FI95774B - Menetelmä transdermaalisen, terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi iholle - Google Patents
Menetelmä transdermaalisen, terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi iholle Download PDFInfo
- Publication number
- FI95774B FI95774B FI896098A FI896098A FI95774B FI 95774 B FI95774 B FI 95774B FI 896098 A FI896098 A FI 896098A FI 896098 A FI896098 A FI 896098A FI 95774 B FI95774 B FI 95774B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- physostigmine
- layer
- matrix
- process according
- active substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
95774
Menetelmä transdermaalisen, terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi iholle
Keksintö koskee menetelmää fysostigmiiniä vaikutta-5 vana aineosana sisältävän transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi.
Kirjallisuudessa on kuvattu fysostigmiinin käyttöä Alzheimerin taudin hoidossa, jolloin eri kirjoittajat arvioivat aineen tehokkuuden eri tavoin. Kun alkaloidilla on 10 korkea ensimmäisen läpäisyn vaikutus (first pass effect) - fysostigmiinin biosaatavuus oraalisen annon jälkeen on 5 % - täytyy poikkeavien tulosten johtua annostelun vaihtoehdoista.
DE-patenttihakemusjulkaisussa 35 28 979 kuvataan 15 koostumus, joka sisältää fysostigmiinin lisäksi karboksyy-lihappoa, jolla on keskipitkä ketju; tämän koostumuksen kantajana voi olla sidos, irtokappale tai kompressi, jotka kiinnitetään siteen avulla paikalleen. Tämä käyttötapa sinänsä ei ole terapeuttinen systeemi, minkä vuoksi ehdo-• 20 tetaan, että sidos, kompressi tai irtokappale varustetaan varastosisäkerroksella, läpäisemättömällä suojasulkukal-volla tai läpäisemättömällä suojakalvolla ja että varaston ja ihon väliin sijoitetaan tarkemmin kuvaamaton diffuusiota säätelevä membraani. Diffuusiota säätelevää membraania . 25 tai suojakalvoa ei ole kuvattu lähemmin. Karboksyylihapot on kuvattu nimenomaan vaikuttaviksi siirtovälineiksi lääkeaineen annostelemiseksi ihon läpi, joka lääkeaine ei muutoin voisi tunkeutua ihon läpi. Tämä väittämä ei ole tieteellisesti paikkansa pitävä.
30 DE-patentissa 36 06 892 kuvataan fysostigmiinin sekä muiden vaikuttavien aineiden hidastettu annostelu * lääkkeenä, joka voi tapahtua ihon läpi. Mitään spesifistä koostumusta ei ilmoiteta, lisäksi viitataan jo kuvattuun koostumukseen (US-patentti 3 921 363).
95774 2 (
Edellä mainittujen, ainoastaan epämääräisten kuvausten ohella transdermaalisista terapeuttisista systeemeistä ei kummassakaan hakemusjulkaisussa käsitellä fysos-tigmiinin epästabiilisuutta, joka on tunnustettu jo var-5 hain (Eber,W., Pharmaz. Ztg., 32, 483 (1888); Herzig, J. ja Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 (1897); Herzig, J. ja Lieb, H., samassa lehdessä, 39, 285 (1918); Solvay, A.A., J. Chem. Soc. (Lontoo) 101, 978 (1912). Nopeaan hajoamiseen perustuva epästabiilisuus asettaa fysostigmiinin käy-10 tölle farmasiassa tiukat rajat.
Keksinnön tehtävänä on siten saattaa fysostigmiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola transdermaali-sen terapeuttisen systeemin muotoon, josta fysostigmiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola vapautuu 24 15 tunnin ajanjakson aikana säädetysti ja jolloin fysostigmiini ei merkittävästi hajoa esivalmistettua, transdermaa-lista terapeuttista systeemiä varastoitaessa.
Keksinnön kohteena on menetelmä transdermaalisen, terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi fysostigmiinin 9 20 annostelemiseksi iholle, joka järjestelmä sisältää vaikuttavaa ainetta läpäisemättömän peitekerroksen, liimautuvan varastokerroksen ja mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevan suojakerroksen, jolloin ennalta valmistetulle, it-seliimautuvalle, mahdollisesti uudelleen irrotettavissa 25 olevalla suojakerroksella varustetulle matriisikerrokselle sovitetaan tekstiilipintakudos, tekstiilipintakudokselle levitetään fysostigmiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa liuoksena, joka sisältää vähintään 25 pai-no-% fysostigmiiniä, jolloin muodostuu vaikuttavan aineen 30 varasto, minkä jälkeen matriisi ja vaikuttavan aineen va- *· rasto varustetaan peitekerroksella.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että matriisiin lisätään suuri määrä emäksistä polymeeriä, kuten dimetyyliaminoetyylimetakrylaattiin ja muihin neut-35 raaleihin metakryylihappoestereihin pohjautuvaa kationis ta kopolymeeria.
3 95774
Tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisesti siten, että vähintään 25 % fysostigmiiniä liuotetaan liuottimeen tai liuotinseokseen, jonka on oltava fysiologisesti siedettävä, jolloin voidaan luottaa siihen, että ei vain fy-5 sostigmiini, vaan myös liuotin siirtyy matriisin läpi.
Tämä liuos voidaan puristaa esim. DE-hakemusjulkaisussa 36 29 304 kuvatun puristusmenetelmän avulla matriisille, jolle on etukäteen levitetty vaikuttavaa ainetta läpäisemättömällä, mahdollisesti uudelleen irrotettavissa oleval-10 la suojakerroksella varustettu tekstiilipintakudos. Seu-raavaksi puristettu tekstiilipintakudos ja matriisi päällystetään ennalta valmistetulla, samoin vaikuttavaa ainetta läpäisemättömällä päällystekerroksella. Sopivalla stanssausvälineellä, jonka pinta-ala on pyöreä ja selvästi 15 suurempi kuin kudosmaton pinta-ala, stanssataan kudosmatto keskisesti. Seuraavaksi vaikuttavaa ainetta sisältämätön liimareuna ristikoidaan.
Fysostigmiini voidaan antaa transdermaalisesti kan-, taja-aineen avulla, joka koostuu vaikuttavaa ainetta lä- 20 päisemättömästä tukikerroksesta, liimautuvasta kerroksesta, joka sopii vaikuttavan aineen vastaanottamiseen, sekä mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevasta suojakerroksesta, jolle on ominaista, että varastointikerros on kontaktiliimautuva ja se sisältää 50 - 99,9 paino-% poly-25 meerimateriaalia, 0-20 paino-% pehmennintä sekä 0,1 - 30 paino-% liuotinta fysostigmiiniä varten.
Menetelmä on periaatteessa tunnettu ja kuvattu DE-hakemus julkaisussa 36 29 304. Edellä mainitussa hakemus-julkaisussa on kuitenkin nikotiiniemäs esimerkkiaineena.
30 Koska nikotiiniemäs on huoneen lämpötilassa juokseva, ei menetelmää voitu soveltaa yksinkertaisesti. Lisäksi fysostigmiini tuli lisätä liuokseen suurena prosenttiosuutena, eli vähintään 25-prosenttisena, jolloin jauhemuotoisten aineosien yksittäisannostus on tosin kiinteiden lääkeaine-35 muotojen teknologiassa nopeaa, puolikiinteiden lääkeaine- 95774 4 muotojen teknologiassa se on täysin tuntematonta, koska tätä ongelmaa ei tähän mennessä ole esitetty. Samanaikaisesti täytyy liuottimen täyttää vielä kolme tärkeää vaatimusta: 5 - se ei saa hajottaa erittäin epästabiilia fysostigmiiniä, - sen on oltava fysiologisesti vaaraton, - sen on tehtävä mahdolliseksi, että fysostigmiini on systeemin valmistuksen aikana erittäin hyvin liukoinen, mutta varastoinnin aikana vain vähän liukoinen.
.10 Karboksyylihapot, joissa on yli 10 hiiliatomia, täyttävät mainitut vaatimukset. Sekoittamalla fysostigmiiniä näihin yhdisteisiin on tuloksena sekä liukeneminen että myös suolan muodostus. Periaatteessa tällaiset valmisteet ovat huoneen lämpötilassa juoksevia.
15 Matriisissa olevan vaikuttavan aineen liukoisuutta vähennetään siten, että matriisiin sekoitetaan suurempi osuus emäksistä polymeeriä (jolloin saavutetaan riittävä vapautuminen), esimerkiksi kationista kopolymeeriä, joka perustuu dimetyyliaminoetyylimetakrylaattiin ja toiseen 20 neutraaliin metakryylihappoesteriin. Sen vuoksi matriisin lisäämisen jälkeen on seurauksena happo-emäs-reaktio kar-boksyylihapon ja emäksisen polymeerin välillä, jolloin vaikuttavan aineen liukoisuus vähentyy merkittävästi. Esimerkeissä esitettyjen vapautumisarvojen avulla voidaan ; 25 osoittaa, että vapautumisnopeus kasvaa matriisissa olevan emäksisen polymeerin osuuden kasvaessa.
Seuraavassa kuvataan systeemin rakenne kaavamaisesti .
Päällyskerros 4 voi koostua taipuisasta tai ei-30 taipuisasta materiaalista ja se voi olla muodostettu yksi-tai monikerroksiseksi. Aineet, joita voidaan käyttää sen valmistamiseen, ovat polymeerisiä aineita, kuten polyetee-niä, polypropeenia, polyetyleenitereftalaattia tai polyamidia. Muina materiaaleina voidaan käyttää myös metalli-35 folioita, kuten alumiinifoliota, yksinään tai polymeeri- 5 95774 substraatilla päällystettynä (jälkimmäisessä tapauksessa 5). Voidaan käyttää myös tekstiilikudoksia, kun varaston aineosat eivät fysikaalisista ominaisuuksistaan johtuen pysty läpäisemään tekstiilimateriaalia. Edullisessa toteu-5 tusmuodossa päällyskerros 4 on sideaine, joka antaa lami-naatille lujuutta ja toimii esteenä laminaatin ainesosien häviämiselle. Sen lisäksi ovat sopivia myös alumiinilla tyhjiössä höyrystetyt foliot tai yhdistelmäaineet.
Matriisi 1 liittyy päällyskerrokseen. Neljäntoista 10 päivän varastoinnin aikana siirtyy fysostigmiini vaikuttavan aineen varastosta 2 matriisiin 1 ja kyllästää sen niin, että matriisista tulee varastokerros. Tällä matriisilla on se ominaisuus, että se varmistaa järjestelmän koossapysymisen. Se koostuu peruspolymeeristä ja mah-15 dollisesti muista lisäaineista. Peruspolymeeri valitaan fysostigmiinin fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien mukaan. Esimerkkipolymeereinä ovat kautsu, kautsun-kaltaiset polymeerit, synteettiset homo-, ko- tai lohkopo-, lymeerit, polyakryylihappoesterit ja niiden kopolymeerit.
'· 20 Periaatteessa tulevat kysymykseen kaikki polymeerit, joita käytetään kontaktiliimojen valmistuksessa, jotka ovat fysiologisesti vaarattomia ja jotka eivät hajota fysostig-miiniä. Erityisen edullisia ovat ne, jotka koostuvat loh-kokopolymeereistä, jotka perustuvat styreeniin ja 1,3-di-, , 25 eeniin, polyisobuteenista tai akrylaatti- ja/tai metakry- laattipolymeereistä. Lohkokopolymeereistä, jotka perustuvat styreeniin ja 1,3-dieeniin, käytetään aivan erityisesti lineaarisia styreeni-isopreeni-lohkokopolymeerejä.
Akrylaattipohjaisina polymeereinä ovat edullisia 30 2-etyyliheksyyliakrylaatin, vinyyliasetaatin ja akryyli- '1 hapon akrylaattikopolymeerit titaanikelaattiesterin kanssa tai ilman sitä. Metakrylaatteina ovat edullisia kopolymeerit, jotka perustuvat dimetyyliaminoetyylimetakrylaattei-hin ja neutraaleihin metakryylihappoestereihin. Hydratun 35 kolofonihartsin esterinä käytetään edullisesti erityisesti sen metyyli- ja glyseriiniesteriä.
95774 6
Mahdollisten lisäaineiden luonne riippuu käytetystä polymeeristä ja vaikuttavasta aineesta: toimintansa mukaan lisäaineet voidaan luokitella pehmittimiin, tahmeutusai-neisiin, stabilisaattoreihin, kantaja-aineisiin, diffuu-5 siota ja läpäisevyyttä sääteleviin lisäaineisiin tai täyteaineisiin. Tässä yhteydessä kysymykseen tulevat, fysiologisesti vaarattomat aineet ovat alan ammattimiehen tuntemia. Varastokerroksella on sellainen ominaistarttuvuus, että varmistetaan kestävä kontakti ihoon.
10 Esimerkkeinä sopivista pehmittimistä voidaan maini ta dikarboksyylihappojen diesterit, esim. di-n-butyyliadi-paatti, sekä triglyseridit, erityisesti keskipituisen ketjun omaavat kookosöljyn kapryyli/kapriinihappojen triglyseridit .
15 Matriisin 1 ja päällyskerroksen 4 välissä on vai kuttavan aineen varasto 2. Se koostuu tekstiilipintaku-doksesta ja fysostigmiiniliuoksesta. Tekstiilipintakudos voi olla kuitukangaspyörylä (kuituseos, viskoosirayon-villa/puuvilla, 50:50, pintapaino 40 kg/m2, tai 20 80 g/m2), jonka halkaisija voi olla 20 - 50 mm. Muut teks tiilit ja halkaisijat ovat mahdollisia.
Yhdisteinä, joissa on vähintään yksi hapan ryhmä, ovat edullisia korkeammat rasvahapot, koska siirtyvien happojen aiheuttama ihoärsytyksen laajuus riippuu happojen 25 ketjun pituudesta. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat öljyhappo, isosteariinihappo, undekeenihappo ja versatii-nihappo.
Irtoava suojakerros, joka on kosketuksessa varas-tokerrokseen, ja joka poistetaan ennen käyttöä, koostuu 30 esimerkiksi samoista materiaaleista, joita käytetään pääl-. lyskerroksen 4 valmistamiseen, sillä edellytyksellä, että se voidaan tehdä irtoavaksi, kuten esim. silikonikäsitte-lyllä. Muita irtoavia suojakerroksia ovat esim. polytet-rafluorieteeni, käsitelty paperi, sellofaani, polyvinyy-35 likloridi. Jos laminaatti jaetaan ennen suojakerroksen 7 95774 lisäämistä käyttövalmiiseen muotoon (laastareiksi), niin tällöin voidaan levitettävät suojakerrosmuodot varustaa ulkonevalla päällä, jonka avulla ne voidaan helpommin irrottaa laastarista.
5 Seuraavassa kuvataan valmistusta:
Ensin valmistetaan matriisi 1, jonka koostumus on määritelty yksittäisissä esimerkeissä. Päällyskalvon poistamisen jälkeen levitetään pyöreä kuitukangas, jonka pinta-ala on 13,72 cm2. Kuitukankaana käytetään kuitukangas-10 kuituseosta, jossa viskoosirayonvilla/puuvilla-suhde on 70:30, pintapaino on 40 g/m2. Lopuksi leikataan kuitukankaalla päällystetystä matriisista suorakulmio, jonka pinta-ala on 56 cm2. Kuitukangas ja matriisi on esitetty kuviossa 1 ja kuviossa 2. Sopivalla laitteella, esim. tippa-15 pipetillä, levitetään kuitukankaalle fysostigmiiniä, liuotettuna 25-%:iseksi öljyhappoon tai 35-%:iseksi undekeeni-happoon. Mainitut määrät on annettu yksittäisissä resepti-esimerkeissä .
Levittämisen jälkeen vaikuttavan aineen varasto 2 20 ja matriisi 1 peitetään päällyskerroksella 4. Päällysker-ros on liimakaistale, joka koostuu multiakryylikopolymee-ristä, joka on sivelty 15 pm polyesterikalvolle. Liuottimen poistamisen jälkeen pintapaino on 30 g/m2. Peittämisen jälkeen lävistetään pyöreä alue, 21,23 cm2, siten, että 25 vaikuttavalla aineella kostutettu kuitukangas on keskellä (kuviot 3 ja 4). Lopuksi poistetaan reunat ja transdermaa-lista, terapeuttista systeemiä varastoidaan 14 päivän ajan, 40 °C:ssa.
Keksinnön mukaisen järjestelmän muodostaminen on 30 esitetty kuvioissa 1-4. Kuvio 1 osoittaa ylhäältä päin . ’.. kuitukankaan 2, joka on levitetty matriisille 1. Kuitu kankaan 2 matriisille 1 levittämisen jälkeen lisätään nestemäinen vaikuttavan aineen valmiste, josta muodostuu vaikuttavan aineen varasto 2. Seuraavaksi peitetään päällys-35 ainekerroksella matriisi 1 ja vaikuttavan aineen varasto 95774 8 2. Seuraavaksi stanssataan. Reunat poistetaan leikkaamalla. Kuvat 2 ja 3 osoittavat kaavamaisesti ylhäältä päin (kuvio 2) ja poikkileikkauksena (kuvio 3), kuinka vaikuttavan aineen varasto 2 on leikkauksen jälkeen matriisin 1 5 ja pohjakerroksen 3 päällä.
Systeemi on esitetty täydellisesti kuvion 4 poikkileikkauksessa. Kuvioissa 1-4 tarkoittavat: 1 matriisia 2 vaikuttavan aineen varastoa tai kuitukangasta 10 3 suojakerrosta 4 päällyskerrosta 5 metallifoliota.
Reseptiesimerkki Esimerkki 1: 15 Matriisin valmistus: 10,91 kg 2-etyyliheksyyliakry- laatista, vinyyliasetaatista ja akryylihapon titaanike- laattiesteristä muodostetun, itsestään silloittuvan ak- rylaattikopolymeerin 40-%:inen liuos, liuotinseos, joka koostuu etyyliasetaatista, etanolista, heptaanista ja me-20 tanolista, (64:25:9:2) ja 2,4 kg kationisen kopolymeerin, joka perustuu dimetyyliaminoetyylimetakrylaattiin ja neutraaliin metakryylihappoesteriin, 50-%:ista liuosta etyyliasetaatissa sekoitetaan huoneenlämpötilassa 360 grammaan kapryyli/kapriinihapon triglyseridiä sekoittajan avulla.
25 Pyyhkäisyterällä sivellään alumiinilla höyrystetty polyes-terikalvo ja peitetään se LDPE-kalvolla. Pintapainon tulisi olla välillä 260,0 - 275 g/m2.
Matriisin 1 koostumus:
Itsestään silloittuvaa akrylaattikopolymeeria ACP: 74 % 30 Metakrylaattikopolymeeria MCP 20 %
Kapryyli/kapriinihappojen triglyseridejä (TriG) 6 % 100 % 9 95774 LDPE-kalvo otetaan pois ja kuitukangas levitetään. Kuitukankaalle tuodaan tippapipetillä seos, jossa on 12 mg fysostigmiiniä ja 36 mg öljyhappoa.
Kaikki muut esimerkit ja esimerkki I on esitetty 5 seuraavassa taulukossa. In vitro -vapautuminen määrittiin ravistusvesihauteessa 37 °C:ssa. Akseptoriaine oli 100 ml fysiologista keittosuolaliuosta, joka vaihdettiin kokonaan 2, 4 ja 8 tunnin jälkeen. Konsentraatiot määritettiin 2, 4, 8 ja 24 tunnin jälkeen UV-spektroskopialla.
10 Taulukossa esitetyt vapautumisarvot on aina mitat tujen konsentraatioiden summia.
Taulukko 1 esittää esimerkkien I - IV koostumuksen ja in vitro -vapautumisen. Näissä esimerkeissä käytettiin kussakin samaa matriisia, mutta vaihdeltiin levitysmäärää; 15 fysostigmiini levitettiin 25-%:isena öljyhappoon liuotettuna.
Taulukko 1:
Vapautuminen (mg) (%)
Esimerkki fysostigmiini PP 2 h 4 h 8 h 24 h 24 h 20__ I 12 mg 260 1,64 2,28 3,17 5,62 46,8 II 12 mg 180 3,28 4,60 6,29 9,19 76,6 III 16 mg 260 2,77 4,03 6,71 10,38 56,1 IV 20 mg 180 6,43 9,15 12,76 17,47 87,4 25 PP = matriisin pintapaino (g/m2)
Havaitaan, että fysostigmiinimäärien määrien kasvaessa ei vain absoluuttinen, vaan myös suhteellinen vapautuminen nousee.
Esimerkeissä IV - XXIII liuotettiin kussakin 20 mg 30 fysostigmiiniä 60 milligrammaan öljyhappoa. Matriisin pro sentuaalista koostumusta ja pintapainoa (PP) vaihdeltiin.
• ·
Tiedot matriiseista on annettu taulukossa 2.
Taulukossa lyhennykset merkitsevät seuraavaa: Α0Ρχ: itsestään silloittuva akrylaattikopolymeeri, joka 35 koostuu 2-etyyliheksyyliakrylaatista, vinyyliasetaatista 95774 10 ja akryylihaposta, titaanikelaattiesterin ollessa sil-loitusaineena.
ACP2: Itsestään silloittumaton akrylaattikopolymeeri, joka koostuu 2-etyyliheksyyliakrylaatista, vinyyliasetaatista 5 ja akryylihaposta.
NCP: kopolymeeri, joka perustuu dimetyyliaminoetyylimetak-rylaattiin ja neutraaliin metakryylihappoesteriin.
TriG: kapryyli/kapriinihappojen triglyseridi.
K.E.: kolofoni-hartsihapon esteri glyseriinin kanssa.
\ 1 :l ' IN -t Hill lilt*»·· · 95774 11
-P
0) m
M
3
P
3 <0 ε o 3 nJ 33 P r-'in'^f'i-n'^-ifsocrirsc^rn n« tn jSTrrHnminajeoTrf-tOieo^· r- tn rrr^n.r^ntomoooeocnror.
•H OH rH rl rH rH r-l rH rH rH rH «-H rH rl H __________________
P CP VO^rtN . VOrHrHtTtrHOrHrHr'· CU
36£Γ~ΗΊ|ωοπιηπΝ>ηθ'Γ' ^ (β"— .............
0joorHr-.-lr~omu>U3vomTh~ rs
It3 3 Ή H rt Ή 1 1 > <u 1 C-------------
O Ή muir-t-^cn^rirHint/ir-crieQ
V4gx!>-IOOincr<eoTj'«a'rnw>,3',3' l/H
•P 3 .............
-rl -P o· cr>iri 03 mut ιη^ 13· 's’ ρί enin co >3_______________________________ r n, 'ncoinrHLOinLDLO.HcoifiO rl x: TT in LO Ον Γ" rl O rH r-t m n r-' r- (Q^tNtonmnrrrifnor^f^vnfOin •n ________ . MiiMriNHCinriMNfi n Z eeeeeeee eeeee j -.D'G'tnCnd'tntntT'tJiO'D't^D' *λι «Tooooootnooooo o " tl100<NrlrHrHrHa>Cn<NrHM'^r'>3'
^Hnoiri<NrorinmrncM<-tfM
Tl if iP rtc if Jf df ij "> 1" o O O O o 2 h- rH H rl rH rl E . ......
tn ' nj >. .... .·
to iflj I , I | I I I . . I O I O I O
m tn ' · f: >i a >i a >i a O -H k] a; -n a-r-1 o. n a
ΌΡ5 V >J yj rl Hj rl dj ι—I |Q
0 ^ Ä x οχιολοχ: 3 --—:---
E
O
M
M O iP iP if if iPiPiPifiPifeP
3 -H II
.. i-H t. Ό TJi OM CH rj· -r?t T3> r3> rj< -vr rj· % ·1 P--------
JPiPiPiPiPiPiPiPiPiPePiP OP
O n.
JJ fiOOOOOOOOOOOO o QJ _ CH OM ΓΜ «M CM OI rl PH «N · rH rl m M· > c---- a>
(1) JPJPiPiPiPJPJPinOP.)PiPiPOP
P
r 'ilOOOCOOOOWtDO'P'OVO
. ^ pL(r~'t--t--r'-cocoeou>»of~inin^j·
* O 'Ή 'Ή 1rH 'H H r—I pH . »—I rH rH OM CM CM
< u< a. a, cl, a. a. a. a, a. a. a, a. o.
UUU UUUUO UU CJU u <<< < < < < < < < < < < PH ______________
•H
O Ai a: .1
^ P
3 a)
^ E H M
2 1rj M M M M > M
2 ri> M H M x M H M H > >
^ WM>>>>MXXXXXXX
12 95774
P
(V
01 m
3 H
-P M
3 > >
S H X
E
0 3 mm
33 x M
σ* »n H· ^ vo m <-* «CinOlVnOfNMr·*
'sr^OTVi^-Hf^iN Π M M M «-I r-l M M
.—. io eo c~ to <r> o m
0> Xl ro 00 f-i *T \D Oi CO
E .......
COtOfOOtMlOMI"
H H H
3 <1)----- C es co r- r- oj •H .C «r cv) «n M h- v m S^rtrovow'J'coin -P__^__ 3 o in ·*τ <o ro ro in ^ £ CM en M· ui cn r- in nj ~ ^«NcNvo'rincomm
n M N N M fi H
e e e s e e e
S N N \ N N N
-.b»Öit»0i0>Ö»0t Jroomtnooo tu m on σ> -J· in CO m ro M ΓΙ ΓΊ ro 0 in in tn in
-— rH
tff> — c O c o o 01 Oi Dl Oi Oi m Oi Oi Oi Oi Oi ^ n} iq id td id w js js. A js x: m >1 >i >1 I I >1 >1 •H -n -n -ro -n -n
1-3 iH r—I M MM
O O O__O O
*· O
^.ICJCdC JPJPJTJT
li ^«PlOlOlOlOlOlfl ^.»r ne ύτ <χ* oc oc <* ^ooooooo
*- tj> rs (N M <M C-J CN
• _ ac ,)c λ* ύτ x x ύτ SO O' O' ^ ^ O' O' U) Φ h h· 'ö ^ '(N * Vh Vh Vn ‘r\i rg ’ r\i υυυυυυυυ <<<<<<<<
H
Ai
AS
P
1 M M
5 H M MM
m M M N MMM
,2>>HXXXX
W xxxxx -xx 13 95774
Esimerkeissä XXIV - XXXI annosteltiin kussakin 20 mg fyso-stigmiiniä sekoitettuna undekeenihappoon. Matriisin prosentuaalista koostumusta ja pintapainoa vaihdeltiin; tiedot matriiseista on annettu taulukossa 3.
95774 14 id •rl
CO
X
3 H
+J H H
3 H X M
nj > > h X X
E h Q « · · » * g co cö co co co
K M M M X M
r— ,t;incn.HCN<r>o<y>r-
CTl UI <r> U~1 CO UI m M
^(NHHHHrHrlrlrH
£_____ (N VO n M M O' gXiOTrnt-ir-mmioio JJco -T oi m <» m oo <r> vo
~ »—I M M
^ m to σ> pm Tf o oi tr
-U χ: PM T CM Oi te VO f— CO
3 ' ' · · ' · - 3 T o ιο oi in co tn vd v
CU M
> uioji— ooootno
x;ovcr>ooooavofN
ri r- τ in s* tn m tr m rt n M rt n r» rt n ΕΕΕΚΕΠΚΚ cnDiDiCntJiCnCJitn pj o m ui tr» o ui o in pj o Οί Ot 0> c-I O o O'
rs pm m (N n n <N (N
dP dP
o o
rl i—I
CO
> :*j i i i i ω ta i i
H XX
J
CJ?
•H dP OP dP dP dP dP
U I » - · jn Ό VO TT tr TT tr
dPdPdPdPdPdPdPdP
CU _ rjraooooooo rs oi oi rs pm rs mm
dPdPdPdPdPdPdPdP
TT TT O ro M3 Ό VO CD
[— Γ— 00 '() ΙΟ Ό O) CO
"Λη "M V*T VM ‘«M '-!4 VM “M
i( {UCUOtCUlUOtPiCU CU
υυυυυυυυυ n---------
O X
X X
X M M
3 CU MM
Ή E > M M M X H
3 ^m>>>>mXX
to «xxxxxxxx ^ «xxxxxxxx
Il : kB.t litII I UU . , 15 95774
Kuviot 5 ja 6 osoittavat in vitro -vapautumiskäyt-täytymisen esimerkissä XXX, joka on umpimähkään valittu.
Kun vapautunut määrä kuluneen ajan neliöjuuren funktiona -kuten melkein kaikissa esimerkeissä - antaa suoran, voi-5 daan osoittaa, että on kehitetty järjestelmiä, jotka vapauttavat vaikuttavaa ainetta matriisin ohjaamana, jolloin Higuchin mallin vaatimukset tulevat selvästi täytetyksi.
Osoittautui, että vapautuminen määräytyy karboksyy-lihapon moolisuhteesta emäksiseen polymeeriin. Voidaan , 10 osoittaa, että vapautuminen on sitä suurempi, mitä vähemmän happoa ja mitä enemmän emäksistä polymeeriä sekoitetaan. Vapautuminen on sitä suurempi, mitä vähemmän on varastoinnin jälkeen dissosioitumatonta happoa käsillä; kun undekeenihappoa käytetään moolimäärältään vähemmän kuin 15 öljyhappoa, on myös ymmärrettävää, miksi samassa matriisissa undekeeninäyte vapauttaa enemmän fysostigmiiniä kuin öljyhapponäyte. Pehmittimen porrastuksen avulla voidaan osoittaa, ettei pehmittimellä ole vaikutusta in vitro -vapautumiseen.
20 >» <
Claims (17)
1. Menetelmä transdermaalisen, terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi 5 iholle, joka järjestelmä sisältää vaikuttavaa ainetta läpäisemättömän peitekerroksen, liimautuvan varastokerrok-sen ja mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevan suojakerroksen, jolloin ennalta valmistetulle, itseliimautu-valle, mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevalla 10 suojakerroksella varustetulle matriisikerrokselle sovitetaan tekstiilipintakudos, tekstiilipintakudokselle levitetään fysostigmiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa liuoksena, joka sisältää vähintään 25 paino-% fyso-stigmiiniä, jolloin muodostuu vaikuttavan aineen varasto, 15 minkä jälkeen matriisi ja vaikuttavan aineen varasto varustetaan peitekerroksella, tunnettu siitä, että matriisiin lisätään suuri määrä emäksistä polymeeriä, kuten dimetyyliaminoetyylimetakrylaattiin ja muihin neut-. raaleihin metakryylihappoestereihin pohjautuvaa kationis- : 20 ta kopolymeeria.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että transdermaalinen terapeuttinen systeemi varastoidaan valmistuksensa jälkeen 14 päiväksi, jolloin fysostigmiini siirtyy vaikuttavan aineen 25 varastosta matriisiin siten, että matriisista tulee varas-tokerros.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varastokerroksena käytetään matriisia, joka sisältää 10 - 90 paino-% polymeerimateri- 30 aalia, joka on valittu styreenin ja 1,3-dieenin lohkokopo-lymeereista, polyisobutyleenistä ja akrylaatti- ja/tai metakrylaattipohjäisistä polymeereistä, jolloin matriisiin lisätään suuri määrä emäksistä polymeeriä, mahdollisesti hydratun kolofonihartsin esteriä, 0-30 paino-% hiilive-35 tyihin ja/tai estereihin pohjautuvaa pehmitintä, ja joi- 95774 loin matriisiin sovitetaan vaikuttavan aineen varasto, joka sisältää fysostigmiiniä vähintään 25-%:isena liuoksena ja karboksyylihappoa, joka sisältää enemmän kuin 10 hiiliatomia, jolloin vaikuttavan aineen varasto sisältää 5 välittömästi valmistuksen jälkeen 15 - 85 paino-% fysos-tigmiiniliuosta, joka sisältää 0,1 - 70 paino-% fysostigmiiniä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää 10 itsestään silloittuvaa, 2-etyyliheksyyliakrylaatin, vinyy- liasetaatin, akryylihapon ja titaanikelaattiesterin akry-laattikopolymeeriä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää 15 itsestään silloittumatonta, 2-etyyliheksyyliakrylaatin, vinyyliasetaatin ja akryylihapon akrylaattikopolymeeriä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää . metakrylaattiin perustuvana polymeerinä dimetyyliamino- ? 20 etyylimetakrylaattiin ja neutraaleihin metakryylihappo- estereihin perustuvaa kopolymeeriä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää hydratun kolofonihartsin esterinä sen metyyliesteriä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää hydratun kolofonihartsin esterinä sen glyseriiniesteriä.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varastokerros sisältää peh- 30 mittimenä dioktyylisykloheksaania.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varastokerros sisältää peh-mittimenä di-n-butyyliadipaattia.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että varastokerros sisältää peh-mittimenä triglyseridiä. 95774
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varastokerros sisältää peh-mittimenä isopropyylimyristaattia.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että vaikuttavan aineen varastossa oleva fysostigmiiniliuoksen liuotinaine on yhdiste, jossa on vähintään yksi hapan ryhmä.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jossa on vähintään 10 yksi hapan ryhmä, on karboksyylihappo.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karboksyylihappo käsittää öl-jyhapon ja undekeenihapon.
16. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että karboksyylihappo käsittää ok-tadekaanihappojen seoksen.
17. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karboksyylihappo käsittää versatiinihapon. * 1 · 95774
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3843238A DE3843238C1 (fi) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | |
| DE3843238 | 1988-12-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI896098A0 FI896098A0 (fi) | 1989-12-19 |
| FI95774B true FI95774B (fi) | 1995-12-15 |
| FI95774C FI95774C (fi) | 1996-03-25 |
Family
ID=6369854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI896098A FI95774C (fi) | 1988-12-22 | 1989-12-19 | Menetelmä transdermaalisen, terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi iholle |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5391375A (fi) |
| EP (1) | EP0377147B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0784380B2 (fi) |
| KR (1) | KR950015057B1 (fi) |
| CN (1) | CN1044226A (fi) |
| AT (1) | ATE105489T1 (fi) |
| AU (1) | AU613814B2 (fi) |
| CA (1) | CA2006398C (fi) |
| CS (1) | CS277067B6 (fi) |
| DD (1) | DD290582A5 (fi) |
| DE (2) | DE3843238C1 (fi) |
| DK (1) | DK651189A (fi) |
| ES (1) | ES2057080T3 (fi) |
| FI (1) | FI95774C (fi) |
| GE (1) | GEP19980993B (fi) |
| HU (1) | HU206041B (fi) |
| IE (1) | IE64834B1 (fi) |
| IL (1) | IL92679A0 (fi) |
| LT (1) | LT3705B (fi) |
| LV (1) | LV10383B (fi) |
| MY (1) | MY105073A (fi) |
| NO (1) | NO180107C (fi) |
| NZ (1) | NZ231908A (fi) |
| PH (1) | PH25852A (fi) |
| PL (1) | PL160971B1 (fi) |
| PT (1) | PT92651B (fi) |
| RU (1) | RU2052997C1 (fi) |
| YU (1) | YU47076B (fi) |
| ZA (1) | ZA899882B (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3843239C1 (fi) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| US5241925A (en) * | 1988-12-27 | 1993-09-07 | Dermamed | Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments |
| US5332577A (en) * | 1988-12-27 | 1994-07-26 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
| US5252334A (en) * | 1989-09-08 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| US5324521A (en) * | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Dermamed | Systems for transdermal administration of medicaments |
| DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
| GB9118028D0 (en) * | 1991-08-21 | 1991-10-09 | Secr Defence Brit | Improved transdrmal formulations |
| DE69331896T2 (de) * | 1992-07-13 | 2002-09-26 | Seiko Epson Corp | Flächenhafte beleuchtungsvorrichtung und flüssigkristallanzeige |
| DE4238223C1 (de) * | 1992-11-12 | 1994-05-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
| DE4332094C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-09-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE4342174C1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-05-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung |
| DE4429791C2 (de) * | 1994-08-23 | 1997-04-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Medizinischer Haftkleber auf Basis von Polyacrylaten und dessen Verwendung |
| US20070179197A1 (en) * | 2000-05-01 | 2007-08-02 | Accera, Inc. | Compositions and methods for improving or preserving brain function |
| WO2001082928A1 (en) * | 2000-05-01 | 2001-11-08 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism |
| WO2007115282A2 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Accera, Inc. | Use of ketogenic compounds for treatment of age-associated memory impairment |
| US6440465B1 (en) * | 2000-05-01 | 2002-08-27 | Bioderm, Inc. | Topical composition for the treatment of psoriasis and related skin disorders |
| US6835750B1 (en) | 2000-05-01 | 2004-12-28 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II |
| CA2517929A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Accera Inc. | Novel-chemical entities and methods for their use in treatment of metabolic disorders |
| US20060252775A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Henderson Samuel T | Methods for reducing levels of disease associated proteins |
| US20070135376A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-06-14 | Accera, Inc. | Method to reduce oxidative damage and improve mitochondrial efficiency |
| CA3078084C (en) | 2007-07-31 | 2023-08-15 | Cerecin Inc. | Use of genomic testing and ketogenic compounds for treatment of reduced cognitive function |
| WO2010003114A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Neuera Pharmaceuticals, Inc. | Monoglyceride of acetoacetate and derivatives for the treatment of neurological disorders |
| US8105809B2 (en) * | 2008-07-03 | 2012-01-31 | Accera, Inc. | Enzymatic synthesis of acetoacetate esters and derivatives |
| ITPI20090066A1 (it) * | 2009-05-26 | 2010-11-27 | Consiglio Nazionale Ricerche | Metodo per produrre un dispositivo applicabile a tessuti biologici, in particolare un patch per trattare tessuti danneggiati, e dispositivo ottenuto con tale metodo |
| DE102009056745A1 (de) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Peptiden |
| US8828181B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-09-09 | E I Du Pont De Nemours And Company | Temperature switchable adhesives comprising a crystallizable oil |
| US8409703B2 (en) | 2010-07-23 | 2013-04-02 | E I Du Pont De Nemours And Company | Temperature switchable adhesive assemblies with temperature non-switchable tack |
| DE102019201431A1 (de) | 2019-02-05 | 2020-08-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Feststoffreservoir |
| DE102019201430A1 (de) | 2019-02-05 | 2020-08-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Transportmedium |
| JP2022540356A (ja) * | 2019-06-28 | 2022-09-15 | パスポート テクノロジーズ、インコーポレイテッド | 経皮薬物送達パッチ、薬物送達系、および薬物送達方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US921363A (en) | 1908-07-09 | 1909-05-11 | William L Chrysler | Pitman connection. |
| US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| JPS5620514A (en) * | 1979-07-27 | 1981-02-26 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Plaster for remedy of skin disease |
| JPS596285B2 (ja) * | 1980-09-22 | 1984-02-10 | 日東電工株式会社 | 外用部材 |
| JPS57116011A (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-19 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation |
| JPS58148815A (ja) * | 1982-02-26 | 1983-09-05 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 複合医薬製剤の製法 |
| DE3344691A1 (de) * | 1983-12-10 | 1985-06-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffabgasesysteme |
| ATE42901T1 (de) * | 1984-03-05 | 1989-05-15 | Nitto Denko Corp | Haftendes arzneimittelpraeparat fuer perkutane absorption. |
| IL72684A (en) * | 1984-08-14 | 1989-02-28 | Israel State | Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs |
| US4765985A (en) * | 1985-03-05 | 1988-08-23 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4680172A (en) * | 1985-03-05 | 1987-07-14 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4668506A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing and amino acid polymer |
| DE3629304A1 (de) * | 1986-08-28 | 1988-03-24 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung |
| US4917676A (en) * | 1986-11-20 | 1990-04-17 | Ciba-Geigy Corporation | User-activated transdermal therapeutic system |
| DE3743945A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3843239C1 (fi) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE3843238A patent/DE3843238C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-13 IL IL92679A patent/IL92679A0/xx unknown
- 1989-12-14 MY MYPI89001761A patent/MY105073A/en unknown
- 1989-12-14 DE DE58907649T patent/DE58907649D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-14 AT AT8989123086T patent/ATE105489T1/de active
- 1989-12-14 EP EP89123086A patent/EP0377147B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-14 ES ES89123086T patent/ES2057080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-18 AU AU46844/89A patent/AU613814B2/en not_active Ceased
- 1989-12-19 YU YU240689A patent/YU47076B/sh unknown
- 1989-12-19 IE IE407889A patent/IE64834B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 FI FI896098A patent/FI95774C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 CS CS897192A patent/CS277067B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 PH PH39753A patent/PH25852A/en unknown
- 1989-12-20 NZ NZ231908A patent/NZ231908A/xx unknown
- 1989-12-20 DK DK651189A patent/DK651189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 RU SU894742774A patent/RU2052997C1/ru active
- 1989-12-21 CA CA002006398A patent/CA2006398C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 HU HU896714A patent/HU206041B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PT PT92651A patent/PT92651B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 DD DD89336085A patent/DD290582A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 NO NO895172A patent/NO180107C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 ZA ZA899882A patent/ZA899882B/xx unknown
- 1989-12-22 JP JP1331443A patent/JPH0784380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-22 KR KR1019890019755A patent/KR950015057B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 PL PL1989282947A patent/PL160971B1/pl unknown
- 1989-12-22 CN CN89109821A patent/CN1044226A/zh active Pending
-
1993
- 1993-04-26 US US08/076,682 patent/US5391375A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-31 GE GEAP19931349A patent/GEP19980993B/en unknown
- 1993-08-06 LV LVP-93-1012A patent/LV10383B/lv unknown
- 1993-12-14 LT LTIP1589A patent/LT3705B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95774B (fi) | Menetelmä transdermaalisen, terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi fysostigmiinin annostelemiseksi iholle | |
| US5306503A (en) | Patch with a high content of softening ingredients | |
| FI89243C (fi) | Terapeutiskt system och foerfarande foer dess anstaellning | |
| IL108235A (en) | A skin-to-skin healing system that contains galatamine | |
| US20180256562A1 (en) | Transdermal Delivery System | |
| FI112325B (fi) | Menetelmä laastarin valmistamiseksi, jolla voidaan ihon läpi antaa haihtuvia, farmaseuttisesti vaikuttavia, kemiallisesti emäksisiä aineosia | |
| KR20130029035A (ko) | 약물의 경피 흡수를 증대시키기 위한 조성물 및 패치 제제 | |
| CA2845165C (en) | Composition for enhancing transdermal absorption of drug and patch preparation | |
| EP2570122B1 (en) | Composition for Enhancing Transdermal Absorption of A Drug and Patch Preparation | |
| EP1231906A2 (de) | Transdermales therapeutisches system enthaltend leich flüchtige wirkstoffe | |
| KR20000070798A (ko) | 신장 가능한 경피형 치료 시스템 | |
| JP5386205B2 (ja) | 経皮吸収型貼付剤 | |
| JP5085062B2 (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| JP2004529891A (ja) | 部分的ドーパミン−ｄ２作用薬の投与用の経皮治療吸収システム | |
| HRP930588A2 (en) | Therapeutic transdermal system having physostigmine as an active ingredient, and process for its development |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GMBH & CO. KG |