1. 35 (m. 32H). 1.42- 2. 25(tn. 5H), 1.80(t.3H), 3.15(m, 2H), 3.23<s. 3H). 3. 23-3. 35 <β. 3H). 3.65(m.
2H), 3. 78 (m. 1H), 3. 85(m. 1H). 3.90(s,3H), 4. 05 (ra. 1H). 4. 15(n, 1H). 4. 82 (m, 1H) 5.25 (q, 2H), 5. 52 (hr, 2H). 6. 94(d. J=9Hz, 1H). T. 07 (dd, J=8Hz, 7Hz, 1H), 7. 49 (·. 2H).
8. 05 (m. 2H). 8. 36 (m. 1H). 10.34(m. 1H) •FAB 825 (M*) TYÖESIMERKKI 16 I-Etyyli-2-(((N-asetyyli-H)(2-roetoksi-3-(3,4,5-trimet.oksi)-fenyyXietvvli)loksipropyyli))loksikarbonyyli)))aminometyyli-pyridiniumjodidi 135 97883
Me — 0-CH2CH2 -/[VOMe — OMe 0 Bt I" II +Ν~\ O-C-N-CH.
Ac (1) (3,4,5-Trimetoksi)fenyyliasetonitriilin synteesi OMe
MeO^OMe
CH2-CN
3,4,5-Trimetoksibentsyylikloridia 7,0 g ja natriumsyanidia 6,3 g liuotettiin 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja niitä sekoitettiin 80°C:ssa 45 minuuttia. Reagoivan nesteen lämpötilaa alennettiin sitten huoneenlämpötilaan, 200 ml vettä lisättiin ja seos uutettiin kolmesti 100 ml :11a etyyliasetaattia .
Näin uutettu neste pestiin kylläisellä suolaliuoksella, sitten liuotin tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 5,5 g otsikon yhdistettä.
(2) (3,4,5-Trimetoksi)fenyylietikkahapon synteesi OMe ’
MeO
ch2ch2-oh 97883 136 3,4,5-Trimetoksifenyyliasetonitriiliä 5,5 g liuotettiin 50 mlraan metanolin ja veden seosta (9:1). Tähän lisättiin 1,5 g natriumhydroksidia ja seosta sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 5,5 tuntia. Reagoivan nesteen lämpötila alennettiin huoneenlämpötilaan ja neutraloitiin 2 N vetykloridihapolla, ja metanoli tislattiin pois alipaineessa. Uuttaminen suoritettiin kolmesti 100 ml :11a kloroformia. Liuottimen tislauksen jälkeen alipaineessa saatiin 5,8 g otsikon yhdistettä.
(3) 2-(3,4,5-Trimetoksi)fenyylietanolin synteesi OM e
MeO
CH2-CO2H
1,0 g litiumalumiinihydridiä suspendoitiin 50 ml:aan tetra-hydrofuraania, johon sitten tiputettiin jäissä hautoen 5,8 g fenyyliasetaattia. Reagoivan nesteen lämpötilaa alennettiin huoneenlämpöön. Nestettä sekoitettiin 30 minuuttia. Tätä reagoivaa nestettä haudottiin jäissä, ja siihen tiputettiin ensin konsentroitua vetykloridihappoa liuoksen tekemiseksi happamaksi ja uutettiin kolmesti 50 ml :11a etyyliasetaattia.
Näin uutettu neste pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, sitten jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (eluointiliuotin: etyyliasetaatti:heksaani = 1:1), jolloin saatiin haluttu yh- ·' H-NMR (90MHz, CDC1 „) S ; 2. 02 (br, s, 1H), 2. 86 (t, J = 6Hz, 2H), 3. 80 ~4. 00 (m, 2H). 3. 87 (s, 3H). 3.90 (s, 6H), 6. 47 (s, 2H) 137 97883 (4) 2-0-Metyyli-1-0-((2-(3,4,5-trimetoksi)fenyyli))etyyli-glyserolin synteesi
Me — 0-CH2CH2 -(3-°Me ^%Me — OMe
— OH
2,7 g 2-(3,4,5-trimetoksifenyylietanolia liuotettiin 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, johon lisättiin 0,9 g nat-riumhydridiä (60%), ja kaikkia näitä sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia.
Tähän lisättiin 3,8 g l-0-metaanisulfonyyli-2-0-metyyli-3-tetrahydropyran-2-yyliglyserolia ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Reagoivan liuoksen lämpötila laskettiin huoneenlämpö-tilaan ja vettä lisättiin. Seos uutettiin kolme kertaa 50 ml :11a etyyliasetaattia. Näin uutettu neste pestiin kyllästetyllä suolavedellä, liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös liuotettiin uudelleen 50 ml:aan metanolin ja veden seosta (9:1), johon lisättiin 100 mg paratolueenisulfonaat-tia. Näitä sekoitettiin 1 tunti. Metanoli tislattiin pois alipaineessa ja vettä lisättiin. Uuttaminen suoritettiin kolme kertaa 50 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolavedellä. Kun liuotin oli tislattu pois alipaineessa, jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafiällä (eluointiliuotin: etyyliasetaatti:heksaani = 2:3), jolloin saatiin 2,1 g otsikon yhdistettä.
1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 2. 42 (br, s', 1 H), 2. 83 <t, J=7Hz, 2H), 3. 44 (s, 3H), 3. 28~3. 88 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6. 43 (s, 2H) 138 97883 ( 5 ) 2-O-Metyyli-3-0- ( 2-pyridyyli)metyylikarbamoyyli-i-o-((2-(3,4,5-trimetoksi)fenyyli))etyyliqlyserolin synteesi OMe — 0-CH2CH2 -^3~0Me ^^OMe — OMe LJL-ch,-^ H w 2,1 g kohdassa (4) edellä saatua yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan pyridiiniä, johon tiputettiin 1,2 g fenyyliklorofor-maattia sekoittaen seosta huoneenlämmössä. Kun sekoitusta oli jatkettu huoneenlämmössä 15 minuuttia, pyridiini tislattiin pois alipaineessa ja jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia. Tämä seos pestiin kylläisellä suolavedellä, liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös liuotettiin 100 ml.-aan kloroformia. Tähän lisättiin 2,3 g 2-aminometyylipyri-diiniä ja seosta kuumennettiin ja palautusjäähdytettiin 5 tuntia. Kun kloroformi oli tislattu pois alipaineessa, jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluoin-tiliuotin; etyyliasetaattitheksaani = 2:1), jolloin lopulta saatiin 1,7 g otsikon yhdistettä.
• ' H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 2. 82 (t, J=8Hz, 2H), 3. 40 ~3. 80 (m, 5H), 3. 80 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 4.16-4.32 (m, 2H), 4. 50 (d, J = 6Hz, 2H), 5.68-5.96 (m, 1H), 6. 42 (s, 2 H), 7. 04 -7. 30 (m. 2 H), 7. 65 (dt, J=8Hz, 2Hz, 1H), 8. 90 (d, J=8Hz, 1H) - 97883 139 (6) 3-0-(((N-asetyyli-N-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyli)))- 2-O-metyyli-l-0-(((2-(((3,4,5-trimetoksi)fenyyli))etyyli)))- qlyserolin synteesi l .
Me — 0-CH2CH2 -Η^Λ-OMe — OMe
O
— O-C-N-CH 2-/^J>
Ac 1,7 g kohdassa (5) saatua yhdistettä liuotettiin 10 raitaan pyridiiniä, ja siihen lisättiin 10 ml etikkahappoanhydridiä. Näitä sekoitettiin sitten 100°C:ssa 2 päivää. Pyridiini ja etikkahappoanhydridi tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointi-liuotin; etyyliasetaattitheksaani = 2:1), jolloin saatiin 1,1 g otsikon yhdistettä.
- 1 H - N M R (90MHz, CDC13) <5 ;
2.64 (s, 3H), 2.76 (t, J=8Hz, 3H). 3.29 (s. 3H), 3. 30 —3. 44 (m. 4H). 3.55(t.J = R
Hz.2H), 3. 83 (s, 3H), 3. 8 4 (s, 6 H), 4.24 (t, J=5Hz. 2H). 5. 08 (s, 2H), 6. 40 (s, 2H).
7. 00~7. 20 (m, 2H), 7. 59 (dt, J = 8Hz, 2Hz, 1H), 8. 47 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H) 140 9 7 8 8 3 (7) l-Etyyli-2-(((N-asetyyli-N-(((2-metoksi-3-((2-(3,4,5-trimetoksi)fenyylietyyli))oksipropyyli))oksikarbonyyli))) -aminometyylipyridiniumjodidin synteesi OMe — 0-CHaCH2 -<Q>-0Me ^^OMe — OMe 0 Et I" — 0-C-N-CH 2-fj
Ac 1,1 g kohdassa (6) saatua yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan etyylijodidia ja näitä kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 24 tuntia. Reagoiva liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, ja liukenematon aine suodatettiin pois ja liuotettiin asetoniin. Lisäämällä eetteriä se saostettiin uudelleen. Poistamalla supernatantti saatiin otsikon yhdiste.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13) S ; 1, 72 (t. J=8Hz, 3H), 2. 62 (s, 3H), 2. 80 (t. J=7Hz, 2H>. 3. 36 (s, 3H). 3.06-3.32 (m, 1 H), 3. 44 -3. 80 (m, 4H). 3.79 (s. 3H), 3.84 (s, 6H), 4. 28 -4. 44 (m, 2H), 5.02 (q, J = 8Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.42(s, 2H), 7.75 (d, J = 8Hz, 1H), 8. 03 (t, J = 8Hz. 1H).
8. 48 (t. J = 8Hz, 1H), 9. 57 <d, J = 8Hz, 1H) !l Bitit tliil I: i t Mk i 141 97883 TYPESIMERKKI 17 l-Etyyli-2-(((N-asetyyli-N-((2-metoksi-3-(3,4,5-trimetoksi) -fenoksipropyylioksi))karbonyyli)))aminometyylipyridinium-jodidi OMe — 0 -O-QMe ^^OMe — OMe 0 E t I “ π + — 0-C-N-CH2
Ac (1) 3-Q-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-2-O-metyyliglyserolin synteesi
— OH
— OMe OTHP
26,7 g glyseroli-2-metyylieetteriä liuotettiin 260 ml: aan metyleenikloridia. Sekoittaen tätä liuosta jäissä lisättiin 10,6 g dihydropyraania ja 2,7 g p-tolueenisulfonihappoa. Näiden annettiin reagoida 1,5 tuntia huoneenlämmössä. Reagoiva liuos lisättiin natriumbikarbonaatin kylläiseen vesiliuokseen ja uutettiin kaksi kertaa 100 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset kerättiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa.
Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (elu-ointiliuotin; etyyliasetaattirheksaani =1:2), ja otsikon yhdistettä saatiin 13,6 g.
142 97883 • 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1. 36 —1. 96 (m. 6H), 2.54(bs,lH). 2.32 ~3. 00 (m, 7H). 3.28 (s, 3H), 4.58 (tn, 1H) (2) l-O-Metaanisulfonyyli-3-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-2-O-metyyliglyserolin synteesi 0
II
r— O-S-Me II 0
— OMe *— QTHP
0,9 g kohdassa (1) saatua yhdistettä liuotettiin 10 ml:aan pyridiiniä ja 0,7 ml metaanisulfonyylikloridia lisättiin sekoittaen huoneenlämmössä ja annettiin reagoida 30 minuuttia. Reagoiva liuos lisättiin sitten natriumbikarbonaatin kylläiseen vesiliuokseen ja uuttaminen suoritettiin kahdesti 20 ml :11a kloroformia. Orgaaniset kerrokset kerättiin, kuivattiin magnesiumanhydridillä ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (elu-ointiliuotin; etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:2), ja otsikon yhdistettä saatiin 1,1 g.
• ‘H-NMR (90MHz, CDC13> δ ; 1.36 ~2. 96 (οι. 6H). 3. 02 (s, 3H). 3.30-3.97 (m, 5H), 3. 24(s, 3H), 4.20-4.38 (m, 2H), 4. 35 (m, 1H) 143 97883 (3) 1-0-(3,4,5-Trimetoksifenyyli)-3-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-2-0-metyyliglyserolin synteesi
Me 0 DMe ^^OMe
— OMe OTHP
1/0 g 3,4,5-trimetoksifenolia liuotettiin 20 ml:aan N,N-di-metyyliformamidia ja siihen lisättiin 280 mg natriumhydroksi-dia (60%) sekoittaen kaikkia huoneenlämmössä. Tunnin kuluttua kohdassa (2) saatua yhdisteen N,N-dimetyyliformamidiliuosta (1,0 g/5 ml) tiputettiin ja annettiin reagoida 60°C:ssa 1 tunti. Reagoiva liuos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja lisättiin natriumbikarbonaatin kylläiseen vesiliuokseen ja uutettiin kaksi kertaa 20 ml :11a kloroformia, orgaaniset kerrokset kerättiin, kuivattiin magnesiumanhydridillä ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti:-n-heksaani =1:2), ja saatiin otsikon yhdistettä 1,3 g.
• 1 H - N M R (90MHz, C DC 13) δ ; 1. 40 ~1. 92 (m, 6 H), 3. 32 ~4. 24 (m, 7H), 3. 52 <s, 3H). 3.78 (s, 3H), 3. 84 <s, 6H), 4. 62 (m, 1H), 6. 18 (s, 2H) (4) 2-O-Metyyli-l-O-(3,4,5-trimetoksifenyyli)glyserolin synteesi 97883 144 ^OMe — 0 -^Q>-OMe ^Ί3Μβ
— OMe OH
1,3 g kohdassa (3) saatua yhdistettä liuotettiin 26 ml:aan metanolia ja 0,4 g p-tolueenisulfonihappoa lisättiin sekoittaen koko seosta huoneenlämmössä ja annettiin reagoida 3 tuntia. Reagoiva liuos lisättiin sitten natriumbikarbonaatin kylläiseen vesiliuokseen ja uutettiin kolme kertaa 20 ml :1.1a kloroformia. Orgaaniset kerrokset kerättiin, kuivattiin mag-nesiumanhydridillä ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (eluointi-liuotin; etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:1) ja saatiin otsikon yhdistettä 1,0 g.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC1,) S ; 1. 20 (bs. 1H). 3. 54 (s, 3H). 3.60 ~3. 82 (m.3H). 3. 78 (s. 3H). 3. 84 (s, 6H), 3.82 ~4. 16 (tn. 2H), 6. 16 <s. 2H) (5) 2-O-Metyyli-3-0-(((N-(2-pyridyyli)metyyli)))karbamoyyli-1-O-(3,4,5-trimetoksi)fenyyliglyserolin synteesi OMe e— 0 -/Λ-OMe X"=^0Me — OMe — O-C-N-CH s
H
: Iti I dll 11 1 1 < Ml < 145 9 7 8 8 3 970 mg kohdassa (4) saatua yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan pyridiiniä ja 0,72 ml fenyylikloroformaattia tiputettiin sekaan sekoittaen kaikkea jäissä hauduttaen. 1 tunnin kuluttua reagoiva neste lisättiin natriumbikarbonaatin kylläiseen vesiliuokseen ja uutettiin kolme kertaa 20 ml:11a kloroformia. Orgaaniset kerrokset kerättiin, konsentroitiin alipaineessa ja saatiin epäpuhdas karbonaatti. 1,5 g näin saatua epäpuhdasta karbonaattia liuotettiin 25 ml:aan kloroformia, siihen lisättiin 1,5 ml 2-aminometyylipyridiiniä ja kuumennettiin ja palautusjäähdytettiin 3 tuntia. Reagoiva neste jäähdytettiin huoneenlämpöön ja konsentroitiin alipaineessa, jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuo-tin; etyyliasetaatti:n-heksaani = 2:1) ja saatiin otsikon yhdistettä 1,4 g.
• *H-NMR (90MHz, CDC13> 6 ; 3. 50 (s. 3H), 3. 78(s, 3H), 3. 82 (s. 6H), 3. 80 —3. 90 (m. 1H). 3. 87 —4. 20 (ra, 2H), 4. 33 (m, 2H). 4. 50 (d, J=7Hz, 2H). 6.00 (hr, 1H). 6. 15 (s. 2H), 7.03 —7. 40 (m, 2H), 7. 63 (m, 1H), 7. 50 (m, 1H) (6) 3-0-(((N-asetyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli)))karbamoyyli-2-O-metyyli-l-Q-(3,4,5-trimetoksi)fenyyliglyserolin synteesi QUe — Q -/Λ—OMe ^^uMe — OMe 0 *— 0-C-N-CH2 ~\_y
Ac 146 97883 1,3 g kohdassa (5) saatua yhdistettä liuotettiin 13 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja 13 mitään pyridiiniä ja annettiin reagoida 110°C:ssa 12 tuntia. Reagoivan liuoksen lämpötila laskettiin huoneenlämpöön, konsentroitiin alipaineessa ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointi-liuotin; etyyliasetaatti:n-heksaani =1:1), ja saatiin 1,0 g otsikon yhdistettä.
• * H-NMR (90MHz, CDC13) S ; 2.60 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.30—3.82 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 4.36 (m. 2H), 5.08 (bs. 2H), 6. 06 (s, 2H). 6.96 ~T. 14 (m, 2H), 7.52 (m. 1H). 8. 40 (m. 1H) (7) l-Etyyli-2-(((N-asetyyli-N-((2-metoksi-3-(3,4,5-tri-metoksi)fenoksipropyylioksi))karbonyyli)))aminometyyli-pyridiniumjodidin synteesi /0Me r— 0 -Η^Λ-OMe N'==^0Me — QMe 0 Et I- 11 *a/~\ L— 0-C-N-CH2-<^J)
Ac 0,95 g kohdassa (6) saatua yhdistettä liuotettiin 20 ml;aan etyylijodidia ja annettiin reagoida 50°C:ssa päivä. Reagoivan nesteen lämpötila alennettiin huoneenlämpötilaan, eetteriä lisättiin ja supernatantti poistettiin dekantoimalla. Jäännös liuotettiin lisättyyn asetoniin, johon jälleen lisättiin eetteriä. Supernatantti poistettiin dekantoimalla, konsentroitiin ja haihdutettiin kuiviin. Näin saatiin 300 mg otsikon yhdistettä.
141 97883 • 1 H-NMR (9 O M H z, CDC1,) ä ; 1. 68 (t. J=7Hz, 3H), 2. 66 (s, 3H), 3.47 (s,3H). 3.77 (s, 3H). 3. 66 -3. 88 (m, 1H), 3.85 (s, 6H). 4. 04 (m. 2H), 4.74 (m, 2H).
5.00 (q. J=7Hz. 2H). 5. 47 (s. 2H). 6.14 (s, 2H), 7. 66 (m, 1H), 7. 92(m, 1H). 8. 26 (m, 1H). 9. 34(m. 1H) työesiherkki is l-Etyyli-2-(((H-((3,5-dimetoksi.-4-oktadekyylioksi)bentsvvli-oksi-2-metoksipropyylioksi))karbonyyli-N-(2-metoksi)bentso-yyli)))aminometyylipyridiniumkloridi
MeO
OMe ^/0Me CH2-N-C-O-CHs-CH-CHa-O-CH2 ^Q-O-C.eHs,
Et Cl“ O UM
(1) 3,5-Dimetoksi-4-oktadekyylioksibentsyylialkoholin synteesi OMe HO-CH2 0-C1 8H37 148 9 7 8 8 3 i) 54 g 1-oktadekanolia liuotettiin 500 ml: aan metyleeniklo-ridia ja 40 g:aan trietyyliamiinia. jäillä hautoen tiputettiin 45,8 g metaanisulfonyylikloridia seokseen ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä. Reagoiva liuos pestiin laimealla vetykloridihapolla, vedellä ja natriumbikarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella tässä järjestyksessä, ja kuivattiin mag-nesiumrikkitrioksidilla. Aine suodatettiin sitten pois, liuotin haihdutettiin ja vastaava mesyyliesteriaine saatiin talteen kvantitatiivisesti.
ii) 19 g syringaldehydiä liuotettiin 150 ml:aan Ν,Ν-dimetyy-liform=midia, johon sitten lisättiin 6,8 g hydrattua natriumia (55%) huoneenlämmössä. Näitä sekoitettiin sitten 80°C:ssa 40 minuuttia. Sitten haudottiin jäillä. Seokseen lisättiin 13,5 g kaliumjodidia ja 47,27 g mesyyliesteriainetta, joka saatiin kohdassa i), suspendoituna 400 mliaan N,N-dimetyyli-formamidia, ja koko seosta sekoitettiin jälleen 90°C:ssa 13,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin vettä ja kloroformia, liukenematon aine suodatettiin pois ja kloroformikerros erotettiin. Kun oli pesty kyllästetyllä suolavedellä, seos kuivattiin magnesiumrikkitrioksidilla. Tämän jälkeen suoritettiin suodatus ja liuotin tislattiin pois, jäännös käsiteltiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti :n-heksaani = 5:95). 24,26 g 3,5-dimetoksi-4-okta-dekyylioksibentsaldehydiä saatiin tällä tavoin.
iii) 24,26 g kohdassa ii) saatua aldehydiainetta liuotettiin 850 mitään dioksaania, johon vielä lisättiin 3,15 g hydrattua boorinatriumia. Seosta sekoitettiin sitten 60°C:Ssa 2 tuntia. vettä lisättiin ja uutettiin kloroformilla. Kun seos oli pesty kyllästetyllä suolavedellä, se kuivattiin magnesiumrikkitrioksidilla. Seos suodatettiin, liuotin tislattiin pois ja jäännös käsiteltiin silikageelipylväskrom-tografialla (eluointiliuotin; etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:4). Tällä tavoin saatiin otsikon yhdistettä 18,35 g.
.» . n·. mu. i , i m 149 97883
Aldehydiaine: • 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 0. 7 — 1. 05(m, 3H), 1. 05—1. 9(m, 32H), 3. 91 (s, 6H), 4. 07 (t, J=7Hz, 2H). 7.11 (s, 2H), 9. 85 (s. 1H)
Alkoholiaine: • ' H-NMR (90MHz, CDCU) δ ; 0. 75 ~1. 0 (m, 3H), 1. 05 ~1. 9 (m. 33H).
3.84 (s. 6H), 3. 94 (t, J=7Hz, 2H), 4.5 — 4. 7 (m, 2H), 6.59 (s, 2H) (2) 2-Metoksi-3-(3,5-dimetoksi-4-oktadekyylioksi)bentsyyli-oksi-l-propanolin synteesi OMe ..OMe HOCHä-CH-CHa-Q-CHs , »H3, ^^OMe 18,8 g 3,5-dimetoksi-4-oktadekyylioksibentsyylialkoholia, 21,5 g glyserolia ja 1,2 g p-tolueenisulfonihapon l-hydraat-tia liuotettiin 150 ml:aan kloroformia ja seosta kuumennettiin ja palautusjäähdytettiin 4 tuntia. Kloroformia lisättiin ja seos pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolavedellä, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin sitten magnesiumrikkitrioksidilla.
Seos suodatettiin ja liuotin tislattiin pois. Sitten jäännös käsiteltiin silikageelioylväskromatografialla (eluointiliuo-tin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:9). Näin saatiin 12,34 g otsikon yhdistettä.
150 97S83 • 1 H - N M R (90MHz, CDCU) ä ; 0.7 ~1.0<m,3H), 1. 1 —1. 9 <m, 32H), 1.9 — 2. 2 (m. 1 H), 3. 44(s. 3H). 3.3 — 3. 85 (m, 5H), 3. 80 (s. 6H), 3. 90 (t, J=7Hz.
2H), 4, 44 (s, 2H). 6. 48 (s, 2H) (3) 1-0-(3,5-dimetoksi-4-oktadekyylioksi)bentsyyli-2-0-metyyli-3-O-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyliglyserolin synteesi 0 M e 0 M e ^^CH2-N-C-0-CH2-CH-CH2-0-CH2 aH22 0 ^^OMe 12,34 g kohdassa (2) saatua alkohollainetta liuotettiin 250 ml:aan metyleenikloridia ja 5,53 g:aan pyridiiniä; tähän seokseen tiputettiin 7,36 g fenyylikloroformaattia jäillä hautoen ja seosta sekoitettiin tällaisena 30 minuuttia. Tähän lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, me-tyleenikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla. Tämä kuivattiin yhdessä metyleenikloridikerroksen kanssa magnesiumrikkitrioksidilla. seos suodatettiin ja liuotin tislattiin pois. Sitten jäännöstä sekoitettiin 7,63 g:n kanssa 2-aminometyylipyridiiniä 80°C:ssa 1 tunti. Reagoiva seos käsiteltiin sitten silikageelipylväskromatografiällä (eluointi-liuotin; etyyliasetaatti:n-heksaani = 3:2). Näin saatiin 9,45 g otsikon yhdistettä.
151 97883 • 1 H-NMR (90MHz, CDCU) δ ; 0.7 — 1.0(m, 3H), 1.05 ~1.9(m. 32H), 3. 48 (s. 3H). 3. 5 ~3. 65 (m. 3H), 3. 85 (s.6H), 3. 94(t, J=7H2, 2H), 4.15-4.35 (m, 2 H), 4. 35 —4. 55 (m, 4H), 5.65—6.0 (m, 1H), 6. 57 (s, 2H). 7. 05 -7. 35 (m, 2H), 7. 66 (td, J=8Hz, 2Hz. 1H), 8. 52 (bd. J=5Hz, (4) 3-0-(3,5-Dimetoksi-4-oktadekyylioksi)bentsyyli-l-0-(((N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyli)))-2-O-metyyliglyserolin synteesi
MeO
0-C-f> nM
w/ OMe .OMe ^\-CH2'N"C"°"CH2"CH'CH2"0_CH2 ^ g OMe 9,45 g kohdassa (2) saatua pyridiiniainetta liuotettiin 200 ml: aan pyridiiniä, ja tähän tiputettiin 7,40 g 2-metoksibent-soaattikloridia, ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 1 tunti. Kun liuotin oli tislattu pois, etyyliasetaattia lisättiin ja seos pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolavedellä, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin sitten magnesiumrikkitrioksidilla. Seos suodatettiin ja liuotin tislattiin pois, käsiteltiin sitten silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti :n-heksaani = 35:65). Näin saatiin 10,52 g otsikon yhdistettä.
152 97883 • 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 0. 65—1. 0 (m. 3H), 1. 0—1. 9 (m. 32H).
3.17 (s, 3H), 3. 05 — 3. 6 (m, 3 H), 3. 78(s.
9H), 3. 89 (t, J=7Hz, 2H), 3.95 ~4. 2(<n, 2H), 4. 28 (s, 2H), 5.17 (s. 2H). 6. 40 <s, 2H), 6.65 ~7.7(m,7H), 8. 43 (bd, J=5Hz.
1H) (5) l-Etyyli-2-(((N-((3-(3,5-dimetoksi-4-oktadekyylioksi)-bentsyylioksi-2-metoksipropyylioksi))karbonyyli-N-(2-metok-si)bentsoyyli)))aminometyylipyridiniumkloridin synteesi
MeO
0 = C-f^> \=/ OMe _/0Me 0-CH2-N-C-O-CH2-CH-CH2-Q-CH2 aH87
Bt Cl" 0 0Me 6,00 g kohdassa (4) saatua bentsoyyliainetta liuotettiin 120 ml:aan etyylijodidia ja seosta kuumennettiin ja palautusjäähdytettiin typpivirrassa 61 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, jäännös käsiteltiin IRA-410:llä (Cl-tyyppi, eluointi-liuotin; metanoli:vesi = 7:3) kloraatin saamiseksi. Edelleen tämä seos käsiteltiin sitten silikageelipylväskromatografiällä (eluointilvuotin; metanoli:metyleenikloridi = 5:95). Näin saatiin 2,80 g otsikon yhdistettä.
153 97883 • ' H —NMR (90MHz, CDC13) δ ; 0. 65 1. 0 (m. 3H), 1. 0 -1. 9 (m, 32H).
1. 76 (bt, J=7Hz, 3H), 3. 16(s, 3 H), 2.9 — 3. 3 (m. 3H). 3.79 (s, 6H). 3.84(s. 3H).
3. 90 (t. J=7Hz, 2H), 4.0 — 4. 25 (m. 2H), 4. 30 (s, 2H). 5. 15 (bq, J=7H2, 2H). 5.39 (bs, 2H), 6.-42 (s, 2H), 6.65 —7. 1 (m, 2H), 7.2 —7. 5 (m, 2H), 7. 8 — 8. 1 (m, 2H). 8.15 — 8. 25 (m, 1H), 10. 15 <bd. J=7Hz. 1 H) * MS m/z (FAB. Pos. ) ; 821 (M*) TYPESIMERKKI 19 l-Etyyli-2-(((N-((3-(4-bifenyyli)metyylioksi-2-metoksipropyy-lioksi))karbonyyli-N-(2-metoksi)bentsoyyli)))aminometyyli-pyridiniumkloridi
MeO
o-c-O
>=/ OMe CH2-N-C-O-CH2-CH-CH 2-0-CH3 —\_y
Et Cl- 0 (1) 3-(4-Bifenyyli)metyy1ioksi-2-metoksi-l-propanolin synteesi H0-CH3-CH-CH3-0-CH3 -^3—C3 OMe 58,4 g glyseroli-2-metyyliesteriä liuotettiin 420 mlraan di-metyyliformamidia ja 26,3 g hydrattua natriumia (55%) lisättiin jäillä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 154 97883 80°C:ssa 50 minuuttia. Seosta pidettiin sitten jälleen jäissä ja sinne tiputettiin 55,56 g 4-(kloorimetyyli)bifenyyliä ja sekoitettiin tällaisena 1 tunti. Sitten sekoitettiin jälleen 80°C:ssa 2,5 tuntia. Reagoiva liuos tislattiin pois, vettä lisättiin ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin kyllästetyllä suolavedellä ja kuivattiin magnesiumrikki-trioksidilla. Tämä suodatettiin ja liuotin tislattiin pois.
Sitten jäännös käsiteltiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti:n-heksaani = 4:6). Näin saatiin otsikon yhdistettä 16,8 g.
• ‘ ll-iNMR (9 0 M H z. CDC13) S ; 1. 84 (bs. 1 H), 3. 3—3. 9 (m, 5H). 3. 45 (s, 3H), 4. 56 (s, 2H), 7. 1 ~7. 7 (tn. 9H) (2) 1-0-(4-bifenyyli)metyyli-2-0-metyyli-3-0-(2-pyridyyli)-metyylikarbamoyyliglyseroli OMe CH 8-N-C-O-CH,-CH-CH2-O-CH a —'ΓΛ 0 16,76 g kohdassa (l) saatua alkoholiainetta liuotettiin 300 mlraan metyleenikloridia, ja lisättiin 14,6 g pyridiiniä.
Tähän tiputettiin 19,3 g fenyylikloroformaattia jäillä hautoen ja sekoitettiin tällaisena 30 minuuttia. Reaktioliuok-seen lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja sitä sekoitettiin voimakkaasti. Metyleenikloridikerros erotettiin ja sen kanssa sekoitettiin vesikerroksesta kloroformilla uutettu osa. Tämä pestiin kyllästetyllä suolavedellä, kuivattiin magnesiumrikkitrioksidilla, suodatettiin ja liuotin tislattiin pois. Näin saatuun jäännökseen lisättiin il !8:e Silli li 1.3 i ; 4 155 9 7 8 8 3 9,98 g 2-aminometyylipyridiiniä ja seosta sekoitettiin 80°C:ssa 30 minuuttia. Reaktioliuos puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti:-n-heksaani = 4:6). Näin voitiin saada 23,11 g otsikon yhdistettä .
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 3. 3 ~3. 8 (m, 3H), 3. 44 (s, 3H), 4. 1~4. 4 (m, 2H), 4. 45 (d. J=6Hz, 2 H), 4. 56 <s. 2H), 5.6 —5. 9 (m. 1H). 6.95 ~7. 7 (m, 12H), 8. 44 <d, J=5Hz, 1H) (3) 1-0-(4-Bifenyyli)metyyli-3-0-(((N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyli)))-2-O-metyyliglyserolin synteesi
MeO
0=C-/~\ OMe
CH2-N-C-O-CH2-CH-CH 2-O-CHa —O
o 10,2 g kohdassa (2) saatua pyridiinimateriaalia liuotettiin 100 ml:aan pyridiiniä, ja tähän tiputettiin 6,42 g 2-metoksi-bentsoaattikloridia huoneenlämmössä, ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Liuottimen tislauksen jälkeen lisättiin etyyliasetaattia ja pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, kuivattiin sitten magnesiumrikkitrioksidilla, suodatettiin ja sitten liuotin tislattiin pois. Näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti:n-heksaani = 3:7). Näin voitiin saada 10,93 g otsikon yhdistettä.
156 - 9 7 8 8 3 • 1 H-NMR (90MHz, CDC 13) δ ; 3. 05 ~3. 4 (oi, 3H). 3.22(s,3H), 3.78 (s, 3H), 3. 95 ~4. 2(m. 2H), 4. 40(s. 2H), 5.18 (s, 2H), 6.7 —7.7 <m. 16H). 8.4 ~ 8. 55 <m, 1H) (4) l-Etyyli-2-(((N-((3-(4-bifenyyli)metyylioksi-2-metoksi-propyylioksi))karbonyyli-N-(2-metoksi)bentsoyyli)))amino-metyylipyridiniumkloridin synteesi
MeO
o = c -/~Λ OMe CH 3-N-C-O-CH3-CH-CHa-O-CHa —^3—
Et Cl- 0 9,4 g kohdassa (3) saatua 2-metoksibentsoyyliainetta liuotettiin 100 ml: aan etyylijodidia ja seosta kuumennettiin ja palautus jäähdytettiin typpivirrassa 57 tuntia. Reaktioliuos tislattiin pois ja jäännös käsiteltiin IRA-410:llä (Cl-tyyp- n.i, eluoint iliuotin; metanoli: vesi = 7:3), ja saatiin klori-diaine. Tämä puhdistettiin edelleen silikageelipylväskromato-grafiällä (eluointiliuotin; metanoli:metyleenikloridi = 5:95). Näin saatiin 8,32 g otsikon yhdistettä.
• ' H-NMR (9 0 M H z, C DC 13) δ ; 1. 72 (t, J=7Hz, 3H). 3. 1 ~3. 4<οι. 3H), 3.20 (s. 3H), 3.85 (s, 3H). 3. 95 ~4. 4 (m.
2H), 4.43 (s. 2H). 5.00 (q. J=7Hz. 2H).
5.34 <bs. 2H). 6. 7~7. 15(oi. 2H), 7.15-7.75(0), 11H), 7.85 ~8.2(oi.2H), 8.25 -8. 6(oi, 1H), 9. 65 (d. J=6Hz. 1H) • MS m/z (FAB, Pos. ) ; 569 (M*) 157 97883 TYÖESIMERKKI 20 l-Etyyli-2-(((N-((3-(4-sykloheksyylimetoksi-3,5-dimetoksi)-bentsyylioksi-2-metoksi))propyylioksikarbonyyli-N-(2-metok-si)bentsoyyli)))aminometyylipyridiniumkloridi OMe |— 0-CHs^Q-0-CH2-^T) ^^OMe — OMe — O-C-N -CH2— I +N=/ C = 0 Et Cl" (1) 4-Sykloheksyylimetoksi-3,5-dimetoksibentsaldehydin synteesi OHCD-CH2 -<jT> ^^OMe 49 g hydrattua natriumia lisättiin 1,8 litraan N,N-dimetyyli-formamidiliuosta, jossa oli 171,6 g syringaldehydiliuosta, ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 30 minuuttia. Jäillä hautoen lisättiin vielä 200 g sykloheksyylibromidia ja 92 g kaliumjodi-dia, ja koko seosta sekoitettiin jälleen 80°C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen kaadettiin 1,5 litraa vettä uuttamisen suorittamiseksi etyyliasetaatilla. Sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti: 158 97883 n-heksaani = 1:9). Tällöin saatiin 250 g otsikon yhdistettä.
• 1 H-NMR (90MHz. CDC13) S ; 0. 70 — 1. 04 (m. 11H), 3. 91 (s. 6H), 3.76 ~3. 96 (m. 2H). 7.11 <s. 2H), 9. 85 (s, 1H) (2) 4-Sykloheksyylimetoksi-3,5-dimetoksibentsyylialkoholin synteesi
ho-ch2 -Q-o-ch2 -YFS
60 ml:aan etanoliliuosta, joka sisälsi 2,3 g kohdassa (1) saatua yhdistettä, lisättiin 0,45 g hydrattua natriumbro-midia, ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen liuotin tislattiin pois, vettä kaadettiin seokseen uuttamisen suorittamiseksi kloroformilla ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Tislaamalla liuotin voitiin saada 2,3 g otsikon yhdistettä.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13) d ; 0. 72 —2. 04 (m. 11H), 3.64 ~3. 88 (m, 2H), 3. 84 (s. 6H), 4. 52 ~4. 66 (m, 2H), 6. 57 (s.
2H) (3) 4-Sykloheksyylimetoksi-3,5-dimetoksibentsyylikloridin synteesi 159 9 7 8 8 3 OMe ci-ch.-Q- o-ch a 100 ml:aan kloroformiliuosta, joka sisälsi 10,6 g kohdassa (2) saatua yhdistettä, tiputettiin jäissä hautoen 25 ml konsentroitua vetykloridihappoa, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2,5 tuntia. Kloroformikerroksen erottamisen jälkeen suoritettiin pesu vedellä, pesu natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja pesu vedellä tässä järjestyksessä. Sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja näin saatiin 11,3 g otsikon yhdistettä.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC 13) δ ; 0. 68 —2. 04 (π, 11H). 3.64 ~3. 92 (m. 2H).
3. 85 (s, 6H). 4.53 (s, 2H), 6. 61(s. 2H) (4) 3-(4-Sykloheksyylimetoksi-3,5-dimetoksi)bentsyylioksi-2-metoksipropanolin synteesi ^OMe HO-CHa-CH-CHj-O-CHj O-CH2 OMe ^OMe 250 mlraan N,N-d imetyyli formaldehydi1iuosta, joka sisälsi 21 J g 2-metoksi-l,3-propaanidiolia, lisättiin vähän kerrallaan 5,6 g natriumjodidia jäillä hautoen. Sitten seos lämmitettiin 80°C:een ja sekoitettiin 1 tunti. Myöskin jäissä hautoen lisättiin 19,4 g kohdassa (3) edellä saatua yhdistettä ja seos lämmitettiin jälleen 80°C:een sekoitettavaksi vielä 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen seokseen lisättiin 1,5 litraa vettä.
160 9 7 8 8 3
Uuttaminen suoritettiin 1 litralla etyyliasetaattia ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Jäännös, joka saatiin tislaamalla liuotin pois, puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografialla (eluointiliuotin; etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:1), jolloin voitiin saada 10,0 g otsikon yhdistettä.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC1J δ ; 0. 66—2. 22 (m, 12H), 3.08 ~3. 94 (m. 7H), 3. 44 (s, 3H), 3.80 (s. 6H). 4. 43 (s, 2H), 6. 49 (s. 2Ή) (5) l-0-(4-Sykloheksyylimetoksi-3,5-dimetoksi)bentsyyli-2-0-metyyli-3-0-(2-pyridyyli)metyylikarbamoyyliglyserolin synteesi ^OMe — 0-CH2 -f)- O-CH2 -<T) ^^OMe — OMe 0 — ο-on -ch2
Seokseen, joka koostui 10,0 g:sta edellä kohdassa (4) saatua yhdistettä, 200 ml:sta metyleenikloridia ja 4,7 g: sta pyridiiniä, tiputettiin 5 g fenyylikloroformaattia jäillä hautoen. Sitten seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Seos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sitten vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Öljyinen jäännös, joka saatiin tislaamalla pois liuotin, liuotettiin 4,3 g:aan 2-(aminometyyli)pyridiiniä ja sekoitettiin lämpö-kaapissa 0,5 tuntia, ja puhdistettiin sitten silikageeli-pylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti: 97883 1β1 n-heksaani = 1:1). Näin voitiin saada 10,0 g otsikon yhdistettä.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13) 3 ; 0. 83 — 1. 06 (m, UH). 3.36 ~3. 94 (m, 5H), 3. 44 (s, 3H), 3. 80 (s, 6H). 4.22 (m, 2H).
4. 32 ~4. 52 (m. 2H). 4. 43 (s, 2H), 5.60- 5. 90 (br. s. 1H). 6. 49 (s. 2H). 7.02 -7.26 (m, 2 H), 7. 44-7. 70 (m, 1H), 8.39-8.51 (ra, 1H) (6) 1-0-(4-Sykloheksyylimetoksi-3,5-dimetoksi)bentsyyli-3-O-(((N-(2-metoksi)bentsoyyli-N-(2-pyridyyli)metyyli)))karbamo-yyli-2-O-metyyliglyserolin synteesi OMe — o-ch.-Q-o-ch.-<h) ^^OMe — OMe — 0-C-N -CH, —
I N
,C = 0 200 ml:aan pyridiiniliuosta, joka sisälsi 10,0 g edellä kohdassa (5) saatua yhdistettä, lisättiin 5,1 g 2-metoksibentso-yylikloridia huoneenlämmössä, ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 2 tuntia. .Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 300 ml etyyliasetaattia ja pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kaksi kertaa molemmilla. Sitten seos 162 97883 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Jäännös, joka saatiin tislaamalla liuotin, puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-fialla (eluointiliuotin; etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:1). Näin saatiin 9,0 g otsikon yhdistettä.
° 1 H-NMR (90MHz, CDCla) S ; 0. 72 ~2. 03 (m, 11H), 3.18 (s, 5H). 3.58 ~4. 16 (m, 5H), 3.78 (s, 9H). 4.29(s.2H). 5.19(s,2H), 6.43(s,2H), 6. 70 — 7. 70 (tn, 7H). 8. 38 ~8. 54(m, 1H) (7) l-Etyyli-2-(((N-((4-sykloheksyylimetoksi-3,5-dimetoksi)-bentsyylioksi-2-metoksi)propyylioksikarbonyyli-N-(2-metoksi)-bentsoyyli)))aminometyylipyridiniumkloridin synteesi _OMe — 0-CH a 0-CHa -/T\ x0Me — OMe — 0-C-N — C H 2 — = 0 Et Cl- 100 ml:aa etyylijodidiliuosta, joka sisälsi 9,0 g kohdassa (6) edellä saatua yhdistettä, sekoitettiin 2,5 päivää 80°C:ssa typpikaasussa valolta suojattuna. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliuos konsentroitiin ja kuivattiin kiinteäksi, ja sitten jäännös käsiteltiin IRA-4l0:llä (Cl-tyyppi, eluointiliuotin; metanoli:vesi = 7:3). Tämä seos puhdistettiin sili-kageelipylväskromatografialla (eluointiliuotin; etyleeniase- 163 9 7 8 8 3 taattirmetanoli = 9:1) ja pakastekuivattiin. Näin saatiin 6,9 g otsikon yhdistettä.
• 1 H-NMR (400MHz, CDC13) S ; 0. 9 5 — 1. 07 (m, 2H). 1. 12 — 1. 32 <m. 3H).
1. 62 —1. 80 (m, 7H). 1.90 (m, 2H). 3. 18 (s.
5H), 3. 73 (d, J=7Hz, 2 H), 3. 81 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 4. 06 (m, 1H), 4.23 (m, 1 H).
4.33 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 5. 42 (s. 2H).
6. 47 (s. 2H). 6. 90 (d. J=8Hz, 1H), 7.05(m, 1 H), 7. 46 (m. 2H), 7. 97 ~8. 12(m, 2H).
8. 36(m, 1 H). 10. 27 (m, 1H) 164 97883 TYÖESIMERKKI 22 l-Etyyli-2-(((N-(N,N-dimetyyli)karbamyyli-N-((2-metoksi-(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksipropyylioksi))karbonyyli)))-aminometyylipyridiniumjodidi OMe — 0-CHa ^^"OMe — OMe 0 Et I- L- 0-C-N-CH 2 0 = c I /Me N\ xMe (1) 2-O-Metyyli-l-O-(3,4,5-trimetoksi ) bentsyyliglyserolin synteesi OMe — 0-CH2 -/3~0Me ^^OMe — OMe *— OH 1 g glyseroli-2-metyylieetteriä liuotettiin 100 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, ja lisättiin 3,8 g hydrattua natriumia (60%), ja tätä seosta sekoitettiin 1 h 60°C:ssa. Reaktiones-teen lämpötila laskettiin huoneenlämpöön, ja siihen lisättiin 8,3 g 3,4,5-trimetoksibentsyyliklorid ta ja annettiin reagoida 1 tunti. Reaktioneste lisättiin siten 100 ml.-aan vettä ja uutettiin 100 ml :11a bentseeniä. Orgaaninen kerros kerättiin, kuivattiin magnesiumrikkitrioksidi1la ja 165 9 7 8 8 3 konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti:-n-heksaani = 1:1). Näin saatiin 7,5 g otsikon yhdistettä.
• ‘ H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 3. 28 —3. 85 (tn, 6H), 3.45(s,3H), 3.81 (s, 3H). 3.84 (s. 6H). 4. 25 (s. 2H>. 6.50 (s. 2H) (2) 2-0-Metyyli-3-Q-(((N-(2-pyridyylimetyyli)))karbamoyyli-1-0-(3,4,5-trimetoksi)bentsyyliglyserolin synteesi OMe — 0-CH2 -^Λ-OMe ^^OMe — OMe 0 Π R-\ L— Q-C-N-CH2 6,7 g kohdassa (l) edellä saatua yhdistettä liuotettiin 67 ml:aan pyridiiniä, ja seokseen tiputettiin 3,5 ml fenyyliklo-roformaattia sekoittaen seosta jäissä, ja annettiin reagoida 1 tunti. Reaktioliuos lisättiin sitten natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen ja uutettiin kaksi kertaa 50 ml :11a dikloorimetaania. orgaaninen kerros kerättiin, kuivattiin magnesiumrikkitrioksidilla ja konsentroitiin alipaineessa. Saatiin 7,5 g epäpuhdasta karbonaattia. Epäpuhdas karbonaatti liuotettiin 70 ml:aan kloroformia, johon sitten lisättiin 7 ml 2-aminometyylipyridiiniä, ja kuumennettiin ja palautus jäähdytettiin 3 tuntia. Reagoiva liuos jäähdytettiin 166 97883 huoneenlämpötilaan ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointi-liuotin; etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:1). Näin saatiin 8,8 g otsikon yhdistettä.
• ' H-NMR (90MHz, CDC1 a) δ ; 3. 45 (s, 3H), 3. 48~3. 68(m. 3H). 3.80 (s. 3H), 3. 84 (s, 6H), 4. 14 ~4. 30 (m.
2H), 4. 45 (d. J=7. 5Hz, 2H), 4. 46(s. 2H).
5. 85 (br, 1H). 6. 52(s. 2H). 7. 02 ~ 7.28(01, 2H), 7. 60(m. 1H), 8. 45(m. 1H) (3) 3-0-(((N-(N, N-dirnetyylikarbaroyyli)-N-(2-pyridyyli)metyyli) ) )karbamoyyli-2-0-metyyli-l-0-(3,4,5-trimetoksi)bentsyyli-glyserolin synteesi ^UMe — 0-CH2 -/~V-0Me ^^OMe — OMe 0 H N~\ >— 0-C-N-CH a \_j 0 = c I /Me xMe 0,56 g kohdassa (2) edellä saatua yhdistettä liuotettiin 15 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, johon sitten lisättiin 80 mg hydrattua natriumia (60%). Kun näitä oli sekoitettu huoneenlämmössä, lisättiin 0,18 ml N,N-dimetyylikarbamyylikloridia ja annettiin reagoida 1 tunti. Reaktioliuos lisättiin 167 97883 sitten natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen ja uutettiin kolme kertaa 20 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen kerros kerättiin, kuivattiin magnesiumrikkitrioksidilla ja konsentroitiin alipaineessa, jäännös puhdistettiin sitten silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti :n-heksaani = 2:1). Näin saatiin 0,58 g otsikon yhdistettä .
• Ή-NMR (90MHz, CDC13) 3 ; 2. 96 (s, 6H), 3. 38 (s, 3H), 3.40-3.62 (m. 3 H), 3. 82 (s, 3H), 3. 85 (s, 6H), 4. 14-4. 35 (m, 2H). 4. 43 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 7. 04 -7. 36 (m, 2H), 7. 62 (m. 1H), 8. 50 (m. 1H) (4) l-Etyyli-2-(((N-(N,N-dimetyyli)karbamyyli-N-((2-metoksi- 3-(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksipropyyljoksi))karbonyyli)))-aminometyylipyridiniumjodidin synteesi OMe r— 0-CH2 ^^OMe — OMe 0 Et I" *— 0-C-N-CHa-fj 0 = c I /Me N\ xMe i*8 97883 15 ml:aan etyylijodidia liuotettiin yhdiste, joka oli saatu kohdassa (3), ja annettiin reagoida 3 päivää 50°C:ssa. Reak-tioliuoksen lämpötila laskettiin huoneenlämpöön, siihen lisättiin eetteriä ja supernatantti poistettiin dekantoimalla. Sakka liuotettiin asetoniin, eetteriä lisättiin ja supernatantti poistettiin dekantoimalla. Sakan kuivaaminen kiinteäksi antoi otsikon yhdisteen.
• Ή-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 1. 71(t, J=7Hz, 3H). 3.04 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 3. 40 —3. 66 (m, 3H), 3. 83 (s, 3H), 3. 86 (s, 6H), 4.24 ~4.44(m,2H), 4. 46 (s, 2H), 5.04 (q. J=7Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6. 56 (s, 2H), 7. 92 ~8. 54 (m.
3H), 9. 52 (m, 1H) TYÖESIMERKKI 23 1-((2-Metoksi-3-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)))propyyli-3-( l-etyyli-2-pyridinium)metyylihydantoiinijodidi OMe
MeO
0 Et I" ch2-o-ch2-ch-ch2-n n—ch2-V y \ \_L w OMe 0 1 •I - ·«'*- »lh It I M i 3-O-Metaanisulfonyyli-2-O-metyyli-1-0-(3,4,5-trimetoksi)-bentsyyliglyserolin synteesi 169 9 7 8 8 3 OMe Μβ°Ν^χ,0Μβ CH2-0-CH2-CH-CH2-OMs OMe 3.0 g edellä työesimerkin 7 kohdassa (1) saatua yhdistettä ja 2,2 g trietyylamiinia liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraa-nia, johon sitten tiputettiin 1,5 g metaanisulfonyylikloridia jäillä hautoen. Tätä sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti, kaadettiin jääveteen ja uutet.iin kolme kertaa 50 ml :11a etyyliasetaattia. Näin saatu uutettu neste pestiin kyllästetyllä suolavedellä. Kun liuotin oli tislattu pois alipaineessa, jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (elu-ointiliuotin; etyyliasetaatti Lieksaani = 1:5). Näin saatiin 2,8 g otsikon yhdistettä.
• 1 H — N M R (90MHz, CDC13) 3 ; 3.04 (s, 3H), 3. 48 (s, 3H), 3.60(m,2H>, 3. 24—3. 68 (m, 1 H), 3. 84 (s, 3H), 3.88 (s. 6H), 4. 28·— 4. 40 (m, 2H), 4. 49(s,2H), 6. 58 (s, 2H) ( 2) 3-(2-Pyridyyli)metyylihydantoiinin synteesi m 5.0 g hydantoiinia, 8,2 g 2-kloorimetyylipyridiiniä ja 6,9 g kaliumkarbonaattianhydridiä liuotettiin 100 ml:aan N,N-dime-tyyliformamidia ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 170 9 7 8 8? 1 tunti ja 80°C:ssa 30 minuuttia. N,N-dimetyyliformamidi tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; kloroformirmetano-li = 9:1). Näin saatiin 4,8 g otsikon yhdistettä.
• ' H-NMR (9 0 M H z, CDCl*) ö ; 4. 03 (s, 2H), 4. 81 (s, 2H), 6. 54 (brs, 1H), 7. 08 ~7. 36 (m, 2H), 7. 65 (t, J=8Hz. 1 H) 8. 54 (d, J=8Hz, 1H) ( 3) 1—(((2-Metoksi-3-(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksi)))pro-pyyli-3-(2-pyridyyli)metyylihydantoiinin synteesi OMe
Me0Ni,0Me JL N-<\ CH2-0-CH2-CH-CH2-N N-CHj-^ y I x-^ OMe 0 0,9 g 3-(2-pyridyyli)metyylihydantoiinia liuotettiin 50 ral:aan N,N-dimetyyliformamidia, johon sitten lisättiin 0,2 g hydrattua natriumia (60%) huoneenlämmössä. Tähän lisättiin vielä yhdiste, joka saatiin kohdassa (1) ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia, sitten 80°C:ssa 1 tunti. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin jääveteen. Sitten uutettiin kolme kertaa 100 ml :11a etyyliasetaattia. Näin saatu uute pestiin kyllästetyllä suolavedellä. Kun liuotin oli tislattu pois alipaineessa, jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti:heksaani = 4:1). Näin saatiin 0,66 g otsikon yhdistettä.
il IH I Hill M i äl 171 97883 " 1 H-NMR (90MHz, CDC 13) δ ; 3. 42 (s, 3H), 3. 48 ~3. 64 (m, 5H), 3.84 (s, 9H), 4. 12 <s, 2H), 4.45 <s. 2H), 4.80 (s. 2H), 6. 54 (s. 2H), 7. 04 — 7. 32 (tn, 2H), 7. 62 (t, J=8Hz. 1H), 8. 49 (d, J=7Hz. 1H) (4) 1-(((2-Metoksi-3-(3,4, 5-trimetoksi)bentsyylioksi)))-ProPyyli~3-(1-etyy1i-2-pyridinium)metyylihydantoiinijodidin synteesi OMe
MeO^J^/OMe LH 0 Et I- LI +Ν-λ\ CHa-Q-CH'a-CH-CHa-N N-CH2-^ I \_L w OMe 0
Kohdassa (3) saatu yhdiste liuotettiin 10 ml:aan etyylijodi-dia ja palautusjäähdytettiin 24 tuntia. Liukenematon aine suodatettiin pois, liuotettiin asetoniin ja seostettiin lisäämällä eetteriä. Poistamalla supernatantti voitiin saada 0,6 g otsikon yhdistettä.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC1 ,) δ ; 1. 68 <t. J=8Hz. 3H). 3. 44(s, 3H). 3.52 — 3. 68 (m. 5H), 3. 82 (s, 3H). 3.86(s,6H), 4.26 (s, 2H), 4. 46 (s, 2H), 5. 00 (q, J=8Hz, 2H), 5. 06 (s, 2H). 6. 56(s. 2H). 7. 98 - 8. 21 (">. 2H), 8. 47 (t, J=8Hz, 1H), 9.39 (d, J=8Hz, 1H) 172 9 7 8 8 3 TYPESIMERKKI 24 l-Etyyli-2- (((N-asetyyli-N-((2-(2-metoksi-3-(3,4,5-trimetok-sibentsyylioksi)propyylioksi) etyyli)))aminometyylipyridinium-jödidi 0 - ^Me OMe j-N-CHaCHs-O-CHa-CH-CHs-O-CH2 -^Q-OMe . Et I" OMe (1) 2-Metoksi-3-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)propyylioksi-metyyliasetaatin synteesi OMe .OMe
MeO-C-CHa-O-CHa-CH-CHa-O-CHa -/~Y-0Me 8 ^OMe 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 4,43 g 2-met-oksi-3-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)-1-pronanolia, johon sitten lisättiin 1,2 g hydrattua natriumia (60%) huoneenlämmössä. Tätä seosta kuumennettiin sitten 60°C:ssa 1 tunti.
Jäillä hautoen tiputettiin seokseen 11,33 g bromimetyyliase-taattia ja seosta sekoitettiin sellaisenaan hetken. Kun liuotin oli tislattu pois, lisättiin jäävättä ja uutettiin kloroformilla. Sitten seos pestiin kyllästetyllä suolavedellä ja kuivattiin magnesiumrikkitrioksidilla. Tämän jälkeen suodatettiin ja liuotin tislattiin pois, jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaatti :n-heksaani = 1:3). Näin saatiin 1,79 g otsikon yhdistettä .
173 97883 • ’ H —N MR (90MHz, CDC13) δ ; 3. 49 (s, 3H), 3.4 —3. 8 (m, 5H), 3.75(s, 3H), 3.85 <s, 3H), 3.88 (s, 6H), 4. 14 (s, 2H), 4. 49 (s, 2H), 6.58(s,2H) ‘ (2) 2-((2-Metoksi-3-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)propyyli- oksi)))etanolin synteesi OMe χ0Μβ H0-CH2CH2-0-CH2-CH-CH2-0-CH2 ^^Λ-OMe ^^OMe 140 mg hydrattua litiumalumiinia suspendoitiin 10 mliaan tet-rahydrofuraania ja tähän tiputettiin jäillä hautoen 1,79 g esteriainetta, joka oli saatu kohdassa (1). Seoksen annettiin tulla huoneenlämpöiseksi ja hydrattua litiumalumiinia lisättiin kunnes poreilu loppui. Nyt sekoitettiin 30 minuuttia.
Kun oli vielä uudelleen haudottu jäillä, tiputettiin 0,5 ml vettä, 1 ml natriumhydroksidin 20% vesiliuosta ja 1 ml vettä, tässä järjestyksessä. Liukenematon aine suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois. Sitten jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; etyyliasetaat-ti:heksaani = 7:3). Näin saatiin 1,01 g otsikon yhdistettä.
. 1 H-NMR (90MHz, CDC13) δ ; 2. 3(bs, 1H). 3.3 ~3.8(m.9H), 3.44 (s.
3H), 3. 80(s,3H). 3. 83 <s, 6 H), 4. 45 (s.
2H), 6. 51 (s, 2H) 174 97883 (3) Metaanisulfonihappo-2-2-(((2-metoksi-3-(3,4,5-trimetoksi-bentsyylioksi)propyylioksi))) etyylin synteesi OMe .OMe
MsO-CHaCHarO-CHa-CH-CHa-Q-CHa -ΖΛ-OMe ^"OMe 1,0 g kohdassa (2) saatua alkohollainetta liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia ja 920 mg:aan trietyyliamiinia, ja sitten tiputettiin 370 mg metaanisulfonyylikloridia -15°C:ssa. Kun oli sekoitettu noin 30 minuuttia, vettä lisättiin ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin sitten IN vetykloridihapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolavedellä tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin magnesiumrikkitrioks.i-dilla. Seos suodatettiin ja liuotin tislattiin pois. Tällöin voitiin saada 1,38 g otsikon yhdistettä.
• 1 H-NMR (90MHz, CDC1 „) β , 3. 02 (s, 3H), 3. 3 ~3. 95 (tn, 7H), 3. 44 (s. 3H). 3. 81 (s, 3 H), 3. 84 (s. 6H). 4.15 ~4. 5 (m, 2H), 4. 45 (s, 2H), 6. 51 (s, 2H) (4) N-(((2-((2-Metoksi-3-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)-propyylioksi))etyyli)))-2-pyridyylimetyyliamiinin synteesi H OM e ^DM e ^^-CHa-N-CHjCHi-O-CHj-CH-CHj-O-CHj -<^J>-0Me 97883 650 mg aminometyylipyridiiniä liuotettiin 5 ml jaan N,N-dime-tyyliformaldehydiä, johon sitten lisättiin 290 mg hydrattua natriumia (60%) huoneenlänmössä. Kun oli sekoitettu 60°C:ssa 20 minuuttia, seosta haudottiin jäillä. Siihen lisättiin 10 ml N,N-dimetyyliformamidiliuosta kohdassa (3) edellä saatua mesyyliesteriainetta. Seosta sekoitettiin 80°C:ssa 2 tuntia. Liuottimen poistislauksen jälkeen lisättiin vettä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin kyllästetyllä suolavedellä ja kuivattiin magnesiumrikkitrioksidilla. Tämä suodatettiin ja liuotin tislattiin pois. Sitten jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointi1luotin; metanolirkloroformi = 5:95). Näin saatiin 330 mg otsikon yhdistettä.
• 1 H-NMR (90MHz. CDC13) S ; 2.82 (t, J=5Hz, 2H), 3.3 ~3.8(m. 5H), 3. 44 (s, 3H), 3. 59 (t, J=5Hz, 2H). 3. 79 (s, 3H). 3. 81 (s, 6H). 3.89(s,2H). 4.44 (s. 2H), 6.51 (s. 2H), 6.9 ~7. 35 (m. 2H).
7.4 ~7. 7 (m. 1H). 8. 3 —8. 55 (m. 1H) (5) N-asetyyli-N-(((2 — ((2-metoksi-3-(3,4,5-trimetoksibent-syylioksi)propyylioksi))etyyli)))-2-pyridyylimetyyliamiinin synteesi 0^ Me OMe /QMe CHa- N-CH2CH2-0-CH2-CH-CH2-0-CH2 ^OMe 176 97883 330 g kohdassa (4) saatua amiiniainetta liuotettiin 10 ml:aan pyridiiniä, ja tähän tiputettiin 400 mg etikkahappoanhydridiä huoneenlämmössä, ja seosta sekoitettiin sellaisenaan 30 minuuttia. Liuottimen poistislauksen jälkeen jäännös käsiteltiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; me-tanolirkloroformi = 1:99). Näin voitiin saada 280 g otsikon yhdistettä.
- ‘ H-NMR (90MHz, CDC13) 3 , 2.06 and 2. 18(each s, 3H), 3.3 —3.75 (m, 9H), 3. 40 (s, 3H), 3. 79 (s. 3H). 3.82 (s, 6H), 4. 42 (s, 2H), 4. 67 (s. 2H). 6.50 (s, 2H), 6. 9 -7. 35 (m, 2H), 7. 4 —7. 7 (ra, 1H), 8. 3 -8. 6 (ra, 1H) (6) l-Etyyli-2-(((N-asetyyli-N-((2-(2-metoksi-3-(3,4,5-tri-metoksibentsyylioksi)propyylioksi)etyyli)))aminometyylipyri-diniumjodidi 0... Me C OMe ^nMe ^V-CH2-N-CH2CH2-0-CH2-CH-CH2-0-CH!, -£3_0Me Et I- ^OMe 280 g kohdassa (5) saatua asetyyliainetta liuotettiin 10 ml:aan etyylijodidia ja seosta sekoitettiin 60°C:Ssa typpi-virrassa 87 tuntia. Syntyi kelluva öljyinen aine. Sen vuoksi liuotin poistettiin dekantoimalla. Sitten se liuotettiin lisäämällä asetonia ja eetteriä lisättiin sen saostamiseksi uudelleen. Liuotin poistettiin uudelleen dekantoimalla ja eetteriä lisättiin jälleen. Näin saatiin 230 g otsikon yhdistettä .
177 97883 • 1 H-NMR (90MHz, CDCU) δ ; 1. 69 (t, J=7Hz, 3H), 2. 24(s, 3 H). 3. 3 — 4. 0 (n, 9H), 3.44(s,3H). 3.80(s.3H), 3. 82 (s, 6H), 4. 43(s, 2H), 4. 79 <q, J=7Hz, 2H), 5. 26 (s, 2H), 6.51 (s, 2H). 7.5 — 8. 3 (m. 3H), 8. 70 (d. J=5Hz. 1H) «MS m/z (FAB, Pos.) ; Null (M’)
Esimerkki 25 Tässä esimerkissä kuvataan yksityiskohtaisesti menetelmiä esimerkissä 15 saatujen glyseroli johdannaisten optisesti, aktiivisten aineiden syntetisoimiseksi.
(l) (S)-l-o-bentsyyli-2,3-o-isopropylideeniglyseroli |-0CH2-^3
IoX
490 g merketaalia liuotettiin DMF:ään, jonka jälkeen lisättiin 163 g 60% natriumnydroksidia jäillä jäähdyttäen 15 minuutin aikana. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioliuoksen an-. nettiin palautua huoneenlämpötilaan, ja sen jälkeen sekoitet tiin 1 tunti. Sen jälkeen reaktioliuokseen lisättiin pisaroittaan 530 ml bentsyylibromidia, jonka jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioliuos kaadettiin sitten jääveteen, jonka jälkeen lisättiin 3 1 vettä. Saatu reaktioliuos uutettiin kahdesti 3 1:11a etyyliasetaattia. Kun oli pesty kahdesti vedellä, liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (eluointi-liuotin; heksaani-} 10% etyyliasetaatti-heksaani-> 178 97883 20% etyyliasetaatti-heksaani), jolloin saatiin 366 g haluttua ainetta. Mainittakoon, että lähtöaineena käytetty optisesti aktiivinen merketaali voidaan syntetisoida esimerkiksi menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa D.E. McCjure et ai., J. Org. Chem. 43 (25) 4876 (1978).
'H-NHR (90MHz, CDCI3) 1.3Λ (S, 3H), 1-40 (S, 3H), 3-32-4.Λ0 (m,5H), 4.73 (S, 2H), 7.28 (S, 5H).
(2) (S)-3-o-bentsyyli-l-o-trifenyylimetyyliglyseroli
pOCH2^Q
— OH
— OTr 274 g kohdassa (l) saatua yhdistettä, 503 g trimetyyliklori-dia, ja 181 g trietyyliamiinia liuotettiin 1,5 Iraan toluee-nia, jonka jälkeen palautusjäähdytettiin 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen saostuneet kiteet suodatettiin pois ja pestiin peräkkäin 1 1:11a bentseeniä ja 0,5 1:11a heksaania, jonka jälkeen emäliuos konsentroitiin. Epäpuhdasta tuotetta (734 g) ei puhdistettu, ja käytettiin myöhempään reaktioon.
•H-HMR (90MHz, CDCI3) £J
2.20-2.46 (br, 1H), 3-12-3-26 (m, 2H), 3.40-3-65 (m, 2H), 3-77-4-08 (m, 1H), 4.49 (S, 2H), 7.05-7.60 (m, 20H).
(3) (R)-1-o-bentsyyliglyseroli pOCH2-^3
—OH
—OH
97883 179 366 g kohdassa (2) saatua yhdistettä liuotettiin 3 Iraan tet-rahydrofuraania, ja sen jälkeen lisättiin 500 ml 3 N HCl, ja sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämmössä. Sitten reaktioliuoksen pH säädettiin arvoon 7-8 lisäämällä natriumvetykarbonaattia, jonka jälkeen orgaaninen kerros erottui, vedettömän magnesiumsulfaatin lisäämisen jälkeen orgaaninen kerros suodatettiin silikageeliä käyttämällä. Liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 274 g haluttua ainetta.
1H-NMR (90MHz, CDCI3) 3.32-3.64 (m, 4H), 3.66-3.93 (m, 1H), 4.10 (S, 2H), 4.47 (S, 2H), 7.30 (S, 5H).
(4) (S)-3-o-bentsyyli-2-o-metyyli-3-o-tri fenyylimetyyliglyse-roli -och2<3 — OMe —OTr 734 g kohdassa (2) saatua tuotetta liuotettiin 1 Iraan tetra-hydrofuraania, jonka jälkeen lisättiin 429 g metyylijodidia. Jäillä jäähdyttäen lisättiin 72 g 60% natriumhydridiä. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia huoneenlämmössä, lisättiin pisaroittaan 0,5 1 DMF. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia, lisättiin 3 1 jäävettä, jonka jälkeen uutettiin 4 lrlla etyyliasetaattia. Vedellä ja suolaliuoksella pesemisen jälkeen suoritettiin konsentrointi, jolloin saatiin 750 g haluttua tuotetta epäpuhtaana.
•H-NMR (90MHz, CDC13) £ ; 3.10-3.30 (m, 2H), 3-37 (S, 3H), 3.37-3.57 (m, 3H), 4.50 (S, 2H), 6.93-7.53 (m, 20H).
180 97883 (5) (R)-l-o-bentsyyli-2-o-metyyliglyseroli γοοη2-/Λ
— OMe -OH
750 g kohdassa (4) saatua tuotetta ja 97 g p-tolueenisulfoni-happoa liuotettiin 750 ml:aan metanolia ja 750 ml:aan tetra-hydrofuraania, jonka jälkeen palautusjäähdytettiin kuumentaen 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 115% natriumvety-karbonaattia, ja sen jälkeen uutettiin kolme kertaa 1 1:11a etyyliasetaattia, pesun ja konsentroinnin jälkeen lisättiin 4 1 isopropyylieetteriä, muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja emäliuos konsentroitiin. Juuri muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja sen jälkeen pestiin isopropyylieet-terillä. Saatu emäliuos ja pesuneste konsentroitiin, jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluointiliuotin; hek-saani-etyyliasetaatti), jolloin saatiin 170 g haluttua ainetta .
'H-NMR (90MHz, CDC13) £; 1.26 (br, 1 H), 3-40 (S, 3H), 3.40-3.80 (m, 5H), 4.50 (S, 2H), 7.26 (S, 5H).
(6) (S)-3-o-bentsyyli-i-o-(4-hydroksi)piperidinokarbonyyli-2-o-metyyliglyseroli -OCH2/3 -OMe
—OCOt/ ^-OH
85 g kohdassa (5) saatua yhdistettä liuotettiin 350 ml:aan pyridiiniä, jonka jälkeen tiputettiin 81,5 g fenyylikloori-karbonaattia jäillä jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu s· «M » »mi I I * *· 181 97883 30 minuuttia huoneenlämmössä, lisättiin 200 ml natriumvety-karbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, ja sen jälkeen uutettiin 0,5 1:11a etyyliasetaattia. Kun oli pesty peräkkäin vedellä, 1 N HCl:llä, vedellä ja natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, liuotin tislattiin pois alipaineessa. Sitten jäännökseen lisättiin 88 g 4-hydroksipiperidiiniä, jonka jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia 100°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluointiliuotin; heksaani-etyyliasetaatti), jolloin saatiin 136 g haluttua ainetta.
IH-NMR (90MHz, CDCI3 ) δ'» 1.12-2.04 (m, 5H), 2.92-3.24 (m, 2H), 3.46 (S, 3H), 3.48-3.62 U, 2H), 3.64-4.00 (m, 4H), 4.14-4.28 (m, 2H), 4.56 (S, 2H), 7.34 (s, 5H).
( 7) (s)-3-o-bentsyyli-l-o-(4-oktadekyylikarbamoyylioksi)-piper idinokarbonyyli-2-o-metyyliglyseroli -0CH2-^^ —OMe -OCON^)-OCONHC 18 «3 7 135 g kohdassa (6) saatua yhdistettä, ja 309 g oktadekyyli-isosyanaattia liuotettiin 300 mlraan ksyleeniä ja 100 ml:aan pyridiiniä, jonka jälkeen sekoitettiin kuumentaen 9 tuntia 120°C:ssa. Kun liuotin oli tislattu pois, reaktioseos puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; bentseeni-etyyliasetaatti), jolloin saatiin 190 g haluttua ainetta. |H_NMr (90MHz, CDC13) £; 0.72-0.96 (m, 3H), I.O3-I.9O (m, 36H), 2.96-3.28 (m, AH), 3.AA (S, 3H), 3.A5-3.72 (m, 3H), A.12-A-28 (n, 3H), A.52 (S, 2H), A.6A-A.82 (m, 2H), 7.28 (S, 5H).
182 97883 (8) (S)-l-o-(4-oktadekyylikarbamoyylioksi)piperidinokarbo-nyyli-2-o-metyyliglyseroli t—OH —OMe —OCOt/ ^-OCONHCi 8H37 187 g kohdassa (7) saatua yhdistettä liuotettiin 500 mlraan metanolia ja 500 mlraan tetrahydrofuraania. Kun oli lisätty 25 g 5% Pd-Crtä, suoritettiin suojauksenpoisto vetyvirrassa tavallisessa lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Katalyytti suodatettiin pois, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 152 g haluttua ainetta.
'H-NMR (90MHz, CDC13) 1.74-2.06 (m, 3H), 1.08-2.04 (m, 36H), 2.50 (t, J=7.0Hz, 1 H), 2.94-3.78 (m, 9H), 3.68 (S, 3H), 4.24 (d, J=5.4Hz, 2H), 4.56-5.ΟΟ (m, 2H).
(9) (S)-2-o-metyyli-l-o-(4-oktadekyylikarbamoyylioksi)pipe-ridinokarbonyyli-3-o- j_N- ( 2-pyridyyli)metyyli Jkarbamoyyli-glyseroli xi OCONIi N -OMe —OCON^^)-OCONHCi8H37 154 g kohdassa (8) saatua yhdistettä liuotettiin 500 mlraan pyridiiniä, ja sen jälkeen tiputettiin 68 g fenyylikloori-karbonaattia jäillä jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu huoneenlämmössä 2 tuntia, lisättiin 500 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu uute pestiin peräkkäin 2 N HClrllä, vedellä, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja suola- 183 97883 liuoksella ja konsentroitiin. Sitten konsentraattiin lisättiin 63 g 2-aminometyylipyridiiniä, jonka jälkeen sekoitettiin kuumentaen 1 tunti 100°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reak-tioseos puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (elu-ointiliuotin; heksaani-etyyliasetaatti). Näin saatu yhdiste kiteytettiin sekaliuoksesta, joka oli muodostettu 0,5 l:sta bentseeniä ja 1,0 l:sta heksaania, jolloin saatiin 172 g haluttua ainetta.
•H-NMR (90MHz, CDC13) 0.72-1.00 (m, 3H), 1.0A-2.08 (m, 36H), 3.00-3.9A (m, 7H), 3-AA (S, 3H), A.03-A.A0 (m, AH), A-50 (d, J=7.0Hz, 2H), A.87 (ra, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.10-7.AO (m, 2H), 7.70 (ra, 1H), 8.55 (m, 1H).
( 10 ) ( R) -l-o- [n— ( 2-metoksi) bentsoyyli-N-( 2-pyridyyli)metyyli^] -karbamoyyli-2-o-metyyli-3-o-(4-oktadekyylikarbamoyylioksi)-piperidinokarbonyyliglyseroli
—OCON
—OMe -ocon3-oconhc18h37 171 g kohdassa (9) saatua yhdistettä liuotettiin 500 mitään pyridiiniä, jonka jälkeen tiputettiin 66 g o-anisoyyliklori-dia huoneenlämmössä. Kun oli sekoitettu 2 tuntia, lisättiin 50 ml metanolia. sitten lisättiin 500 ml kyllästettyä nat-riumvetykloridin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu uute pestiin vedellä ja suolaliuoksella, jonka jälkeen konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin; heksaani-etyyliasetaatti), jolloin saatiin 203 g haluttua ainetta .
184 9 7 8 8 3 1H-NMR (90MHz, CDC13) 0.73-1.02 (ra, 3H), 1.09-1-45 (m, 32H), I.5O-I.9O (m, AH), 3-02-3-39 (m, 5H), 3.21 (S, 3H), 3.52-3.80 (m, 5H), 3.85 (S, 3H), A.OO-A.13 (m, 2H), A.53-A.93 (m, 1H), 5.25 (S, 2H), 6.84-7.80 (m, 7H), 8.58 (m, 1H).
(11) 1-Etyyli-2- itJ- ( 2-rnetoksi) bentsoyyli-N- ·? (R) -2-metoksi-3-(4-oktadekyylikarbamoyylioksi) piperid inokarbonyylioksi-propyylioksi^-karbonyyli]aminometyylipyridiniumkloridi: 0M*
JO
roco<SO
—OMe Et+Cl — OCON^)-OCON HC ! 8 H 3 7 100 g kohdassa (10) saatua yhdistettä liuotettiin 1 kg:aan etyylijodidia, jonka jälkeen palautusjäähdytettiin kuumentaen typpivirrassa valolta suojattuna 2 päivää. Kun etyyli-jodidi oli tislattu pois, reaktioseos käsiteltiin käyttäen ioninvaihtohartsia IRA-410 (Cl“-tyyppi, eluointiliuotin; me-tanoli:vesi = 7:3), jonka jälkeen konsentroitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (elu-ointiliuotin; dikloorimetaani-metanoli), jolloin saatiin 57 g haluttua ainetta.
185 9 7 8 8 3 'H-NMR (400MHz, CDCI3) £ ; 0.87 (t, 3H), 1.18-1.35 (m, 32H), 1.4,2-2.25 (m, 5H), 1.80 (t,3H), 3-15 (m, 2H), 3.23 (S, 3H), 3.23-3.35 (m, 3H), 3-65 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3-90 (S, 3H), Λ-05 (m, 1H), 4-15 (m, 1 H), 4-82 (m, 1H), 5.25 (q, 2H), 5.52 (br, 2H), 6.94 (d, J=9Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8Hz, 7Hz, 1H), 7-49 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 10.34 (m, 1 H)-.FAB 825 (M+) -3·30 (C=10> CHC13)

Claims (8)

97883 186
1. Menetelmä seuraavan lääkeaineena käyttökelpoisen kaavan (I) tai (I') mukaisen glyseriinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi : O II H2C-0—C—A HC-O-B (0 H2C—O—C—N—CH2—G 11 O R1 H2C-0-A HC-O-B ω h2c-d jossa kaavassa (I) A on (1) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: R2 /H>r3 —NH-(CH2)m—(/ ') ^=^R4 jossa m on kokonaisluku 0-6 ja R2, R3 ja R4 voivat olla keskenään samoja tai erilaisia ja kukin on vetyatomi tai alempi alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, (2) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: /T^ySOjNHR5 —NH-(CH2)p-<77 jossa p on kokonaisluku 0-6 ja R5 on vetyatomi, alkyyli, jossa 97883 187 on 14-22 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 3-7 hiiliatomia, sykloalkyylialkyyli, jossa renkaassa on 3-7 hiiliatomia ja alkyyliryhmässä on 1-6 hiiliatomia, (3) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: f ring-R J jossa rengas R on piperidiini- tai piperatsiinirengas, jossa R6 on -COR7 mukainen ryhmä, jossa R7 on alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 14-22 hiiliatomia, tai R6 on kaavan: O II —O-C-NH-R8 mukainen ryhmä, jossa Re on vetyatomi tai alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, (4) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: -NH-R9, jossa R9 on fluo-renyyli, (5) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: -NH-(CH2)r-OR10, jossa r on kokonaisluku 0-6 ja R10 on alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, (6) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: ώ O Oli Il —NH-(CH2)s—NH C-Nn R12 97883 188 jossa s on kokonaisluku 0-20 ja R1 ja R12 voivat olla keskenään samat tai erilaiset ja kumpikin on vetyatomi tai alempi alkyy-li, jossa on 1-6 hiiliatomia, (7) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: / ^R13 —NH-(CH2\-) jossa t on kokonaisluku 0-6 ja R13 on vetyatomi tai alempi al-koksikarbonyyli, jossa alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, (8) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: M .R14 —NH-(CH2) — c-n R15 jossa u on kokonaisluku 0-6 ja R14 ja R15 voivat olla keskenään samat tai erilaiset ja kumpikin on vetyatomi tai alempi alkyy-li, jossa on 1-6 hiiliatomia tai R14 ja R15 voivat olla yhdistettyjä muodostaen morfolinorenkaan, (9) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: -NH-(CH2)v-0-(CH2)w-0-(CH2)x-H, jossa v on kokonaisluku 1-10, w on kokonaisluku 1-10 ja x on kokonaisluku 1-10, (10) seuraavan kaavan mukainen ryhmä: O —NH- (CH2)—O— C—NH-R16 jossa y on kokonaisluku 0-6 ja R16 on vetyatomi tai alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, tai seuraavan kaavan mukainen ryhmä: 97883 189 s' (CH2>Tn —NH-(CH2)z—Jj jossa z on kokonaisluku 0-6, a on 4 ja D on happiatomi, B on alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, Rl on alkanoyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia tai alemmalla alkok-silla substituoitu bentsoyyli, ja G on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: -O “ ρ* R17 jossa R17 on alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia ja X on halogeeniatomi, ja jossa kaavassa (I') A on kaavan (1) mukainen ryhmä: -™-fV jossa n on kokonaisluku 0-6, ja R1, R2 ja R3 voivat olla keskenään samanlaiset tai erilaiset ja kukin on vetyatomi, alempi alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia tai alkoksi, jossa on 14-22 hiiliatomia, sykloalkyylialkoksi, jossa renkaassa on 3-7 hiiliatomia, ja jossa alkoksiryhmässä on 1-6 hiiliatomia, 97883 190 kaavan (2) mukainen ryhmä, ,-, ,-v (2) —<αΗ—C3-C3 jossa p on kokonaisluku 0-6, B on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, D on kaavan: -Y-(CH2)q-G mukainen ryhmä, jossa Y on ryhmä, jolla on seuraava kaava: O II —O-C-N — R4 jossa R4 on alempi alkanoyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alemmalla alkoksilla (1-6 hiiliatomia) substituoitu bentsoyyli, tai seuraavan kaavan mukainen ryhmä: O d5 Il —C-N nr6 jossa R5 ja R6 voivat olla keskenään samanlaiset tai erilaiset ja kukin on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai Y on ryhmä, jolla on seuraava kaava: —0-(CH2)—N — R7 - At» l i i H 97883 191 jossa r on kokonaisluku 1-3 ja R7 on alkanoyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai Y on ryhmä, jolla on seuraava kaava: H tai kaava: O °K —N N — H q on kokonaisluku 0-3, G on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: —tal —x' N =/ + R17 jossa R17 on alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia ja X on halogeeniatomi, , tunnettu siitä, että [1] kun halutaan valmistaa kaavan (I) mukainen glyseriinijohdannainen a) asyloidaan kaavan (II) mukainen yhdiste: O II H2C—O—C —A I HC-O-B r λ. I // %. (II) h2c— o c n ch2 —(( x> Il H N=/ O 97883 192 seuraavan kaavan mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa: R^H, jossa R1 on asyyliryhmä, jolloin saadaan yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste: O II H2C—O—C-A HC—O—B .-v h2c— o-c— n— ch2 —(f y 0II) Il I, O R1 b) kvarternisoidaan kaavan (III) mukainen yhdiste käsittelemällä sitä seuraavan kaavan mukaisella yhdisteellä: R17-X, jossa R17 on kuten yllä on määritelty ja X on halogeeniatomi, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: O H2C-0—C —A HC—O—B _ H2C— O-C-N— ch2 —V V X' & Ai R17 c) kun A on yhdiste (I), joka on kohdan (1),(2),(4),(5),(6), (7),(8),(9),(10) tai (11) mukainen ryhmä, asyloidaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: h2c- o—c—o— H2c_a_c-N-cH2-</J O jossa B ja n ovat kuten yllä on määritelty, seuraavan kaavan mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa: R1OH, jossa R1 on asyyliryhmä, jolloin saadaan yleisen kaavan mukainen yhdiste: 97883 193 h2c- o—c—o—\ HC-O-B \=/ - H2C- O- C-N— ch2 —K 7 H I, \z=/ O R1 w— jonka yhdisteen annetaan reagoida seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa: A'-NH2, jossa A' on jokin kohdissa (1),(2),(4), (5),(6),(7),(8),(9),(10) tai (11) määritellyistä johdannaisista, joista on poistettu -NH ryhmä, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: O H2C—O—C—NH—A’ HC-O-B H2C-0—C-N- ch2—f \ O R> N=/ tai d) kun A kaavassa (I) on kohdan (3) mukainen ryhmä: if nng-R J jossa R6 ja rengas R ovat kuten yllä on määritelty, annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen: f \,OH 9 ( ring-R ) H2C-0—C^^l J HC-O-B H2C-0-C-N— CH, -«f V H \=/ 97883 194 reagoida kaavan: 0=C=N-R8 tai kaavan: C6H50C(0)X mukaisen yhdisteen kanssa, jonka jälkeen käsitellään kaavan: RB-NH2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Ra ja X ovat kuten yllä on määritelty, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: e O O— C— ΝΉ Rs hc-°-b /T~\\ h2c_c^-n- ch2 -f J jonka yhdisteen annetaan tämän jälkeen reagoida seuraavan kaavan mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa: R^H, jossa R1 on asyyliryhmä, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste:
0 O O-C-NHR* HC—O—B .-, HoC-O-C-N— CH2 V V Il I, \=J O R1 tai, [2] kun halutaan kaavan (I') mukainen glyseriinijohdannainen, 1. kun Y on seuraavan kaavan mukainen yhdiste: O —O-C—N— R4 asyloidaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: 97883 195 H2C—O—A HC— O—B H2C— O— C— N— (CH2)(j— G II H s 0 seuraavan kaavan mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa: R4OH, jossa R4 on asyyliryhmä, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: H2C—O—A HC—O—B H2C— O— C N— (CH2)<j— G O R4 2. kun Y on seuraavan kaavan mukainen yhdiste: C) (CH2)r— N— R7 annetaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen: H2C—O—A I HC—O—B H2C— O— (CH2)r—N— (CH2)ci—G H reagoida seuraavan kaavan mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa: R7OH, jossa R7 on asyyliryhmä, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: H2C—O-A I HC— O-B H2C-0-(CH2)r—N—(CHaV-G R7 97883 196 3. kun Y on seuraavan kaavan mukainen yhdiste: O O an_ k N ” tai kaavan —N n — ' A. mukainen yhdiste \-A
0 O annetaan seuraavan kaavan mukaisen hydantoiinijohdannaisen: 0 A HN N-(CH2)^G H tai seuraavan kaavan mukaisen diketopiperatsiinijohdannaisen: O Aa HN N—(CH;)(j—G xo reagoida seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: H2C— O—A HC-O-B h2c—o—so2—v jossa V on metyyli tai tolyyli, jolloin saadan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: H2C—O—A HC-O-B H2C—U—(CH2)q—G jossa U on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: O _A- 97883 197 tai seuraavan kaavan mukainen ryhmä: °K — N N— H ja A, B, g ja G ovat kuten yllä on määritelty, 4. ja kaavassa (I') kun G on pyridiini se vaihtoehtoisesti kvarternisoidaan käsittelemällä seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: R17-X, jossa R17 on kuten yllä on määritelty ja X on halogeeniatomi, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: H2C—O—A HC-O-B H2C—Y— \ x- + N=/ R17 jossa A, B, q ja Y ovat kuten yllä on määritelty.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että glyseriinijohdannaisella on kaava (I), A on kohdan (3) mukainen ryhmä, rengas R on piperidiiniryhmä, R6 on -0C(0)-NHR8, ja R8 on alkyyli, jossa on 18 hiiliatomia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että glyseriinijohdannaisella on kaava (I), A on kohdan (3) mukainen ryhmä, rengas R on piperidiiniryhmä, R6 on -0C(0)-NHR8, jossa R8 on vetyatomi tai alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia ja R1 on o-metoksibentsoyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että glyseriinijohdannaisella on kaava (I), A on kohdan (2) mukainen ryhmä, p on 1, Rs on alkyyli, jossa on 14-22 hiiliatomia, B on metyyli, R1 on o-metoksibentsoyyli. 97883 198
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että glyseriinijohdannaisella on kaava (I), A on kohdan (10) mukainen ryhmä, B on metyyli, R1 on o-metoksibentsoyyli,
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että glyseriinijohdannaisella on kaava (I) ja, että se on jokin seuraavan kaavan mukainen yhdiste: (1) (2) 0 /-\ 0 0 /-V H2C—O—C N N— CO-C18H37 H2C—O—C NH CH2 -V y S02NH C18H37 HC— O— CH, ' ^ , v HC— O— CH, 1 ' /TA U i «=/ » i \=/ C= O C= O ^—och3 (j> OCH, (3) (4)
0. O --- O Il h II / \ Il h2c-o— c — NH(CH2)3-0 -cnhc18h37 H2c-o—c N y-O-C- NH-C18H37 HC— O— CH3 --. HC—O—CH3 --. h2c — o— c—N—CH,—(/ 7 h2c o c n ch2 V 7 ϋ I N=/ ϊ I W ° C=0 C=0 och3 *\—)~ °CH3 (5) _.och3 h2c- o- ch2-<^ 'V oc18h37 HC-0-CH3 wOCHj H2c—o—e—N—CH,
11 I 0 c=o r 1 97883 199
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kvarternisoidaan glyseriinijohdannaisen pyri-diiniryhmä käsittelemällä seuraavan kaavan mukaisella yhdisteellä: R17-X, jossa R17 on etyyli ja X on kloori.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että glyseriinijohdannaisella on kaava (I'), A on kohdan (1) mukainen ryhmä, R1 ja R3 ovat metoksi, R2 on alkoksi, jossa on 14-22-hiiliatomia, B on metyyli, D on -0C(0)-NR4-(CH2)q-G, R4 on o-metoksibentsoyyli, q on 1, ja G on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: -O»· + N=/ R17 jossa R17 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia ja X on halo-geeniatomi. 97883 200
FI893099A 1988-07-04 1989-06-26 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen valmistamiseksi FI97883C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16638688 1988-07-04
JP16638688 1988-07-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893099A0 FI893099A0 (fi) 1989-06-26
FI893099A FI893099A (fi) 1990-01-05
FI97883B FI97883B (fi) 1996-11-29
FI97883C true FI97883C (fi) 1997-03-10

Family

ID=15830457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893099A FI97883C (fi) 1988-07-04 1989-06-26 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5037827A (fi)
EP (1) EP0353474B1 (fi)
JP (1) JP2766319B2 (fi)
KR (1) KR910006127B1 (fi)
CN (1) CN1041920C (fi)
AT (1) ATE120734T1 (fi)
AU (1) AU621634B2 (fi)
CA (1) CA1334753C (fi)
DD (1) DD297814A5 (fi)
DE (1) DE68922035T2 (fi)
DK (1) DK329189A (fi)
ES (1) ES2070148T3 (fi)
FI (1) FI97883C (fi)
GR (1) GR3015704T3 (fi)
HU (2) HU208119B (fi)
NO (1) NO177495C (fi)
NZ (1) NZ229789A (fi)
PH (1) PH26045A (fi)
PT (1) PT91051B (fi)
RU (1) RU2040521C1 (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2662606A1 (fr) * 1990-06-01 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la fibrillation ventriculaire, du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine contenant le n-(benzoyl-3 phenyl) (pyridyl-3)-3 1h,3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolecarboxamide-7.
US5136040A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Preparation of substituted tetrahydropyridines
WO1994000447A1 (en) * 1992-06-30 1994-01-06 Pohang Iron & Steel Co., Ltd. Novel cyclic lipid derivatives as potent paf antagonists
US5700817A (en) * 1992-06-30 1997-12-23 Pohang Iron & Steel Co., Ltd. Cyclic lipid derivatives as potent PAF antagonists
JPH07285866A (ja) * 1994-02-22 1995-10-31 Eisai Co Ltd 臓器障害予防・治療・改善剤
US5854279A (en) * 1996-06-04 1998-12-29 Eisai Co., Ltd Therapeutic agent for dermatosis
US6177067B1 (en) 1996-08-09 2001-01-23 Shiseido Company, Ltd. Hair revitalizing tonic composition containing a 2,2-dimethylpropanediol compound and use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965419D1 (en) * 1979-02-19 1983-07-07 Bbc Brown Boveri & Cie Exhaust-gas driven turbocharger having two stages
ZA8410014B (en) * 1983-12-30 1985-08-28 Hoffmann La Roche Glycerol derivatives
DK160818C (da) * 1983-12-30 1991-10-07 Hoffmann La Roche N-ring-holdige glycerolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse deraf til fremstilling af et blodpladeaktiveringsfaktorhaemmende middel samt laegemidler indeholdende en saadan forbindelse
DE3586746D1 (de) * 1984-04-03 1992-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Lipidderivate, ihre produktion und verwendung.
US4737518A (en) * 1984-04-03 1988-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid derivatives, their production and use
US4863941A (en) * 1985-06-18 1989-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Glycerol derivatives
JPH0815643B2 (ja) * 1988-05-19 1996-02-21 新日本製鐵株式会社 幅可変薄スラブ連続鋳造機の湯面レベル制御方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO892743L (no) 1990-01-05
NO177495C (no) 1995-09-27
KR910006127B1 (ko) 1991-08-13
AU621634B2 (en) 1992-03-19
EP0353474A2 (en) 1990-02-07
GR3015704T3 (en) 1995-07-31
HU208119B (en) 1993-08-30
FI893099A (fi) 1990-01-05
EP0353474B1 (en) 1995-04-05
DE68922035T2 (de) 1995-09-14
PT91051B (pt) 1995-06-30
CN1041920C (zh) 1999-02-03
CN1039414A (zh) 1990-02-07
PT91051A (pt) 1990-02-08
NO892743D0 (no) 1989-07-03
DE68922035D1 (de) 1995-05-11
ES2070148T3 (es) 1995-06-01
JP2766319B2 (ja) 1998-06-18
NZ229789A (en) 1991-04-26
US5037827A (en) 1991-08-06
HU9202211D0 (en) 1992-12-28
ATE120734T1 (de) 1995-04-15
JPH02131467A (ja) 1990-05-21
DD297814A5 (de) 1992-01-23
FI97883B (fi) 1996-11-29
DK329189D0 (da) 1989-07-03
PH26045A (en) 1992-01-29
EP0353474A3 (en) 1991-03-27
FI893099A0 (fi) 1989-06-26
AU3721389A (en) 1990-01-04
RU2040521C1 (ru) 1995-07-25
KR900001654A (ko) 1990-02-27
CA1334753C (en) 1995-03-14
HUT62855A (en) 1993-06-28
HUT52478A (en) 1990-07-28
DK329189A (da) 1990-01-05
NO177495B (no) 1995-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6339089B2 (en) Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
CA2102137A1 (en) Heterocyclic compounds
EP0325247A1 (en) Camptothecin derivatives and process for preparing same
KR930009795B1 (ko) 포르스콜린(forskolin) 유도체의 제조방법
JP5727482B2 (ja) 神経刺激性ピペラジンの合成
KR930007846B1 (ko) 치환된 비스-(4-아미노페닐) 설폰의 제조방법
FI97883C (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen valmistamiseksi
US4703051A (en) 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
CN110272337B (zh) 6-姜酚衍生物及其制备和应用
JPH0121828B2 (fi)
US5093336A (en) 6- and 7-deoxyforskolin and derivatives thereof
US5273985A (en) Glycerin derivative and its pharmacological use
CN116003419B (zh) 大环化合物及制备方法
DE19830167B4 (de) Neue Azatyrosin-Analoga
CN111875605B (zh) 含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物的制备与应用
CN113045575B (zh) 一种化合物的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
US5177207A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
JP3066594B2 (ja) アニリン誘導体及びその製造法
JPS5935400B2 (ja) ５−ニトロイミダゾ−ル誘導体の製造法
CN115703817A (zh) 一种靶向降解egfr突变体的双功能分子及其制备方法与应用
JP3221406B2 (ja) 新規なピリミジン核含有化合物及びそれを含有する血中酸素分圧改善のための医薬並びにその製造方法
JP2758584B2 (ja) グリセリン誘導体
JPS6366165A (ja) インド−ル誘導体
Wang et al. Synthesis and biological activity of novel N‐benzoyl‐N‐tert‐butyl‐N′‐(β‐triphenylgermyl) propionylhydrazines

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: EISAI CO., LTD

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: EISAI CO., LTD.