FI95775B - Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi iholle - Google Patents
Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi iholle Download PDFInfo
- Publication number
- FI95775B FI95775B FI896099A FI896099A FI95775B FI 95775 B FI95775 B FI 95775B FI 896099 A FI896099 A FI 896099A FI 896099 A FI896099 A FI 896099A FI 95775 B FI95775 B FI 95775B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- process according
- polymeric material
- storage layer
- material contains
- physostigmine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Description
χ 95775
Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi iholle
Keksintö koskee menetelmää transdermaalisen tera-5 peuttisen systeemin valmistamiseksi, joka sisältää fyso-stigmiiniä vaikuttavana aineosana.
Kirjallisuudessa on kuvattu fysostigmiinin käyttöä Alzheimerin taudin hoidossa, jolloin eri kirjailijat ovat perustelleet aineen tehoa eri tavoin. Koska alkaloidilla 10 on korkea ensimmäisen läpäisyn vaikutus (first pass effect) - fysostigmiinin biosaatavuus suun kautta antamisen jälkeen on 5 % - poikkeavien tulosten täytyy johtua erilaisista antotavoista.
DE-hakemusjulkaisussa 3 528 979 kuvataan koostumus, 15 joka sisältää fysostigmiinin lisäksi karboksyylihappoa, jolla on keskipitkä ketju; tätä koostumusta voidaan käyttää sidoksena, irtokappaleena tai kompressina, jotka kiinnitetään siteen avulla paikalleen. Tämä käyttötapa ei sinänsä ole terapeuttinen systeemi, minkä vuoksi em. hake-20 musjulkaisussa suunnitellaan, että sidos, kompressi tai irtokappale varustetaan varastosisäkerroksella, läpäisemättömällä suojasulkukalvolla tai läpäisemättömällä suoja-kalvolla ja että varaston ja ihon väliin sijoitetaan tarkemmin kuvaamaton diffuusiota säätelevä membraani. Diffuu-25 siota säätelevää membraania tai suojakalvoa ei ole kuvattu lähemmin. Karboksyylihapot on kuvattu nimenomaan vaikuttaviksi siirtovälineiksi lääkeaineen annostelemiseksi ihon läpi, joka lääkeaine ei muuten voisi tunkeutua ihon läpi.
Tämä väittämä ei ole tieteellisesti paikkansa pitävä.
30 DE-patentissa 3 606 892 kuvataan fysostigmiinin sekä muiden vaikuttavien aineiden hidastettua antoa, joka ** voi tapahtua ihon läpi. Mitään spesifistä koostumusta ei ilmoiteta, lisäksi viitataan jo kuvattuun koostumukseen (US-patentti 3 921 363).
35 Edellä mainittujen, ainoastaan epämääräisten ku vausten ohella transdermaalisista terapeuttisista systee- 2 95775 meistä, ei kummassakaan hakemusjulkaisussa käsitellä fyso-stigmiinin epästabiilisuutta, joka on tunnustettu jo varhain (Eber,W., Pharmaz. Ztg., 37, 483 (1888); Herzig, J. ja Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 (1897); Herzig, J. ja 5 Lieb, H., samassa lehdessä, 39, 285 (1918); Solvay, A.A., J. Chem. Soc. (Lontoo) 101, 978 (1912). Yhdisteen nopeasta hajoamisesta johtuva epästabiilisuus asettaa fysostigmii-nin käytölle farmasiassa tiukat rajat.
Keksinnön tehtävänä on siten saattaa fysostigmiini 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola sellaisen transdermaalisen terapeuttisen systeemin muotoon, josta fysostigmiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola vapautuu 24 tunnin ajanjakson aikana säädetysti, ja jolloin fysostigmiini ei merkittävästi hajoa esivalmistettua 15 transdermaalista terapeuttista systeemiä varastoitaessa.
Tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisesti siten, että fysostigmiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola sisällytetään transdermaalisen systeemin spesifisesti valitusta materiaalista koostuvaan varastokerrokseen, 20 jolloin tämän varastokerroksen aineosat, nimittäin polymeerit, hartsit ja pehmittimet, eivät sisällä vapaita hydroksyyliryhmiä eivätkä polyetoksiryhmiä. Polymeeriker-roksen hartsi- ja pehmitinaineosiksi valitaan sen vuoksi yhdisteitä, jotka ovat estereitä tai hiilivetyjä.
25 Vaikuttavan aineen stabiilisuutta voidaan parantaa edelleen sopivan liuottimen tai liuotinseoksen valinnalla transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistuksen yhteydessä. Tässä käytetään edullisesti liuotinta tai liuo-tinseosta, jolla on matala kiehumispiste, ja sen vuoksi 30 varovainen kuivaus mahdollistaa pääsemisen hyvin alhaisiin . kosteusjäännöksiin, jotka ovat alle 0,5, edullisesti alle 0,4 %.
Kyseisen keksinnön kohteena on menetelmä transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi fysostig-35 miinin annostelemiseksi iholle, joka systeemi käsittää 3 95775 vaikuttavaa ainetta läpäisemättömän peitekerroksen, liimautuvan varastokerroksen ja mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevan suojakerroksen, (i) sekoittamalla vaikuttava aine, fysostigmiini, 5 yhdessä liimautuvan varastokerroksen aineosien kanssa homogeeniseksi liuoksessa, (ii) levittämällä tämä liuos vaikuttavaa ainetta läpäisemättömälle peitekerrokselle, (iii) poistamalla liuotin ja ,10 (iv) päällystämällä liimautuva varastokerros mah dollisesti suojakerroksella, jolloin vaihe (i) suoritetaan liuottamalla varastokerroksen aineosat, jotka käsittävät a) 10 - 90 paino-% polymeerimateriaalia, joka on 15 valittu styreeniin ja 1,3-dieeneihin pohjautuvista lohko- sekapolymeereista, polyisobutyleenistä, akrylaatti- ja/tai metakrylaattipohjaisista polymeereistä, ja mahdollisesti lisäksi hydratun kolofonin estereistä, b) 0 - 30 paino-% hiilivetyihin ja/tai estereihin 20 pohjautuvaa pehmitintä, ja c) 0,1 - 20 paino-% fysostigmiiniä, alhaalla kiehuvaan liuottimeen, joka on butanonin ja n-heptaanin liuotinseos, ja vaihe (iii) suoritetaan kuivaamalla noin 50 °C:ssa 25 niin, että saavutetaan alle 0,4 paino-%:n maksimijäännös-kosteus.
Kantaja fysostigmiinin transdermaaliseen antoon koostuu vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä tukikerrok-sesta, liimautuvasta kerroksesta, joka soveltuu vaikutta-30 van aineen vastaanottamiseen, sekä mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevasta suojakerroksesta, jolle kantajalle on ominaista, että varastokerros on liimautuva ja sisältää 50 - 100 paino-% polymeerimateriaalia sekä 0-50 paino-% pehmitintä.
35 Vaikuttavaa ainetta läpäisemätön päällyskerros voi tällöin koostua taipuisasta tai taipumattomasta mate- 4 95775 riaalista. Aineet, joita voidaan käyttää niiden valmistamiseen, ovat polymeerikalvoja tai metallikalvoja, kuten alumiinifolioita, joita käytetään yksinään tai polymee-risubstraatilla päällystettynä. Myös tekstiilipintakudok-5 siä voidaan käyttää, kun varaston aineosat eivät fysikaalisista ominaisuuksistaan johtuen pysty tunkeutumaan niiden läpi. Edullisessa toteutusmuodossa on päällyskerros yhdistelmä alumiinilla höyrystettyä foliota.
Varastokerros koostuu polymeerimatriisista ja vai-10 kutiavasta aineesta, jolloin polymeerimatriisilla on se ominaisuus, että se varmistaa systeemin koossapysymisen.
Se koostuu peruspolymeeristä ja mahdollisesti muista lisäaineista. Peruspolymeeri valitaan fysostigmiinin fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien mukaan. Esimerkki-15 polymeereinä ovat kautsu, kautsunkaltäiset polymeerit, synteettiset homo-, ko- tai lohkopolymeerit, polyakryyli-happoesterit ja niiden kopolymeerit. Periaatteessa tulevat kysymykseen kaikki polymeerit, joita käytetään kontakti-liimojen valmistuksessa, jotka ovat fysiologisesti vaarat-20 tornia ja jotka eivät hajota fysostigmiiniä. Erityisen edullisia ovat ne, jotka koostuvat lohkokopolymeereistä, jotka perustuvat styreeniin ja 1,3-dieeniin, polyisobutee-nista tai akrylaatti- ja/tai metakrylaattipolymeereistä. Lohkokopolymeereistä, jotka perustuvat styreeniin ja 1,3-25 dieeniin, käytetään aivan erityisesti lineaarisia styree-ni-isopreeni-lohkokopolymeerejä.
Akrylaattipohjaisina polymeereinä ovat edullisia 2-etyyliheksyyliakrylaatin, vinyyliasetaatin ja akryylihapon akrylaattikopolymeerit titaanikelaattiesterin kanssa tai 30 ilman sitä. Metakrylaatteina ovat edullisia kopolymeerit, • jotka perustuvat dimetyyliaminoetyylimetakrylaattiin ja neutraaliin metakryylihappoesteriin. Hydratun kolofoni-hartsin esterinä käytetään edullisesti erityisesti sen metyyli- ja glyseriiniesteriä.
35 Mahdollisten lisäaineiden luonne riippuu käytetystä polymeeristä ja vaikuttavasta aineesta: toimintansa mukaan 5 95775 lisäaineet voidaan luokitella pehmittimiin, tahmeutusai-neisiin, stabilisaattoreihin, kantaja-aineisiin, diffuusiota ja läpäisevyyttä sääteleviin lisäaineisiin tai täyteaineisiin. Tässä yhteydessä kysymykseen tulevat, fysio-5 logisesti vaarattomat aineet ovat ammatti-ihmiselle tunnettuja. Varastokerroksella on sellainen ominaistarttu-vuus, että varmistetaan kestävä kontakti ihoon.
Esimerkkeinä sopivista pehmittimistä on mainittavissa dikarboksyylihappojen diesterit, esim. di-n-butyy-10 liadipaatti kuten triglyseridit, erityisesti keskipituisen ketjun omaavien kookosöljyn kapryyli/kapriinihappojen triglyseridit.
Irrotettavissa oleva suojakerros, joka on kosketuksessa varastokerrokseen, ja joka poistetaan ennen käyttöä, 15 koostuu esimerkiksi samasta materiaalista, jota käytetään päällyskerroksen valmistamiseen, sillä edellytyksellä, että se voidaan tehdä irtoavaksi, kuten esim. silikonikä-sittelyllä. Muita irrotettavissa olevia suojakerroksia ovat esim. polytetrafluorieteeni, käsitelty paperi, sello-20 faani, polyvinyylikloridi. Jos laminaatti jaetaan ennen suojakerroksen lisäämistä käyttövalmiiseen muotoon (laastareiksi), niin tällöin lisättävillä suojakerrosformaa-teilla voi olla ulkonevat päät, joiden avulla ne voidaan helpommin irrottaa laastarista.
25 Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä:
Esimerkki 1 20 g n-heptaania ja 80 g metyylietyyliketonia sekoitetaan. 90 grammaan tätä seosta liuotetaan 7,2 g fyso-stigmiiniä vapaana emäksenä. Vaikuttavan aineen täydelli-30 sen liukenemisen jälkeen lisätään annoksittain 40 g täydellisesti hydratun kolofonin glyseriiniesteriä ja 40,0 g lineaarista styreeni-isopreeni-styreeni-lohkokopolymeeriä sekä 5,6 g kookosöljyn kapryyli/kapriinihappojen triglyse-ridejä ("keskipituisen ketjun omaava triglyseridi", DAB 35 8). Seosta sekoitetaan valolta suojattuna huoneen lämpöti- 6 95775 lassa 8 tuntia, jotta saadaan aikaan täydellinen liukeneminen, ja saatu liuos levitetään 250 pm:n levitysterällä alumiinilla ja silikonilla käsitellylle polyeteenikalvolle.
5 Sen jälkeen kun liuotin on poistettu kuivaamalla 25 minuutin ajan 50 °C:ssa, päällystetään liimautuva kalvo 15 pm:n polyesterikalvolla. Sopivalla leikkaustyökalulla lävistetään 16 cm2:n suuruinen alue ja reunat poistetaan leikkaamalla. Esimerkin 1 vapautuminen on kuvattu graafi-10 sesti kuvioissa 1-2. Graafiset esitykset osoittavat vaikuttavien aineiden kontrolloidun vapautumisen sekä fysikaalisessa keittosuolaliuoksessa että jyrsijän ihonäyt-teessä.
Kuvion 1 käyrä, jonka viiva on jatkuva, on peräi-15 sin in-vitro -vapautumisesta näytteistä, jotka on tutkittu välittömästi niiden valmistamisen jälkeen. Katkoviivalla esitetty käyrä on saatu vapautumisesta näytteillä, joita on varastoitu huoneen lämpötilassa 3 kuukautta. Koska molemmat käyrät ovat likimain päällekkäisiä, voidaan edellä 20 mainittu stabiilisuus osoittaa selvästi. Kuvio 2 osoittaa, että näytteiden läpäisynopeudet, jotka tutkittiin heti valmistuksen jälkeen tai kolmen kuukauden varastoinnin jälkeen, ovat likimain samoja.
Vaikuttavan aineen stabiilisuus systeemissä osoi- .. 25 tettiin myös pitoisuusmäärityksellä suoraan valmistuksen « jälkeen tai kolmen kuukauden varastoinnin jälkeen. Tällöin ei voitu havaita kirjallisuudesta tunnettuja hajoamistuotteita, eseroliinia tai rubseriinia, eikä muita, tähän asti tuntemattomia hajoamistuotteita. Tähän käytettiin seuraa-30 vaa menetelmää: ·- Näytteen valmistus:
Yksi laastari, jossa on päällyskalvo, jaetaan saksilla yhtä suuriin osiin, päällyskalvo poistetaan ja laastarin osia ravistellaan suljettavassa, valolta suljetussa 35 lasiastiassa 50,0 millilitran kanssa tetrahydrofuraania 7 95775 (p.a.) vähintään 2 tuntia, käsitellään ultraäänellä 10 min ja lopuksi sentrifugoidaan. Laimennetaan metanolilla HPLCrtä (korkean erotuskyvyn nestekromatografiaa) varten ja sentrifugoidaan vielä kerran.
5 Lopuksi fysostigmiinin pitoisuus määritetään sent- rifugoidusta näytteestä HPLC:llä.
Esimerkki 2
Menetellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1, paitsi että kapryyli/kapriinihappojen triglyseridien, 10 (5,6 g) sijasta käytetään 3,2 g di-n-butyyliadipaattia.
Vapautumista kuvaava graafinen esitys on annettu kuvioissa 3-4. Graafinen esitys osoittaa vaikuttavan aineen vapautumisen sekä keittosuolaliuoksessa että jyrsijän iho-näytteessä. Kuten esimerkissä 1, osoittaa jatkuvaviivainen 15 käyrä, että näytettä vapautuu heti valmistuksen jälkeen.
Katkoviivainen käyrä perustuu sellaisen näytteen vapautumiseen, jota on varastoitu huoneen lämpötilassa 3 kuukautta. Myös näillä näytteillä ovat käyrät melkein päällekkäin, joten myös näillä näytteillä saadaan aikaan stabii-20 lit laastarit.
Kuten esimerkissä 1, määritettiin myös fysostigmiinin pitoisuus ilman että pystyttiin osoittamaan hajoamistuotteita kolmen kuukauden varastoinnin jälkeen.
Esimerkki 3 25 2,0 g fysostigmiiniä vapaana emäksenä laitetaan * · kolviin. Lisätään sekoittaen 25 g glyseriinikolofonieste-rin 60 %:ista liuosta butanonissa ja 25 g styreeni-buta-dieeni-lohkokopolymeerin 40 %:ista liuosta seoksessa, jossa on n-heptaania ja butanonia suhteessa 1:2. Huolellisen 30 sekoittamisen jälkeen lisätään sekoittaen vielä 2,5 g hyd-ratun kolofonin metyyliesteriä ja 1,95 g kapryyli/kapriinihappojen triglyseridejä. Jatkokäsittely noudattaa esi-merkkissä 1 kuvattua, vapautumisen graafinen esitys on esitetty kuvioissa 5-6. Graafinen esitys esittää vaikut-35 tavan aineen vapautumisen sekä fysiologisessa keittosuola-liuoksessa että myös jyrsijän ihonäytteessä.
8 95775
Kuten esimerkeissä 1 ja 2, jatkuvaviivainen käyrä esittää näytteen vapautumista heti valmistuksen jälkeen.
Toisin kuin aiemmin mainituilla näytteillä, ei vapautumista määritetty vain kolmen kuukauden, vaan myös kuuden kuu-5 kauden varastoinnin jälkeen. Kaikki kolme käyrää ovat jälleen likimain päällekkäisiä, joten myös puolen vuoden varastointia jän jälkeen saavutetaan sama vapautuminen kuin heti valmistuksen jälkeen.
Kuten esimerkeissä 1 ja 2, ei HPLCrllä voitu kuuden 10 kuukauden varastoinnin jälkeen osoittaa hajoamistuotteita.
Esimerkki 4 8,5 g fysostigmiiniä vapaana emäksenä sekä 21,3 g kationista dimetyyliaminoetyylimetakrylaattiin ja neutraaliin metakryylihappoesteriin perustuvaa kopolymeeriä 15 liuotetaan 21,4 grammaan etyyliasetaattia. Lisätään sekoittaen 8,5 g kapryyli/kapriinihappojen triglyseridejä ja 68,3 g 2-etyyliheksyyliakrylaatin, vinyyliasetaatin ja akryylihapon itsestään silloittumatonta akrylaattikopoly-meeriä (50 % etyyliasetaatissa). Enintään puoli tuntia 20 huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen on liimamassa homogeenista. Muu käsittely noudattaa esimerkissä 1 kuvattua. Vapautumistiedot on annettu kuvioissa 7-8. Graafinen esitys esittää vaikuttavan aineen säädellyn vapautumisen sekä fysiologisessa keittosuolaliuoksessa että . 25 jyrsijän ihonäytteessä.
Kuten edellä olevissa esimerkeissä, kuvaa jatkuvaviivainen käyrä näytteen vapautumista heti valmistamisen jälkeen. Toisin kuin edellä esitetyillä näytteillä ei vapautumista määritetty vain kolmen kuukauden vaan myös kuu-30 den kuukauden varastoinnin jälkeen. Kaikki kolme käyrää ; ovat likimain päällekkäisiä, joten myös puolen vuoden va rastointia jän jälkeen saavutetaan sama vapautuminen kuin heti valmistuksen jälkeen.
Kuten edellä esitetyissä esimerkeissä, ei esimer-35 kissä 1 kuvatulla HPLC-menetelmällä todettu mitään hajoamistuotteita kuuden kuukauden varastoinnin jälkeen.
9 95775
Esimerkki 5
Menettely noudattaa esimerkissä 4 kuvattua sillä poikkeuksella, että akrylaattikopolymeeriä ei liuoteta 50-prosenttiseksi etyyliasetaattiin, vaan 40-prosenttiseksi 5 liuotinseokseen (etyyliasetaatti:etanoli:heptanoli:meta- noli 64:25:9:2) ja se sisältää silloitusainetta. Vapautu misen graafinen esitys on annettu kuvioissa 9-10.
Kuten edellä olevissa esimerkeissä, esittää jatku-vaviivainen käyrä näytteen vapautumista heti valmistuksen 10 jälkeen. Toisin kuin aiemmin esitetyillä näytteillä ei vapautumista määritetty vain kolmen kuukauden, vaan myös kuuden kuukauden varastoinnin jälkeen. Kaikki kolme käyrää kulkevat likimain päällekkäin, joten myös puolen vuoden varastointiajan jälkeen saavutetaan sama vapautuminen kuin 15 heti valmistuksen jälkeen.
Esimerkistä 5 on huomattava, että fysostigmiiniä käytetään tosin liuottimessa, nimittäin etanolissa, joka voi hajottaa vaikuttavan aineen hydrolyyttisesti [Pfeiffer, S., Behnsen, G. ja Kuhn, L., Pharmazie 27 20 (1972)]; ratkaisevaa on kuitenkin, että se vaikuttaa vain lyhyesti ja valolta suljettuna, koske se levittämisen jälkeen poistetaan kokonaan varovasti kuivaamalla. Jo esitetyistä syistä johtuen ei peruspolymeeri eikä kovahartsi tai pehmitin vaikuttavaan aineeseen.
.. 25 Vaikuttavan aineen stabiilisuutta varten on tär- « • · keää, etteivät käytetyt polymeerit, hartsit ja pehmittimet sisällä hydroksyyliryhmiä eikä polyetoksiryhmiä, koska osa vaikuttavasta aineesta, joka liuotetaan, joutuu muutoin hydrolyysin alaiseksi. Sen vuoksi hartsit ja pehmittimet 30 valitaan estereiden yhdisteluokasta.
Vaikuttavan aineen stabiilisuutta varten on myös liuottimen tai liuotinseoksen valinta tärkeä, koska liuotin ennen kuivausta vaikuttaa fysostigmiiniin useiden tuntien ajan. Kuplien muodostumisen ehkäisemiseen mahdolli-35 sesti välttämättömän korkeammalla kiehuvan liuottimen 10 95775 osuuden on oltava pieni. Tämä saavutetaan kyseenä olevassa keksinnössä siten, että valitaan butanonin ja n-heptaanin seos, joka muodostaa atseotrooppisen seoksen (butanoni:n-heptanoni-suhde 70:30, kiehumispiste: 77eC, butanonin kie-5 humispiste: 79,6 °C, n-heptaanin kiehumispiste: 98,5 °C).
Siten voidaan vain varovaisella kuivauksella päästä maksimi jäännöskosteuteen: 0,4 %.
Koska polyakrylaateilla ei ole taipumusta kuplien muodostukseen, ei tämä menettelytapa ollut esimerkeissä 4 10 ja 5 välttämätön.
»
I H i Utu l.l I M
Claims (13)
1. Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi ihol- 5 le, joka systeemi käsittää vaikuttavaa ainetta läpäisemättömän peitekerroksen, liimautuvan varastokerroksen ja mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevan suojakerroksen, (i) sekoittamalla vaikuttava aine, fysostigmiini, 10 yhdessä liimautuvan varastokerroksen aineosien kanssa homogeeniseksi liuoksessa, (ii) levittämällä tämä liuos vaikuttavaa ainetta läpäisemättömälle peitekerrokselle, (iii) poistamalla liuotin ja 15 (iv) päällystämällä liimautuva varastokerros mah dollisesti suojakerroksella, tunnettu siitä, että vaihe (i) suoritetaan liuottamalla varastokerroksen aineosat, jotka käsittävät a) 10 - 90 paino-% polymeerimateriaalia, joka on 20 valittu styreeniin ja 1,3-dieeneihin pohjautuvista lohko- sekapolymeereista, polyisobutyleenistä, akrylaatti- ja/tai metakrylaattipohjäisistä polymeereistä, ja mahdollisesti lisäksi hydratun kolofonin estereistä, b) 0 - 30 paino-% hiilivetyihin ja/tai estereihin .. 25 pohjautuvaa pehmitintä, ja • c) 0,1 - 20 paino-% fysostigmiiniä, alhaalla kiehuvaan liuottimeen, joka on butanonin ja n-heptaanin liuotinseos, ja vaihe (iii) suoritetaan kuivaamalla noin 50 °C:ssa 30 niin, että saavutetaan alle 0,4 paino-%:n maksimijäännös- ·· kosteus.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varastokerroksen aineosat eli polymeerit, hartsit ja pehmitin eivät sisällä vapaita hyd- 35 roksyyliryhmiä eikä polyetoksiryhmiä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää lineaarista styreeni-isopreeni-styreeni-lohkokopolymeeriä. 95775 12
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää lineaarista styreeni-butadieeni-styreeni-lohkokopolymeeriä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 5. e t t u siitä, että polymeerimateriaali sisältää it sestään silloittuvaa, 2-etyyliheksyyliakrylaatin, vinyy-liasetaatin, akryylihapon ja titaanikelaattiesterin akry-laattikopolymeeriä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- ,10 n e t t u siitä, että polymeerimateriaali sisältää it sestään silloittumatonta, 2-etyyliheksyyliakrylaatin, vi-nyyliasetaatin ja akryylihapon akrylaattikopolymeeriä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää met- 15 akrylaattiin perustuvana polymeerinä dimetyyliaminoetyyli- metakrylaattiin ja neutraaleihin metakryylihappoestereihin perustuvaa kopolymeeriä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää hydra- 20 tun kolofonin esterinä sen metyyliesteriä.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää hyd-ratun kolofonihartsin esterinä sen glyseriiniesteriä.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että varastokerros sisältää peh- mittimenä dioktyylisykloheksaania.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varastokerros sisältää peh-mittimenä di-n-butyyliadipaattia.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varastokerros sisältää peh-mittimenä triglyseridejä.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varastokerros sisältää peh- 35 mittimenä isopropyylimyristaattia. 13 95775
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3843239A DE3843239C1 (fi) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | |
| DE3843239 | 1988-12-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI896099A0 FI896099A0 (fi) | 1989-12-19 |
| FI95775B true FI95775B (fi) | 1995-12-15 |
| FI95775C FI95775C (fi) | 1996-03-25 |
Family
ID=6369855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI896099A FI95775C (fi) | 1988-12-22 | 1989-12-19 | Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi iholle |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089267A (fi) |
| EP (1) | EP0376067B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0784379B2 (fi) |
| KR (1) | KR950015058B1 (fi) |
| CN (1) | CN1045355A (fi) |
| AT (1) | ATE105488T1 (fi) |
| AU (1) | AU614209B2 (fi) |
| CA (1) | CA2006404C (fi) |
| CS (1) | CS277066B6 (fi) |
| DD (1) | DD290580A5 (fi) |
| DE (2) | DE3843239C1 (fi) |
| DK (1) | DK651289A (fi) |
| ES (1) | ES2056185T3 (fi) |
| FI (1) | FI95775C (fi) |
| GE (1) | GEP19960440B (fi) |
| HU (1) | HU205252B (fi) |
| IE (1) | IE64200B1 (fi) |
| IL (1) | IL92680A (fi) |
| LT (1) | LT3785B (fi) |
| MY (1) | MY104491A (fi) |
| NO (1) | NO180072C (fi) |
| NZ (1) | NZ231907A (fi) |
| PH (1) | PH25853A (fi) |
| PL (1) | PL162690B1 (fi) |
| PT (1) | PT92652B (fi) |
| RU (1) | RU2011384C1 (fi) |
| UA (1) | UA18868A (fi) |
| YU (1) | YU47077B (fi) |
| ZA (1) | ZA899878B (fi) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3843238C1 (fi) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| US5241925A (en) * | 1988-12-27 | 1993-09-07 | Dermamed | Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments |
| US5332577A (en) * | 1988-12-27 | 1994-07-26 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
| US5324521A (en) * | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Dermamed | Systems for transdermal administration of medicaments |
| NZ237241A (en) * | 1990-03-02 | 1993-11-25 | Pharmetrix Corp | Method for increasing the storage stability of physostigmine |
| DE4010079A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus |
| WO1991015176A1 (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-17 | Pharmetrix Corporation | Device and method for enhanced administration of physostigmine |
| DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
| DE4238223C1 (de) * | 1992-11-12 | 1994-05-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
| DE4301782C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-08-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit |
| DE4342174C1 (de) | 1993-12-10 | 1995-05-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung |
| DE4400770C1 (de) * | 1994-01-13 | 1995-02-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| JP3947564B2 (ja) | 1994-10-28 | 2007-07-25 | キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド | 接着剤付き吸収性物品 |
| TW304167B (fi) * | 1995-01-30 | 1997-05-01 | Lilly Co Eli | |
| US5810960A (en) * | 1995-03-08 | 1998-09-22 | Nitto Denko Corporation | Paint film-protective sheet |
| DE19706824C1 (de) * | 1997-02-21 | 1998-03-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales oder topisches Plastersystem mit Polyacrylatmatrix mit verbesserten physikalischen Eigenschaften |
| DE19906979B4 (de) | 1999-02-19 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit |
| DE10119862A1 (de) | 2001-04-24 | 2002-11-07 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Verwendung von Galanthamin zur Behandlung von Krankheitserscheinungen des zentralen Nervensystems aufgrund von Intoxikationen mit psychotropen Substanzen |
| DE10119863A1 (de) * | 2001-04-24 | 2002-11-07 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung von psychiatrischen oder zerebralen Krankheitserscheinungen |
| DE10129265A1 (de) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
| DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
| DE10159745A1 (de) * | 2001-12-05 | 2003-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Langzeittragekomfort |
| MXPA05002254A (es) * | 2002-08-30 | 2005-06-08 | Alza Corp | Construccion de refuerzo multilaminar estampable y registrable. |
| DE10318714B4 (de) * | 2003-04-25 | 2006-03-23 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Wirkstoff-Kombinationen und Therapien zur Bekämpfung des Alkoholmissbrauches |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| AT500143A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Cholinesterase-inhibitoren in liposomen sowie deren herstellung und verwendung |
| CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
| EP1604686A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Axonyx, Inc. | Use of phenserine and a HMG CoA reductase inhibitor for delaying Alzheimer's disease progression |
| CN1320006C (zh) * | 2005-03-24 | 2007-06-06 | 上海交通大学 | 包含酯基部分带酯基基团的丙烯酸酯的组合物 |
| CN1326894C (zh) * | 2005-03-24 | 2007-07-18 | 上海交通大学 | 包含酯基部分带烷氧基的丙烯酸酯的组合物 |
| CN1320008C (zh) * | 2005-03-24 | 2007-06-06 | 上海交通大学 | 包含酯基部分带羧基基团的丙烯酸酯的组合物 |
| CN1320009C (zh) * | 2005-03-24 | 2007-06-06 | 上海交通大学 | 包含酯基部分带羟基基团的丙烯酸酯的组合物 |
| CN1320005C (zh) * | 2005-03-24 | 2007-06-06 | 上海交通大学 | 包含酯基部分带烷烃基的丙烯酸酯的组合物 |
| CN1994290B (zh) * | 2006-01-04 | 2011-03-16 | 上海医药工业研究院 | 卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法 |
| GB0809905D0 (en) * | 2008-06-02 | 2008-07-09 | Secr Defence | A Transdermal drug delivery device |
| KR101317158B1 (ko) | 2011-02-18 | 2013-10-15 | 조선대학교산학협력단 | 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제 |
| DE102019201431A1 (de) | 2019-02-05 | 2020-08-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Feststoffreservoir |
| DE102019201430A1 (de) | 2019-02-05 | 2020-08-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Transportmedium |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| US3921363A (en) | 1974-05-17 | 1975-11-25 | Preston Metal & Roofing Prod | Cross member with end connector |
| JPS5620514A (en) * | 1979-07-27 | 1981-02-26 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Plaster for remedy of skin disease |
| JPS596285B2 (ja) * | 1980-09-22 | 1984-02-10 | 日東電工株式会社 | 外用部材 |
| JPS57116011A (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-19 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation |
| JPS6066758A (ja) * | 1983-09-21 | 1985-04-16 | 日東電工株式会社 | 医薬製剤 |
| DE3344691A1 (de) * | 1983-12-10 | 1985-06-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffabgasesysteme |
| ATE42901T1 (de) * | 1984-03-05 | 1989-05-15 | Nitto Denko Corp | Haftendes arzneimittelpraeparat fuer perkutane absorption. |
| IL72684A (en) * | 1984-08-14 | 1989-02-28 | Israel State | Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs |
| US4680172A (en) * | 1985-03-05 | 1987-07-14 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4765985A (en) * | 1985-03-05 | 1988-08-23 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4668506A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing and amino acid polymer |
| DE3629304A1 (de) * | 1986-08-28 | 1988-03-24 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung |
| US4911707A (en) * | 1987-02-13 | 1990-03-27 | Ciba-Geigy Corporation | Monolithic user-activated transdermal therapeutic system |
| DE3743945A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3843238C1 (fi) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE3843239A patent/DE3843239C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-13 IL IL92680A patent/IL92680A/xx unknown
- 1989-12-14 MY MYPI89001753A patent/MY104491A/en unknown
- 1989-12-14 ES ES89123085T patent/ES2056185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-14 EP EP89123085A patent/EP0376067B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-14 DE DE58907647T patent/DE58907647D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-14 AT AT8989123085T patent/ATE105488T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-18 US US07/452,529 patent/US5089267A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-18 AU AU46845/89A patent/AU614209B2/en not_active Ceased
- 1989-12-19 YU YU240789A patent/YU47077B/sh unknown
- 1989-12-19 FI FI896099A patent/FI95775C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 CS CS897191A patent/CS277066B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 IE IE407989A patent/IE64200B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 DK DK651289A patent/DK651289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-20 NZ NZ231907A patent/NZ231907A/xx unknown
- 1989-12-20 PH PH39751A patent/PH25853A/en unknown
- 1989-12-21 UA UA4742793A patent/UA18868A/uk unknown
- 1989-12-21 PT PT92652A patent/PT92652B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 RU SU894742793A patent/RU2011384C1/ru active
- 1989-12-21 CA CA002006404A patent/CA2006404C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 ZA ZA899878A patent/ZA899878B/xx unknown
- 1989-12-21 DD DD89336083A patent/DD290580A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 HU HU896713A patent/HU205252B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 NO NO895171A patent/NO180072C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 CN CN89109818A patent/CN1045355A/zh active Pending
- 1989-12-22 KR KR1019890019756A patent/KR950015058B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 PL PL28294989A patent/PL162690B1/pl unknown
- 1989-12-22 JP JP1331444A patent/JPH0784379B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-17 GE GEAP19931588A patent/GEP19960440B/en unknown
-
1994
- 1994-01-31 LT LTIP1842A patent/LT3785B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95775B (fi) | Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi iholle | |
| KR100300477B1 (ko) | 활성성분으로서 갈란타민을 포함하는 경피치료시스템 | |
| US6791003B1 (en) | Dual adhesive transdermal drug delivery system | |
| US5306503A (en) | Patch with a high content of softening ingredients | |
| RU2052997C1 (ru) | Трансдермальная терапевтическая система для нанесения лекарственного средства и способ ее получения | |
| JPH07138153A (ja) | 有効薬剤の経皮供給 | |
| KR20070089235A (ko) | 활성화 가능한 과포화 및 제어된 투과 촉진을 갖는 경피치료 시스템 | |
| JP2005506297A (ja) | ペルゴリドの経皮送達 | |
| KR100674768B1 (ko) | 데옥시페가닌 경피 치료 시스템 | |
| FI95772B (fi) | Menetelmä aktiivisena aineosana norpseudoefedriiniä sisältävän transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi | |
| US5705186A (en) | Pharmaceutical composition for the systemic transdermal administration having the active substance morphine-6-glucuronide | |
| RU2108812C1 (ru) | Трансдермальная терапевтическая система и способ ее получения | |
| CN110869009B (zh) | 氨吡啶tts | |
| SI8912407A (sl) | Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema z fizostigminom kot dejavno sestavino |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GMBH & CO. KG |