FI93425B - Process for the preparation of orally stabilized, active substance retarded and controlled release, drug preparation - Google Patents
Process for the preparation of orally stabilized, active substance retarded and controlled release, drug preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FI93425B FI93425B FI880210A FI880210A FI93425B FI 93425 B FI93425 B FI 93425B FI 880210 A FI880210 A FI 880210A FI 880210 A FI880210 A FI 880210A FI 93425 B FI93425 B FI 93425B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lactide
- poly
- film
- glycolide
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
, 93425, 93425
Menetelmä valmistaa peroraalista stabiloitua, tehoainetta hidastetusti ja kontrolloidusti vapauttavaa, lääkevalmistetta Förfarande för framställning av peroralt stabiliserat, aktiv-ämne retarderat och kontrollerat frigörande, läkemedelspre-paratThe process for the preparation of an oral stabilized sustained-release and controlled-release drug formulation for oral stabilization, active retarders and controlled release formulations, medicated release formulations
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa peroraalista stabiloitua, tehoainetta hidastetusti ja kontrolloidusti vapauttavaa lääkevalmistetta.The invention relates to a process for the preparation of an oral stabilized, sustained and controlled release pharmaceutical preparation.
Monissa patenttijulkaisuissa on kuvattu peroraalisia, polymeerisiin tehoainekantajiin perustuvia lääkemuotoja, myös sellaisia, joista tehoaineen vapautuminen on hidastettua. Tällaisina kantajina käytetään esimerkiksi akryylihappopohjaisia polymeerejä, selluloosaa jne. Tällöin on havaittu haitalliseksi se, että useimmat kantajamateriaalit eivät ole fysiologisia aineita, joten niiden toksikologinen vaarattomuus on tutkittava laajojen tutkimusten avulla. Aineenvaihdunnan luonnonmukaiset kierrot hajottavat kehossa alempien hydroksikarboksyylihappo-jen, erityisesti glykolihapon ja maitohapon polymeerit ja kopolymeerit, ja ne ovat siten toksikologiselta kannalta vaarattomia. Kirurgiassa on jo kauan käytetty menestyksellisesti näihin polymeereihin pohjautuvia ommel- ja siirrostema-teriaaleja. Maito- ja glykolihapon kopolymeeristä olevat parenteraaliset lääkevalmisteet on julkaistu esimerkiksi eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 26 599 ja myös patenttijulkaisussa DE-OS 20 51 580. Näissä on kuvattu näistä polymeereistä muodostuvia lääkevalmisteita, joilla on se ominaisuus, että ne vapauttavat tehoaineen pidemmän aikavälin kuluessa, esimerkiksi 14 päivän ja yhden vuoden välillä. Tämä on toivottavaa parenteraalisissa depottimuodoissa, mutta nämä näyttävät olevan täysin sopimattomia oraalisiin lääkevalmisteisiin maito- ja glykolihapon polymeereihin pohjautuvien lääkevalmisteiden hitaan vapautumisnopeuden vuoksi.Many patent publications describe oral dosage forms based on polymeric active ingredients, including those in which the release of the active ingredient is delayed. For example, acrylic acid-based polymers, cellulose, etc. are used as such carriers. In this case, it has been found detrimental that most carrier materials are not physiological substances, so their toxicological safety must be investigated by extensive studies. The natural cycles of metabolism are broken down in the body by polymers and copolymers of lower hydroxycarboxylic acids, especially glycolic acid and lactic acid, and are thus toxicologically harmless. Suture and inoculum materials based on these polymers have long been used successfully in surgery. Parenteral preparations of a copolymer of lactic and glycolic acid are disclosed, for example, in European Patent Application 26 599 and also in DE-OS 20 51 580. These describe preparations of these polymers which have the property of releasing the active ingredient over a longer period, for example 14 days and between one year. This is desirable in parenteral depot forms, but these appear to be completely unsuitable for oral pharmaceuticals due to the slow release rate of pharmaceuticals based on lactic and glycolic acid polymers.
2 934252,93425
Esillä olevan keksinnön tavoitteena on tuoda esiin menetelmän valmistaa peroraalista applikointimuotoa, josta tehoaineen vapautuminen on hidastettua ja joka muodostuu toksisesti vaarattomasta polymeerimateriaalista ja joka samanaikaisesti mahdollistaa vapautumisnopeuden suuren muuntelun käyttämällä samaa "peruspolymeeriä".It is an object of the present invention to provide a process for preparing an oral application form in which the release of the active ingredient is delayed and which consists of a toxicly harmless polymeric material and at the same time allows a high variation in the release rate using the same "base polymer".
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että siitä, että biologisesti hajoava kantajamateriaali tai päällystysmateriaali, joka on valittu joukosta glykolidi, L-lak-tidi, D-laktidi, D,L-laktidi, meso-laktidi, poly-L-laktidi, poly-D-laktidi, poly-D,L-laktidi, poly(L-laktidi-ko-glykolidi) ja poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi) tai yhden tai useamman yhdistelmä, yhdessä 0,1 - 20 % kanssa tehoainetta liuotetaan tai suspendoidaan helposti haihtuvaan luottimeen, kaadetaan kalvoksi ja annetaan kuivua, minkä jälkeen kalvo jauhetaan 50 - 500 μιη raekokoon ja saatu jauhe, johon mahdollisesti on lisätty tavanomaisia apuaineita, täytetään kapseleihin tai puristetaan tableteiksi.The method according to the invention is characterized in that the biodegradable carrier material or coating material selected from glycolide, L-lactide, D-lactide, D, L-lactide, meso-lactide, poly-L-lactide, poly -D-lactide, poly-D, L-lactide, poly (L-lactide-co-glycolide) and poly (D, L-lactide-co-glycolide) or a combination of one or more, together with 0.1 to 20% the active substance is dissolved or suspended in a volatile solvent, poured into a film and allowed to dry, after which the film is ground to a grain size of 50 to 500 μιη and the resulting powder, to which conventional excipients may be added, is filled into capsules or compressed into tablets.
Keksinnön mukaisesti saadaan tehoainepitoinen, tabletin, jauheen, granulaatin, kapselin tai pelletin muodossa oleva applikointimuoto, jonka pohjana ovat biologisesti hajoavat sykliset karboksyylihappoesterit, niiden oligomeerit, ko-oligomeerit, niiden homo- ja/tai kopolymeerit ja jotka vapauttavat tehoaineen yhtäjaksoisesti 24 tunnin sisällä.According to the invention, there is provided an active ingredient-containing application form in the form of a tablet, powder, granulate, capsule or pellet, based on biodegradable cyclic carboxylic acid esters, their oligomers, co-oligomers, their homo- and / or copolymers and which release the active ingredient continuously within 24 hours.
Joillakin edellä kuvatuilla laktoneilla sekä niistä valmistetuilla oligomeereillä ja polymeereillä esiintyy asymmetriakes-kuksia. Kantajamateriaalien valmistamiseen sopivia lähtömateriaaleja ovat oikealle kiertävät muodot, vasemmalle kiertävät muodot, optisesti inaktiiviset raseemiset muodot, optisesti inaktiiviset meso-muodot sekä koostumukseltaan mielivaltaiset yksittäisten muotojen seokset.Some of the lactones described above, as well as oligomers and polymers prepared therefrom, have centers of asymmetry. Suitable starting materials for the preparation of carrier materials include dextrorotatory forms, dextrorotatory forms, optically inactive racemic forms, optically inactive meso forms, and mixtures of individual forms of arbitrary composition.
3 934253,93425
Ko-oligomeerit ja kopolymeerit kuvatuista laktoneista voidaan valinnan mukaan valmistaa siten, että eri monomeeriyksiköt jaetaan tilastollisesti tai että ne ovat eripituisina segmentteinä polymeeriketjuissa. Sopivia kantajamateriaaleja ovat sekä tilastolliset ko-oligomeerit ja kopolymeerit sekä segmentti-ko-oligomeerit että -polymeerit.Co-oligomers and copolymers of the described lactones can optionally be prepared by statistically dividing the different monomer units or by having segments of different lengths in the polymer chains. Suitable carrier materials include both statistical co-oligomers and copolymers, as well as segment co-oligomers and polymers.
Kuvatut oligomeerit, polymeerit ja kopolymeerit voidaan valmistaa eri tavoin. Joissakin patenttijulkaisuissa on kuvattu hydroksikarboksyylihappojen kondensointi ja toisissa patenttijulkaisuissa taas laktonien renkaan aukaiseva polyme-rointi, esimerkiksi: f -H20 r ffi-iThe described oligomers, polymers and copolymers can be prepared in various ways. Some patents describe the condensation of hydroxycarboxylic acids and others the ring-opening polymerization of lactones, for example: f -H 2 O r ffi-i
HO-C-COOH .-o 0“G“C— -3- I L. RHO-C-COOH.-O 0 “G“ C— -3- I L. R
L ϊo^°-CL ϊo ^ ° -C
RR
Mainittujen oligomeerien, polymeerien ja kopolymeerien valmistaminen ei yleensä ole kriittinen lääkevalmisteiden kantajamateriaalina käytön kannalta. Oligomeerit, ko-oligomeerit, polymeerit ja kopolymeerit ovat sopivia ja siten keksinnön kohteena riippumatta siitä, onko ne valmistettu kondensoimalla hydroksihapoista ja niiden johdoksista tai polymeroimalla laktoneista. Oligomeerejä, ko-oligomeerejä, polymeerejä ja kopolymeerejä kutsutaan yksinkertaisuuden vuoksi laktonien polymeereiksi ottamatta tällöin huomioon valmistustapaa, polymeroitumisastetta tai muita ominaisuuksia.The preparation of said oligomers, polymers and copolymers is generally not critical to the use of pharmaceutical preparations as a carrier material. Oligomers, co-oligomers, polymers and copolymers are suitable and thus the subject of the invention, regardless of whether they are prepared by condensation of hydroxy acids and their derivatives or by polymerization from lactones. Oligomers, co-oligomers, polymers and copolymers are referred to for the sake of simplicity as polymers of lactones, regardless of the method of preparation, the degree of polymerization or other properties.
Hyvänä pidettyjä kantajamateriaaleja tai päällystysmateriaaleja ovat polymeerit ja kopolymeerit glykolidista, L-lakti-dista, D,L-laktidista, D-laktidista, 1,4-dioksanonista ja kaprolaktonista. Kopolymeerit voivat olla muodostetut 4 93425 kahdesta tai useammasta komonoraeeristä. Kunkin komonomeerin pitoisuus voi vaihdella välillä 1 ja 99 %.Preferred carrier materials or coating materials include polymers and copolymers of glycolide, L-lactide, D, L-lactide, D-lactide, 1,4-dioxanone and caprolactone. The copolymers may be formed from 4,93425 of two or more comonorers. The content of each comonomer can vary between 1 and 99%.
Erityisen hyvänä pidettyjä laktoneja ovatLactones are considered to be particularly good
Glykolidi L-laktidi D-laktidi D,L-laktidi (rasemaatti) meso-laktidiGlycolide L-lactide D-lactide D, L-lactide (racemate) meso-lactide
Erityisen hyvänä pidettyjä polymeerejä ovat Poly-L-laktidi Poly-D-laktidi Poly-D,L-laktidiParticularly preferred polymers are Poly-L-lactide Poly-D-lactide Poly-D, L-lactide
Poly (L-laktidi-ko-glykolidi), jossa on alle 55 mooli-% glykolidiaPoly (L-lactide-co-glycolide) with less than 55 mol% glycolide
Poly (D,L-laktidi-ko-glykolidi), jossa on alle 55 mooli-% glykolidiaPoly (D, L-lactide-co-glycolide) with less than 55 mol% glycolide
Halutun vapautumisnopeuden saavuttamiseksi voidaan keksinnön mukaiset lääkevalmisteet valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmillä:In order to achieve the desired release rate, the pharmaceutical preparations according to the invention can be prepared, for example, by the following methods:
Edellä määritellynlainen polymeeri tai kopolymeeri liuotetaan tai suspendoidaan helposti haihtuvaan liuottimeen, kuten esimerkiksi dikloorinvetaaniin ja tähän lisätään tehoainetta. (Tässä valmistusmenetelmässä voidaan luonnollisesti käyttää vain sellaisia polymeerejä tai kopolymeerejä, jotka liukenevat riittävästi helposti haihdutettavaan liuottimeen tai ainakin turpoavat siinä.) Glykolidista ja laktidista muodostuvan kopolymeerin liukoisuus pienenee glykolidin osuuden kasvaessa. Kopolymeerit, joissa glykolidin osuus on yli 55 %, eivät enää liukene kyseeseen tuleviin helposti haihtuviin liuottimiin. Tässä menetelmässä saatu liuos tai suspensio kaadetaan kalvoksi ja liuotin poistetaan.A polymer or copolymer as defined above is dissolved or suspended in a volatile solvent such as dichloromethane and an active ingredient is added thereto. (Only polymers or copolymers which are sufficiently soluble or at least swellable in the volatile solvent can naturally be used in this production method.) The solubility of the copolymer of glycolide and lactide decreases as the proportion of glycolide increases. Copolymers with a glycolide content of more than 55% are no longer soluble in the relevant volatile solvents. The solution or suspension obtained in this method is poured into a film and the solvent is removed.
Tämän jälkeen näin muodostunut kalvo jauhetaan raekokoon välille 10 ja 500 jum kyseisen polymeerin rasittumislämpö- 5 93425 tilan alapuolella. Raekoon valinnan avulla on mahdollista vielä enemmän muuttaa vapautumisnopeutta. Näin saatu jauhe voidaan puristaa joko suoraan tableteiksi tai täyttää kapse-leihin. Polymeerin ja tehoaineen suhde ei suurella alueella ole kriittinen. Se on tarkoituksenmukaisesti välillä 0,1 ja 20 %, mieluummin 0,5 ja 5 %. Tarpeen vaatiessa voidaan lääkevalmisteen valmistuksessa, so. kylmäjauhatuksessa tai tablettien puristuksessa käyttää mukana farmasiassa tavanomaisia apuaineita, kuten esimerkiksi maissitärkkelystä, laktoosia jne. Tehoainepitoisen polymerisaatin ja apuaineen välinen painosuhde kylmäjauhatuksessa voi vaihdella laajoissa rajoissa ja olla noin 10:1 - 1:4.The film thus formed is then ground to a grain size of between 10 and 500 microns below the stress temperature of the polymer in question. By selecting the grain size, it is possible to further change the release rate. The powder thus obtained can be compressed either directly into tablets or filled into capsules. The ratio of polymer to active ingredient over a large area is not critical. It is suitably between 0.1 and 20%, preferably between 0.5 and 5%. If necessary, in the manufacture of a medicinal product, i.e. in cold milling or compression of tablets, conventional pharmaceutical excipients such as corn starch, lactose, etc. are used. The weight ratio of active ingredient-containing polymerizer to excipient in cold milling can vary within wide limits and is about 10: 1 to 1: 4.
Eräs hyvänä pidetty polymeeri on poly-DL-laktidi, jonka polymeroitumisaste on välillä 4 ja 6. Muita hyvänä pidettyjä polymeerejä ovat poly-L-laktidi, jonka keskimääräinen molekyy-lipaino on noin 3.000, poly-L-laktidi (MP noin 43000), poly-D,L-laktidi (MP noin 36 3000). Kopolymeeri D,L-laktidi/ glykolidi 50/50 (MP noin 8000) sekä D,L-laktidi/glykolidi 75/25:sta muodostuva kopolymeeri, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 19 000.One preferred polymer is poly-DL-lactide having a degree of polymerization of between 4 and 6. Other preferred polymers include poly-L-lactide having an average molecular weight of about 3,000, poly-L-lactide (MP about 43,000), poly-D, L-lactide (MP about 36 3000). Copolymer D, L-lactide / glycolide 50/50 (MP about 8000) and D, L-lactide / glycolide 75/25 copolymer with an average molecular weight of about 19,000.
Tällä menetelmällä valmistetusta oraalisesta lääkevalmisteesta ei käytännöllisesti katsoen vapaudu lainkaan lääkeainetta mahassa viipymisen aikana, vaikkakin tabletit hajoavat mahassa erittäin nopeasti yksittäisiksi hiukkasiksi. Vapautuminen tapahtuu vasta niiden kulkeutuessa suoliston läpi, so. neutraalissa ympäristössä, jolloin tehoaine vapautuu yhtäjaksoisesti kolmesta 12 tuntiin ulottuvan ajan sisällä. Kuvatut ominaisuudet avaavat keksinnön mukaiselle lääkevalmisteelle mahdollisuuden vapauttaa tehoaineet pH-arvosta riippuvalla tavalla, so. yhä enemmän pH-arvon noustessa, kuten esimerkiksi haluttaessa vapauttaa tehoaine suolikana-vassa. Eräs käyttöalue on esimerkiksi myös mahanesteen kestävät depottitabletit.The oral drug product prepared by this method produces virtually no drug release during residence in the stomach, although the tablets disintegrate very rapidly into individual particles in the stomach. Release occurs only as they pass through the intestine, i. in a neutral environment, with the active substance being released continuously over a period of three to 12 hours. The described properties open up the possibility for the pharmaceutical preparation according to the invention to release the active ingredients in a pH-dependent manner, i. more and more as the pH rises, such as when it is desired to release the active ingredient in the intestinal tract. One area of application is, for example, gastro-resistant prolonged-release tablets.
6 934256,93425
Vapautumisnopevs on korkein pienimolekyylisellä poly-D,L-laktidilla. Vapautumista voidaan pidentää yhtäjaksoisesti sekoittamalla mukaan korkeampimolekyylisiä polymeerejä ja my-s laktidien tai glykolidien kopolymeerejä, jolloin on tapauskohtaisesti mahdollista sovittaa keksinnön mukainen lääkevalmiste tehoaineeseen ja hoidon tarpeiden mukaisesti.The release rate is highest for low molecular weight poly-D, L-lactide. The release can be prolonged continuously by mixing higher molecular weight polymers and also copolymers of lactides or glycols, whereby it is possible to adapt the pharmaceutical preparation according to the invention to the active ingredient and to the treatment needs.
Sen sijaan muiden polymeerien, esimerkiksi polyakrylaattien p (esimerkiksi Eudragit NE 30 D) mukaan sekoittaminen lisää vapautumisnopeutta.Instead, mixing with other polymers, e.g. polyacrylates p (e.g. Eudragit NE 30 D), increases the release rate.
Toinen tyyppi keksinnön mukaisia lääkevalmisteita ovat matriisityyppiset tabletit. Matriisitabletti valmistetaan tehoaineesta yhdessä polymeerin tai kopolymeerin tai niiden seoksen kanssa, mahdollisesti käyttämällä vähäisiä määriä farmasiassa tavanomaisia apuaineita, esimerkiksi magnesiumstea-raattia, aerosilia jne. tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi märkärakeistamalla muodostetusta granulaatista tai se valmistetaan myös polymeerimateriaalista ja tehoaineesta suorapu-ristamalla.Another type of pharmaceutical preparations according to the invention are matrix-type tablets. The matrix tablet is prepared from the active ingredient together with the polymer or copolymer or a mixture thereof, optionally using small amounts of pharmaceutically acceptable excipients, for example magnesium stearate, aerosol, etc. by known methods, for example from wet granulated granules or directly from polymeric material and active ingredient.
Seuraavassa on mainittu joitakin esimerkkejä polymeereistä ja kopolymeereistä, jotka sopivat erityisen hyvin matriisi-tyyppisten tablettien valmistamiseen:The following are some examples of polymers and copolymers which are particularly suitable for the preparation of matrix-type tablets:
Poly (L-laktidi), Molekyylipaino välillä 1000 ja 5000 (määritetty titraamalla pääteryhmät)Poly (L-lactide), Molecular weight between 1000 and 5000 (determined by titration of end groups)
Poly (L-laktidi), Ominaisviskositeetti on välillä 0,5 ja 1,5Poly (L-lactide), The intrinsic viscosity is between 0.5 and 1.5
Poly (D,L-laktidi), Ominaisviskositeetti on välillä 1,5 ja 2,5Poly (D, L-lactide), The intrinsic viscosity is between 1.5 and 2.5
Poly (D,L-laktidi-ko-glykolidi) 50:50, ominaisviskositeetti välillä 0,2 ja 1,0 7 93425Poly (D, L-lactide-co-glycolide) 50:50, intrinsic viscosity between 0.2 and 1.0 7 93425
Poly (D,L-laktidi-ko-glykolidi) 75:25, ominaisviskositeetti välillä 0,2 ja 1,0Poly (D, L-lactide-co-glycolide) 75:25, intrinsic viscosity between 0.2 and 1.0
Erityisen hyviä ovat seuraavassa annetut polymeerit ja kopolymeeritParticularly good are the polymers and copolymers given below
Poly-L-maitohappo M = 2000Poly-L-lactic acid M = 2000
Poly-L-laktidi M . = 43.000 visPoly-L-lactide M. = 43,000 vis
Poly-D,L-laktidi M . = 363.000 visPoly-D, L-lactide M. = 363,000 vis
Kopolymeeri /Poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi) 50:5=Copolymer / Poly (D, L-lactide-co-glycolide) 50: 5 =
Kopolymeeri /Poly(D,L-laktidi-kop-glykolidi) 75:25Copolymer / Poly (D, L-lactide-cop-glycolide) 75:25
Esitetty valitseminen koskee myös muita tässä hakemuksessa kuvattuja lääkemuotoja.The proposed selection also applies to the other dosage forms described in this application.
Näitä lukuja on pidettävä esimerkkimäisinä rajoittamatta keksintöä tällöin mainittuihin polymeereihin tai molekyyli-painoihin tai ominaisviskositeetteihin. Keksinnön mukaiselle matriisitabletille on tunnusomaista erittäin korkea tehoaineen pitoisuus, joka tehoaineesta riippuen voi olla 90 % asti. Alarajana pidetään tehoaineen 40 % pitoisuutta. Käytettäessä erittäin aktiivisia lääketehoaineita on usein tarpeellista työstää matriisitablettiin edellä annettua tehoainemäärää pienempi määrä; tässä tapauksessa on erittäin edullista työstää mukaan lisäksi helposti liukenevaa apuainetta, kuten esimerkiksi laktoosia, tai myös veteen niukasti liukenevia tai liukenemattomia apuaineita, jotta taattaisiin tehoaineen vapautuminen 24 tunnin sisällä.These figures are to be considered as exemplary, without limiting the invention to the polymers or molecular weights or intrinsic viscosities mentioned. The matrix tablet according to the invention is characterized by a very high concentration of active ingredient, which can be up to 90%, depending on the active ingredient. The lower limit is considered to be 40% of the active substance. When highly active active ingredients are used, it is often necessary to process the matrix tablet in an amount less than the amount of active ingredient given above; in this case, it is very advantageous to additionally incorporate a readily soluble excipient, such as lactose, or also sparingly water-soluble or insoluble excipients, in order to guarantee the release of the active ingredient within 24 hours.
Päinvastoin kuin edellä kuvatuissa nopeasti hajoavissa depottitableteissa tapahtuu tehoaineen vapautuminen keksinnön mukaisissa matriisitableteissa jo mahan alueella. Vapautumis-käyttäytymisen määrää polymeerin koostumuksen lisäksi myös matriisitabletin muoto. Molekyylipainon nostaminen pienentää vapautumisnopeutta.In contrast to the rapidly disintegrating prolonged-release tablets described above, the release of the active ingredient in the matrix tablets according to the invention already takes place in the gastric region. In addition to the composition of the polymer, the release behavior is also determined by the shape of the matrix tablet. Increasing the molecular weight reduces the release rate.
Vielä toinen suoritusmuoto keksinnön mukaisista lääkevalmis- s 93425 teista ovat peroraaliset antomuodot, jotka on varustettu hidastavalla päällysteellä, joka muodostuu jo kuvattujen rakenteiden I, II, III tai IV mukaisten kantajamateriaalien homo- tai kopolymeerianalogista - mieluummin laktidi/glyko-lidi homo- tai kopolymeeristä, mahdollisesti yhdistelmänä muiden polymeerien, kuten esimerkiksi vesiliukoisten polymeerien, kuten esimerkiksi polyetyleeniglykolin tai vedessä p turpoavien polymeerien, kuten esimerkiksi Eudragit NE 30 D-polymeerin kanssa. Hidastavien päällysteiden valmistustekniikka on ammattimiehen riittävästi tuntema eikä se vaadi mitään erityisiä selityksiä. Siten esimerkiksi pelletin (noin 1,0 - 1,6 mm) muodossa oleva tehoaine päällystetään sopivaan liuottimeen liuotetulla polymeerillä pyörökerros-rakeistus-laitteessa. Vastaavat päällysteet voidaan laittaa myös rakeistusastia-menetelmällä. Hidastavan päällysteen määrä on yleensä 3-30 paino-%, mieluummin 5-20, erityisesti 5-10 paino-%.Yet another embodiment of the 93425 pharmaceutical formulations of the invention are oral dosage forms provided with a retardant coating consisting of a homo- or copolymer analog of the carrier materials of structures I, II, III or IV already described - preferably a lactide / glycolide homo- or copolymer. optionally in combination with other polymers, such as water-soluble polymers, such as polyethylene glycol, or water-swellable polymers, such as Eudragit NE 30 D-polymer. The technique for making retarding coatings is sufficiently known to a person skilled in the art and does not require any specific explanation. Thus, for example, the active ingredient in the form of a pellet (about 1.0 to 1.6 mm) is coated with a polymer dissolved in a suitable solvent in a round bed granulator. Corresponding coatings can also be applied by the granulation vessel method. The amount of retarding coating is generally from 3 to 30% by weight, preferably from 5 to 20%, in particular from 5 to 10% by weight.
Polymeerin osuus käytetyssä suihkutusliuoksessa on yleensä 5 - 10 %. Kuten edellä jo matriisitabletin yhteydessä kuvattiin, tehoaine alkaa vapautua jo mahassa ja sitä voidaan muuttaa pitkän aikavälin sisällä muuttamalla molekyylipai-noa. Avautumisnopeuksia voidaan muuttaa yhdistämällä muiden vesiliukoisten polymeerien, kuten esimerkiksi polyetyleeni-glykolien (esimerkiksi polyetyleeniglykoli 6000) kanssa.The proportion of polymer in the spray solution used is generally 5 to 10%. As already described above in connection with the matrix tablet, the active ingredient starts to be released already in the stomach and can be changed in the long term by changing the molecular weight. Opening rates can be varied by combining with other water-soluble polymers such as polyethylene glycols (e.g., polyethylene glycol 6000).
Toisessa menetelmässä hienojakoinen polymeerimateriaali sekoitetaan tehoaineen ja mahdollisesti apuaineiden, kuten esimerkiksi laktoosin kanssa ja sen jälkeen suulakepuriste-taan. Tämän jälkeen tehoainepitoiset puristeet, esimerkiksi pienet sauvat, jatkokäsitellään sopiviksi galeenisiksi antomuodoiksi. Nk. suulakepuristusmenetelmällä valmistetuilla lääkeaineilla on se etu, että niiden valmistamisessa ei tarvitse käyttää mitään liuottimia.In another method, the finely divided polymeric material is mixed with the active ingredient and optionally excipients, such as lactose, and then extruded. The active ingredient-containing compacts, for example small rods, are then further processed into suitable galenic dosage forms. Nk. Extruded drugs have the advantage that they do not require the use of any solvents.
Keksinnön mukaiset lääkevalmisteet sopivat lisäksi määrättyjen tehoaineiden stabiloimiseen lääkeaineissa.The pharmaceutical preparations according to the invention are furthermore suitable for stabilizing certain active ingredients in medicaments.
ti.ti.
9 934259,93425
Fenyylietyyliamiini-tyyppisten sympatikomimeettien ryhmään kuuluvilla eräillä farmaseuttisilla tehoaineilla on taipumus muuttua varastoitaessa oksidatiivisesti: Erityisesti kostuessa voi muodostua lievästiävoimakkaasti värjääntyneitä tuotteita. Kokemuksen mukaisesti neutraali-alkalinen pH-arvo suosii tällaisia muutoksia happameen ympäristöön verrattuna. Hapon lisääminen tällaisiin lääkeaineisiin ei kaikissa tapauksissa ole mahdollista. Maitohapon polymeerit, jotka lohkeavat veden päästessä mukaan hydrolyyttisesti monomeereik-si, voivat tällöin toimia piilevänä, tarpeen ohjaamana happovarastona.Some pharmaceutically active substances belonging to the group of phenylethylamine-type sympathomimetics tend to change oxidatively during storage: Slightly strongly colored products may form, especially when wetted. Experience has shown that neutral-alkaline pH favors such changes compared to an acidic environment. The addition of acid to such drugs is not possible in all cases. Lactic acid polymers, which hydrolytically cleave into monomers when water enters, can then act as a latent, need-controlled acid store.
Tablettigranulaatti, joka sisältää 7,5 % m-proterenolisul-faattia (tavaramerkki: Alupent), värjäytyy 48 tunnin kuluessa, kun sitä pidetään granulaatin kosteuteen suljettuna noin 60°C:ssa. Samanlainen granulaatti, johon on lisätty 5 % poly-L-maitohappoa (molekyylipaino 2000), ei lainkaan värjäydy I samanlaisissa olosuhteissa.The tablet granules containing 7.5% m-proterenol sulphate (trademark: Alupent) will discolour within 48 hours when kept closed at a temperature of about 60 ° C. A similar granulate to which 5% poly-L-lactic acid (molecular weight 2000) has been added does not stain I at all under similar conditions.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
Esimerkki 1Example 1
Poly-D,L-laktidi (polymeroitumisaste 4-6) otetaan metyleeni-kloridiin ja tähän lisätään 1 paino-% klonidiini-emästä.Poly-D, L-lactide (degree of polymerization 4-6) is taken up in methylene chloride and 1% by weight of clonidine base is added thereto.
Tämän jälkeen liuotin poistetaan ja muodostunut kalvo kylmä-jauhetaan. Saatu jauhettu aines tehdään seulomalla jakautumaltaan log-normaaliseksi, esimerkiksi niin, että parametrit ovat (dz - 80 um,___.0,23) (dz on hiukkasten keskimääräinen halkaisija, standardipoikkeama) ja klonidiinin vapautuminen mitataan HPLC:lla USP Tester XVII-laitteessa. Kun klonidiinin vapautumisnopeus tästä oligomeerisestä poly-laktidista määritetään, mahanestefaasiin (pH 1,2: viipymä 1 tunti) ei vapaudu käytännöllisesti katsoen lainkaan lääkeainetta. Lääkeaineen vapautuminen tapahtuu vasta siirrettäessä suoli-nesteeseen. Taulukossa 1 on annettu klonidiinin prosentuaali- 10 93425 set vapauturaisarvot 6 tunnin tarkkailuahan kuluessa.The solvent is then removed and the film formed is cold-milled. The resulting powder is made by screening to a log-normal distribution, for example, so that the parameters are (dz to 80 μm, ___. 0.23) (dz is the mean particle diameter, standard deviation) and clonidine release is measured by HPLC on a USP Tester XVII. When the rate of clonidine release from this oligomeric polylactide is determined, virtually no drug is released into the gastric fluid phase (pH 1.2: 1 hour delay). Drug release occurs only upon transfer to the intestinal fluid. Table 1 shows the percent release values of clonidine over a 6 hour observation period.
Taulukko 1: Panoksen We T 66 vapautumisarvot modifoidussa USP Tester XVII-laitteessa 0,25 h 0,6 Tehoaineen vapautumis-% 1 h 0,8 2 h 29,8 4 h 55,6 6 h 70,8Table 1: Batch We T 66 Release Values on Modified USP Tester XVII 0.25 h 0.6 Active Agent Release% 1 h 0.8 2 h 29.8 4 h 55.6 6 h 70.8
Esimerkki 2: MatriisitabletitExample 2: Matrix tablets
Teofylliini-polymeerigranulaatti saadaan märkärakeistamalla orgaanisen liuottimen kanssaTheophylline polymer granulate is obtained by wet granulation with an organic solvent
Tablettien valmistaminen: Epäkeskopuristin EKO, Mäntä: 12 mm φ litteä, viisteet pyöristetty. Vapautumisnopeuksien määrittäminen: USP 21 Tester-laite, Paddlle-malli, 100 tai 150 r/min.Tablet preparation: Eccentric press EKO, Piston: 12 mm φ flat, chamfer rounded. Determination of release rates: USP 21 Tester, Paddlle model, 100 or 150 rpm.
Puskuri pH 1,2, pH 6,5.Buffer pH 1.2, pH 6.5.
Koostumus Vapautuminen a) Teofylliini 80% 1 h 18,5 %Composition Release a) Theophylline 80% 1 h 18.5%
Poly(D,L-laktidi) 20 % 3 h 31,3 %Poly (D, L-lactide) 20% 3 h 31.3%
Mg-stearaatti 0,3% 5 h 40,1%Mg stearate 0.3% 5 h 40.1%
Aerosil 0,3% 7h47,l%Aerosil 0.3% 7h47.1%
Diklooriemtaani 40 mlDichloromethane 40 ml
Huomautukset: Tabletit näyttävät vapautumisen jälkeen muuttumattomilta ja erittäin kovilta. Määritykset suoritettiin nopeudella 100 kierr./min.Notes: The tablets look unchanged and very hard after release. Assays were performed at 100 rpm.
u 93425 b) Teofylliinigranu- Teofylliini 80 % 1 H 21,1 % laatti ulompi faasi:Mg- stearaatti 0,3 % Poly(D,L-laktidi-ko- 3 h 36,0 %u 93425 b) Theophylline granule Theophylline 80% 1 H 21.1% plate outer phase: Mg stearate 0.3% Poly (D, L-lactide co- 3 h 36.0%
Aerosil 0,3 % glykolidi) 50:50/20% 5 h 46,6 %Aerosil 0.3% glycolide) 50: 50/20% 5 h 46.6%
Dikloorimetaani 20 ml 7 h 55,4 %Dichloromethane 20 ml 7 h 55.4%
Huomautukset: Vapautumisen jälkeen tabletit näyttävät muuttumattomilta ja erittäin kovilta. Määritykset suoritettiin nopeudella 100 kierr./min.Notes: After release, the tablets appear unchanged and very hard. Assays were performed at 100 rpm.
c) Teofylliinigranu- Teofylliini 80% lh 24,3% laatti (0,8-1,0 mm) Poly(D,L-laktidi-ko- 3 h 42,8 % ulompi faasi: glykolidi) 75:25/20%c) Theophylline granular Theophylline 80% lh 24.3% plate (0.8-1.0 mm) Poly (D, L-lactide-co- 3 h 42.8% outer phase: glycolide) 75: 25/20%
Mg-stearaatti 1,0 % 5 h 54,9 %Mg stearate 1.0% 5 h 54.9%
Aerosil 0,3 % Dikloorimetaani 50 ml 7 h 64,3 % Määritykset tehtiin nopeudella 150 r/min.Aerosil 0.3% Dichloromethane 50 ml 7 h 64.3% Assays were performed at 150 rpm.
Teofylliinigranu- Teofylliini 80 % 1 h 23,8 % laatti (alle 0,3 mm) Poly(D,L-laktidi) 3 h 40,7 %Theophylline granule Theophylline 80% 1 h 23.8% plate (less than 0.3 mm) Poly (D, L-lactide) 3 h 40.7%
Diklooriemtaani 40 ml 5 h 52,3%Dichloromethane 40 ml 5 h 52.3%
Etanoli 10 ml 7 h 61,2 %Ethanol 10 ml 7 h 61.2%
Huomautukset: Tabletit olivat vapautumisen jälkeen vielä pysyviä. Määritykset suoritettiin nopeudella 150 r/min.Notes: The tablets were still stable after release. The assays were performed at 150 rpm.
Kovuus 1 Kovuus 2Hardness 1 Hardness 2
Teofylliinigranu- Teofyllii- laatti 100 % ni 80 % 1 h 25,3% 21,1% (alle 0,3 mm) Poly-L-laktidi, M n. 2000 3 h 63,0% 44,3%Theophylline granulate Theophylylate 100% to 80% 1 h 25.3% 21.1% (less than 0.3 mm) Poly-L-lactide, M approx. 2000 3 h 63.0% 44.3%
Dikloorime- 5 h 86,2% 61,5% taani 20 ml 7 h 95,6% 74,8%Dichloromethane 5 h 86.2% 61.5% Denmark 20 ml 7 h 95.6% 74.8%
Huomautukset: Tabletit ovat vapautumisen jälkeen muuttumattomia. Määritykset suoritettiin nopeudella 150 r/min.Notes: The tablets remain unchanged after release. The assays were performed at 150 rpm.
Kovuus 1 = 140 kN, kovuus 2 = 150 kNHardness 1 = 140 kN, hardness 2 = 150 kN
Esimerkki 3 POLYLAKTIDI peroraalisten anotmuotojen päällystämiseen (yksinään sekä yhdistelmänä muiden polymeerien kanssa: 93425Example 3 POLYLACTIDE FOR COATING ORAL ANOTH FORMS (alone and in combination with other polymers: 93425
Polyetyleeniglykoli 6000, NE 30 D. Luvut koskevat kuiva-ainetta)Polyethylene glycol 6000, NE 30 D. Figures refer to dry matter)
Tehoaine: Teofylliini Päällystetty muoto:Pyöristetyt pelletit, joissa noin 80 % tehoainetta, koko: noin 1,0-1,6 mm Suihkutus/laite: WST 1Active ingredient: Theophylline Coated form: Rounded pellets with about 80% active ingredient, size: about 1.0-1.6 mm Spray / device: WST 1
Liuotin: MetyleenikloridiSolvent: Methylene chloride
Panoksen suuruus: Noin 1,2 kgBatch size: Approximately 1.2 kg
Suihkutusliuos: Kulloinkin 5 % polymeeriä (ellei toisin ole annettu)Spray solution: 5% polymer in each case (unless otherwise stated)
In vitro-tutki- musmenetelmä: USP21 Tester (Paddle) 150 r/min. puskuri pH 1,2/pH 6,5In vitro test method: USP21 Tester (Paddle) 150 rpm. buffer pH 1.2 / pH 6.5
Polymeerin koostumus Vapautuminen Päällystys 5 % 10 % 1.0. Poly-L-laktidi, 1 h 43,8% MP n. 2000 3 h 91,7% 5 h 97,5% 7 h 98,5% 1.1. Poly-L-laktidi MP 2000 75 % 1 h 12,5% 22,8%Polymer Composition Release Coating 5% 10% 1.0. Poly-L-lactide, 1 h 43.8% MP approx. 2000 3 h 91.7% 5 h 97.5% 7 h 98.5% 1.1. Poly-L-lactide MP 2000 75% 1 h 12.5% 22.8%
Eudragit NE30D 25 % 3 h 33,5% 44,2% 5 h 52,5% 56,6% 7 h 68,4% 65,7% 1.2. Poly-L-laktidi MP n. 2000 50 % 1 h 10,3% 16,5%Eudragit NE30D 25% 3 h 33.5% 44.2% 5 h 52.5% 56.6% 7 h 68.4% 65.7% 1.2. Poly-L-lactide MP approx. 2000 50% 1 h 10.3% 16.5%
Eudragit NE30D 50 % 3 h 30,1% 37,9% 5 h 51,2% 51,9% 7 h 66,3% 61,8% 1.3. Poly-L-laktidi MP n. 2000 75 % 1 h 100,0%Eudragit NE30D 50% 3 h 30.1% 37.9% 5 h 51.2% 51.9% 7 h 66.3% 61.8% 1.3. Poly-L-lactide MP approx. 2000 75% 1 h 100.0%
Polyetyleeniglykoli 6000 25% 3 h 5 h 7 h 1.4. Poly-L-laktidi 50% 1 h 100,0%Polyethylene glycol 6000 25% 3 h 5 h 7 h 1.4. Poly-L-lactide 50% 1 h 100.0%
Polyetyleeniglykoli 6000 50% 3 h 5 h 7 h 13 93425 Päällystys 5 % 10 % 2.0. Poly-L-laktidi, 1 h 55,6% om. visk. 0,9 dl/g 100 % 3 h 87,6% 5 h 94,5% 7 h 96,8% 2.1. Poly-L-laktidi, 1 h 1,1% 0,9% om.visk. 0,9 dl/g 94 % 3 h 2,9% 2,3%Polyethylene glycol 6000 50% 3 h 5 h 7 h 13 93425 Coating 5% 10% 2.0. Poly-L-lactide, 1 h 55.6% om. visk. 0.9 dl / g 100% 3 h 87.6% 5 h 94.5% 7 h 96.8% 2.1. Poly-L-lactide, 1 h 1.1% 0.9% om. 0.9 dl / g 94% 3 h 2.9% 2.3%
Eduragit NE30D 6% 5 h 4,8% 1,9% 7 h 6,5% 3,7% 2.2. Poly-L-laktidi, 1 h 3,7% 0,7% om.visk. 0,9 dl/g 88 % 3 h 7,9% 1,9%Eduragit NE30D 6% 5 h 4.8% 1.9% 7 h 6.5% 3.7% 2.2. Poly-L-lactide, 1 h 3.7% 0.7% om.visk. 0.9 dl / g 88% 3 h 7.9% 1.9%
Eudragit NE30D 12 % 5 h 11,9% 3,2% 7 h 15,5% 4,6% 2.3. Poly-L-laktidi 1 h 1,3% 1,3% om.visk. 0,9 dl/g 75% 3 h 3,0% 2,3%Eudragit NE30D 12% 5 h 11.9% 3.2% 7 h 15.5% 4.6% 2.3. Poly-L-lactide 1 h 1.3% 1.3% om.visk. 0.9 dl / g 75% 3 h 3.0% 2.3%
Eduragit NE30D 25 % 5 h 4,7% 3,2% 7 h 6,3% 4,0%Eduragit NE30D 25% 5 h 4.7% 3.2% 7 h 6.3% 4.0%
Huomautukset: Lakkaliuos 4-prosenttinen 2.4. Poly-L-laktidi 1 h 1,5% 1,1% om.visk. 0,9 dl/g 50 % 3 h 3,5% 2,4%Remarks: Varnish solution 4% 2.4. Poly-L-lactide 1 h 1.5% 1.1% om.visk. 0.9 dl / g 50% 3 h 3.5% 2.4%
Eduragit NE30D 50 % 5 h 5,5% 3,6% 7 h 7,7% 5,0%Eduragit NE30D 50% 5 h 5.5% 3.6% 7 h 7.7% 5.0%
Huomautukset: lakkaliuokset 3-prosenttisia 2.5. Poly-L-laktidi 1 h 78,1% 20,9% om.visk. 0,9 dl/&g 75 % 3 h 94,3% 48.4%Remarks: varnish solutions 3% 2.5. Poly-L-lactide 1 h 78.1% 20.9% om.visk. 0.9 dl / & g 75% 3 h 94.3% 48.4%
Polyetyleeniglykoli 6000 35% 5 h 97,5% 64,9% 7 h 98,5% 75,6% 2.6. Poly-L-laktidi 1 h 100% om.visk. 0,9 dl/g 3 h 5 h 7 hPolyethylene glycol 6000 35% 5 h 97.5% 64.9% 7 h 98.5% 75.6% 2.6. Poly-L-lactide 1 h 100% om. 0.9 dl / g 3 h 5 h 7 h
Kaikki prosenttiluvut koskevat tosiasiallisesti löydettyjä kokonaispitoisuuksia. Esimerkki 3 havainnollistaa vapau-tumisnopeuksia 5 % ja 10 % päällysteillä. Polymeerin annetut osuudet tekevät summaksi 100 %.All percentages refer to the total concentrations actually found. Example 3 illustrates release rates with 5% and 10% coatings. The given proportions of polymer make up 100%.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873701625 DE3701625A1 (en) | 1987-01-21 | 1987-01-21 | PERORAL DRUG PREPARATION WITH DELAYED ACTIVE RELEASE |
| DE3701625 | 1987-01-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880210A0 FI880210A0 (en) | 1988-01-19 |
| FI880210A FI880210A (en) | 1988-07-22 |
| FI93425B true FI93425B (en) | 1994-12-30 |
| FI93425C FI93425C (en) | 1995-04-10 |
Family
ID=6319213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880210A FI93425C (en) | 1987-01-21 | 1988-01-19 | Process for the preparation of orally stabilized, active substance retarded and controlled release, drug preparation |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275961B1 (en) |
| JP (1) | JP2744240B2 (en) |
| KR (1) | KR970002615B1 (en) |
| AT (1) | ATE106718T1 (en) |
| AU (1) | AU605824B2 (en) |
| CA (1) | CA1329767C (en) |
| DE (2) | DE3701625A1 (en) |
| DK (1) | DK23588A (en) |
| FI (1) | FI93425C (en) |
| IL (1) | IL85144A (en) |
| MX (1) | MX10146A (en) |
| NO (1) | NO175352C (en) |
| NZ (1) | NZ223228A (en) |
| ZA (1) | ZA88358B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981696A (en) * | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| US4902515A (en) * | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| FR2634770B1 (en) * | 1988-07-29 | 1990-10-05 | Rhone Poulenc Chimie | EODABLE POLYESTER COMPOSITION CONTAINING IODINE FOR WATER TREATMENT |
| EP0423484B1 (en) * | 1989-10-16 | 1993-11-03 | PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. | Tablet with sustained release |
| DE4041563A1 (en) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | METHOD FOR PRODUCING ACTIVE MICROPARTICLES FROM HYDROLYTICALLY DEGRADABLE POLYMERS |
| DE19500977C2 (en) * | 1995-01-14 | 1999-01-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Solid drug form with active ingredient distributed in polymeric material |
| DE19908753C2 (en) | 1999-02-20 | 2003-10-02 | Jenapharm Gmbh | Biodegradable, injectable oligomer-polymer composition |
| EP3587409B8 (en) | 2014-05-30 | 2022-07-13 | Translate Bio, Inc. | Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| CA1098443A (en) * | 1977-05-20 | 1981-03-31 | Namassivaya Doddi | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions |
| DE2824112A1 (en) * | 1978-06-01 | 1979-12-06 | Garching Instrumente | Micro-pellets of biodegradable polymeric carrier - esp. poly:hydroxy-carboxylic acid, and active ingredient e.g. narcotic antagonist |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS5966425A (en) * | 1982-10-08 | 1984-04-14 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Preparation of fine particle using biodegradable polymer |
| FR2557459B1 (en) * | 1984-01-02 | 1986-05-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | POLYCAPROLACTONE-BASED INERT MATRIX FOR ORAL ADMINISTRATION OF A MEDICAMENT, AND METHOD FOR PREPARING THE GALENIC FORM COMPRISING THE SAME |
-
1987
- 1987-01-21 DE DE19873701625 patent/DE3701625A1/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-01-19 AT AT88100636T patent/ATE106718T1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 NZ NZ223228A patent/NZ223228A/en unknown
- 1988-01-19 DE DE3889933T patent/DE3889933D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-19 FI FI880210A patent/FI93425C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 EP EP88100636A patent/EP0275961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 MX MX1014688A patent/MX10146A/en unknown
- 1988-01-20 NO NO880230A patent/NO175352C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 IL IL85144A patent/IL85144A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 DK DK023588A patent/DK23588A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-01-20 CA CA000556899A patent/CA1329767C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-20 KR KR1019880000394A patent/KR970002615B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 ZA ZA88358A patent/ZA88358B/en unknown
- 1988-01-20 JP JP63010562A patent/JP2744240B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 AU AU10653/88A patent/AU605824B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1329767C (en) | 1994-05-24 |
| DK23588A (en) | 1988-07-22 |
| KR880008806A (en) | 1988-09-13 |
| JPS6419025A (en) | 1989-01-23 |
| EP0275961A3 (en) | 1990-11-22 |
| NZ223228A (en) | 1990-12-21 |
| EP0275961B1 (en) | 1994-06-08 |
| FI880210A (en) | 1988-07-22 |
| ZA88358B (en) | 1989-09-27 |
| AU605824B2 (en) | 1991-01-24 |
| DE3701625A1 (en) | 1988-08-04 |
| JP2744240B2 (en) | 1998-04-28 |
| IL85144A (en) | 1991-06-30 |
| NO880230L (en) | 1988-07-22 |
| EP0275961A2 (en) | 1988-07-27 |
| NO880230D0 (en) | 1988-01-20 |
| MX10146A (en) | 1993-09-01 |
| NO175352C (en) | 1994-10-05 |
| ATE106718T1 (en) | 1994-06-15 |
| IL85144A0 (en) | 1988-06-30 |
| DE3889933D1 (en) | 1994-07-14 |
| KR970002615B1 (en) | 1997-03-06 |
| FI880210A0 (en) | 1988-01-19 |
| DK23588D0 (en) | 1988-01-20 |
| AU1065388A (en) | 1988-07-28 |
| FI93425C (en) | 1995-04-10 |
| NO175352B (en) | 1994-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4806337A (en) | Erodible matrix for sustained release bioactive composition | |
| US8652525B2 (en) | NSAID delivery from polyarylates | |
| NZ238131A (en) | Chewable medicament tablets formed from compressed coated granules; coating is a polymer blend masking taste and providing sustained release | |
| KR100660072B1 (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same | |
| CA1334379C (en) | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition | |
| US4186189A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) | |
| CA1336069C (en) | Chewable medicament tablet containing means for taste masking | |
| FI93425B (en) | Process for the preparation of orally stabilized, active substance retarded and controlled release, drug preparation | |
| US20080248077A1 (en) | Formulation | |
| CA1098443A (en) | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions | |
| US4902516A (en) | Binder-free granules with delayed release of the active compound | |
| Parikh et al. | Formulation optimization and evaluation of immediate release tablet of telmisartan | |
| RU2411035C2 (en) | Modified release 6-methyl-2-ethyl-hydroxypyridine succinate dosage form | |
| CN100400032C (en) | Method for preparing oil soluble medicine slow releade micro ball | |
| JP5367570B2 (en) | Lorazepam stabilization | |
| KR100193121B1 (en) | Taste masking and sustained release coatings | |
| Khang | Drug Delivery System Using Polymers (Lactide–Co-Glycolide) | |
| Marothia et al. | Formulation and Evaluation of Nifedipine Microspheres | |
| Tulojirao et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF CANDESARTAN CILEXETIL MOUTH DISSOLVING TABLETS BY USING SOLID DISPERSION TECHNIQUE | |
| Chaubal | Polymeric excipients for controlled release applications | |
| CN101385707A (en) | Anticancer composition loaded with melphalan and carmustine | |
| XIAOHUA | Controlled release alginate-based microparticulate systems for drug delivery and chemoembolization | |
| MXPA01002821A (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same | |
| CN101011344A (en) | Anti-cancer composition loading both mtrosourea medicament and alkylating agent | |
| CN101385700A (en) | Anticancer composition loaded with 4H-peroxycyclophosphamide and nimustine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |