FI91409C - Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbonyyliamino(tetrahydropyrrolo tai heksahydropyrido)/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbonyyliamino(tetrahydropyrrolo tai heksahydropyrido)/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91409C FI91409C FI891952A FI891952A FI91409C FI 91409 C FI91409 C FI 91409C FI 891952 A FI891952 A FI 891952A FI 891952 A FI891952 A FI 891952A FI 91409 C FI91409 C FI 91409C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- optically active
- halogen
- tetrahydropyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i 91409
Menetelma ja vaiituotteita uusien, terapeuttisesti kayttd-kelpoisten karbonyyliamino(tetrahydropyrrolo tai heksahyd-ropyrido )[3,2,l-jk][1,4]bentsodiatsepinonijohdannaisten valmistamiseksi 5
KeksintO koskee menetelmaa uusien, terapeuttisesti kSyttdkelpoisten karbonyyliamino(tetrahydropyrrolo tai heksahydropyrido)[3,2,1-jk][l,4]bentsodiatsepinonijohdan-naisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10
(iV’X
R1-H- >—NH-C-Ar (I) o 15 U—1 20 jossa Rx on H tai halogeeni, R2 on H tai halogeeni, Ar on indolyyli, fenyyli, naftyyli, indolyyli, joka on monosubs-tituoitu halogeenilla tai metoksilla, tai fenyyli, joka on mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, metoksilla tai trifluorimetyylilia, ja n on 2 tai 3; ja niiden optis-25 ten isomeerien valmistamiseksi, seka vålituotteita niiden valmistamiseksi.
Kolekystokiniini, lyhennetty jaijempånå "CCK", on peptidi, joka sisaitåå alkuperSisesså eristetysså muodos-saan 38 aminohappoa. Kehossa kiertåå kuitenkin vaikuttavia 30 muotoja, jotka sis<åvat 39, 12 ja 8 aminohappoa. Muoto, joka sisAltdd 8 aminohappoa peptidin karboksipåésta, on lyhyin aminohappojArjestelmd, jolla on vaikutusta. Si ta merkitaan jaljempana lyhenteilia CCK-8, CCK-8 S04 tai sul-fatoitu CCK-8; jaijemmat kaksi lyhennetta merkitsevat, et-35 ta kolekystokininiinin aseman 27 tyrosiinin fenoliryhma on esterOity ryhmaiia -S03H, kuten luonnollisessa muodossa.
2
Kolekystokiniinin antagonistit bentsodiatsepiinit, jotka sitoutuvat spesifisesti tamdn peptidin reseptorei-hin, minka vuoksi niitå tarkastellaan keskushermoston, vatsan, sisaelinten, haiman tai sappirakon, ja muiden 5 CCK:hon liittyvien hairiOiden hoidon kannalta, on jo ku-vailtu julkaisussa EP-0167919. Suuresta julkaisuun EP-167919 slsailytettyjen bentsodiatsepiinien joukosta pa-tentinhaltijat valitsivat (+/-)-N-(2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-3-(IH)-bentsodiatsepin-1,4-yyli)-2-(1H)-10 indolikarboksamidit, joita tasta eteenpain merkitaan yh-disteina 11a, teolliseen mittakaavaan kehitettaviksi (Pharma Project, 12. tammikuuta 1987).
Tosiasiassa on nyt keksitty bentsodiatsepiineja, joiden vaikutusten ollessa olennaisesti samat kuin useim-15 milla ylia mainitun EP-julkaisun tehokkaimmilla yhdisteil-ia, ja erityisesti kaavan Ila mukaisilla yhdisteilia, ovat merkittavasti vahemman toksisia, joten niiden terapeutti-nen indeksi on parempi. Edelleen marsun aivojen CCK-resep-toreiden 50 % inhiboiva konsentraation (IC50) suhde rotan 20 haiman reseptoreiden IC50:een suosii aareisvaikutusta, an-taen taten toivoa aareissaatddn liittyvien tilojen hoidon paremmasta selektiivisyydesta, ja siten laakeaineista, joilla on vahan jos lainkaan sivuvaikutuksia.
Keksinnbn kohteena on siten menetelma edelia kuvat-25 tujen kaavan I mukaisten bentsodiatsepiinijohdannaisten ja niiden optisten isomeerien valmistamiseksi.
Naista uusista bentsodiatsepiineista ne, joissa R2 on para-asemassa suhteessa diatsepiinirenkaalle tyypilli-seen typpiatomiin ja toiseen, diatsepiinirenkaaseen fuu-30 sioituneeseen typpiheterorenkaaseen, ovat erityisen suo-sittuja. Yhdisteet, joissa R2 on ortoasemassa suhteessa diatsepiinirenkaaseen liittyvaan hiiliatomiin, ovat myds edullisia, fluorin ollessa edullisesti R2. Edullisiin yh-disteisiin kuuluvat yhdisteet, joissa Ar on 2-indolyyli. 35 Yleisesti kaavan I mukaisissa bentsodiatsepiineissa asym- 91409 3 metriselia karbonyyliryhmSSn n3hden α-asemassa olevalla hiiliatomilla on Cahn-Ingold-Prelog-s3Snt0jen mukaan ab-soluuttinen konfiguraatio (S).
KeksinnOn mukaiselle menetelnrålle uusien, kaavan I 5 mukaisten yhdisteiden ja niiden optisten isomeerien val-mistamiseksi on tunnusomaista se, mitå on esitetty patent-tivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
MenetelmåssS a) raseemisen kaavan I mukaisen bent-sodiatsepinonijohdannaisen valmistamiseksi kondensoidaan 10 raseeminen bentsodiatsepinonijohdannainen, jolla on kaava
V
>CH2>n 15 Ri )—nh2 {v> 0— 20 kaavan Ar-CO-X mukaisen karboksyylihappojohdannaisen kans-sa, jossa Ar merkitsee samaa kuin edellå ja X on halogeeni tai hydroksi, ja menetelm3ss3 b) vasemmalle kiertavåssS 25 tai oikealle kiertåvSssS optisesti aktiivisessa muodossa olevan kaavan I mukaisen bentsodiatsepinonijohdannaisen valmistamiseksi kondensoidaan optisesti aktiivinen kaavan V mukainen bentsodiatsepinonijohdannainen kaavan Ar-CO-X mukaisen karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jossa Ar 30 merkitsee samaa kuin edellå ja X on halogeeni tai hydroksi .
Erityisesti on mahdollista toimia seuraavalla ta-valla: kaavan V mukainen yhdiste liuotetaan 5-50 tila-vuuteensa vedetOntå tai vedellist3 orgaanista liuotinta, 35 kuten esimerkiksi kloorattuun hiilivetyyn, kuten esimer-kiksi kloroformi, suoraketjuinen tai syklinen eetteri, kuten 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraani tai dioksaani, 4 aproottiseen, pooliseen liuottimeen, kuten pyridiini, di-metyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi, tai mihin hyvSn-s3 muuhun liuottimeen, joka soveltuu kondensointireaktion suorittamiseen, tai vaihtoehtoisesti kahden tai useamman 5 n&ista liuottimista sisaitavåan sopivaan seokseen, ja 1 tai 2 ekvivalenttia kaavan Ar-CO-X mukaista asylointirea-genssia, jossa Ar on edelia maaritelty ja X on halogeeni, edullisesti kloori.
Sitten lisétaan sama maara epåorgaanista tai orgaa-10 nista emasta, kuten alifaattista amiinia, edullisesti tri-etyyliamiinia, ja seosta sekoitetaan låmpdtilassa vaiilia -20 “C - seoksen kiehumispiste ajan 10 min - useita tun-teja, ajan 30 min -lh ollessa yleensa riittava varmis-tamaan reaktion menemisen loppuun. Sitten reaktiovaliaine, 15 joka on valinnaisesti laimennettu jollain edelia maini-tuista liuottimista, kasiteliaan vaiheittain epdorgaanisen hapon, kuten esimerkiksi esimerkiksi halogeenivetyhapon tai rikkihapon laimealla liuoksella, edullisesti noin 0,1 N suolahapolla, sitten kyliaisellå natriumbikarbonaatti-20 liuoksella ja sitten vedelia. Liuottimen haihduttamisen jaikeen tuote puhdistetaan yleensa kromatografoimalla si-likageelipylvaaiia (flash-kromatografia) tai suuripaine-nestekromatografialla (HPLC) ja sitten haluttaessa uudel-leenkiteyttamaiia.
25 Toinen mahdollisuus perustuu karboksyylihapon
ArC0-X ja karbodi-imidin, edullisesti disykloheksyylikar-bodi-imidin tai di-isopropyylikarbodi-imidin, seoksen kayttOOn asylointireagenssina.
Muut tunnetut menetelmat reagenssin ArCO-X muodos-30 tamiseksi in situ amidiryhman muodostamiseksi ovat mytts sopivia, ja erityisesti menetelmat, joissa kaytetaan 2-etoksi-l-etyylioksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia(EEDQ, The peptides Gross et Meienhofer, vol. 1, Academic Press, 1979, s. 358), niin kutsuttua Woodward-reagenssia (Wood-35 ward reagent K, The Peptides, Gross et Meienhofer, vol. 1, 91409 5
Academic Press, 1979, s. 122) tai niin kutsuttua Castro-reagenssia [(1-bentsotriatsoll-yylioksi)-tris(dimetyyli-amino)fosfoniumheksafluorifosfaatti] (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, s. 1915 - 1919).
5 Kaavan V mukainen amiini voidaan valmistaa aminoi- malla kaavan 111 mukainen 1,4-bentsodiatsepinoni
/(Cil2V
( ' yO
10 Ri (t I ) (III) /\s » I 7] r2 15 karbonyyliin nShden α-asemaan hydroksyyliamiinijohdannai-sella tai kloramiinilla. Kaavan III mukainen 1,4-dibentso-diatsepinoni voidaan mytts aminoida kahdessa vaiheessa, ensimm&isen vaiheen kasittaessa sen saattamisen reagoimaan 20 kaavan R5-(N=0)B, Jossa R5 on alempi alkoksi tai kloori, kun m on 1, ja R5 on lisSsidos typpiatomien vSlillå, kun m on 2, mukaisen oksimointireagenssin kanssa kaavan IV mukai-seksi oksiimiksi 25 /CH2’y 0 -CCP" 30 0R2 joka eristetaan, ja toisen vaiheen kasittaessa oksiimin 35 katalyyttisen pelkistyksen vedylia pelkistyskatalysaatto-rin lasna ollessa tai reaktiossa sinkilia etikkahapon las- 6 na ollessa tai tinakloridilla suolahapon lasna ollessa kaavan V mukaiseksi aminojohdannaiseksi.
Kaavan V mukainen amiini voidaan valmistaa myOs saattamalla kaavan III mukainen 1,4-bentsodiatsepinoni 5 reagoimaan emSksisesså våliaineessa reagenssin kanssa, joka kykenee tuomaan karbanionille atsidiryhman, jolloin saadaan kaavan VI mukainen atsidi /(CH2) n
Ri—f jf )-n3 <vi> 15 Π-R2 joka eristetaan, ja pelkistamaiia kaavan VI mukainen atsidi pelkistysreagenssilla.
20 Kaavan III mukainen yhdiste valmistetaan Hester J.B. et al:n (J. Med. Chem. 13 (1970) 827) kuvailemalla menetelmaiia.
Kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan III mukaisesta yhdisteesta yhdessa vaiheessa sovelletaan 25 seuraavaa menetelmåå:
Kaavan III mukainen yhdiste liuotetaan 10 tai 100 tilavuuteensa vedetOnta orgaanista liuotinta, kuten esi-merkiksi aromaattinen hiilivety tai suoraketjuinen tai syklinen eetteri, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani, tai 30 aproottiseen poolittomaan liuottimeen, kuten dimetyyli-formamidi, heksametyylifosforotriamidi, dimetyylisulfok-sidi, N-metyylipyrrolidoni tai sulfolaani (tetrametyleeni-sulfoni), tai vaihtoehtoisesti nSiden liuottimien seok-seen. Liuosta pidetaan lampOtilassa vaiilia -50 ja 0 °C, 35 ja lisataan 2-4 ekvivalenttia emaksista reagenssia, joka pystyy syrjayttamaan diatsepiinirenkaan karbonyyliryhmaan 91409 7 nåhden α-asemassa olevan protonin, emSksen ollessa esimer-kiksi alkalimetallialempialkoholaattia, edullisesti ka-liumtertbutylaattia tai -tertamylaattia. Seosta sekoite-taan aika vaiilia 10 - 60 min, ja seokseen lisataan 3-20 5 ekvivalenttia amlnolntlreagenssia, kuten eslmerkiksi hyd-roksyyliamiinijohdannaista, 0-(2,4-dinitrofenyyli)hydrok-syyliamiinia tai 0-(difenyylifosfinyyli )hydroksyyliainiinia tai 0-(2,4,6-trimetyylifenyylisulfonyyli)hydroksyyliamii-nia tai kloramiinia, ja seosta sekoitetaan sitten aika 10 vaiilia 10 - 60 min. Sitten reaktiovaiiaine konsentroi-daan, vdliaineessa lasna olevat suolat suodatetaan pois, valiaine laimennetaan mahdollisesti vedelia ja tuote uute-taan veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimella ja, liuottimen haihduttamisen jalkeen, tuote puhdistetaan 15 yleensa silikageelipylvaassa kromatografoimalla (flash-kromatografia) tai suuripainenestekromatografialla (HPLC) ja sitten haluttaessa uudelleenkiteyttamålia.
Kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kah-dessa vaiheessa kaavan III mukainen yhdiste, jolloin eris-20 tetaan osiimiryhman sisaitava kaavan IV mukainen vaii-tuote, sovelletaan seuraavaa menetelmaa (edullista mene-telmaa):
Kaavan III mukainen yhdiste liuotetaan 10 - 100 tilavuuteensa vedetiinta orgaanista liuotinta, kuten esi-25 merkiksi aromaattinen hiilivety tai suoraketjuinen tai syklinen eetteri, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani, tai aproottiseen poolittomaan liuottimeen, kuten dimetyyli-formamidi, heksametyylifosforotriamidi, dimetyylisulfok-sidi, N-metyylipyrrolidoni tai sulfolaani, tai vaihtoeh-30 toisesti naiden liuottimien seokseen. Liuosta pidetaan lampOtilassa vaiilia -50 ja 0 eC, ja lisdtaan 2-4 ekvivalenttia emaksista reagenssia, joka pystyy syrjayttamaan C=0-ryhmaan nåhden α-asemassa olevan protonin, emaksen ollessa esimerkiksi alkalimetallialempialkoholaattia, 35 edullisesti kaliumtertbutylaattia tai -tertamylaattia.
8
Seosta sekoitetaan ajanjakso vaiilia 10-16 min, ja seok-seen lisåtaan 3-20 ekvivalenttia alempaa alkyylinitriilia, edullisesti isoamyylinitriittia tai nitrosyyliklori-dia (N0C1) tai vaihtoehtoisesti typpitetroksidia (N204), 5 seoksen annetaan lammeta huoneen låmpdtilaan, ja seosta sekoitetaan sitten aikajakso vaiilia 10 - 60 min. Sitten reaktiovdliaine laimennetaan lis&&m&lia 10-kertaisesti laimennettua etikkahappoliuosta, ja tuote uutetaan yhdelia tai useammalla osalla veteen sekoittumattomatonta orgaa-10 nista liuotinta, kuten esimerkiksi alifaattinen tai aro-maattinen hiilivety, halogenoitu hiilivety, eetteri tai alemman alkoholin esteri alemman karboksyylihapon kanssa. Liuottimen haihduttamisen jaikeen tuote puhdistetaan sili-kageelipylvååsså kromatografoimalla (flash-kromatografia) 15 tai suuripainenestekromatografialla (HPLC) ja sitten ha-luttaessa uudelleenkiteyttåmålia.
Kaavan IV mukainen vSlituoteyhdiste muutetaan sitten kaavan V mukaiseksi aminoyhdisteeksi seuraavalla ta-valla: 20 Kaavan IV mukainen yhdiste suspendoidaan 5 - 100 tilavuuteensa orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi alempi alifaattinen alkoholi tai alemman alifaattisen alkoholin esteri alemman karboksyylihapon kanssa, hydroge-nointikatalysaattorin låsnå ollessa, kuten esimerkiksi 25 Raney-nikkeli, rodium/hiilelia tai rutenium/hiilelia, joka on yleenså edullinen reagenssi. Suspensiota sekoitetaan vetyilmakehåsså paineessa vålillå 1-30 atm ajanjakson vaiilia 1 ja 50 tuntia lampOtilassa vaiilia 0 ja 80 eC; hieman ilmakehåå korkeampi paine, noin 70 "C låmpOtila ja 30 2 h sekoitusaika ovat yleenså riittåviå varmistamaan reak tion loppuun etenemisen. Sitten reaktiovaiiaine suodate-taan, ja katalysaattori peståån useita kertoja edelia mai-nitun tyyppiselia liuottimella. Liuottimen haihduttamisen jaikeen tuote puhdistetaan yleenså silikageelipylvååsså 35 kromatografoimalla (flash-kromatografia) tai suuripaine- 91409 9 nestekromatografialla (HPLC) ja sitten haluttaessa uudel-leenkiteyttamaiia. On mytts mahdollista suorittaa pelkistys kemiallisesti (stoikiometrisesti) katalyyttisen pelkistyk-sen sijasta kasittelemaiia kaavan IV mukainen yhdiste pel-5 kistysreagenssilla, kuten esimerkiksi sinkilia etikkaha-possa tai tinakloridilla suolahapossa tal vaihtoehtoisesti nikkeliboridilla (reagenssi, joka valmistetaan natriumbo-rohydridin vaikuttaessa kahdenarvoiseen nikkelikloridiin). Kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kah-10 dessa vaiheessa kaavan III mukaisesta yhdisteesta eris-tSen atsidiryhman sisaitava, kaavan VI mukainen vaii-tuote sovelletaan seuraavaa menetelmaa:
Kaavan III mukainen yhdiste liuotetaan 5 - 100 ti-lavuuteensa vedetOntS orgaanista liuotinta, kuten esimer-15 kiksi aromaattinen hiilivety tai suoraketjuinen tai syk-linen eetteri, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani, tai polyeetteriin (niin kutsutun glymi-sarjan liuotin), tai aproottiseen poolittomaan liuottimeen, kuten dimetyyli-formamidi, heksametyylifosforotriamidi, dimetyylisulfoksi-20 di, N-metyylipyrrolidoni tai sulfolaani, tai vaihtoehtoi-sesti naiden liuottimien seokseen. Liuosta pidetaan lampO-tilassa vaiilia -50 ja 0 eC, ja lisataan 2-4 ekvivalent-tia emaksista reagenssia, joka pystyy syrjayttamaan kaavan III mukaisen yhdisteen α-aseman protonin, emaksen ollessa 25 esimerkiksi alkalimetallialempialkoholaattia, edullisesti kaliumtertbutylaattia tai -tertamylaattia, butyylilitiu-mia, natriumhydridia tai natriumamidia. Seosta sekoite-taan aikajakso vaiilia 10 min - 6 h, ja seokseen lisataan 1-5 ekvivalenttia reagenssia, joka pystyy tuomaan karba-30 nionille atsidiryhman, edullisen reagenssin ollessa tosyy-liatsidi, ja haluttaessa seoksen annetaan lammeta huoneen lampOtilaan, ja seosta sekoitetaan sitten aikajakso vaiil-la 10 min - 5 h lampOtilassa vaiilia huoneeniampOtila ja seoksen refluksointiiampOtila. Sitten reaktiovaiiaineessa 35 olevat suolat suodatetaan haluttaessa, reaktioseos neut- 10 raloldaan lisaamaiia 10-kertaisesti laimennettua etikka-happoliuosta, ja tuote uutetaan yhdelia tai useammalla osalla veteen sekoittumattomatonta orgaanlsta liuotinta, kuten esimerklksi alifaattinen tai aromaattinen hiilivety, 5 halogenoitu hiilivety, eetteri tai alenunan alkoholin este-ri alemman karboksyylihapon kanssa; sitten orgaaninen faa-si pestaan haluttaessa epaorgaanisen emaksen tai hapon laimealla liuoksella ja sitten vedelia. Liuottimen haih-duttamisen jaikeen tuote puhdistetaan yleensa silikageeli-10 pylvaassa kromatografoimalla (flash-kroraatografia) tai suuripainenestekromatografialla (HPLC) ja sitten haluttaessa uudelleenkiteyttamaiia.
Kaavan VI mukainen vaiituoteyhdiste muuteta^n sitten kaavan V mukaiseksi aminoyhdisteeksi seuraavalla ta-15 valla:
Kaavan VI mukainen yhdiste suspendoidaan 5 - 100 tilavuuteensa orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi alempi alifaattinen alkoholi, alemman alifaattisen alkoholin esteri alemman karboksyylihapon kanssa, aromaattinen 20 liuotin, kuten esimerkiksi bentseeni, tolueeni tai pyri-diini tai vesi, tai n&iden liuotinten seos, ja lisataan 1-10 ekvivalenttia pelkistysreagenssia, kuten esimerkiksi vanadium(II)kloridi (VC12) vesiliuoksessa, natriumboro-hydridi (metanolin lasna ollessa), vetysulfidia tai Raney-25 nikkelia. Reaktioseosta sekoitetaan lamptttilassa vSlilia huoneeniampdtila ja seoksen refluksointiiampOtila riittava aika varmistamaan reaktion loppuun menemisen (riippuen pelkistysreagenssin luonteesta tama aika, joka maaritetaan ohutlevykromatografialla, saattaa vaihdella vaiilia 10 min 30 - useita tunteja), ja sitten, haluttaessa, jaahdytetaan, suodatetaan mahdollisesti muodostuneen sakan poistamisek-si, neutraloidaan ja laimennetaan, liuotin poistetaan ali-paineessa tislaamalla ja tuote puhdistetaan yleensa sili-kageelipylvaassa kromatografoimalla (flash-kromatografia) 35 tai suuripainenestekromatografialla (HPLC) ja sitten ha luttaessa uudelleenkiteyttamaiia.
91409 11
On myds mahdollista suorittaa pelkistys katalyyt-tisestl stolklometrisen pelkistyksen sijasta kdsittele-malia kaavan VI mukainen yhdiste pelkistyskatalysaatto-rilla, kuten esimerkiksi ammoniumformiaatilla palladlumln 5 hiilelia ISsnå ollessa tai vedylia (palneessa vålilia 1 ja 5 atm) palladium/kalsiumkarbonaatin (niin kutsuttu Lind-lar-katalysaattori) lSsnS ollessa. Katalysaattorin suoda-tuksen jaikeen kaavan V mukainen aminoitu tuote eristetSSn edelia kuvatulla tavalla.
10 Seuraavaksi esitetaan keksinnttn mukaista menetelmaa kuvaava kaavio.
12 Λ N « j H \ /' \ \ « 3: <u o x
« OÉ H
/ CO
/ w / t· - > / >i
/ W
\,^_ J"
H ^ H
« tt c 91409
• ' <D
O) h 13
H
H
>
T
t0 G -n φ e nc ri •H U5 0) Q£
S 3 α> T
S -P ·· to tu 0) O H ^ ^ re aa z wph ^
Otf IZ ro (D H aejE Χ χ Æ i =V f i I 5 g — -i- ^ x > ni + 5 <n = £ OC “
1 1 I
. ? s
QCJC^Xx C C
T c ·?
030 -H
Tg ~ £ * o * jg ω —Μ — S w > ϋ H a
rT 'η ο W
oc * ω > ο ω Μ
G
(U £ δ ·Η
C*V^Se *° I
(Ν f* S
!Τ / γ ^V) Μ
'A
QC
14
Menetelmdn c) mukaan optisesti aktiivisessa muodos-sa oleva kaavan I mukainen yhdlste valmistetaan ldhtien sellaisesta optisesti aktllvlsesta kaavan V mukalsesta bentsodiatsepinonijohdannaisesta, joka valmistetaan seu-5 raavalla tavalla:
Raseeminen kaavan V mukainen bentsodiatsepinoni kondensoidaan kaavan X mukaisen, optiivisesti aktiivisesta aminohaposta johdetun molekyylin, luonnollisen tai muun, kanssa 10 \
C-OH
Rg-CH (X) N-Rg
15 H
jossa Rg on alkyyliryhma, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja R9 on ryhmå, joka lohkeaa helposti vapauttaen vapaan amii-nin, ja voi olla rakenteen A-0-C0- mukainen oksikarbonyy-20 liradikaali, jossa A on 1 - 6 hiiliatomia sisdit&vå alkyyliryhma.
Rø on edullisesti isobutyyliryhma, aminohappo on edullisesti L-aminohappo, ja R9 on edullisesti tert-butyy-lioksikarbonyyliryhma.
25 Tamd kondensointi suoritetaan edelia kuvatulla ta valla muuttamaan kaavan V mukainen yhdiste kaavan I mukai-seksi yhdisteeksi. Saadaan yleisen kaavan VII mukainen yhdiste. Tåsta yhdisteesta poistetaan suojaryhma, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen vapaa amiini. Tama suojaryh-30 mdn poisto voidaan suorittaa hydrolyysilia - joko happamassa vdliaineessa vahvan orgaanisen tai epåorgaanisen hapon lasna ollessa, kuten suolahapon, rikkihapon, fluorivetyhapon, bromivetyhapon, sulfonihapon, kuten esimerkiksi paratolueenisulfonihappo tai metaanisul-35 fonihappo, etikkahappo, joka on valinnaisesti substituoitu 1-3 kloori- tai fluoriatomilla, muurahaishappo tai mika hyvdnsa muu sopiva happo, vedessa ja/tai orgaanisessa 91409 15 lluottimessa ja/tai seoksessa, kuten karboksyylihapossa, halogenoidussa allfaattisessa hiilivedyssa, aromaattisessa hiilivedyssa, joka on valinnalsestl substituoitu halogee-nilla tai hydroksiryhmaiia, allfaattisessa alkoholissa, 5 joka on valinnalsestl substituoitu 1 tai useanunalla halo-geeniatomilla, kuten esimerkiksi etanoli tai trifluorieta-noli, tai valinnaisesti lineaarinen tai syklinen alifaat-tinen eetteri, kuten esimerkiksi 1,2-dimetoksietaani, di-oksaani tai tetrahydrofuraani. Edullinen hydrolyysimene-10 telma kasittaa yhdisteen liuottamisen liuokseen, joka si-saitaa suunnilleen 10 % trifluorietikkahappoa metyleeni-kloridissa, ja sekoittamisen muutamasta minuutista muuta-maan tuntiin l&npOtilassa vSlillå 0 °C ja reaktioseoksen refluksoimisiampbtila, 15 - tai emaksisessa våliaineessa kaytetyn liuottimen ollessa vesi ja/tai orgaaninen liuotin ja/tai seos, kuten halogenoitu alifaattinen hiilivety, proottinen tai proot-tinen dipoolinen liuotin, kuten esimerkiksi dimetyyliform-amidi, dimetyylisulfoksidi, tetrametyleenisulfoni (sulfo-20 laani), N-metyylipyrrolidoni, asetonitriili tai N,N-dime-tyyliasetamidi; alifaattinen alkoholi, alifaattisen alko-holin ester! karboksyylihapon kanssa, suoraketjuinen tai syklinen eetteri; emaksinen reagenssi saattaa olla epdor-gaaninen emSs, kuten alkalimetallihydroksidi tai orgaani-25 nen hydroksidi, kuten alifaattinen tertiaarinen amiini, kuten esimerkiksi trietyyliamiini, di-isopropyylietyyli-amiini, N-metyylipyrrolidoni tai vaihtoehtoisesti N-metyy-limorfoliini, - tai vaihtoehtoisesti katalyyttiselia hydrogenoin-30 nilla, kaytettavan katalysaattorin saattaessa olla jalome-talli, kuten esimerkiksi palladium, tai vaihtoehtoisesti yhden naista metalleista vaiiaineen pinnalle kerrostunut metallioksidi; sopivan katalysaattorin luonteen vaihdel-lessa ryhman R9 mukaisesti.
16
Saatu kaavan VI11 mukainen aminohappojohdannainen erotetaan diastereoisomeereikseen kromatografoimalla kah-deksl kaavan VIII mukaisen amiinin lsomeeriksi.
Amiinin V kaksi enantiomeeria, (R) ja (S) saadaan 5 taiteen Edmanin degradaatiolla.
Edmanin degradaatio kasittaa - kaavan R10-N=C=S mukaisen isotiosyanaatin saat-tamisen reagoimaan kaavan VIII mukaisen, optisesti aktii-visen vapaan amiinin kanssa kaavan IX mukaiseksi tioureak- 10 si; ryhma R10 on fenyyli. Reaktio suoritetaan liuottimessa, joka ei voi reagoida isotiosyanaattiryhmSn kanssa, kuten halogenoitu alifaattinen hiilivety, aromaattinen hiilive-ty, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla^ ali-faattisen alkoholin alifaattinen esteri, aproottinen di-15 poolinen liuotin, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, tetrametyleenisulfoni (sulfolaani), N-metyylipyrrolidoni, asetonitriili tai N,N-dimetyyliaset-amidi, tai vaihtoehtoisesti suoraketjuinen syklinen alifaattinen eetteri, kuten esimerkiksi dioksaani tai tetra-20 hydrofuraani. Tavallisesti reaktio suoritetaan edullisesti metyleenikloridissa lampdtilassa vaiilia 0 °C ja reaktio-seoksen refluksoitumisiampOtilassa, reaktion edetessd lop-puun ajassa vålilla muutama minuutti ja muutama tunti.
- sitten syklisoinnin ja kaavan IX mukaisen tio-25 urean lohkaisemisen, jolloin saadaan kaavan V mukainen optisesti aktiivinen amiini. T&nrå voidaan suorittaa 1 tai 2 vaiheessa, mutta tavallisesti on edullista suorittaa mo-lemmat vaiheet eristårnStta syklista vSlituoteyhdistetta, jolloin vaitetaan puhdistaminen. Menetelma suoritetaan 30 tavallisesti liuottamalla tiourea 5 - 100 tilavuuteensa liuotinta, jossa on 5 - 100 % vahvaa happoa, kuten esimerkiksi trifluorietikkahappo, orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi halogenoitu hiilivety, edullisesti mety-leenikloridi, ja sekoittamalla tata liuosta lampdtilassa 35 vaiilia 0 °C ja reaktioseoksen refluksointiiampOtila muu-tamasta minuutista muutamaan tuntiin.
91409 17
Kaavan V mukaisen amiinin isomeerien erotus voi-daan suorittaa myiSs suolan muodostuksella, kiteytykselia, ja saadun suolan suodatuksella. MenetelmS kasittaa kaavan V mukaisen raseemisen amiinin liuottamisen optisesti ak-5 tiivisen hapon liuokseen, jonka tiedetaan erottavan or-gaanisia emaksia, esimerkiksi mantelihapon, dibentsoyyli-viinihapon, di-(p-toluoyyli)viinihapon, kamforisulfoniha-pon, p-nitrobentsoyyliglutaamihapon, viinihapon, binaf-tyylifosforihapon, vesifaasissa tai orgaanisessa liuotti-10 messa, kuten esimerkiksi alempi alifaattinen alkoholi, asetoni, asetonitriili tai mika hyv&nsS muu liuotin, jossa vain toinen kahdesta diastereoisomeerisuolasta kiteytyy.
On edullista kayttaa L-viinihappoa tai (^)-binaf-tyylifosforihappoa, asetonia tai asetonitriilia liuottime-15 na.
Bentsodiatsepinonijohdannaiset, joilla on kaava V
/CH2>n
l ) jP
N'\ 20 R1—if I /— \ (V) 25 jossa n, Rj ja R2 merkitsevat samaa kuin kaavassa I, ovat kayttbkelpoisia vaiituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteita ja niiden isomeereja. Myds nama yhdis-teet ovat tama keksinndn kohteena.
30 Kaavan I mukaisilla yhdisteilia on kayttda hoidet- taessa ruoansulatuskanavan, haiman, sappirakon ja keskus-hermoston hairidita tai tuskatiloja.
Kaavan I mukaisille bentsodiatsepinoneille suori-tettujen farmakologisten ja toksikologisten tutkimusten 35 tulokset esitetaan seuraavassa: 18 A. In vitro-vaikutus 1. Kaavan I mukaisten yhdisteiden affiniteetit ko-lekystokiniinireseptoreihin tutkittiin maarittamaiia jo-di-125-leimatun kolekystokiniinin (lyhennetty jaijempana 5 "sulfatoitu [125I] -CCK8" ) 50 % inhiboiva konsentraatio (IC50) reseptoreihin - rotan halman plasmamembraaneissa (D4S50 koiraita, IFFA CREDO, 200 - 225 g) - marsun aivomembraaneissa (koiraita, COB LABO, 10 325 - 350 g) menetelmaiia, jonka ovat kuvailleet Innis R.B. ja Snyder S.M., Eur. J. Pharmacol., 65(1980), s. 123-124.
B. In vitro-aktiivisuus
Kaavan I mukaisten yhdisteiden CCK:lle antagonisti-15 nen vaikutus maaritettiin hiirilia (SWISS koiraita, 18 -20 g) mahan tyhjenemismallilla, jonka ovat kuvailleet Lot-ti V.J. et al., Life Sciences, 39(1986) s. 1631-1638), maarittamaiia 50 % vaikuttava annos (ED50), joka suojelee eiaimet sulfatoidun CCK-8:n (80 pg/kg, sc) aiheuttamalta 20 mahan tyhjenemiselta.
C. Toksisuus
Akuutti toksisuus maaritettiin, ja Irwinin kokeet (Irwin S., Psychopharmacologia 13(1968), s. 222-257) suo-ritettiin koirashiirilia (20 - 21 g). Taulukossa I esite-25 taan tulokset kokeista, joissa maaritettiin bentsodiatse- piinien sitoutuminen rotan haiman ja marsun aivojen reseptoreihin 50 % inhiboivana konsentraationa (IC50), kuten myiis, viimeisessa sarakkeessa, haiman reseptorien IC50:n suhde aivojen reseptorien lC50:een.
91409 19
Taulukko I
Sitoutuminen (IC50) IC50 (aivot) [125I]-CCK8-S04 --------------- IC50 (haima) 5 Haima Aivot
Ila 11,2 847 75,6 la 5,3 1110 209,4
Ib 37 3100 83,8
Ic 45 8800 195,6 10 le 1,5 477 318,0
If 8640 24000 2,8
Ig 0,023 366 15913
Il 12,3 21392 2552>2
Im 30,6 25431 831,1 15 In 3,9 407 104,4
Kaavan Ila mukaisen yhdisteen tapauksessa aivojen reseptoreiden IC50:n suhde haiman reseptorien IC50:een on 75,6 kun suhde taas kaavan I mukaisten yhdisteiden koh-20 dalla tama suhde on yleensa paljon suurempi. Tama mahdol-listaa laaketuotteiden saamisen, joilla on parempi selek-tiivisyys håiriOihin, jotka riippuvat aareisjarjestelman reseptoreista ja, tuloksena siita vahemman sivuvaikutuk-sia.
25 Taulukossa II alla esitetaan mahantyhjennyskokeen tulokset, akuutti toksisuus (LD50) ja myOs ensimmainen an-nos, joka muuttaa yhta Irwinin menetelmaiia tutkituista kayttaytymisparametreista kaavan I mukaisilla yhdisteil-ia, kuten myds kaavan (+/-)-IIa mukaiselle yhdisteelle, 30 joka on eras EP-patenttihakemuksen 0 167 919 edullisista tuotteista. Taulukon II viimeisessa sarakkeessa esitetaan ensimmaisen annoksen suhde mahantyhjennyskokeen EDS0:een, joka tulkitaan terapeuttisena tunnuslukuna.
20
Taulukko II
Mahan tyhjennys toksisuus "Irwin" ED50 mg/kg LDS0 Irwin -------- mg/kg mg/kg EDS0 5
Ila 0,050 >> 600 120 2400 la 0,104 >>1000 >1000 > 7600
Ie 0,087 >>1000 >1000 >11000
Ig 0,076 >>1000 > 300 > 3900 10 Tåma tunnusluku suosii keksinndn yhdisteita, kaavan Ila mukaisen yhdisteen aiheuttaessa hairidita annoksella yli 120 mg/kg, kun taas kaavan I mukaisilla ei Jiavaita hairidita annoksella 800 tai jopa 1000 mg/kg. Keksinndn 15 tuotteet ovat siten erityisen kåyttdkelpoisia laakkeina ihmisten ja elainten hoitoon seuraaviin tarkoituksiin: - ennen kaikkea kolekystokiniinista johtuvat vat-san, sisaelinten, haiman ja sappirakon hairidt, kuten esi-merkiksi haimatulehdus, erityisesti vatsaan tai sappirak- 20 koon vaikuttavat liiketoiminnan hairidt, haavat ja artyvat paksusuolen oireyhtymat; - hairidt ruokahalussa; - kipu; - ja mahdollisesti hairidt, jotka johtuvat kolekys- 25 tokiniinin vuorovaikutuksesta keskushermoston neuromedi- aattorien kanssa, kuten esimerkiksi neuroleptiset hairidt, Parkinsonin tauti, psykoosi, Gilles de la Touretten oire-yhtyma ja tardiivi liikuntahairid.
Kaavan I mukaista yhdistetta sisaitavat tuotteet 30 annetaan hoidettavan tilan luonteeseen ja laajuuteen sopi-vassa muodossa. Paivittaisannos ihmiselia on tavallisesti vaiilia 2 mg ja 1 g tuotetta, joka voidaan ottaa yhtena tai useampana annoksena. Valmisteet valmistetaan tarkas-teltavaan antomuotoon sopiviksi, kuten esimerkiksi table-35 teiksi, rakeiksi, kapseleiksi, perapuikoiksi, geeleiksi 91409 21 tal suspensioiksi. NåmS valmisteet valmlstetaan teknilkan tasolla tunnetulla tavalla, ja kAsittdvdt 1-60 paino-% vaikuttavaa ainetta (kaavan I mukaista yhdistettå) ja 40 -99 paino-% farmaseuttista soveltuvaa vaiiainetta. Alla 5 esltetaan esimerkinomaisesti kaavan I mukaisen yhdlsteen sisaltavlen tablettien valmistusmenetelma.
Tabletit
Kaava: 10 vaikuttava kaavan I mukainen yhdiste 1 - 75 mg polyvinyylipyrrolidoni 2 mg karboksimetyylitarkkelys 8 mg magnesiumstearaatti 3 » mg laktoosi 122 - 76 mg 15 monokitelnen selluloosa 60 - 76 mg 200 mg tablettia kohden.
Valmistus:
Polyvinylipyrrolidoni liuotetaan veteen, alempaan alkoholiin tai vedettbmd&n seokseen 0,1 - 1,0 paino-%:sek-20 si liuokseksi. Erikseen, vaikuttava aine, laktoosi, puolet selluloosamaarasta ja karboksimetyylitarkkelyksesta sekoi-tetaan tarkoin, ja tama seos kostutetaan edelia valmiste-tulla liuoksella. Tahna raeistetaan ja rakeet kuivataan levylia, sitten homogen!soidaan ja puristetaan tableteik-25 si, 200 mg tablettia kohden.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintoa. E 1 1 e i toisin mainita, ovat synteesissa ja analyyseissa kaytetyt menetelmat seuraavia:
Sulamispisteet mitattiin kapillaariputkessa Mett-30 ler-laitteessa, ja olivat korjaamattomia. Ydinmagneettinen resonanssispektri mitattiin JEOL FX-90Q-spektrometrilla (90 MHz) sis&isellå tetrametyylisilaanivertailulla. Spekt-rit on ilmoitettu seuraavasti: kemiallinen siirtyma (il-maistuna ppm:ind suhteessa sisåiseen vertailuun), multi-35 plisiteetti, integrointialue, kytkentavakio mikSli sove- 22 liasta ja vaikuttavat protonit. Infrapunaspektrit mitat-tiin kaliumbromiditabletissa Shimadzu IR-435-spektromet-rilla. Flash-kromatografia suoritettiin Still’n kuvaile-malla menetelmålla silikageelilla (E. MERCK artikkeli 5 4063) [Still W.C., Kahn M., Mitra A. , J. Org. Chem.
43(1978) s. 293]. Ohutlevykromatografia suoritettiin 0,25 mm paksuilla 60F254-silikageelilevyillå (E. MERCK 5714). Levyt tutkittiin ultraviolettivalolla tai havain-nollistettiin jodilla, Dragendorffin reagenssilla tai to-10 luidiinireagenssilla. Suuripainekromatografia (HPLC) suoritettiin Jobin-Yvon-laitteella.
Esimerkki 1 4-(indol-2-yylikarbonyyliamino)-6-fenyyli-1^2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-3-oni 15 Kaava I: Ar = 2-indolyyli, X Y vety. Ia:
Vaihe (a): kaavan III mukaisen yhdisteen muutta-minen kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi.
6-fenyyli-l, 2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk] [1,4]-bentsodiatsepin-3-onin (26,3 g; 0,10 mol) liuos vedettOmån 20 tolueenin (500 ml) ja vedettOmån tetrahydrofuraanin (250 ml) seoksessa lisåttiin kolmikaulapydreåpohjaiseen kol-viin, jota pidettiin typpi-ilmakehåsså. Liuos jååhdytet-tiin -20 °C:een ja lisåttiin vedetOntå kaliumtertbutylaat-tia (37,1 g; 0,33 mol); liuos tuli tumman punaisenruskeak-25 si. 30 minuutin sekoittamisen jålkeen -20 °C:ssa lisåttiin isoamyylinitriittiå (20,1 ml; 0,15 mol), ja seos sai låm-metå huoneenlåmpOtilaan, jossa sitå sekoitettiin 30 min. Sitten lisåttiin etikkahapon (50 ml) ja veden (500 ml) seosta. Orgaaninen faasi erotettiin kun asettuminen oli 30 tapahtunut, ja vesifaasi uutettiin uudelleen metyleenik-loridilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit haih-dutettiin alipaineessa ja jåånniSs puhdistettiin flash-kro-matografialla silikageelikolonnissa asetoni/metyyliklori-di-eluentilla kasvavalla poolisuudella. Nåin saatiin 35 23,3 g 4-hydroksi-imino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrro- 91409 23 lo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-3-onia keltaisena kiin-tedna aineena (80 % saanto). Sp. 215 °C (hajoaa).
NMR (ppm): 11,20 [s, IH, OH], 7,80 - 7,00 [m, 8H, aromaat-tinen], 4,35 [t, 2H,J«8Hz, CH2-N], 3,20 [t, 2H, J=8Hz, CH2-5 bentsyyli]; IR: 3300, 3050, 2800, 1665, 1620, 1600, 1570, 1525, 1515, 1340, 1215, 1150 ja 1010-950 cm-1.
Valhe (b): kaavan IV mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi.
10 Menetelmå 1
Raney-nikkeli (100 g) ja vaiheen la oksimin (23,2 g) suspensio metanolissa (100 ml) lisattiin kolmi-kaulaiseen pyOreSpohjaiseen kolviin, joka oli» liitetty vetysSilibOn, jota pidettiin hieman ilmakehaa korkeammassa 15 paineessa. Suspensiota sekoitettiin huoneeniampbtilassa kunnes vedyn absorptio oli t&ydellinen (suunnilleen 20 tuntia). Suspensio suodatettiin ja pestiin viidesti 200 ml:11a metanolia. Metanoli haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin viskoosi Oljyjaannbs, joka puhdistettiin 20 f lash-kromatografialla silikageelikolonnissa asetoni/mety- leenikloridi-eluentilla, jonka poolisuus kasvoi. Saatiin 11 g 4-amino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-3-onia (58 % saanto) bljy-nå, joka kaytettiin v&littbm&sti seuraavassa reaktiossa.
25 NMR (ppm): 7,65-7,00 [m, 8H, aromaattinen], 4,80-4,20 [m, 2H, CH2-N], 4,20-3,60 [m, 3H, CH-NH2], 3,40-2,80 [m, 2H, CH2Ar].
Menetelma 2 9,6 g rutenium/hiilta (5-% rutenium) lisattiin ty-30 pen alla reaktoriin, joka kestaa 12 barin paineen. Rute-niumia hydrattiin 2 h 20 eC:ssa 10 bar vetypaineessa. Lisattiin typen alla 32 g (110 mmol) 4-hydroksi-imino-6-fe-nyyli-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiat-sepin-3-onia. Reaktorin vetypaine saadetaan 8 bar, ja kuu-35 mennetaan vaiheittain 72 °C:een 2 h aikana. Tama lampbtila 24 pidetdån viela 1 h. Sitten seos jddhdytetaan ja suodate-taan silikageelilia, ja huuhdellaan metanolilla. Silika-geelilia kromatografoimisen jalkeen metyleenikloridilla, johon on lisatty asetonia, saatiin 29 g (94 % saanto) 4-5 amino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk] [1,4]-bentsodiatsepin-3-onia. Kaava (V), n = 2, Rx = H, R2 H; Va.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,2 NMR (ppm): 7,65-7,0 [8H, aromaattinen], 4,80-4,20 [2H, 10 CH2N], 4,20-3,60 [3H, CH-CH2], 3,40-2,80 [2H, CH2Ar]; IR: 3350, 1675, 1600, 1560, 1440, 1340, 1240, 1100, 730, 690 cm-1.
Valhe (lc): kaavan V mukaisen yhdlsteen muuitaminen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
15 Vaiheessa lb valmistetun amiinin (11,0 g; 39,7 mmol) liuos vedettOmfisså metyleenikloridissa (200 ml) li-sattiin kuivaan pydreapohjaiseen kolviin, joka suojattiin kosteudelta kalsiumkloridiputkella, ja hapelta typpivir-ralla. Lisattiin indolyylihappokloridia (7,12 g; 39,6 20 mmol). Seosta sekoitettiin ympSristOn lSmpOtilassa, ja lisattiin tipoittain trietyyliamiinia (4,01 g, 39,6 mmol).
Reaktion edistymista seurattiin ohutlevykromatogra-fialla. Kun lahtOaine oli loppunut (suunnilleen 1 h reak-tio), reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla 25 (200 ml) ja pestiin vaiheittain normaalilla suolahapolla (200 ml) kyliaiselia natriumbikarbonaattiliuoksella (200 ml) ja vedelia (200 ml). Orgaaninen faasi haihdutet-tiin sitten alipaineessa, ja jaannds puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelikolonnissa, asetoni/metyleeni-30 kloridi-eluentilla, jonka poolisuus kasvoi. TailOin saatiin 12,6 g (75,5 %) kaavan la mukaista yhdistetta valkoi-sena kiinteana aineena. Sp. 218 eC.
NMR (ppm, mitattu Bruker-spektrometrilla, 250 MHz): 11,66 [s, IH, indoli-NH], 9,58 [d, IH, J=8Hz, amidi-NH], 7,65 35 [m, 2H, aromaattinen], 7,50 [m, 6H, aromaattinen], 7,20 91409 25 [m, 4H, aromaattinen], 7,06 [m, IH, J=7Hz, aromaattinen], 5,55 [d, IH, J=8Hz, CH-NH], 4,51 [m, IH, CH2-N], 3,96 [m, IH, CH2-N], 3,41 [m, IH, bentsyyli-CH2], 3,34 [m, IH, bent-syyll-CH2]; 5 IR: 3300, 3260, 3040, 2800, 1660, 1635, 1600, 1530, 1395, 1340, 1300, 1250 ja 1210 cm-1.
Eslmerkkl 2 4-( 4-klooribentsoyyliamino)-6-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk]bentsodiatsepin[l,4]-3-oni 10 Kaava I; Ar = 4-kloorifenyyli, X = Y = vety, n = 2, Ib:
Tama yhdiste valmistettiin esimerkissa 1 valmiste-tusta amiinista, vaihe (b), seuraavalla tavalla:
Esimerkin 1 vaiheessa (b) valmistetun amiinin (4,7 g; 16,9 mmol) liuos vedettOmassa metyleenikloridissa 15 (100 ml) lisattiin kulvaan pyOreapohjaiseen kolviin, joka suojattiin kosteudelta kalsiumkloridiputkella. Lisattiin p-klooribentsoehappokloridia (2,97 g; 17,0 mmol). Seosta sekoitettiin huoneeniampOtilassa, ja lisattiin tipoittain trietyyliamiinia (1,72 g; 17,0 mmol). Reaktion edistymista 20 seurattiin ohutlevykromatografialla. Kun lahtbaine oli ku-lunut loppuun (suunnilleen 1 h reaktio), reaktiovaiiaine laimennettiin metyleenikloridilla (200 ml) ja pestiin vai-heittain normaalilla suolahapolla (100 ml), kyliaiselia natriumbikarbonaattiliuoksella (100 ml) ja vedelia 25 (100 ml). Orgaaninen faasi haihdutettiin sitten kuiviin alipaineessa, ja jaannOs puhdistettiin flash-kromatogra-fialla silikageelikolonnissa asetoni/metyleenikloridi-eluentilla, jonka poolisuus kasvoi. Taten saatiin 5,7 g (81 % saanto) kaavan Ib mukaista yhdistetta valkoisena 30 kiinteana aineena. Sp.: 215 eC (hajoaa). TLC: CH2Cl2/aseto-ni 95:5 Rf = 0,64.
NMR (ppm): 8,08 [d, IH, J=8Hz, CH-NH-CO], 7,96 [m, 2H, aromaattinen], 7,70-7,00 [m, 10H, aromaattinen], 5,60 [d, IH, J=8Hz, CH-NH-CO], 4,80-4,50 [m, IH, CH2-N], 4,30-3,70 35 [m, IH, CH2-N], 3,60-2,80 [m, 2H, bentsyyli-CH2]; 26 IR: 3300, 3050, 2900, 1690, 1650, 1590, 1565, 1530, 1490, 1440, 1385, 1340, 1270, 1130, 1080 ja 1000 cm'1.
Esimerkkl 3 4-(3-jodibentsoyyliamino)-6-fenyyll-1,2,3,4-tetra-5 hydropyrrolo[3,2,1-jk] [1,4]bentsodiatsepln-3-oni
Kaava I; Ar 3-jodifenyyli, X - Y - vety, Ic:
Tama yhdiste valmistettiin esimerkin 1 vaiheen (b) amiinista seuraavalla tavalla:
Amiinin (3 g; 10,8 mmol) lluos vedettttmSssa mety-10 leenlklorldlssa (100 ml) lisattiin kulvaan pydreapohjai-seen kolviin, joka suojattiin kosteudelta kalsiumkloridi-putkella. Lisattiin m-jodibentsoehappokloridia (3,14 g; 11,8 mmol). Seosta sekoitettiin huoneeniampOtilaspa, ja lisattiin tipoittain trietyyliamiinia (1,20 g; 11,9 mmol). 15 Reaktion edistymista seurattiin ohutlevykromatografialla. Kun ldhtOaine oli kulunut loppuun (suunnilleen 1 h reak-tio), reaktiovaiiaine laimennettiin metyleenikloridilla (200 ml) ja pestiin vaiheittain normaalisella suolahapolla (100 ml), kyliaiselia natriumbikarbonaattiliuoksella 20 (100 ml) ja vedelia (100 ml). Orgaaninen faasi haihdutet- tiin sitten kuiviin alipaineessa, ja jéanniis puhdistet-tiin flash-kromatografialla silikageelikolonnissa aseto-ni/metyleenikloridi-eluentilla, jonka poolisuus kasvoi. TSten saatiin 4,0 g (73 % saanto) kaavan Ic mukaista yh-25 distetta valkoisena kiinteana aineena. Sp.: 258 °C. TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf * 0,55.
NMR (ppm): 9,70 (d, IH, J-8Hz, CH-NH-C0] , 8,46 [s, IH, aromaattinen], 8,30-7,80 [m, 3H, aromaattinen], 7,70-7,10 [m, 8H, aromaattinen], 5,50 [d, IH, J=8Hz, CH-NH-CO], 30 4,70-4,40 [m, ih, CH2-N], 4,10-3,70 [m, IH, CH2-N], 3,60- 3,00 [m, 2H, bentsyyli-CH2]; IR: 3200, 3050, 3000, 1685, 1640, 1600, 1560, 1520, 1465, 1440, 1430, 1380, 1285, 1210 ja 1190 cm'1.
91409 27
Esimerkki 4 6-fenyyli-4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyliamino)- 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk] [1,4]bentsodiatsepln- 3-oni 5 Kaava I; Ar = 3,4,5-trimetoksifenyyli, R3 = R2 = vety, n = 2. Id.
TamS yhdiste valmistettiin 5 g:sta (18 mmol) esi-merkin 1 vaiheessa (b) kuvatusta amiinista, samalla taval-la kuin esimerkin 2 vaiheessa (c), 3,97 g:sta (18 mmol) 10 3,4,5-trimetoksibentsoehappokloridista ja 1,8 g:sta (18 mmol) trietyyliamiinia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Kro-matografolnnln jålkeen saatiin 8 g (94 %) kaavan Id mu-kaista yhdistetta, valkoinen kiintea aine, joka kiteytyy solvaattlna, jossa on kolmasosa molekyylia vetta. Sp.
15 158 °C.
NMR (ppm): 8,0 [d, IH, J=8Hz, [CH-NH-CO], 7,60-7,0 [m, 10H, aromaattinen], 5,62 [d, 1H, J=8Hz, CH-NH-CO], 4,55 [m, 1H, CH2N] 4,15-3,75 [m, 1H, CH2N], 3,90 [s, 9H, CH30], 3,25 [m, 2H, CH2Ar] ? 20 IR: 3320, 2950, 1680, 1640, 1530, 1495, 1310, 1250, 1120, 1000, 760, 730, 700 cm'1.
Esimerkki 5 (-)-(4S)- ja (+)-(4R)-4-(2-indolyylikarbonyyliami-no)-6-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk][l,4]- 25 bentsodiatsepin-3-onin valmistus
Kaava I: Ar = 2-indolyyli; R3 = R2 = Η; n * 2; Ie -vasemmalle kiertava isomeeri ja (If) - oikealle kiertava isomeeri.
Vaihe (a) 30 6-fenyyli-4-[N-(N-tertbutyylloksikarbonyyli-L-leu- syyli) amino] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,2,l-jk][l,4] bent-sodiatsepin-3-onin valmistus.
Kaava VII; R2 = R2 = Η: n = 2; R„ = isobutyyli; R, = tertbutyylloksikarbonyyli.
35 19 g (68,5 mmol) esimerkin 1 vaiheessa (b) valmis- tettua amiinia liuotettiin 5 eC:ssa 500 ml:aan metyleenik- 28 loridia kolmikaulaisessa pydreåpohjaisessa kolvissa, joka oli varustettu kalsiumkloridiputkella, upotusiampilmitta-rilla ja typpivirtauksella. Lisåttiin 17,1 g (68,5 mmol) Boc-L-leusiinihydraattia ja 10,5 g (68,5 nunol) 1-hydrok-5 sibentsotriatsolihydraattia. Sitten lisattiin tipoittain 500 ml liuos metyleenikloridia, joka sisdlsi 14,1 g (68,5 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiS. Seosta sekoitettiin 2 h 5 °C:ssa, ja annettiin lammeta huoneenlåmpdtilaan.
20 h kuluttua liukenematon aines suodatettiin pois ja 10 huuhdeltiin runsaasti metyleenikloridilla. Jaannbs kroma- tografoitiin haihduttamisen jaikeen silikageelikolonnissa metyleenikloridilla eluoiden ja asetonilla huuhtoen. Saa-tiin: 32,5 g (97 %); TLC: CH2Cl2/asetoni 5 % Rf * 0,8.
NMR (ppm): 7,75 [d, IH, J=8Hz, CH-NH-CO], 7,60-6,90 [m, 15 8H, aromaattinen], 5,42 [d, IH, J=8Hz, CH-NH-CO], 5,10 [d, IH, NH-CH-CO], 4,60 [m, IH, CH2N], 3,95 [m, IH, CH2N], 3,70-1,70 [m, 3H, CH2N, NH-CH-CO], 3,25 [m, 2H, CH2Ar], 1,90-1,20 [m, 3H, CHCH2], 1,45 [s, 9H, C(CH3)], 1,0 [d, 6H, (CH3)2]; 20 IR: 3300, 2900, 1710-1650, 1500, 1440, 1160, 1020 cm'1.
Vaihe (b) 4- [N-( L-leusyyli)amino]-6-fenyyli-l,2,3,4-tetra-hydropyrrolo[3,2,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-3-onin valmis-tus.
25 Kaava VIII: Rx = R2 = H; R8 - isobutyyli; n = 2.
32,5 g (66 mmol) edeltavan vaiheen tuotetta liuo-tettiin 300 ml:aan metyleenikloridia. Seos jaahdytettiin jaissa, ja lisattiin 300 ml trifluorietikkahappoa minuutin aikana mutta antamatta lampOtilan nousta yli 5 °C:een.
30 1/2 h sekoituksen kuluttua seos haihdutettiin kuiviin.
jaanntts otettiin etyyliasetaattiin ja normaaliseen nat-riumhydroksidiin, ja sitten kyliaiseen natriumkloridi-liuokseen. Tuote kuivattiin ja haihdutettiin. Se kromato-grafoitiin silikageelilia metanoli/metyleenikloridilla 35 kasvavalla poolisuudella. Saatiin: 24 g (72 %).
91409 29
Emaksen saamiseksi: 25 g suolaa (trifluoriasetaatti; 50 mmol) sekoitet-tiin volmakkaastl 200 ml normaalisen natriumhydroksidin ja 200 ml etyyliasetaatin kanssa. Annettiin asettua, natrium-5 hydroksidi uutettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, ja etyy-llasetaatti pestlin 50 ml:11a kyliaista natriumkloridiliu-osta. Tuote kuivattiin ja haihdutettiin: 19 g (97 %).
TLC: AcOEt/MeOH 90:10 Rf = 0,3;0,4 (2 pistetta, vastaten 2 diastereoisomeeria).
10 NMR (ppm): 8,72 [d, IH, CH-NH-CO], 7,60-6,90 [m, 8H, aro-maattinen], 5,42 [d, IH, CH-NH-CO], 4,40 [m, IH, CH2N], 3,95 [m, IH, CH2N], 3,60-3,0 [m, 3H, CO-CH-NH, CH2Ar], 2,ΟΙ, 20 [m, 3H, CHCH2], 1,70 [s, 2H, NH2], 0,95 [m, .6H, (CH3) 2 ]; 15 IR: 3350, 2950, 1660, 1600, 1440, 1380, 1240 cm-1.
Vaihe (c)
Optisten isomeerien erotus.
Koottiin flashkromatografialaitteisto, jossa oli 400 g:11a silikageelia halkaisijaltaan 5 cm kolonnissa.
20 Tuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja eluoitiin jaksot-tain puhtaalla etyyliasetaatilla (2,5 1), 5 % metanolia sisaitavaiia atyyllasetaatilla (2,5 1), 10 % metanolia sisaitavaiia etyyliasetaatilla (2,5 1) ja 20 % metanolia sisaitavaiia atyyllasetaatilla; eluaatit tutkittiin sili-25 kageelilevyilia, ja identtiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin.
Jakeita saatiin seuraavasti: jakeet 8/14 hyva tuote, isomeeri A, 11,5 g jakeet 15, 16, 17 isomeerien seos, 0,4 g 30 jakeet 18/27, isomeeri B, 11,5 g
Erotussaanto: 96 % (48 % kumpaakin 2 isomeerista). isomeeri A: TLC: AcOEt/MeOH 90:10 Rf = 0,5 [oD] = -91°5 (c = 1,0/CH2C12) isomeeri B: TLC: AcOEt/MeOH 90:10 Rf = 0,3 35 [oD] = +56°3 (c = 1,0/CH2C12) 30
Vaihe (d) 6-fenyyli-4-[N-(N-fenyylitioureido-L-leusyyli)amino] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiat-sepin-3-onin valmistus.
5 Kaava IX; Rj = R2 = H; Re = isobutyyli; R10 = fenyyli; n = 2; isomeeri A.
4,05 g (30 mmol) fenyyli-isosyanaattia lis&ttiin tipoittain 200 ml:n metyleenikloridiliuokseen, joka sisai-si 11,7 g (30 mmol) edellisen vaiheen isomeeria A. Reak-10 tion edistymista seurattiin levyilia. Tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin. JåånnOs (15,5 g) otettiin metylee-nikloridiin, joka sisaisi 10 % etyyliasetaattia, ja kroma-tografoitiin silikageelilia etyyliasetaattia sisai^avaiia metyleenikloridilla. Liuotin haihdutettiin tuotteen sisai-15 tavista jakeista. Saatiin: 15 g (95 %).
TLC; CH2Cl2/AcOEt 85:15 Rf = 0,4.
Vaihe (e) ( - )-(4S)-4-amino-6-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-3-oni.
20 Kaava Va; vasemmalle kiertava isomeeri.
5,8 g (30 mmol) 6-fenyyli-4-[N-(N-fenyylitiourei-do)-L-leusyyli) amino] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk] - [1,4]bentsodiatsepin-3-onia, joka saatiin vaiheessa (d), liuotettiin 200 ml:aan trifluorietikkahappoa huoneenlampO-25 tilassa sekoittaen. Seosta kuumennettiin 1 h 40 °C:ssa, ja haihdutettiin. Metyleenikloridia haihdutettiin pois useita kertoja ylimaaraisen trifluorietikkahapon poistamiseksi. Tuote haihdutettiin silikageelilia eluoiden etyyliasetaa-tilla, jossa metanolin osuutta kasvatettiin vaiheittain. 30 Saatiin 8 g (68 %) (-)-(4S)-4-amino-6-fenyyli-l,2,3,4-tet-rahydropyrrolo[3,2,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-3-onia val-koisina neuloina.
TLC: CH2Cl2/AcOEt 85/15 Rf = 0,4.
NMR (ppm): 7,60-6,90 [m, 8H, aromaattinen], 4,65 [m, 1H, 35 CH2N], 4,45 [s, 1H, CHNH3], 3,90 [m, 1H, CH2N], 3,50-2,90 [m, 5H, NH3, CH2Ar].
91409 31
Vaihe (f) (-)-(4S)-4-(2-indolyylikarbonyyliamido)-6-fenyyli- 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1—[1,43bentsodiatsepin- 3-oni.
5 Kaava Ie vaseiranalle kiertava isomeeri.
11 g l-(S)-4-amino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-3-onin liuos 200 ml:ssa vedetonta metyleenlklorldla lisattiin kuivaan py(S-reapohjaiseen kolviin, joka suojattiin kosteudelta kal-10 siumkloridiputkella, ja suojattiin hapelta typpivirtauk-sella. Lisattiin 7,12 g (39,6 mmol) 2-indolyylikarboksyy-lihappokloridia, ja seosta sekoitettiin huoneenlampOtilas-sa. Lisattiin tipoittain pyridiinia (3,13 g; 39i, 6 mmol); reaktion edistymista seurattiin ohutlevylia.
15 Kun lahtttaine oli loppunut (suunnilleen 1 h reak- tio), reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla (200 ml) ja pestiin vaiheittain normaalilla suolahapolla (200 ml), kyliaiselia natriumbikarbonaattiliuoksella (200 ml) ja vedelia (200 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin 20 ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, ja jaanniSs puhdis-tettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa eluoiden etyyliastaatti/asetonilla, jonka poolisuus kasvoi. Saatiin valkoista kiinteaa ainetta 12,6 g (75,5 %). Sp 206 °C, [oD] = -56° (CH2C12).
25 TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,5.
NMR (ppm): 11,6 [s, 1H, indoli-NH], 9,58 [d, 1H, J=8Hz, CH-NH-C0], 7,65-7,06 [m, 13H, aromaattinen], 5,55 [d, 1H, J=8Hz, CH-NH-CO], 4,51 [m, 1H, CH2N] , 3,96 [m, 1H, CH2], 3,41 [m, 1H, CH2Ar], 3,34 [m, 1H, CH2Ar] ; 30 IR: 3300, 3260, 2800, 1660, 1635, 1600, 1530, 1395, 1340, 1300, 1250, 1210 cm'1.
Vaihe (g) 6-fenyyli-4-[N-(N-fenyylitioureido-L-leusyyli)ami-no]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatse-35 pin-3-onin valmistus.
Kaava IX isomeeri B.
32 4,05 g (30 mmol) fenyyli-isosyanaattia lisSttiin tipoittain 200 ml:n metyleenikloridiliuokseen, joka sisai-si 11,7 g (30 mmol) vaiheen (c) isomeeria B. Reaktion edistymista seurattiin levyilia. Tunnin kuluttua liuotin 5 haihdutettiin. Jaannbs (15,5 g) otettiin metyleeniklori-diin, joka sisalsi 10 % etyyliasetaattia, ja kromatogra-foitiin silikageelilia etyyliasetaattia sisaitavaiia mety-leenikloridilla. Liuotin haihdutettiin tuotteen sisaita-vista jakeista. Saatiin: 15 g (95 %).
10 TLC: CH2Cl2/AcOEt 95:15 Rf = 0,4.
Vaihe (h) ( + ) -(4R) - 4-amino-6-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-3-oni.
Kaava Va; oikealle kiertava isomeeri.
15 5,8 g (30 mmol) 6-fenyyli-4-[N-(N-fenyylitiourei- do)-L-leusyyli )amino] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk] - [l,4]bentsodiatsepin-3-onia, joka saatiin vaiheessa (g), liuotettiin 200 ml:aan trifluorietikkahappoa huoneeniampO-tilassa sekoittaen. Seosta kuumennettiin 1 h 40 °C:ssa, ja 20 haihdutettiin kuiviin. Metyleenikloridia haihdutettiin pois useita kertoja ylimaaraisen trifluorietikkahapon poistamiseksi. Tuote haihdutettiin silikageelilia eluoiden etyyliasetaatilla, jossa kasvatettiin vaiheittain metano-lin osuutta. Saatiin 8 g (68 %) (+)-(4R)-4-amino-6-fenyy-25 li-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk] [ 1,4]bentsodiatse- pin-3-onia valkoisina neuloina.
TLC: CH2Cl2/AcOEt 85/15 Rf = 0,4.
Vaihe (i) (+)-(4R)-4-(2-indolyylikarbonyyliamino)-6-fenyyli-30 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk] [1,4]bentsodiatsepin- 3-oni.
Kaava If; oikealle kiertava isomeeri.
11 g d-(4R)-4-amino-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-3-onin liuos 200 35 ml:ssa vedetonta metyleenikloridia lisattiin kuivaan pyO-reapohjaiseen kolviin, joka suojattiin kosteudelta kal- 91409 33 siumkloridiputkella, ja suojattiin hapelta typpivirtauk-sella. Lisattiin 7,12 g (39,6 nunol) 2-indolyylikarboksyy-lihappokloridia, ja seosta sekoitettiin huoneeniampiitilas-sa. Lisattiin tipoittain pyridiinia (3,13 g; 39,6 mmol); 5 reaktion edistymista seurattiin ohutlevylia.
Kun lahtOaine oli loppunut (suunnilleen 1 h reak-tio), reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla (200 ml) ja pestiin vaiheittain normaalilla suolahapolla (200 ml), kyliaiselia natriumbikarbonaattiliuoksella 10 (200 ml) ja vedelia (200 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, ja jaannbs puhdis-tettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa eluoiden etyyliastaatti/asetonilla, jonka poolisuus kasvoi. Saatiin valkoista kiinteaa ainetta 12,6 g (75,5 %). Sp 206 “C, 15 [aD] = +56° (CH2C12).
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,5.
Esimerkkl 6 6 - (2 - f luorif enyyli) -4- (2-indolyylikarbonyyliamino) - 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk] [1,4]bentsodiatsepin-20 3-oni
Kaava I; Ar = 2-indolyyli; Rx = H; R2 = 2-F; n = 2; Ig.
Vaihe (a) 7-(2-fluoribentsoyyli)indoliinin valmistus 43,03 g (361 mmol) indoliinia liuotettiin 360 25 ml:aan tetrakloorietaania reaktorissa, jossa oli sekoitin keskelia, kalsiumkloridiputkella varustettu kondensoija, upotusiampOmittari, typpipuhallus ja paineentasaustiputus-suppilo. Seos jaahdytettiin jaahauteella, ja lisattiin tipoittain 84 g (694 mmol) 2-fluooribentsonitriilia 180 30 ml:aan tetrakloorietaania liuotettuna, jonka jalkeen lisattiin 52,2 g (399 ml) alumiinitrikloridia. Seosta kuu-mennettiin 8 h 150 °C:ssa. jaahdyttamisen jalkeen hydroly-soitiin 325 ml:11a 4N suolahappoa. Kuumennettiin edelleen 20 min 80 °C:ssa hydrolyysin loppuun saattamiseksi. Seos 35 sai jaahtya, ja liukenematon aines suodatettiin pois. Tuo-te huuhdeltiin eetterilia ja kuivattiin. Sakka otettiin 34 metyleenikloridiin ja muutettiin alkaaliseksi natriumhyd-roksidilla. Orgaaninen liuos pestiin konsentroidulla nat-riumkloridiliuoksella, ja kuivattiin natriumsulfaatllla. Suodatuksen ja haihdutuksen jaikeen saatiin 63 g (72 % 5 saanto) keltaista hartsia.
TLC: CH2C12 Rf - 0,5.
NMR (ppm): 7,50-7,0 [m, 7H, aromaattinen], 6,40 [m, IH, NH], 3,80 [t, 2H, J-9HZ, CH2N], 3,0 [t, 2H, J=9Hz, CH2Ar]. Vaihe (b) 10 117 g (485 mmol) vaiheen (a) tuotetta suspendoitiin 2,5 l:aan eetteria reaktorlssa, jossa oli sekoitin keskel-la, kalsiumkloridiputkella varustettu kondensoija, upotus-lampttmittari, typpipuhallus ja paineentasaustiputu$suppi- lo. Seos jaahdytettiin -20 °C:een, ja lisattiin 41 ml (485 15 mmol) pyridiinia, jonka jaikeen lisattiin 91,6 g (582 mmol) bromiasetyylikloridia tipoittain. Seoksen annettiin lammeta huoneeniampiitilaan, ja sekoitettiin 20 h. Lisattiin 2 1 vetta sekoittaen, ja liukenematon aine suodatet-tiin pois. Tuote huuhdeltiin vedelia ja sitten heksaanil-20 la, ja kuivattiin. Se uudelleenkiteytettiin etyyliasetaa-tista. Saatiin 120 g (61 % saanto) N-bromiasetyyli-7-(2-fluoribentsoyyli)indoliinia. Sp. 136 °C.
TLC: CH2C12/asetoni 95:5 Rf - 0,25.
NMR: 7,90-6,90 [m, 7H, aromaattinen], 4,20 [t, 2H, CH2N], 25 3,76 [s, 2H, C0-CH2Br], 3,20 [t, 2H, CH2Ar] ; IR: 1660, 1610, 1450, 1390, 1100, 1050, 745 cm’1.
Vaihe (c) 1 1 tetrahydrofuraania ja 570 ml vedetttnta metano-lia lisattiin reaktoriin, jossa oli sekoitin keskelia, 30 kalsiumkloridiputkella varustettu kondensoija, upotusiam-pdmittari, typpipuhallus ja paineentasaustiputussuppilo. Kun seos oli jaahdytetty -30 eC:een, lisattiin 320 ml nes-temaista ammoniakkia. 114 g (314 mmol) edellisen vaiheen tuotetta lisattiin sitten vaiheittain, ja seosta sekoitet-35 tiin y5n yli jaahdyttamatta. Taydellinen liukeneminen ta-pahtui hitaasti. 20 h kuluttua seos haihdutettiin kuiviin.
91409 35 JSannGs pestiin vedella. Saatiln 140 g raakatuotetta, joka kromatografoitiin sllikageelillS eluoiden metyleeniklori-dilla, jonka asetoniosuutta llsSttlin vaiheittain. Saatiln 70 g (79 % saanto) 6-(2-fluorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahyd-5 ropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-3-onia. Sp.
148 eC.
Kaava II; n = 2; R: = H; R2 = 2-F; Illb.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,6.
NMR: 7,60 - 6,90 [m, 7H, aromaattinen], 4,40 [s, 2H, 10 C0-CH2-N], 4,30 t, 2H, CH2N] , 3,20 [t, 2H, CH2Ar] ;
Ir: 1665, 1600, 1445, 1395, 1345, 1210, 740 cm'1.
Vaihe (d) 4-hydroksi-imino-6- ( 2-f luorifenyyli )-1,2* 3,4-tet-rahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-3-onin val-15 mistus.
Kaava IV; n = 2; Rx = H; R2 = 2-F; IVb.
Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (a), låhtien 70 g:lla (249 mmol) edellisen vaiheen tuotteesta saatiin 67 g (87 % saanto) keltaista kiinteaa tuotetta, 20 Sp. 218 eC (hajoaa).
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,29.
NMR (ppm): 7,80-6,95 [m, 7H, aromaattinen], 4,25 [t, 2H, CH2N], 3,40 [s, 3H, NOH, H20], 3,20 [t, 2H, CH2Ar] ; IR: 3450, 3120, 3000, 2700, 1620, 1600, 1340, 1300, 1000, 25 740 cm'1.
Vaihe (e) 4-amino-6-(2-fluorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydropyr-rolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-3-oni.
Kaava V, n =2, Rx = H, R2 = 2-F; Vb.
30 MenetelmS 1
Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (b), me-netelma 2, l&htien 30 g:lla (969 mmol) edellisen vaiheen tuotteesta saatiin 28 g (98 % saanto) vaahtoa, joka kåy-tettiin suoraan seuraavissa reaktioissa.
35 TLC: CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,54.
36 NMR (ppm): 7,70-6,90 [m, 7H, aromaattinen], 4,45 [m, IH, CH2N], 4,3 [s, IH, CH-NH2], 3,9 [m, IH, CH2N], 3,50-3,10 [m, 2H, CH2Ar], 3,20 [s, 2H, NH2]; IR: 3400, 1680, 1580, 1440, 1200, 740 cm*1.
5 Menetelma 2 5,8 g (168 mmol) valheen (d) tuotetta suspendoitiin metanoliln typpi-ilmakehassa, ja lisattiin 3,99 g (168 mmol) nikkelikloridiheksahydraattia. Seos jaahdytettiin -20 “C:een lisattiin 1,2 g (336 mmol) natriumborohydridia 10 pienissa erissa. Låmpbtila nousi vaiittOmMsti, ja muodos-tui musta sakka. Seosta sekoitettiin -20 °C:ssa 30 min, ja haihdutettiin kuiviin. JaannOs otettiin konsentroituun suolahappoon, ja seos suodatettiin ja saadettiin alkaali-seksi konsentroidulla ammoniakkiliuoksella metyleeniklori-15 din lasna ollessa. Seos haihdutettiin kuiviin, ja saatiin 6,8 g raakatuotetta, joka kromatografoitiin silikageelilia eluoiden metyleenikloridilla, jossa oli kasvava osuus ase-tonia. Saatiin 2,8 g (48 %) menetelnråsta 1 saadun tuotteen kanssa samanlaista vaahtoa.
20 Vaihe (f) 6- (2-f luorif enyyli )-4-( 2-indolyylikarbonyyliamino) - 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk] [ 1,4]bentsodiatsepin- 3-onin valmistus. Ig.
Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (c), 25 lahtien 5 g:lla (169 mmol) edellisen vaiheen tuotetta saatiin 2,6 g (36 % saanto) tuotetta, jolla oli sp. 289 °C (hajoaa), kromatografoimalla silikageelipylvaassa metyleenikloridilla asetonigradientilla.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,55.
30 NMR (ppm): 11,65 [s, IH, indoli-NH], 9,58 [d, IH, CH-NH-CO], 7,80-6,90 [m, 12H, aromaattinen], 5,60 [d, IH, CH-NH-CO], 4,50 [m, IH, CH2N], 4,0 [m, IH, CH2N], 3,30 [m, 2H, CH2Ar ]; IR: 3250, 1680, 1630, 1525, 1400, 1340, 1300, 1210, 740 35 cm*1.
91409 37
Esimerkki 7 6-(2-fluorifenyyli)-4-[(5-metoksi-2-indolyyli)kar-bonyyliamino]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3/2,1-jk][1,4]-bentsodiatsepln-3-onin valmistus 5 Kaava I; Ar = 5-metoksi-2-indolyyli; Rx = H; R2 = 2-F; n = 2; Ih.
Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (c), lShtien 4,25 g;lla (203 mmol) esimerkin 6 vaiheen (e) tuotteella. Silikageelilla kromatografoinnin jSlkeen ase-10 tonigradientin sisSltavailS metyleenikloridilla saatiin 4,0 g (42 % saanto) tuotetta, jolla oli sp. 214 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,55.
NMR (ppm): 11,5 [s, 1H, indoli-NH], 9,5 [d, 1H, CH-NH-CO], 7,70-6,80 [m, 11H, aromaattinen], 5,60 [d, 1H, CH-NH-CO], 15 4,50 [m, 1H, CH2N] , 4,0 [m, 1H, CH2N] , 3,80 [s, 3H, 0CH3], 3,50-3,0 [m, 2H, CH2Ar]; IR: 3250, 1680, 1630, 1525, 1440, 1395, 1340, 1220, 1100, 740 cm'1.
Esimerkki 8 20 6- (2-fluorlfenyyli)-4-(3-indolyylikarbonyyliami- no)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk] [l,4]bentsodiatse-pin-3-onin valmistus
Kaava I; Ar = 3-indolyyli; R2 = H, R2 = 2-F; n = 2; Ii.
Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (c), 25 lahtien 4,0 g:lla (135 mmol) esimerkin 6 vaiheen (e) tuotteella ja 2,425 g:lla (135 mmol) 3-indolikarboksyylihap-poa. SilikageelissS metyleenikloridilla asetonigradientin sisaitåvån kromatografoimisen jaikeen saatiin 1,8 g (30 % saanto) tuotetta. Sp. 206 eC.
30 TLC: CH2Cl2/asetoni 85:15 Rf = 0,35.
NMR (ppm): 10,1 [s, 1H, indoli-NH], 8,20 [d, 1H, CH-NH-CO], 8,00-6,90 [m, 12H, aromaattinen], 5,80 [d, 1H, CH-NH-CO], 4,65 [m, 1H, CH2N], 4,0 [m, 1H, CH2N], 3,20 [m, 2H, CH2Ar]; 35 IR: 3230, 1675, 1630, 1530, 1490, 1200, 740 cm'1.
38
Eslmerkki 9 6-(2-fluorifenyyli)-4-(1-naftyylikarbonyyllamlno)- 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2, l-jk] [ 1,4]bentsodiatsepln- 3-onin valmistus 5 Kaava II; Ar = 1-naftyyli; Rx = H, R2 *= 2-F; n = 2; I j.
Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (c), lahtien 4,0 g: 11a (135 nunol) esimerkin 6 vaiheen (e) tuot-teella ja 2,5 g:11a (175 mmol) 1-naftyylikarboksyylihap-pokloridia. Silikageelilia kromatografoimisen jalkeen me-10 tyleenikloridilla, joka sisalsi asetonigradientin, saatiin 2,5 g (41 % saanto) tuotetta. Sp. 150 °C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,75.
NMR (ppm): 8,60 [d, IH, J=8Hz, CH-NH-CO], 8,00-6,50 [m, 14H, aromaattinen], 5,80 [d, IH, J=8Hz, CH-NH-CO], 4,70 15 [m, IH, CH2N], 4,05 [m, IH, CH2N], 3,30 [m, 2H, CH2Ar]; IR: 3400, 1680, 1660, 1480, 1385, 750 cm*1.
Eslmerkki 10 8-kloori-6-( 2-fluorifenyyli )-4-( 1-indolyylikarbo-nyyliamino)-!,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk][1,4]bent-20 sodiatsepin-3-onin valmistus
Kaava II; Ar = 2-indolyyli; Rj « 8-C1; R2 - 2-F; n 2; Ik.
Vaihe (a) 5-kloori-7-(2-fluoribentsoyyli Jindoliinin valmistus.
25 44 g (182 mmol) 7-(2-fluorobentsoyyli)indoliinia ja 800 ml metyleenikloridia kaadettiin reaktoriin, jossa oli sekoitin keskelia, kalsiumkloridiputkella varustettu kon-densoija, upotusiampOmittari, typpipuhallus ja paineen-tasaustiputussuppilo. Lisattiin vaiheittain 27,9 g (182 30 mmol) N-bromisukkinimidia, ja seosta sekoitettiin lampi- massa. Seos pestiin kyliaiselia natriumbikarbonaattiliuok-sella ja sitten vedelia, kuivattiin ja haihdutettiin. Se kromatografoitiin silikageelilia metyleenikloridilla elu-oiden. Saatiin 42 g (84 % saanto) vaahtomaista tuotetta, 35 jolla ei ollut selvaa sulamispistetta.
91409 39 TLC: CH2C12 Rf = 0,70.
NMR (ppm): 7,60-7,00 [m, 6H, aromaattinen], 6,30 [m, IH, NH], 3,85 [m, 2H, CH2N], 3,10 [m, 2H, CH2Ar] .
Vaihe (b) 5 N-bromiasetyyli-5-kloori-7-(2-fluoribentsoyyli)in- doliinin valmistus.
55 g (199 mmol) edeltfivSn valheen tuotetta kSsitel-tiin kuten esimerkin 6 vaiheessa (b) 34,46 g:11a (219 mmol) bromiasetyylibromidia. Saatiin 60 g (76 % saanto) 10 tuotetta.
TLC: CH2C12 Rf = 0,25.
NMR (ppm): 7,90-6,80 [m, 6H, aromaattinen], 4,25 [t, 2H, CH2N], 3,80 [s, 2H, CH2Br], 3,20 [t, 2H, CH2Ar] . «
Vaihe (c) 15 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro- pyrrolo[3,2,1-jk](1,4]bentsodiatsepin-3-onin valmistus.
Kaava III; Rx = 8-C1; R2 = 2-F; n = 2; IIIc.
Esimerkin 6 vaiheen (c) mukaisesti alkaen 90 g:11a (226 mmol) edellisen vaiheen tuotetta, saatiin kromatogra-20 foimalla asetonigradientin sisåltåvålia metyleenikloridil- la eluoiden 51 g (65 % saanto) tuotetta. Sp. - 148 °C.
TLC: H2CCl2/asetoni 95/5 Rf = 0,3.
NMR (ppm): 7,60-7,00 [m, 6H, aromaattinen], 4,45 [s, 2H, C0-CH2N], 4,32 [t, 2H, CH2N], 4,20 [t, 2H, CH2Ar]; 25 IR: 1660, 1440, 1370, 1340, 1225, 880, 800, 745 cm'1.
Vaihe (d) 8-kloori-6-( 2-f luorifenyyli )-4-hydroksi-imino- 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk] [1,4]bentsodiatsepin- 3-onin valmistus.
30 Kaava IV; Rx = 8-C1; R2 = 2-F; n = 2; IVc.
Samalla tavoin kuin esimerkin 1 vaiheessa (a) lSh-tien 45 g:11a (143 mmol) edellisen vaiheen tuotetta saatiin 33 g (67 % saanto) keltaista kiinteSS ainetta, sp.
264 °C (hajoaa).
35 TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,27.
40 NMR (ppm): 7,85-7,0 [m, 6H, aromaattinen], 4,32 [t, 2H, CH2N], 3,48 [s, IH, NOH], 3,28 [t, 2H, CH2Ar]; IR: 3300, 1655, 1615, 1580, 1445, 1370, 1340, 1220, 1160, 1020, 850, 740 cm-1.
5 Vaihe (e) 4-amino-8-kloori-6-( 2-fluorifenyyli )-l,2,3,4-tet-rahydropyrrolo[3,2,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-3-onin val-mlstus.
Kaava VI: Rx = 8-C1; R2 = 2-F; n - 2; Vc.
10 Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (b), menetelmå 2, låhtien 30 g:11a (870 mmol) edellisen vaiheen tuotetta saatiin 28 g (98 % saanto) vaahtoa, joka kåytet-tiin suoraan seuraavissa reaktioissa.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,55.
15 NMR (ppm): 7,70-6,95 [m, 6H, aromaattinen], 4,60 [m, IH, CH2N], 4,40 [s, IH, CH-NH2], 4,0 [m, IH, CH2N], 3,23 [m, 2H, CH2Ar], 2,50 [s, 2H, NH2]; IR: 3350, 1670, 1610, 1580, 1440, 1335, 1210, 860, 790, 750 cm-1.
20 Vaihe (f) 8-kloori-6-( 2-fluorifenyyli )-4-[ ( 2-indolyyli )kar- bonyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]-bentsodiatsepin-3-onin valmistus Ik.
Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (c) al-25 kaen 3,2 g:11a (97 mmol) edellisen vaiheen tuotetta ja 1,75 g:11a (97 mmol) 2-indolyylikarboksyylihappoa. Kroma-tografoinnin jålkeen silikageelillå asetonigradientin si-såltåvållå metyleenikloridilla saatiin 2,7 g (60 % saanto) tuotetta. Sp. 248 eC (hajoaa).
30 TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,37.
NMR (ppm): 10 [s, IH, indolyyli-NH], 8,10 [d, IH, J=8Hz, CH-NH-CO], 7,75-6,90 [m, 11H, aromaattinen], 5,7 [d, IH, J=8Hz, CH-NH-CO], 4,67 [m, IH, CH2N], 4,55 [m, IH, CH2N], 3,25 [m, 2H, CH2Ar], 2,15 [m, 2H, H20] ; 35 IR: 3250, 1680, 1640, 1530, 1480, 1445, 1430, 1100, 795, 740 cm'1.
91409 41
Esimerkki 11 8-kloori-4- [ (5-kloori-2-indolyyli )karbonyyliamino3 - 6- (2-f luorif enyyll )-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,2,1-jk]- [1,4]bentsodiatsepin-3-onin valmistus 5 Kaava I; Ar = 5-kloorl-indolyyli; R2 » 8-C1; R2 = 2-F; n = 2; II.
Samalla tavalla kuln eslmerkln 1 valheessa (c), l&htien 5,0 g:lla (152 mmol) eslmerkln 10 valheen (e) tuo-tetta ja 3,25 g:lla (152 mmol) 5-kloori-2-indolyylikarbok- 10 syylihappokloridia. Slllkageelilla kromatografoirnalla kdyttSen asetonigradientln sisSltSvSa metyleenikloridia eluenttina saatiin 2,7 g (38 % saanto) valkoista kiinteSM alnetta, joka kiteytyy 0,25 vesimolekyylin kanssa. Sp.
246 °C (hajoaa).
15 TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf - 0,4.
NMR (ppm): 11,75 [m, 1H, indolyyli-NH], 9,65 [d, 1H, J=8Hz, CH-NH-CO], 7,70-6,90 [m, 10H, aromaattinen], 5,60 [d, 1H, J*8Hz, CH-NH-CO], 4,5 [m, 1H, CH2N], 4,0 [m, 1H, CH2N], 3,2 [m, 2H, CH2Ar], 3,20 [m, 2H, H20]; 20 IR: 3250, 1640, 1530, 1445, 1340, 1200, 790, 750 cm-1.
Esimerkki 12 8-kloori-4-(3,5-diklooriben1:soyyliamino )-6-( 2-f luorif enyyll )-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [3,2,l-jk][l,4] bent-sodiatsepln-3-onin valmistus 25 Kaava I; Ar = dikloori-3,5-fenyyll; Rx = 8-C1; R2 = 2-F; n = 2; Im.
Samalla tavalla kuln esimerkin 1 vaiheessa (c), lahtien 5,0 g:lla (152 mmol) esimerkin 10 vaiheen (e) tuo-tetta ja 3,42 g:lla (152 mmol) 3,5-diklooribentsoehappo- 30 kloridia. Slllkageelilla kromatografoirnalla k&ytt&en ase-tonigradientin sisSltSvaa metyleenikloridia eluenttina saatiin 4,4 g (58 % saanto) kiinteSS ainetta, joka kitey-tyy 0,25 vesimolekyylin kanssa. Sp. 291 °C (hajoaa).
TLC: CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf * 0,45.
42 NMR (trifluorietikkahappo, ppm): 8,10-7,30 [m, 9H, aro- maattinen], 6,25 [m, IH, CH-NH-CO], 5,0 [m, IH, CH2N], 4,40 [m, IH, CHjN), 3,55 [m, 2H, CH2Ar]; IR: 3250, 3050, 1680, 1640, 1550, 1530, 1470, 1440, 1280, 5 1200, 865, 800, 750 cm'1.
Esimerkki 13 5-(2-indolyylikarbonyyliamino)-7-fenyyli-1,2,3,3a, 4,5-heksahydropyrido[3,2,1-jk] [1,4]bentsodiatse-pin-4-onin valmistus 10 Kaava I? Ar = 2-indolyyli; Rj = Η; n = 3; In.
Vaihe (a) 5-hydroksi-imino-7-fenyyli-l, 2,3,3a, 4, 5-heksahyd-ropyrido[3,2,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-4-onin valmistus. Kaava IV; R2 = H; R2 = Η; n = 3; IVd.
15 Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (a), lahtien 26,9 g:11a (97 mmol) 7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-hek-sahydropyrido[3,2,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-4-onia.
Silikageelilla kromatografoimalla kayttåen asetoni-gradientin sisaitavaa metyleenikloridia eluenttina saatlin 20 24,3 g (82 % saanto) kiinteaa ainetta, sp. 195 "C.
TLC: CH2Cl2/asetoni 90:10 Rf = 0,3.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,35.
NMR (ppm): 9,20 [s, IH, NOH], 7,90-6,80 [m, 8H, aromaat-tinen], 4,6 [m, IH, CH2N], 3,2 [m, IH, CH2N], 2,95 [m, 2H, 25 CH2Ar] , 2,0 [m, 2H, CH2-CH2-CH2] ; IR: 3350, 3150, 3050, 1650, 1610, 1440, 1380, 1300, 1000 cm"1.
Vaihe (b) 5-amino-7-fenyyli-1,2,3,3a,4,5-heksahydropyrido-30 [3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-4-onin valmistus.
Kaava V; Rx = H; R2 = Η; n = 3; Vd.
Samalla tavoin, kuin esimerkin 1 vaiheessa (b), menetelmå 2, låhtien 28,8 g:11a (94 mmol) edelt&v&n vai-heen tuotetta, saatiin silikageelilla asetonigradientin 35 sisaitavana metyleenikloridilla eluoiden 22 g (80 % saan- 91409 43 to) vaahtoa, jolla ei ollut selvaa sulamispistetta, ja tama vaahto kaytettiin suoraan seuraavissa reaktioissa.
TLC: CH2C12/10 % asetoni Rf - 0,10 TLC CH2Cl2/MeOH 95:5 Rf = 0,25 5 NMR (ppm): 7,70-7,00 [m, 8H, aromaattinen], 5,0 [m, 2H, CH-NH2, CH2N], 3,30 [m, 1H, CH2N] , 2,90 [m, 2H, CH2Ar], 2,65 [s, 2H, NH2], 2,40-1,70 [m, 2H, CH2-CH2-CH2] ; IR: 1670, 1590, 1560, 1440, 1300, 1270 cm'1.
Vaihe (c) 10 Samalla tavalla kuln esimerkin 1 valheessa (c), lahtien 2,49 g:lla (85 mmol) edeltavan vaiheen tuotetta saatiin 3,3 g (89 % saanto). Sp. 220 eC.
TLC: CH2Cl2/MeOH 97:3 Rf - 0,75. % NMR (ppm): 11,70 [s, 1H, indoli-NH], 9,50 [d, 1H, 15 CH-NH-CO], 7,80-7,00 [m, 13H, aromaattinen], 5,68 [d, 1H, CH-NH-C0], 4,4 [m, 1H, CH2N] , 3,30 [m, 1H, CH2N) , 2,95 [m, 2H, CH2Ar] , 2,0 [m, 2H, CH2-CH2-CH2] ; IR: 3270, 1635, 1530, 1440, 1290, 1250 cm'1.
Esimerkki 14 20 5-[(5-kloori-2-indolyyli)karbonyyliamino]-7-fenyy- li-1,2,3,3a, 4, 5-heksahydropyrido[3,2,1-jk] [1,4]bentsodi-atsepin-4-onin valmistus
Kaava I; Ar = 5-kloori-2-indolyyli; Rx = H; R2 * H; n = 3; lo.
25 Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (c), lShtien 3,2 g:lla (11 mmol) esimerkin 13 vaiheen (b) tuotetta ja 2,35 g:lla (11 mmol) 5-kloori-2-indolyylikarbok-syylihappokloridia saatiin 4,5 g tuotetta (89 % saanto).
TLC: CH2Cl2/Me0H 97:3 Rf = 0,5; CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 30 0,55.
NMR (ppm): 11,85 [m, 1H, indolyyli-NH], 9,60 [d, 1H, CH-NH-CO], 7,80-7,10 [m, 12H, aromaattinen], 5,62 [d, 1H, CH-NH-CO], 4,35 [m, 1H, CH2N], 3,32 [m, 2H, H20], 3,20 [m, 1H, CH2N], 2,90 [m, 2H, CH2Ar] , 1,95 [m, 2H, CH2-CH2-CH2]; IR: 35 3380, 3230, 1640, 1530, 1470, 1440, 1390, 760 cm*1.
44
Esimerkki 15 5-( 3-trifluorimetyylibentsoyyliamino)-7-fenyyli-1,2,3,3a,4,5-heksahydropyrido[3,2,l-jk][l,4]bentsodiatse-pin-4-onin valmistus 5 Kaava I; Ar » 3-trifluorimetyylifenyyli; R2 = H; R2 = H; n = 3; Ip.
Samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (c), lahtien 2,91 g:lla (10 mmol) esimerkin 13 vaiheen (b) tuo-tetta ja 2,08 g:lla (10 mmol) 3-trifluorimetyylibentsoe-10 happokloridia saatiin 4,1 (88 % saanto). Sp. 250 °C.
TLC: CH2Cl2/MeOH 97:3 Rf = 0,80; CH2Cl2/asetoni 95:5 Rf = 0,55.
NMR (ppm): 10,05 [d, 1H, CH-NH-CO], 8,50-7,10 [m, 12H, aromaattinen], 5,65 [d, 1H, CH-NH-CO), 4,35 [m, 1H, CH2N], 15 3,30 [m, 1H, CH2N], 2,95 [m, 2H, CH2Ar], 1,95 [m, 2H, CH2- CH2-CH2] ; IR: 3200, 1685, 1650, 1600, 1320, 1260, 1130, 1115 cm'1.
Claims (6)
1. A ' ii (fS—r2 15 jossa Rx on H tai halogeeni, R2 on H tai halogeeni, Ar on indolyyli, fenyyli, naftyyli, indolyyli, joka on monosubs-tituoitu halogeenilla tai metoksilla, tai fenyyli, joka on 20 mono-, di- tai trisubstituoitu halogeenilla, metoksilla tai trifluorimetyylillS, ja n on 2 tai 3; ja niiden optis-ten isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siita, etta a) raseemisen kaavan I mukaisen bentsodiatsepino- 25 nijohdannaisen valmistamiseksi kondensoidaan raseeminen bentsodiatsepinonijohdannainen, jolla on kaava V ;CH2>n 30 Ei~ULn>-NH2 <v> 35 (j~* 2 46 kaavan Ar-CO-X muka isen karboksyylihappoj ohdannaisen kans-sa, jossa Ar merkitsee samaa kuin edellå ja X on halogeeni tai hydroksi, b) vasemmalle kiertSvSsså tai oikealle kiertavSssa 5 optisesti aktiivisessa muodossa olevan kaavan I mukaisen bentsodiatsepinonijohdannaisen valmistamiseksi kondensoi-daan optisesti aktiivinen kaavan V mukainen bentsodiatsepinonij ohdannainen kaavan Ar-CO-X mukaisen karboksyylihap-pojohdannaisen kanssa, jossa Ar merkitsee samaa kuin edel-10 IS ja X on halogeeni tai hydroksi, tai c) vasemmalle kiertavassS tai oikealle kiertavMssa optisesti aktiivisessa muodossa olevan kaavan I mukaisen bentsodiatsepinonijohdannaisen valmistamiseksi kondensoi-daan raseeminen kaavan V mukainen bentsodiatsepinonijoh- 15 dannainen optisesti aktiivisesta aminohaposta johdetun molekyylin kanssa, jolla on kaava X C-OH
20 Rq-CH (X) 8 \ N-Rg H jossa
25 R8 on alkyyliryhmå, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja R9 on ryhma, joka lohkeaa helposti vapauttaen va-paan amiinin ja joka voi olla rakenteen A-0-C0- mukainen oksikarbonyyliradikaali, jossa A on 1 - 6 hiiliatomia si-saitavS alkyyliryhmS, optisesti aktiivisen yhdisteen saa-30 miseksi, jolla on kaava VII 91409 47 /(CIi2V ( ) .0 ~"“f /R8 ς R1 ft )—NH-C-CH κι 11 N \^X=-N O N-R9 I H (VII) O-*2 10 ja joka hydrolysoidaan happamassa vSliaineessa kaa-van VIII mukaisen yhdisteen kahden diastereomeerin seoksen saamiseksi « 15 /(CH2,n ^f° /R8 >-NHT<H (VIII. o NH2 20 I H—r2 sitten nSmS kaksi diastereoisomeeria erotetaan kro-matografoimalla kaavan VIII mukalnen emas, 25 sitten kaavan Rl0-N=C=S mukainen isotiosyanaatti, jossa R10 on fenyyli, saatetaan reagoimaan ainakin toisen diastereomeereista kanssa optisesti aktiivisen tiourean saamiseksi, jolla on kaava IX 30 y(CH2) /8 R1-ff- T >-NH-C-CH ^ scX f II \ S ^^>j===-N 0 N—K (IX) J N~Rin 35 ' 0 Π Ί H H-R2 48 ja sitten kaavan IX mukaisesta tioureasta poiste-taan aminohapporadikaali kasittelemaiia tioureaa hapolla, optisesti aktiivisen kaavan V mukaisen amiinin saamiseksi, ja n&in saatu optisesti aktiivinen kaavan V mukai-5 nen amiini saatetaan reagoimaan kaavan Ar-CO-X mukaisen karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jossa Ar merkitsee samaa kuin edelia ja X on halogeeni tai hydroksi, optisesti aktiivisen kaavan I mukaisen bentsodiatsepinonijohdan-naisen saamiseksi.
1. Menetelmå uusien, terapeuttisesti kayttdkelpois-ten karbonyyliami.no(tetrahydropyrrolo tai heksahydropyri-5 do)[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepinonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 10 _(jT)—NH-C-Ar (I)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun net t u siita, etta valmistetaan 4-(2-indolyylikarbon-yyliamino)-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk]- [l,4]bentsodiatsepin-3-oni, ja edullisesti sen 4S-isomee-ri.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun net t u siita, etta valmistetaan 6-( 2-f luorifenyyli )- 4-(2-indolyylikarbonyyliamino)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-3-oni, ja edullisesti sen 4S-isomeeri.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun net t u siita, etta valmistetaan 8-kloori-6-(2-fluori-fenyyli)-4-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1,2,3,4-tetrahyd-ropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-3-oni, ja edullisesti sen 4S-isomeeri.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun net t u siita, etta valmistetaan 5-(2-indolyylikarbo-nyyliamino)-7-fenyyli-l,2,3,3a,4,5-heksahydropyrido-[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-4-oni, ja edullisesti sen 5S-isomeeri.
6. Bentsodiatsepinonijohdannaiset, joita kaytetaan vaiituotteina patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmas-sa ja joilla on kaava V 91409 49 /(CH2) η Hcri< „ C^~*2 10 jossa n, Rx ja R2 merkitsevåt samaa kuin patenttivaatimuk-sessa 1. % 50
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8805443 | 1988-04-25 | ||
FR8805443A FR2630440B1 (fr) | 1988-04-25 | 1988-04-25 | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI891952A0 FI891952A0 (fi) | 1989-04-25 |
FI891952A FI891952A (fi) | 1989-10-26 |
FI91409B FI91409B (fi) | 1994-03-15 |
FI91409C true FI91409C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=9365634
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI891952A FI91409C (fi) | 1988-04-25 | 1989-04-25 | Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbonyyliamino(tetrahydropyrrolo tai heksahydropyrido)/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepinonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4929614A (fi) |
EP (1) | EP0340064B1 (fi) |
JP (1) | JP2805634B2 (fi) |
KR (1) | KR0142328B1 (fi) |
AT (1) | ATE86995T1 (fi) |
AU (1) | AU618086B2 (fi) |
CA (1) | CA1340074C (fi) |
DE (1) | DE68905365T2 (fi) |
DK (1) | DK172664B1 (fi) |
ES (1) | ES2054045T3 (fi) |
FI (1) | FI91409C (fi) |
FR (1) | FR2630440B1 (fi) |
HK (1) | HK95496A (fi) |
IE (1) | IE62663B1 (fi) |
IS (1) | IS3454A7 (fi) |
NO (1) | NO169653C (fi) |
NZ (1) | NZ228650A (fi) |
PT (1) | PT90339B (fi) |
ZA (1) | ZA892682B (fi) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5248679A (en) * | 1988-09-09 | 1993-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
IL91361A (en) * | 1988-09-09 | 1994-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
IL93401A (en) * | 1989-03-08 | 1994-08-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them |
FR2652352A1 (fr) * | 1989-09-28 | 1991-03-29 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique. |
IE904560A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Merck & Co Inc | New benzodiazepine analogs |
GB9018601D0 (en) * | 1990-08-24 | 1990-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclic compounds |
US5206238A (en) * | 1990-11-13 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
CA2056809A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-08 | Mark G. Bock | Benzodiazepine analogs |
HUT70950A (en) * | 1993-03-03 | 1995-11-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition of optical isomerization inhibitor activity containing benzodiazepine derivatives |
JPH10505818A (ja) * | 1994-08-30 | 1998-06-09 | 藤沢薬品工業株式会社 | リポソーム製剤 |
FR2725719B1 (fr) * | 1994-10-14 | 1996-12-06 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv |
FR2776660B1 (fr) * | 1998-03-27 | 2000-05-12 | Parke Davis | Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv |
HRP990246A2 (en) * | 1998-08-07 | 2000-06-30 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production |
NZ525513A (en) | 1998-08-07 | 2004-09-24 | Pont Pharmaceuticals Du | Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production |
US6787112B1 (en) * | 1998-08-13 | 2004-09-07 | Symyx Technologies, Inc. | Parallel reactor with internal sensing and method of using same |
CA2347671A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a.beta. protein production |
WO2001027091A1 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Du Pont Pharmaceuticals Company | AMINO LACTAM SULFONAMIDES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION |
JP2003523345A (ja) * | 2000-02-17 | 2003-08-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | Aβタンパク質産生の阻害剤としてのスクシノイルアミノ炭素環および複素環 |
AU2001253090A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic lactams as inhibitors of abeta protein production |
US6692708B2 (en) * | 2001-04-05 | 2004-02-17 | Symyx Technologies, Inc. | Parallel reactor for sampling and conducting in situ flow-through reactions and a method of using same |
KR101155335B1 (ko) * | 2005-01-07 | 2012-06-11 | 엘지전자 주식회사 | 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1332410C (en) * | 1984-06-26 | 1994-10-11 | Roger M. Freidinger | Benzodiazepine analogs |
IL91361A (en) * | 1988-09-09 | 1994-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
FR2652352A1 (fr) * | 1989-09-28 | 1991-03-29 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique. |
-
1988
- 1988-04-25 FR FR8805443A patent/FR2630440B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-04 IE IE106789A patent/IE62663B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 EP EP89400969A patent/EP0340064B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 NZ NZ228650A patent/NZ228650A/en unknown
- 1989-04-07 IS IS3454A patent/IS3454A7/is unknown
- 1989-04-07 ES ES89400969T patent/ES2054045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 AT AT89400969T patent/ATE86995T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 DE DE89400969T patent/DE68905365T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-12 ZA ZA892682A patent/ZA892682B/xx unknown
- 1989-04-14 US US07/337,940 patent/US4929614A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 AU AU33025/89A patent/AU618086B2/en not_active Ceased
- 1989-04-21 PT PT90339A patent/PT90339B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 DK DK198901972A patent/DK172664B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 NO NO891692A patent/NO169653C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 CA CA000597603A patent/CA1340074C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-25 KR KR1019890005408A patent/KR0142328B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-25 JP JP1103583A patent/JP2805634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-25 FI FI891952A patent/FI91409C/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-30 HK HK95496A patent/HK95496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK197289A (da) | 1989-10-26 |
JPH0215083A (ja) | 1990-01-18 |
US4929614A (en) | 1990-05-29 |
ZA892682B (en) | 1990-12-28 |
FI891952A (fi) | 1989-10-26 |
FI891952A0 (fi) | 1989-04-25 |
IS3454A7 (is) | 1989-10-26 |
DE68905365D1 (de) | 1993-04-22 |
DK172664B1 (da) | 1999-05-10 |
NO891692L (no) | 1989-10-26 |
EP0340064A1 (fr) | 1989-11-02 |
FI91409B (fi) | 1994-03-15 |
CA1340074C (en) | 1998-10-06 |
PT90339A (pt) | 1989-11-10 |
AU618086B2 (en) | 1991-12-12 |
NO169653B (no) | 1992-04-13 |
IE891067L (en) | 1989-10-25 |
IE62663B1 (en) | 1995-02-22 |
ATE86995T1 (de) | 1993-04-15 |
DE68905365T2 (de) | 1993-10-14 |
NO891692D0 (no) | 1989-04-24 |
DK197289D0 (da) | 1989-04-24 |
PT90339B (pt) | 1994-08-31 |
NZ228650A (en) | 1990-12-21 |
HK95496A (en) | 1996-06-07 |
KR900016158A (ko) | 1990-11-12 |
NO169653C (no) | 1992-07-22 |
AU3302589A (en) | 1989-10-26 |
FR2630440B1 (fr) | 1991-09-20 |
ES2054045T3 (es) | 1994-08-01 |
KR0142328B1 (ko) | 1998-06-01 |
FR2630440A1 (fr) | 1989-10-27 |
EP0340064B1 (fr) | 1993-03-17 |
JP2805634B2 (ja) | 1998-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI91409C (fi) | Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbonyyliamino(tetrahydropyrrolo tai heksahydropyrido)/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
US5536832A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
AU772397B2 (en) | Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists | |
KR101020399B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 및 5-ht6 리간드로서의 그의 용도 | |
RU2007406C1 (ru) | Трициклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли | |
AU5526299A (en) | Collections of compounds | |
WO2003057673A1 (en) | 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor | |
AU687858B2 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives useful as CCK or gastrin antagonists | |
FI92205B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-pyrrolo- ja pyrido /3,2,1,-j k/ /1,4/ bentsodiatsepinyyli-N'-aryyliurea ja tioureajohdannaisten valmistamiseksi | |
US5686449A (en) | 1,5-benzodiazepines useful as gastrinor CCK-antagonists | |
IE65030B1 (en) | Novel 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amides | |
AU596479B2 (en) | Condensed diazepinones | |
KR100221386B1 (ko) | 나프티리돈카복실산 염의 제조방법 및 중간체 | |
WO2011019842A1 (en) | Process for the preparation of cathepsin s inhibitors | |
JP3709203B2 (ja) | 5−ht1aレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物 | |
PL165187B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych [/1-arylopirolidyn-2-ylo/metylo]piperazyny PL PL PL PL PL | |
CN113906033A (zh) | 咪唑并吡嗪衍生物及其作为药剂的用途 | |
KR100236818B1 (ko) | 나프티리돈카복실산 염의 중간체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: JOUVEINAL S.A. |
|
MA | Patent expired |