FI91398C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91398C FI91398C FI891866A FI891866A FI91398C FI 91398 C FI91398 C FI 91398C FI 891866 A FI891866 A FI 891866A FI 891866 A FI891866 A FI 891866A FI 91398 C FI91398 C FI 91398C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- compounds
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 175
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- -1 hydroxymethylene Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract description 11
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- QFNXQNYBIMKZLS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(O)CN)C=C1 QFNXQNYBIMKZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKQAFPKAFXIRCK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2CC(CN)CCC2=C1 WKQAFPKAFXIRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- SYJXOXYLCUTLII-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dibenzylamino)acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 SYJXOXYLCUTLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAPZQBINCNUWLG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-hydroxy-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CNCC1CC2=CC=CC=C2CC1 KAPZQBINCNUWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KOPMCORITSBDBK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)methylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCNCC1C(=O)C2=CC=CC=C2CC1 KOPMCORITSBDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- SXYAAGQHMZVOEB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-aminoethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(CCN)C=C1 SXYAAGQHMZVOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INKPULPGNNHSHF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)methanamine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CC1CNCC1=CC=CC=C1 INKPULPGNNHSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)C RXMRGBVLCSYIBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WVKIDOVZHMZYMW-UHFFFAOYSA-N 3-(nitromethyl)-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2CCC(C[N+](=O)[O-])=CC2=C1 WVKIDOVZHMZYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDJMFTJPPKEEJN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(benzylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCNCC1=CC=CC=C1 ZDJMFTJPPKEEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101100136062 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) PE10 gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- IOXQOFCRSXSIQZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-bromoacetyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 IOXQOFCRSXSIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAPZQBINCNUWLG-YWZLYKJASA-N n-[4-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]methylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1[C@@H](O)CNC[C@@H]1CC2=CC=CC=C2CC1 KAPZQBINCNUWLG-YWZLYKJASA-N 0.000 description 1
- POWRZKONVPETJS-JXFKEZNVSA-N n-[4-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2s)-6-methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl]methylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC[C@H]2C(=O)C3=CC=C(C=C3CC2)OC)=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 POWRZKONVPETJS-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 1
- QFNXQNYBIMKZLS-VIFPVBQESA-N n-[4-[(1r)-2-amino-1-hydroxyethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([C@@H](O)CN)C=C1 QFNXQNYBIMKZLS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KAPZQBINCNUWLG-FOIQADDNSA-N n-[4-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]methylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1[C@H](O)CNC[C@H]1CC2=CC=CC=C2CC1 KAPZQBINCNUWLG-FOIQADDNSA-N 0.000 description 1
- GHACVBCUANDNID-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-hydroxy-2-[(1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)methylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CNCC1C(=O)C2=CC=CC=C2CC1 GHACVBCUANDNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXDMZGKDBWOUNK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCNCC1CC2=CC=CC=C2CC1 TXDMZGKDBWOUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOOUNCOSKLROK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dibenzylamino)-1-hydroxyethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 APOOUNCOSKLROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPMCORITSBDBK-QGZVFWFLSA-N n-[4-[2-[[(2r)-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl]methylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCNC[C@@H]1C(=O)C2=CC=CC=C2CC1 KOPMCORITSBDBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KOPMCORITSBDBK-KRWDZBQOSA-N n-[4-[2-[[(2s)-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl]methylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCNC[C@H]1C(=O)C2=CC=CC=C2CC1 KOPMCORITSBDBK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CMESRYAAGUVTCZ-KRWDZBQOSA-N n-[4-[2-[[(2s)-6-methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl]methylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)C2=CC=C(C=C2CC1)OC)NCCC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 CMESRYAAGUVTCZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UPHOVRVOOJDJEQ-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-sulfonamide Chemical class C1CCC2=CC=CC=C2C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 UPHOVRVOOJDJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i 91398
Menetelma terapeuttisesti kayttokelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi
Taman keksinnon kohteena on menetelma terapeutti-5 sesti kayttokelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on (I) v/^^2v^H2NHCH2?H-V_/i'HS02CH3 ” ..JDu *· jossa R, on vety tai C,4-alkoksi, R2 on karbonyyli, hydrok-15 simetyleeni tai metyleeni, ja R3 on vety tai hydroksi, tai sen suolan valmistamiseksi. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat kåyttdkelpoisia låSkkeinS verenpainetaudin ehkaisyyn ja kåsittelyyn. Keksintd kåsittåa myos kaikki kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantiomeeriset ja diastereomeeriset 20 muodot sekå erillisinå etta seoksina missa tahansa suh-teissa.
Verenpainetauti voidaan maaritella tilaksi, jossa valtimoverenpaine on pysyvåsti kohonnut, so. diastolinen paine on yli 90 mmHg. Useimmissa tapauksissa potilaalla on 25 itsenainen verenpainetauti, joka maSritelma tarkoittaa, etta sen syntymekanismia tai -mekanismeja ei tunneta. Me-kanismista riippumatta pitempiaikaisen pysyvån kohonneen verenpaineen on osoitettu aiheuttavan merkittåvia sydan-verisuonivaurioita koko kehossa, esim. sydamen toiminnan-30 vajavuutta, sepelvaltimotautia, halvauksia ja etenevaa munuaisten vajaatoimintaan [Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 35 through 129 mm Hg, J.A.M.A., (1967), 202, 1028 and Vete- 2 rans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension II. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 90 through 114 mm Hg, J.A.M.A., 5 (1970), 213, 1143].
Verenpaineen alentamiseen ja kontrolliin annetun laakehoidon edullinen vaikutus on nåytetty toteen (Woods, J.W., Current Therapy, toim. Conn, H.F. sivut 219 - 220, 1981). Kun taudin syntyå ei tavallisesti tunneta, niin 10 verenpainetautia sairastavan potilaan kasittely nojautuu kokemukseen. Usein kasittelyn valinta perustuu taudin va-kavuuteen ja siihen, miten potilas aluksi reagoi ja mukau-tuu terapiaan. Kasittelyn paamaarana on alentaa kohonnut verenpaine ja pitSa paine normaalitasolla tai låhellå 15 sita. Verenpainetta alentavan aineen tulisi olla aktiivi-nen suun kautta otettuna ja sen vaikutusajan tulisi olla riittMvan pitkå normalisoidakseen ihmisen hemodynaamiset hairiotilat.
Esillå olevan keksinnon yhdisteet, jotka voidaan 20 luokitella tetraliinisulfonanilideiksi, on todettu veren painetta alentaviksi aineiksi ja ne ovat siten kayttokel-poisia nisSkkaiden kuten ihmisten kohonneen verenpaineen valvontaan.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitS ja niiden suoloja 25 voidaan syntetisoida alalia tunnetuin menetelmin, joita kSytetSån analogisen rakenteen omaavien yhdisteiden syn-tetisointiin. Erityisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteita ja niiden suoloja voidaan valmistaa jollakin seuraavista keksinnon mukaisista menetelmista: 30 a) yhdiste, jonka kaava on (VI) r^'jr—chch2nhi
L VI
HjCSOjNH ^ "1 35 91398 3 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellå, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (II) jossa Rj merkitsee samaa kuin edellå, R on alempi alkyyli ja R' on alempi alkyyli tai -R'R'- on alisyklinen rengas, 10 tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on (IV) .jo6w - 15 jossa R, merkitsee samaa kuin edellå, jolloin saadaan kaa-van (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on karbonyyli, ja halut-taessa pelkistetåan karbonyyliryhma R2 hydroksimetyleeni-ryhmåksi, 20 b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on metyleeni ja R3 on hydroksi, pelkistetåan yhdiste, jonka kaava on (XIV) (ΛΠ'Τ·'2?!
25 Bn XIV
jossa Rt merkitsee samaa kuin edellå ja Bn on bentsyyli, esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla kåyttfien 2 mooli-ekvivalenttia vetyå ja sopivaa metallikatalysaattoria, 30 kuten palladiumia tai platinaa, tai kemiallisesti pelkis-tåmållå karbonyyliryhma kåyttåmållå esimerkiksi sopivaa hydridi- tai boraanireagenssia ja sen jålkeen debentsyloi-daan esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla kåyttåen yhtå mooliekvivalenttia vetyå ja sopivaa metallikatalysaatto-35 ria, kuten palladiumia tai platinaa, tai 4 c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on metyleeni ja R3 on vety, saatetaan yhdiste, joka kaava on (IV) ’ JsXT""1 R1 jossa R, merkitsee samaa kuin edellå, reagoimaan yhdisteen 10 kanssa, jonka kaava on (XVII) L CH2CH2 -{0>- NHS02Me (XVII) 15 jossa L on sopiva lahtevaryhma, ja sen jålkeen haluttaessa muutetaan menetelmallM a), b) tai c) saatu kaavan (I) mu-kainen yhdiste suolakseen.
Kaavan (I) mukaiset yhdistieet, joissa R2 on C=0, ovat Mannich-emåksiå, ja niita voidaan valmistaa kemistien 20 hyvin tuntemilla standardimenetelmillå. Viitaten reaktio-kaavioon 1, erååsså menetelmåssa tållaisten yhdisteiden valmistamiseksi primaarinen amiini, jonka kaava on (VI), saatetaan reagoimaan kvaternåårisen ammoniumsuolan kanssa, jonka kaava on (II), tai sen funktionaalisen ekvivalentin, 25 kuten vastaavan ekso-metyleeniketonin (IV) kanssa.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R, on vety tai metoksi, R on alempi alkyyli ja R' on alempi alkyyli tai R'R' on alisyklinen rengas, voidaan syntetisoida saat-tamalla kaavan (V) mukainen amiini reagoimaan sopivan al-30 kylointiaineen RL kanssa, jossa L on poistuva ryhma, kuten ; halogenidi, esimerkiksi metyylijodidin kanssa.
Myds kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat Mannich-emaksia, jotka voidaan syntetisoida standardimenetelmin, esimerkiksi saattamalla kaavan (III) mukainen ketoni rea-35 goimaan formaldehydini tai sen funktionaalisen ekvivalen- 91398 5 tin, kuten paraformaldehydin kanssa, ja kaavan HN(R')2 mu-kaisen sekundaarisen amiinin tai sen suolan kanssa kuumen-tamalla seosta liuottimessa, edullisesti alemmassa alkoho-lissa, hapon låsnaollessa. Vaihtoehtoisesti Mannich-reak-5 tiossa voidaan kSyttMS primaarisia amiineja (VI) sekundaa-risten amiinien sijasta, jolloin saadaan kaavan (I) mukai-sia yhdisteita suoraan. Alan asiantuntijalle on kuitenkin selvåå, etta primaarisia amiineja kSytettåessa tållaisen reaktion saanto on huono.
10 Kaavojen (III), (IV) ja (VI) mukaisia yhdisteita on kaupallisina tuotteina tai niitå voidaan valmistaa kemial-lisesta kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin. Siten kaavan (VI) mukaisia yhdisteita, varsinkin niita, joissa R3 on hydroksi, voidaan valmistaa lukuisista mahdollisista lah-15 tdaineista monin eri menetelmin, joita on runsaasti esi-tetty kirjallisuudessa ja jotka ovat kemisteille tuttuja. Viitaten reaktiokaavioon 2 erååsså edullisessa menetelmas-sa sellaisten kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden valmista-miseksi, joissa R3 on hydroksi, kaavan (VII) mukainen yh-20 diste pelkistetåån yhdessa vaiheessa kayttåen 3 mooliekvi-valenttia vetyS metallikatalysaattorin, kuten palladiumin tai platinan ISsnMollessa. Katalysaattori voi olla vapaana tai saostettuna sopivalle kantaja-aineelle, kuten hiilel-le. Vaihtoehtoisesti kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voi-25 daan pelkistaa kahdessa vaiheessa sellaisiksi kaavan (VI) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 on hydroksi. Ensimmainen vaihe (karbonyyliryhman pelkistys) voidaan suorittaa mo-nilla erilaisilla, alalia hyvin tunnetuilla pelkistysai-neilla, kuten kompleksihydrideillS (esim. NaBH4 tai LiAlH4) 30 tai boraanityyppisilla reagensseilla (esim. diboraani), jolloin saadaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste, jossa R3 on hydroksi, joka yhdiste sitten edelleen pelkistetaan kata-lyyttisesti hydraamalla 2 mooliekvivalentilla vetyS, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste.
6
On huomattava, ettS sellaisissa kaavojen (VI) ja (VIII) mukaisissa yhdisteissa, joissa R3 on hydroksi, on asymmetrinen hiiliatomi ja ettå kåytettåesså nåiden yhdis-teiden valmistukseen kaavan (VII) mukaisesta yhdisteesta 5 akiraalisia pelkistysaineita, saadaan raseemisia tuotteita, kun sen sijaan kiraalisia pelkistysaineita kaytettåessa analogisissa reaktioissa voidaan saada tuotteita, joissa jompi kumpi mahdollisista enantiomeereista on rikastet-tuna. Kun kaavan (VI) mukaiset enantiomeerit saatetaan 10 erikseen reagoimaan sellaisen kaavan (II) tai (IV) mukai-sen yhdisteen kanssa, jossa R2 on karbonyyli, saadaan op-tisesti aktiivisia tuotteita, jotka koostuvat kahdesta diastereomeerista. Fraktiokiteyttåmållå diastereomeerit tai kromatografoimalla seos saadaan tuotteita, joissa jom-15 pi kumpi mahdollisista diastereomeereista on rikastettuna. Menetelmisså, joita on kuvattu sellaisten kaavan (I) mu-kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on vety ja R2 on hydroksimetyleeni, saadaan tuotteita, joissa on 2 kiraalista hiiltå ja jotka siten voivat esiintyå neljånå 20 stereoisomeerina. Fraktiokiteyttåmållå diastereomeerit tai kromatografoimalla seos voidaan saada tuotteita, joissa jokin mahdollisista diastereomeereista on rikastettuna. Tåsså kuvatut menetelmat sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on vety ja R2 on 25 metyleeni, tuottavat yhdisteitå, joissa on yksi kiraalinen hiili ja jotka siten esiintyvåt enantioroeereina. Valmis-tamalla tållaisten yhdisteiden ja kiraalisen orgaanisen hapon valisiå additiosuoloja ja fraktiokiteyttåmållå ne voidaan saada yhdisteitå, joissa toinen enantiomeeri on 30 rikastettuna; tållaisten yhdisteiden optinen resoluutio voidaan suorittaa myos kromatografisin menetelmin.
Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitå voidaan valmistaa saattamalla dibentsyyliamiini tai sen funktionaalinen ek-vivalentti reagoimaan kaavan (IX) mukaisen bromiketonin 35 tai sen funktionaalisen ekvivalentin kanssa.
91398 7
Kaavan (IX) xnukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaa-van (VI) mukaisiksi yhdisteiksi myds vastaavan aminoketo-nin (XI) valityksellM. Tama reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste reagoimaan ammo-5 niakin tai sita vastaavan prekursorin (esim. ftaali-imidi tai heksametyleenitetramiini) kanssa, ja sen jalkeen pel-kiståmålla saatu kaavan (IX) mukainen yhdiste kayttaen jotakin edella kaavan (VII) mukaisen yhdisteen alkupelkis-tyksen yhteydessa kuvatuista menetelmista, jolloin saadaan 10 kaavan (VI) mukainen yhdiste.
Kaavan (VI) mukaisia yhdisteita voidaan valmistaa myos pelkistamalla (esim. LiAlH4:lla) kaavan (X) mukainen yhdiste.
Kaavan (XII) mukaisia yhdisteita voidaan myos kayt-15 tåa kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden syntetisointiin joko suoraan reaktiossa ammoniakin kanssa tai sen ekvivalentti-sen prekursorin kanssa (esim. ftaali-imidi tai heksametyleenitetramiini) tai epMsuorasti reaktiossa dibentsyy-liamiinin tai sen funktionaalisen ekvivalentin kanssa, 20 jolloin saadaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste, joka voidaan sitten muuttaa edella kuvatulla menetelmalla kaavan (VI) mukaiseksi yhdisteeksi. Kuten edella osoitettiin, tulisi huomioida, etta sellaisissa kaavan (VIII) mukaisis-sa yhdisteissa, joissa R3 on hydroksi, on asymmetrinen hii- 25 liatomi, joten nama yhdisteet voivat olla optisesti aktii-visia, jossa tapauksessa saadaan optisesti aktiivisia kaavan (VI) mukaisia yhdisteita.
Kaavojen (IX), (X) ja (XII) mukaisia yhdisteita on kaupallisesti saatavissa tai niitå voidaan valmistaa ke-30 miallisesta kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin.
: Viitaten reaktiokaavioon 3 sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteita, joissa R2 on metyleeni ja R3 on hydroksi, voidaan valmistaa pelkistamalla (yhdessa tai kahdessa vaiheessa) kaavan (XIV) mukaisia yhdisteita sa-35 mankaltaisin menetelmin, joita kuvattiin edella yhdisteen (VII) pelkistyksen yhteydessa yhdisteeksi (VI).
8
Kaavan (XIV) mukaisia yhdisteita voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (XV) mukaisia yhdisteita kaavan (IX) mukaisella bromiketonilla tai sen funktionaalisella ekvi-valentilla analogisesti edella yhdisteen (VII) valmistuk-5 sen yhteydessS kuvatun menetelman kanssa.
Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteita, joissa R2 on metyleeni ja R3 on hydroksi, voidaan myos valmistaa pel-kistamSHM kaavan (XVII) mukaisia ketoneja alalia hyvin tunnetuin menetelmin, esimerkiksi siten kuin edella kuvat-10 tiin kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden pelkistyksen yh-teydessM kaavan (VIII) mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan (XVII) mukaisia yhdisteita voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (XVI) mukaisia yhdisteita kaavan (IX) mukaisella bromiketonilla tai sen funktionaalisella ekvi-15 valentilla analogisesti edella kuvatun yhdisteiden (VII) ja (XIV) valmistuksen kanssa.
Kaavan (XV) mukaisia yhdisteita voidaan valmistaa N-bentsyloimalla kaavan (XVI) mukaisia yhdisteita.
Kaavojen (IX) ja (XVI) mukaisia yhdisteita on kau-20 pallisesti saatavissa tai niitå voidaan valmistaa kemial-lisessa kirjallisuudessa kuvatuin tunnetuin menetelmin.
91398 9
Reaktiokaavio 1
• rrV'"ftX
I 11 1 r3 nhso2ch3
Ri — 10 H3CS02NH^. Γ o CV I Loir r3 Ri 15
VI
-ΰ6"ίί —
II
25 yf
O
+ HCHO + HNR'z
Ri 30
III
Reaktiokaavio 2 10
(^Ni—CH—C = N
|T-CHCH2NH2 ^...LiAIHe..... J | 5 1 H3CS02NH^ R3 H3C$02NH *3
X
VI
10 o Bn
f^;%-C-CH;Br -, r^'|rC~CH!V
A*/ HNBnj NH1^ e" H3CSO2NH h3cso2nh
VII
IX
3.5 nh3 j NaBH‘ i i
Bn y>Q chch2n^ -► 20 y Π c— CH2NH2 I IJ i ^Bn 2H2/Pd AJ h3cso2nh^ r3 h3cso2nh XI Vl" ! t H2/Pd · .
25 1 i + ;HNBn2
VI
.....
h3cso2nh
30 XII
91398 11
Reaktiokaavio 3 ΧΟ"'"“'πη
Rl 0H ^vx^nhso2ch3
V
10 ▲ \ \ 2H2/Pd .xx>^<x 15 1 XVII NHSO2CH3 .XCn^tl
Rl NHSOjCHj ✓
20 XIV
/ XVI
/ / / / / / - JOOt · -tx nhso2ch3 XV ix
Ri ch2nh2
XVI
12
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joiden todettiin olevan erityisen aktiivisia verenpainetta alentavia ai-neita, ovat:
Esi- 5 Yhdiste merkki R1 r2 r3 Suola nro XVIIIa.b1 1 H C=0 OH HC1 XIX 2 OCH3 CsO OH HC1 10 XX 3 OCH3 CsO H HC1 XXI «I H CsO H HC1
XXII 5 H CH-OH H HCI
XXIII 6 H metyleeni H HCI
15
XXIV 7 H metyleeni OH HCI
XXXVII1 8 H C=0 OH HCI
XXXVII la1 8 H C=0 OH HI
XXXIXa1 9 H C=0 OH HCI
20
XXXIXb1 9 H C=0 OH HI
optinen isomeeri 25 On huomattava, ettfi yhdisteiden (XVIII), (XIX), (XX), (XXII), (XXIII) ja (XXIV) stereoisomeerit kuuluvat myOs keksinnOn suojapiiriin. Erikseen η&πιΰ yhdisteet ovat seuraavat: 1. Yhdisteen (XVIII) stereoisomeerit 30 a) 4'-[l-(R)-hydroksi-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2- (R) -naftyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi b) 4'-[l-(R)-hydroksi-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2- (S) -naftyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi c) 4'-[l-(S)-hydroksi-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-35 (R)-naftyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi 91398 13 d) 4'-[l-(S)-hydroksi-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2- (S) -na f tyy 1 i) me tyy 1 i) amino) etyy 1 i ] me t aanl su 1 f onani 1 i di 2. Yhdisteen (XIX) stereoisomeerit a) 4'-[l-(R)-hydroksi-2-( ((l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-5 l-okso-2-(R)-naftyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfon- anilidi b) 4'-[l-(R)-hydroksi-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-l-okso-2-(S)-naftyy1i )metyy1i)amino)etyy1i]metaanisulfon-anilidi 10 c) 4'-[l-(S)-hydroksi-2-(((1,2,3/4-tetrahydro-6-metoksi-l-okso-2- (R)-naftyyli)metyyli)amino Jetyyli]metaanisulfon-anilidi d) 4'-[l-(S)-hydroksi-2-(((l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-l-okso-2-(S)-naftyyli)metyyli)amino Jetyyli]metaanisulfon-15 anilidi 3. Yhdisteen (XX) stereoisomeerit a) 4'-[2-(((l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-l-okso-2-(R)-naftyyli Jmetyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi b) 4'—[2—(((1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-l-okso-2-(S)- 20 naftyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi 4. Yhdisteen (XXI) stereoisomeerit a) 4'-[2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(R)-naftyyli)me-tyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi b) 4'-[2-(((l,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(S)-naftyyli)me-25 tyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi 5. Yhdisteen XXII stereoisomeerit a) 4'-[2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-(R)-hydroksi-2-(R)-naf-tyyli Jmetyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi b) 4 * — [2—(((l,2,3,4-tetrahydro-l-(R)-hydroksi-2-(S)-naf-30 tyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi .. c) 4'-[2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-(S)-hydroksi-2-(R)-naf- : tyyli)metyyli)amino)etyyli)metaanisulfonanilidi d) 4 * — [2—(((l,2,3,4-tetrahydro-l-(S)-hydroksi-2-(S)-naf-tyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi * 14 6. Yhdisteen (XXIII) stereoisomeerit a) 4'-[2-(((l,2,3,4-tetrahydro-2-(R) -naftyyli)metyyli) -amino) etyyli]xnetaanisulfonanilidi b) 4/-[2-(((l,2,3,4-tetrahydro-2-(S)-naftyyli)metyyli)- 5 amino)etyyli]metaanisulfonanilidi 7. Yhdisteen (XXIV) stereoisomeerit a) 4'-[i-(R)-hydroksi-2-(((l,2,3,4-tetrahydro-2-(R)-naf-tyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi b) 4'-[l-(R)-hydroksi-2-(((l,2,3,4-tetrahydro-2-(S)-naf- 10 tyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi c) 4'-[l-(S)-hydroksi-2-(((l,2,3,4-tetrahydro-2-(R)-naf-tyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi d) 4/-[l-(S)-hydroksi-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-(S)-naf-tyy1i)metyy1i) amino)etyyli]metaan isulfonani1idi.
15 Kaavan (I) mukaisia yhdisteita, varsinkin edellå erikseen lueteltuja voidaan kayttaa nisakkaiden, myos ih-misen kohonneen verenpaineen ennaltaehkaisyyn tai kasit-telyyn antamalla niitå laakkeeksi terapeuttisina annok-sina.
20 ErSana esilla olevan keksinnon lisaaspektina on menetelma nisakkaan kohonneen verenpaineen ennaltaehkai-semiseksi tai kasittelemiseksi antamalla tMlle nisakkSSlle låSkkeeksi vaikuttava måara kaavan (I) mukaista yhdistettå tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå suolaa.
25 Vielå eråånå aspektina on kaavan (I) mukaisen yh disteen tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan kåytto terapiassa, esimerkiksi kohonneen verenpaineen en-naltaehkåisyyn tai kåsittelyyn sekå kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan 30 kåytto kohonneen verenpaineen ennaltaehkåisyyn tai kåsittelyyn tarkoitetun terapeuttisen valmisteen valmistukseen.
Aktiivisen yhdisteen vaikuttava verenpainetta alen-tava måårå, joka tarvitaan edellå esitetyisså tautitilois-sa, vaihtelee riippuen lååkkeen antotavasta, kåsiteltåvån 91398 15 tilasta ja kasiteltavasta nisakkaasta ja viime kådesså laakdrin harkinnasta. Soplva suun kautta otettava akt11-vlsen yhdiSteen annos nisakkaaile on noln 1-50 mg/kehon-palno-kg vuorokaudessa, edulllsestl noln 2-20 mg/kg.
5 Esimerkiksi Ihmlsen tyypillinen annos yhdistetta (XVIII) on noln 10 mg/kg vuorokaudessa. Haluttu annos annetaan mlelulten 1-3 osa-annoksena sopivin valiajoin p&ivén mittaan. Kun kaytetaan kolmea osa-annosta kaavan (I) mu-kaista yhdsitetta, jokainen niista on edulllsestl noln 2-10 7 mg/kehonpaino-kg; esimerkiksi yhdisteen (XVIII) tyypil linen osa-annos ihmispotilaalle on noln 250 mg.
Soplva parenteraalinen aktiivisen yhdisteen annos on noln 0,05 - 5,0 mg/kehonpaino-kg vuorokaudessa, edul-lisesti noln 0,1 - 4,0 mg/kg.
15 Vaikka aktiivista yhdistetta voidaan antaa poti- laalle sellaisenaan raakakemikaalina, se kuitenkin muodos-tetaan edullisemmin farmaseuttiseksi koostumukseksi. Kek-sinnttn mukaiset farmaseuttiset koostumukset seka ihmisten etta elainten laakekayttOOn sisaitavat aktiivista ainetta 20 yhdessa yhden tal useamman farmaseuttisesti hyvaksyttévén kantaja-aineen ja mahdollisesti mulden terapeuttisten ai-neosien kanssa. Kantaja-aineen tal -alneiden tulee olla farmaseuttisesti hyvaksyttavia siten, etta ne ovat yh-teensopivia koostumuksen mulden aineosien kanssa eivatka 25 ole haitallisia potilaalle.
Koostumukset voivat olla oraaliseen, transdermaa-liseen, rektaalisen tai parenteraaliseen (so. ihonalai-seen, lihaksensisSiseen ja suonensisaiseen) laakeantoon sopivia. Koostumukset ovat sopivimmin annosyksikkdimuodossa 30 ja ne voidaan valmistaa milla tahansa farmasiassa hyvin tunnetulla menetelmaiia. Kaikkii menetelmiin sisaltyy vai-he, jossa aktiivinen yhdiste saatetaan kantaja-aineen yh-teyteen, joka kantaja aine koostuu yhdesta tai useammasta lisaaineosasta. YleensM koostumukset valmistetaan saatta-35 malla aktiivinen yhdiste tasaisesti laheiseen kosketukseen 16 kiinteån kantaja-aineen kanssa tal hienojakoisen kiinteån kantaja-aineen tal molemplen kanssa, ja sltten tarvit-taessa muodostamalla tuote halutuksl koostumukseksi.
Suun kautta annettavat esilia olevan keksinnOn 5 koostumukset volvat olla erillisten yksikbiden muodossa, kuten kapseleina, tSrkkelyskapseleina, tablettelna tal pastilleina, jolsta jokainen sisaltaa edelta maaratyn maa-rån aktllvlsta yhdistetta; jauhelna tal rakelna tal sus-pensioina veslpltolsessa nesteessa tal vetta sisaitamat-10 tdmana nesteenå, kuten sllrapplna, ellksllrlna, emulsiona tal laakeryyppyna.
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tal vala-malla kayttaen mukana valinnaisesti yhta tal useampaa apu-ainetta. Puristettuja tabletteja voidaan valmistaa puris-15 tamalla sopivassa koneessa vapaasti valuvassa muodossa, kuten jauheena tai rakelna oleva aktilvinen yhdiste, joka on mahdollisesti seoksena sideaineen, hajoamista edistflvdn aineen, voiteluaineen, inertin laimentimen tai pinta-ak-tiivisen tai dispergointiaineen kanssa. Valettuja tablet-20 teja, jotka sisaltavat seoksena jauhemaista aktiiviainetta ja sopivaa kantaja-ainetta, voidaan valmistaa valamalla sopivassa koneessa. Tabletit voidaan valinnaisesti paai-lystaa tai varustaa jakouralla ja ne voidaan formuloida siten, etta niihin sisåltyva aktilvinen aine vapautuu 25 niista hidastetusti tai saadetysti. Tabletit voidaan ha-luttaessa varustaa enteropaailysteelia, jotta aktilvinen aine vapautuisi niista suolistossa eika mahalaukussa.
Siirappi voidaan valmistaa lisaamaiia aktilvinen yhdiste konsentroituun vesipitoiseen sokeriliuokseen, esi-30 merkiksi sakkaroosiliuokseen, johon voidaan lisata myOs muita apuaineita. Tållaisia apuaineita ovat esimerkiksi makuaineet, sokerin kiteytymista hidastavat aineet tai muiden aineosien liukenemista edistavat aineet, kuten po-lyhydriset alkoholit, esimerkiksi glyseroli tax sorbitol!, 35 ja sopivat sailytysaineet.
91398 17
Parenteraaliseen laakeantoon koostumukset koostuvat sopivasti aktlivlsen yhdisteen steriilista vesiliuoksesta, joka on edulllsesti lsotoninen vastaanottajan veren kanssa.
5 Edelia mainlttujen alneoslen lisaksi keksinnOn mu kaiset koostumukset voivat sisåltaa yhta tai useampaa seu-raavista aineosista: laimentimia, puskureita, makuaineita, sideaineita, hajoamista edistavia aineita, pinta-aktiivi-sia aineita, paksunnosaineita, voiteluaineita, sMilytysai-10 neita (myOs antioksidantteja) ym.
Laakkeisiin kaytettyjen kaavan (I) mukaisten yhdis-teiden suolojen tulisi olla farmaseuttisesti hyvaksyttavia happoadditiosuoloja: farmaseuttisesti ei-hyvaksyttavia suoloja voidaan kuitenkin kayttaa emaksen tai sen farma-15 seuttisesti hyvaksyttavien suolojen valmistamiseen, eivat-ka ne siten ole poissuljettuja keksinnOn suojapiirista. Sopivia farmaseuttisesti hyvaksyttavia suoloja ovat seu-raavien happojen suolat: kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, maleiinihappo, sali-20 syylihappo, tolueeni-p-sulfonihappo, viinihappo, sitruuna-happo, etikkahappo, metaanisulfonihappo, muurahaishappo, meripihkahappo, naftaleeni-2-sulfonihappo, isetiinihappo, laktobionihappo ja bentseenisulfonihappo, joihin ei kui-tenkaan rajoituta. Seuraavat esimerkit esitetaan keksinnOn 25 valaisemiseksi eika niita tulisi pitaa keksintOM rajoit-tavina. Kaikki lampOtilat ovat Celsius-asteina.
Esimerkki 1 4'-[l-hydroksi-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidln ste-30 reoisomeerien (XVIIIa ja XVIIIb) valmistus a) Yhteinen reaktio:
Yhdiste (XXX) (12,9 g) ja yhdiste (XXV)-HCl (10,0 g) ja trietyyliamiini (7,4 ml) sekoitettiin aseto-nitriiliin (150 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lSmpO-35 tilassa. Aluksi muodostunut suspensio muuttui 2 tunnissa 18 kirkkaaksi liuokseksi, ja vahan ajan kuluttua lluoksesta saostui itsestSån valkea tuote. 18 tunnln sekolttamisen jålkeen sakka suodatettiin ja pestlin asetonitriililia, jolloin saatlln 8,2 g raakatuotetta.
5 b) Ensinun&inen puhdlstusvaihtoehto; yhdiste XVI 11a
Reaktiossa saatu raakatuote (8,2 g) liuotettiin kuumentamalla 90-%:seen etanollln, joka sisalsi våkevSS kloorivetyhappoa (4 ml), josta lluoksesta yhdiste (XVIIIa) saostui HCl-suolana (6,5 g), sp. 193 - 196°C (haj.). C:n, 10 H:n ja N:n analyysit vastasivat 0,1 %:n tarkkuudella odo-tettuja arvoja. NMR- ja massaspektrit vastasivat osoitet-tua rakennetta, HPLC-analyysi osoitti, etta tama yhdiste oli molempien odotettujen diastereoisomeerien seos, jossa kumpaakin diastereoisomeeria oli suunnilleen maara, joka 15 vaihteli erasta toiseen.
c) Toinen puhdlstusvaihtoehto; yhdiste XVIIIb Edelia olevan reaktion kaltaisesta reaktiosta saatu raakatuote (4,6 g) suspendoitiin (ei liuennut) huoneen lampotilassa 95-%:seen etanoliin (38 ml), ja suspensioon 20 lisattiin hitaasti tipoittain vakevaa kloorivetyhappoa (1,9 ml). 4 tunnin sekoittamisen jalkeen suspensio suodatettiin ja kiintea aine pestiin etanolilla (6 ml), ja kui-vattiin vakuumissa, jolloin saatiin yhdiste XVIIIb*HCl (4,5 g), sp. 193 - 195' (haj.). C:n, H:n ja N:n alkuaine-25 analyysi, NMR- ja massaspektrit vastasivat osoitettua rakennetta ja olivat olennaisesti samat kuin edelia yhdis-teelia XVIIIa*HC1. Yhdisteen XVIIIb*HCl HPLC-analyysi osoitti kuitenkin diastereoisomeerien suhteen olevan 95:5, jolloin C-8 kaanteisfaasikolonnista liikkuvalla faasilla 30 (H20/asetonitriili) myOhemmin eluoitunutta komponenttia oli enemman. Vertaamalla yhdisteen XXXVIII (esimerkki 8) HPLC-retentioon, maaritettiin paaasiallisen diastereoiso-meerin yhdisteessa XVIIIb olevan R,S/S,R-pari.
A. N-(1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftyyli)metyy-35 li-N,N,N-trimetyyliammoniumjodidin (XXX) valmistus
Paraformaldehydia (43 g), l-okso-l,2,3,4-tetrahyd-ronaftaleenia (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) 91398 19 (100 g), dimetyyliamiinihydrokloridia (61,5 g) ja kon-sentroitua kloorivetyhappoa (11,4 ml) lisattiin etanoliin (380 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjaåhdyttåen 18 tuntia. Seos laimennettiin asetonilla (3000 ml) ja jaåh-5 dytettiin 4°:seen, jolloin saatiin sakka, se suodatettiin ja jaettiin etyyliasetaattiin ja ylimaaraan NaHC03-vesili-uosta liukeneviin osiin. Etyyliasetaattikerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin jaannoksena saatiin 79 g oljyå. Tamå oljy ja metyylijodidia (54 g) lisattiin ase-10 toniin (100 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lampotilas-sa tunnin ajan. Tålloin yhdiste (XXX) (96 g) saostui val-keana kiinteånå aineena, sp. 199 - 200°, jota kaytettiin ilman enempaå puhdistusta.
B. 4'-(2-amino-l-hvdroksietvvli)metaanisulfonani- 15 lidin (XXV) valmistus 4'-(2-dibentsyyliaminoasetyyli)metaanisulfonanili-dia (XXVI) (32,7 g) ja Pd/C-katalysaattoria (1,5 g) lisattiin metanoli (200 ml), veden (25 ml) ja våkevån kloori-vetyhapon (6,6 ml) seokseen ja seosta ravisteltiin 24 tun-20 tia 35°:ssa 3 atm vedyn paineessa Parr-hydrogenaattorissa, jona aikana vetya sitoutui 3 ekvivalenttia. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jåånndksenM saatu valkea kiinteå aine kiteytettiin 2 kertaa 2-Pr OH/H20-seokses ta. Tålldin saatiin 4,3 g yhdistettS 25 (XXV) HC1, sp. 178 - 180°. C:n, H:n ja N:n alkuaineanalyy-si, NMR- ja massaspektrit vastasivat osoitettua raken-netta.
C\_4i 2-dibentsvvliaminoiasetvvli) metaanisul- fonanilidin fXXVI) valmistus 30 4/-(2-bromiasetyyli)metaanisulfonanilidia (Temple, D.L. et al., J. Med. Chem., 19(5), 626 - 633 (1976)) (40 g) ja dibentsyyliamiinia (Aldrich Chemica Co., Milwaukee, WI 53233) (55,2 g) lisattiin asetoniin (550 ml), sitten sekoitettiin huoneen lampotilassa 3 tuntia.
35 Dibentsyyliamiini·HBr saostui raskaana sakkana ja suoda- 20 tettiin pois. Suodos haihdutettiin ja jaannds kiteytettiin ensin metanolista ja sitten 2-propanolista. Tuote 4'-(2-dibentsyyliaminoasetyyli )metaanisulf onanilidi (XXVI) (42,9 g) saatiin kite!sena kiinteana aineena, sp. 131-5 134°, jonka ohutkerroskromatografia-analyysi (slllkageeli,
EtOAc/heksaani) ja NMR osoittivat olevan yksi yhdiste, jonka rakenne oli edelia esitetty.
Eslmerkkl 2 41 - [ l-hydroksi-2-( ((1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-10 l-okso-2-naftyyli )metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanill- dln (XIX) valmistus
Yhdistetta (XXVII) (4,0 g), yhdistetta (XXV)-HCl (2,84 g) ja trietyyliamiinia (1,5 ml) lisattiin asetonit-riiliin (40 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lampdtilas-15 sa 18 tuntla. Asetonitrlili haihdutettiin suspenslosta osittaln (noin puolet) ja jaannOsta hierrettiin etanolissa (50 ml), sitten suodatettiin. Saatu kiintea aine kiteytettiin 2 kertaa, ensin etanolista (50 ml), jossa oli vakevaa kloorivetyhappoa (2 ml), ja sitten 90-%:sta etanolista, 20 jolloin saatiin yhdiste (XIX)»HC1 (2,6 g), sp. 190 - 194°, valkeana kinteåna aineena. C:n, H:n ja N:n analyysi olivat 0,1 %:n tarkkuudella odotetuista arvoista. NMR- ja massaspektrit vastasivat esitettyS rakennetta.
A. N-(l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksl-l-okso-2-naf-25 tyyli)metyyli-N,N,N-trimetyyliammoniumjodidin (XXVII) valmistus
PraformaldehydiS (24 g), 1-okso-l,2,3,4-tetrahydro- 6-metoksinaftaleenia (Aldrich Chemical CO., Milwaukee, WI 53233) (40 g), dimetyyliamiinihydrokloridia (17,1 g) ja 30 vakevaa kloorivetyhappoa (4,5 ml) lisattiin etanoliin (150 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjaahdyttaen 18 tuntia. Seos laimennettiin asetonilla (1500 ml) ja jaahdytettiin 4e:seen, jolloin saatiin valkeina kiteina vaiituotetta, Mannich-emaksen HCl-suolaa (24 g). Se suodatettiin ja 35 jaettiin etyyliasetaattiin ja ylimaaraan NaHCO^-vesiliuos- 91398 21 ta liukeneviin oslin. Etyyliasetaattlkerros pestlin kyl-ldstetylld NaCl-liuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja halhdu-tettlln, jolloln saatlln 18 g dljymdistd vapaata emdstd.
Se lluotettlln asetonlin (200 ml), lluos suodatettlln ja 5 suodokseen llsdttlln metyylljodldla (13,2 g). Lluosta kuu-mennettlln palautusjddhdyttden 15 mlnuuttla, sltten jddh-dytettlln 0°:seen ja muodostunut suspenslo suodatettlln, jolloln saatlln valkea klinted yhdlste (XXVII) (28 g), sp.
176 - 177°, jota kdytettiin Ilman puhdlstusta.
10 Eslmerkkl 3 4'-(2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksl-l-okso-2-naf-tyyli)metyyli)amino)etyyll]metaanisulfonanilidin (XX) val-mistus
Yhdistettd (XXVII) (8,1 g), yhdistettd (XXVIII)*HC1 15 (5,5 g) ja trietyyliamiinia (37,5 ml) llsdttlln asetonit- rllllln (150 ml) ja seosta sekoitettlln huoneen ldmpdti-lassa 18 tuntla. Liuotln halhdutettiln ja jddnnOs puhdls-tettiin kromatografolmalla silikageelikolonnissa kdyttden eluointiin CH2Cl2/MeOH-seosta (20:1 v/v). Tuotetta, yhdis-20 tettd (XX) kuumennettlln EtOH/vdkevdd HCl-seoksessa, seos halhdutettiln, saatu klinted alne kiteytettlln 90-%:sta etanolista, jolloln saatlln valkea klinted yhdlste (XX)*HC1 (3,16 g), sp. 208 - 210° (haj.). Sen NMR- ja mas-saspektrlt, alkualneanalyysl (C, H ja N) vastaslvat esi-25 tettyd rakennetta.
A._4'-(2-aminoetyyli)metaanlsulfonanllldin (XXVIII) valmistus 4' - ( 2-bentsyyliaminoetyyli)metaanisulfonanilidia (XXIX*HC1) (8,0 g) ja 20 %:sta Pd/C-katalysaattoria 30 (0,5 g) lisdttiin metanollln (200 ml) ja seosta kuumennet- tiin 18 tuntia Parr-hydrogenaattorissa vedyn kesklmddrdl-sessd paineessa 3 atm. Katalysaattorl suodatettlln pols. Suodos konsentroitlin, jolloln yhdlste (XXVIII)*HC1 (5,5 g) saostul valkeana kllntednd aineena, sp. 244 - 246° 35 (haj.). Sen alkualneanalyysl (C, H ja N) ja NMR-spektri vastaslvat esitettyd rakennetta.
22 B. 4' - (2-bentsyyliaminoetyyli )metaanisulfonanilidin (XXIX) valmistus 2-(4-metaanisulfonamidofenyyli)etyylimetaanisul-fonaattia (XXXII) (20 g), bentsyyliamiinia (7,0 g) ja tri-5 etyyliamiinia (15 ml) lisattiin dimetyyliformamidiin (75 ml) ja seosta kuumennettiin 18 tuntla 100°:ssa. Liuo-tin haihdutettiin ja jaannds liuotettiin etyy1lasetaat-tlin, liuos pestiin kyliastetylia NaHCOg-liuoksella, kui-vattiln (MgSO^) ja haihdutettiin. Saatu tumma 61jy kroma-10 tografoitiin silikageelikolonnissa kayttaen eluointiin CHCl3/MeOH/vakeva NH4OH-seosta (15:1:0,1), jolloin saatiin 8,0 g kiinteata tuotetta. Sita késiteltiin MeOH/vakevå HCl-seoksella (10:1), jolloin 4’-(2-bentsyyliaminoetyyli)-metaanisulfonanilidi·HC1 (XXIX*HC1), sp. 244 - 245°, 15 saostui. Sen NMR vastasi ehdotettua rakennetta.
C. 2-(4-metaanisulfonamidofenyyli)etyylimetaani-sulfonaatin (XXXII) valmistus 2-(4-metaanisulfonamidofenyyli)etyylimetaanisulfo-naattia (XXXII) valmistettiin 2-(4-aminofenyyli )etanolista 20 (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (40,4 g), joka liuotettiin pyridiiniin (250 ml). Liuokseen lisattiin ti-poittain huoneen låmpOtilassa metaanisulfonyylikloridia (46 g). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia, sitten seos kaadettiin jaille. Taildin seoksena erottui vaaleanpunai-25 nen kiintea aine, joka oli 2-(4-metaanisulfonamidofenyyli )etyylimetaanisulfonaatti (XXXII), sp. 132 - 136®. Sen NMR vastasi esitettya rakennetta. Sita kaytettiin il-man enempaa puhdistusta.
Esimerkki 4 30 4’-[2-(((l,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-naftyyli)- metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidin (XXI) valmistus 'i Yhdistetta (XXX) (4,3 g), yhdistetta (XXVIII)»HC1 (3,1 g) ja trietyyliamiinia (25 ml) lisattiin dimetyyliformamidiin (80 ml) ja seosta sekoitettiin yOn yli huoneen 35 lampbtilassa. Reaktioseos konsentroitiin ja jaannOs liuotettiin 2-n kloorivetyhappoon, liuos pestiin eetterilia, 91398 23 tehtiin emaksiseksi vSkevSllé NH^OH:lla ja uutettiin etyy-liasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivattii (MgSO^) ja haihdutettiin. JaannOs liuotettiin MeOH/vakeva HCl-seok-seen ja liuos haihdutettiin. Kiintea jåånnOs kiteytettiin 5 uudelleen MeOH/EtOAc-seoksesta, jolloin saatiin yhdiste XXI*HC1 (0,7 g) sp. 209 - 211°. Sen alkuaineanalyysi vas-tasi 1/3-hydraattia. NMR- ja massaspektrit vastasivat esi-tettya rakennetta.
Esimerkkl 5 10 41 — [2— (((l,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksi-2-naftyyli)- metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidin (XXII) valmis-tus
Yhdistetta (XXI) (0,75 g) ja NaBH^:a (0,14 g) li-sattiin metanoliin (30 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen 15 lampdtilassa 3,5 tuntia. Lisattiin vieia 0,14 g NaBH^raa ja reaktioseosta sekoitettiin edelleen 0,5 tuntia. Sitten lisattiin asetonia (10 ml). 18 tunnin sekoittamisen jai-keen liuotin haihdutettiin ja jaannOs jaettiin etyyliase-taattiin ja NaHCO^-vesiliuokseen liukeneviin osiin. Etyy-20 liasetaatti haihdutettiin ja jaannds kromatografoitiin silikageelikolonnissa kayttaen eluointiin CI^Cl^MeOH-seosta, jolloin saatiin kumimainen kiintea aine (0,5 g).
Se muutettiin HCl-suolaksi EtOH/kons. HCl-seoksessa ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatii yhdiste XXII»HC1 25 (0,2 g), sp. 214 - 220° (haj.). Alkuaineanalyysi (C, H, ja N) ja massaspektri vastasivat esitettya rakennetta. NMR-spektrin mukaan paaasiallinen komponentti oli 1,2-trans-isomeeri, vaikkakin lasna oli myOs jonkin verran 1,2-cis-isomeeria.
30 Esimerkki 6 4*-[2-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyll )metyyli)ami-no)etyyli]metaanisulfonanilidin (XXIII) valmistus 2-aminometyyli-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni (XXXI) (10 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (75 ml), joka si-35 saisi trietyyliamiinia (25 ml) ja liuos kuumennettiin 100°:seen. Sitten lisattiin pienina annoksina 3 tunnin 24 aikana 2-(4-metaanisulfonamidofenyyli)etyylimetaanisulfo-naattia (XXXII) (19 g). Kuumennusta jatkettiin vielå 18 tuntia, sitten liuotin haihdutettiin ja jåånn6s liuotet-tiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin kyllåstetyllå 5 j^aHCO^-liuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jåånn6s kromatografoitiin silikageelikolonnissa kåyttåen eluenttina EtOAc/MeOH-seosta (20:1). Saatu vapaa amiini muutettiin HCl-suolaksi liuottamalla metanoliin ja lisåå-mållå liuokseen hieman ylimåårin våkevåå kloorivetyhappoa, 10 lisåten sitten etyyliasetaattia, kunnes saostuminen alkoi, ja konsentroimalla suspensio keittåmållå. Tuote saostui, jolloin saatiin 4'-[2-(((l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyli)-metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi *HC1 (XXIII*HC1) valkeana kiinteånå aineena, sp. 251 - 253°. Alkuaineana-15 lyysi (C, H ja N) ja NMR- ja massaspektrit vastasivat eh-dotettua rakennetta.
A. _2-aminometyyli-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenin (XXXI) valmistus 2-nitrometyyli-3,4-dihydronaftaleeniå (XXXV) (25 20 g) ja 20-%:sta Pd/C-katalysaattoria (1,0 g) lisåttiin metanoliin (200 ml) ja seosta ravistettiin Parr-hydrogenaat-torissa 3 atm vedynpaineessa 24 tuntia, minå aikana teo-reettinen måårå vetyå (4 ekvivalenttia) oli sitoutunut. Katalysaattori poistettiin ja liuotin haihdutettiin, jåån-25 nOksenå saatu 61 jy (24 g) muutettiin HCl-suolaksi liuottamalla 61jy metanoliin ja lisååmållå våkevåå kloorivetyhappoa. Tuote, ychdiste XXXI·HC1 kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin valkea kiinteå aine, sp. 230" (haj.). Sen alkuaineanalyysi ja NMR-spektri vastasi-30 vat esitettyå rakennetta.
B. 2-nitrometyyli-3,4-dihydronaftaleenin (XXXV) valmistus β-tetralonin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (24,5 g) ja etyleenidiamiinin (1,75 g) liuosta nit-35 rometaanissa (250 ml) kuumennettiin 80°:ssa 16 tuntia.
91398 25
Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin punalnen 01jy. Se puhdistettlln oslttaln lyhyessa silikageelikolonnissa kayttaen eluointiin heksaani/EtOAc-seosta (9:1 v/v). Tuote oli vaaleanpunainen 01jy (26 g), 5 jota el puhdistettu enempaa, vaan joka otettiin suoraan kåyttOOn seuraavassa reaktiossa.
Esimerkkl 7 4 * - [l-hydroksi-2-( ((1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyli)~ metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilldin (XXIV) valmis-10 tus 4’-[l-okso-2-(N-bentsyyli-N-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyli )metyyli) amino )etyyli ] metaanisulf onanilidi · HC1: n (XXXIII) (10 g) ja 20-%:sen Pd/C-katalysaattorin (0,8 g) seosta metanolissa (200 ml) ravistettiin Parr-hydrogenaat-15 torissa noin 3 atm vedynpaineessa 18 tuntia, jona aikana 2 ekvivalettia sitoutui. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin ja saatu kiinteå jaannOs kiteytettiin metanolis-ta. Tuote, 4'-[l-hydroksi-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-naf-tyyli Jmetyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanilidi*HC1 20 (XXIV*HC1) koottiin kahtena erillisena erSnå. EnsimmSisen erSn (3,5 g) sp. oli 204 - 206°. Toinen era (1,5 g) saatiin emaiiuokssta lisaamaiia etyyliasetaattia ja haihdut-tamalla liuosta kuumentamalla, sen sp. oli 223 - 225°. Molempien erien alkuaineanalyysi ja massaspektri vasta-25 sivat esitettya rakennetta. Hiili-13-NMR osoitti, etta molemmat erat olivat erilaisia sisaitamiensa diastereo-isomeerien suhteellisten maarien suhteen.
A. 4,-[l-okso-2-(N-bentsyyli-N (((1,2,3,4-tetra-hydro-2-naftyyli)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanili-30 din (XXXIII)valmistus 2-bentsyyliaminometyyli-l,2,3,4-tetrahydronafta-leeni (XXXIV) (2,8 g), N,N-di-isopropyyli-N-etyyliamiini (1,44 g) ja 4'-(2-bromiasetyyli)metaanisulfonanilidi (Temple, D.L. et al., J. Med. Chem., 19(5), 626 - 633 35 (1976)) (3,27 g) liuotettiin asetoniin (40 ml) ja liuosta 26 sekoitettiin huoneen lampdtilassa 18 tuntla. Liuotin haihdutettiin ja jaannds liuotettiin metyleenikloridiin, lluos pestiin vedella, kuivattiin (MgSO^) ja halhdutettlln. HC1-suola valmistettlin lluottamalla jaannOs MeOH/kons. HC1-5 seokseen, konsentroimalla ja hiertSmaiia jaannOsta 2-pro-panolissa ja eetterissa. Saatlln klintea tuote, 4'-[l-okso-2-(N-bentsyyli-N-( ((1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyli )-metyyli)amlno)etyyli]metaanisulfonanilidi*HCl, (XXXIII*HC1), (3 g). Sen NMR- ja massaspektrlt vastasivat 10 esitettya rakennetta. Sita kaytettiin Ilman enempaa puh-dlstusta.
B. 2-bentsyyllamlnometyyll-l,2,3,4-tetrahydronaf-taleenln (XXXIV) valmlstus 2-aminometyyli-l, 2,3,4-tetrahydronaftaleenin (XXXI) 15 (14,5 g), bentsaldehydln (9,7 g) ja NaBH^CNm (5,8 g) lluos metanollssa (150 ml) jaahdytettiin 0°:seen. Liuok-seen lisattiin tipoittain vakevaa kloorivetyhappoa, kun-nes pH (lakmus) oli 3-4. Sitten seosta sekoitettiin 0°:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jaannds liuo-20 tettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin kyliastetylia NaHCOg-liuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. jaanndksena saatu dljy liuotettiin metanoliin, ja liuok-seen lisattiin lievasti ylimaarin vakevaa kloorivetyhappoa. Sitten lisattiin etanolia ja keltettiin, jolloin yh-25 diste XXXIV»HC1 saostui ja koottiin suodattamalla. Sen NMR vastasi esitettya rakennetta, ja sita kaytettiin ilman enempaa puhdistusta.
91398 27
Esimerkki 8 4,-[l-(S)-hydroksi-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(R# S)-naftyyll)metyyli)amino)etyyli]metaanisulfonanili-din (XXXVII) ja sen stereoisomeerien 4'-[l-(S)-hydroksi-5 2-(( (l,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(S)-naftyyli )metyyli)ami no )etyyli]metaanisulfonanllidln (XXXVIIla) ja 4'-[l-(S)~ hydroksi-2-( ((l,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(R)-naftyyli)-metyyll)amino)etyyli]metaanisulfonanllidln (XXXVIIlb) val-mistus 10 Yhdistetta XXX (3,9 g) ja yhdistetta S-(+)-XXV*HCl (3,0 g) ja trietyyliamiinia lisattiin asetonitriiliin (50 ml) ja suspensiota sekoitettiin huoneen lampdtilassa.
KiinteS aine liukeni v&hitellen ja sen jaikeen 2 tunnin aikana liuoksesta saostui valkea kiintea tuote. Suspensio-15 ta sekoitettiin 2 tuntia 0°:ssa, sitten suodatettiin, jol-loin saatiin suodos (joka sSSstettiin myOhempaa kasittelya vårten) ja 2,0 g valkeata kiintedta ainetta, sp. 114- 20 117°, [a]p = 35,9° (o-l, MeOH). Taman kiintean aineen alkuaineanalyysi (3,1 % i”, jaikia Cl~) osoitti sen sisai-20 tavan paaasiassa haluttua tuotetta vapaana emaksena ja jonkin verran additiosuoloja. Tasta materiaalista 1,9 g muutettiin HCl-suolaksi suspendoimalla vakevan kloorivety-hapon (5,5 ml) ja tislatun veden (14,5 ml) seokseen ja sekoittamalla suspensiota 0e:ssa 2 tuntia, suodattamalla 25 saatu kiintea aine ja lopuksi kiteyttamaiia se 95-%:sesta etanolista. Nain saatiin 1,1 g XXXVII»HC1, sp. 168 - 170° (menettaa ilmeisesti vetta 104°:ssa ja hajoaa), +29,9®, c*l, MeOH). Sen NMR- ja massaspektrit vastasivat esitettya rakennetta ja alkuaineanalyysin (C, H ja N) ar-30 vot olivat 0,1 %:n tarkkuudella hemihydraatin lasketuista arvoista. Taman yhdisteen HPLC-analyysi osoitti, etta yh-diste oli kahden mahdollisen diastereoisomeerin seos, jossa diastereoisomeerien maarat olivat suunnilleen samat ja vaihtelivat erasta toiseen, mista johtuen fysikaaliset 20 35 ominasuudet (sp., [a]D ) vaihtelivat jonkin verran.
28
Toinen erillinen stereoisomeeri saatiin edellå ole-van alkuperåisen reaktion suodoksesta. Asetonitriililiuos haihdutettiin 10 ml:ksi ja jaahdytettiin -15°:seen 18 tun-nin ajaksi, jolloi saatiin sakka, joka kiteytettiin 3 ker-5 taa 95-%:sesta etanolista. NSin saatiin 0,4 g yhdistetta XXXVIIIa*HI, sp. 204 - 207° (haj.), [a]p0 - +73,7° (c-0,4, MeOH). Sen alkuaineanalyysi (C, H ja N) ja NMR- ja massaspektrit vastasivat esitettya rakennetta. HPLC-analyysi osoitti, etta lasna oli yksi ainoa diastereoisomeeri, ja 10 rOntgen-analyysi osoitti yhdisteen absoluuttisen konfi-guraation olevan S,S-konfiguraatio.
Toinen stereoisomeeri saatiin preparatiivisella HPLC:lia. Jokaisessa viidessa erassa 0,050 g yhdistetta XXXVII*HC1 liuotettuna lahtOliuotinseokseen (87 % A + 13 15 % B; liuotin A - 1^0 + 1 % trietyyliamiinia + 2 % muura- haishappoa; liuotin B = asetonitriili) laskettiin HPLC- p kolonnin (Supelcosil PLC-8, 25 cm x 21,2 mm, 18 pm hiuk-kaskoko) lavitse virtausnopeudella 70 ml/min liuotingra-dientin ollessa 87 % A:ta - 83 % A:ta 30 minuutissa. Tai-20 liiin saatiin osittainen diastereoisomeerien erotus. Frak-tiot (20 - 100 ml jokainen) tehtiin vaiittdmasti happamik-si lisaamana vakevaa kloorivetyhappoa ja analysoitiin sitten analyyttiselia HPLC:lia. Fraktiot, jotka sisaisivat 75 % kauemmin viipynytta isomeeria XXXVIIIb, yhdistet-25 tiin ja haihdutettiin 35°:ssa 150 ml:ksi. Tama liuos saa-dettiin sitten NaHCO^tlla pH-arvoon 7 (lakmus), uutettiin CH2Cl2illa, uute kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jol-loin saatiin lasimainen jaannds. Si ta sekoitettiin 1-n kloorivetyhapon (6 ml) ja kyliastetyn NaCl-liuoksen (6 ml) 30 seoksessa, jolloin saatiin valkean kiintean aineen suspen-sio, josta suodattamalla saatiin osittain puhdistettua yhdistetta XXXVIIIb*HCl. Se puhdistettiin uudelleen preparatiivisella HPLC:lia asken kuvatulla tavalla, jolloin nyt yhdistettiin ainoastaan fraktiot, jotka sisaisivat 35 >95 % yhta ainoata diastereoisomeeria XXXVIIb. Kun nama 91398 29 fraktiot yhdistettiin ja liuosta kasiteltiin samoin kuin edelia, niin saatu kiintea koko aine (25 mg) sisalsi 83 % yhdistetta XXXVIIIb*HCl ja 17 % XXXVIIIa»HCl (analyytti-selia HPLCrlia), sp. 100 - 103° (haj.)· Sen NMR- ja mas-5 saspektrit vastasivat esitettya rakennetta, ja sen optlset kiertokyvyt (c=0,4, MeOH, 20eC) olivat: X =589, a=0,0°; λ =436, α=-9,7°; /\=365, α—108°.
A. S-(+)-4'-(2-amino-1-hydroksietyyll)metaanisul-fonanilidln (S-(+)-XXV) valmlstus 10 (+)—4’-(2-dibentsyyllamlno-l-hydroksietyyll)metaa- 20 nisulfonanilidia (S-(+)-XXXVI, [a]* =+33,8° (c=2, MeOH) (14,5 g), 20-%:sta Pd/C-katalysaattoria (1,5 g) ja vakevaa kloorivetyhappoa (3,0 ml) lisattii etanoliin (200 ml) ja seosta ravistettiin Parr-hydrogenaattorissa 35°:ssa 3 atm 15 vedynpaineessa 20 tuntia, jonka ajan kuluttua 2 ekviva- lenttia vetya oli sitoutunut. Katalysaattori suodatettiin pols ja suodoksesta haihdutettiin MeOH/EtOAc. Saatiin 6,6 g yhdistetta (S-(+)-XXV»HCl), sp. 190 - 191,5° (haj.), 20 [a]D =+45,8° (c=2, MeOH). Sen alkuaineanalyysi (C, Η, N), 20 NMR- ja massaspektrit vastasivat esitettya rakennetta. Absoluuttiseksi konfiguraatioksi saatiin rttntgenanalyysil-ia S kayttaen korrelaatioon yhdistetta XXXVIII.
B. R-(-)-4'-(2-amino-l-hydroksletyyli)metaanisul-fonanilidin (R-(-)-XXV) valmistus 25 Tama yhdiste valmistettiin samalla menetelmaiia kuin sen edelia oleva enantiomeeri, (S-(+)-XXV). Siten yhdisteen (R-(-)-XXXVI, [^]^° —33,8° (c=2, MeOH) (12,0 g) hydrogenolyysilia saatiin 4,7 g yhdistetta (R-(-)-XXV·HC1), sp. 187,5 - 189° (haj.), [a]p° = -46,9° 30 (c=2, MeOH). Sen alkuaineanalyysi (C, H ja N), NMR- ja massa-spektrit vastasivat esitettya rakennetta. Absoluuttiseksi konfiguraatioksi saatiin rbntgenanalyysilia R kayttaen korrelaatioon yhdistetta XXXVIII.
30 C. S-(+)-4,-(2-dibentsyyliamino-l-hydroksietyyli)-metaanisulfonanllidln (S-(+)-XXXVI) valmistus (+)-B-klooridi-isopinokamfeyyliboraania (Aldrich
Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (16,5 g) ja yhdistetta 5 XXVI (20,0 g) lisSttiin typpikehSssfi -25°:ssa vedettOmaan tetrahydrofuraaniin. Seosta sekoitettiin -25°:ssa 7 tun-tia, sitten seos sai seista 0°:ssa 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja korvattiin eetterin (400 ml) ja dietano-liamiinin (11,6 g) seoksella. Sitten seosta sekoitettiin 10 25°:ssa 3 tuntia, seos suodatettiin ja suodos haihdutet tiin kuiviin. jaannOs yhdistettiin samanlaisesta valmis-tuksesta saatuun vastaavaan materiaaliin ja kroma tograf oi-tiin silikageelikolonnissa. Tuote eluoitiin EtOAc/heksaa-niseoksella (1:3). Tuote kiteytettiin 2-propanolista, jol-15 loin saatiin (S-(+)-XXXVI), 14,9 g, sp. 80-98β, [a]*u = +33,8° (c=2, MeOH). Sen NMR vastasi esitettya rakennetta. Sita kaytettiin hydrogenolyysiin ilman enempaa puhdistus-ta. Absoluuttiseksi konfiguraatioksi maaritettiin R rtint-genanalyysilia kayttaen korrelaatioon yhdistetta XXXVIII. 20 D. R-(-)-4,-(2-dibentsyyliamino-l-hydroksietyyli)- metaanisulfonanilidin (R-(-)-XXXVI) valmistus
Tama yhdlste valmistettiin samalla menetelmaiia kuin sen edelia oleva enantiomeeri, (S-(+)-XXXVI). Siten, kun yhdiste XXVI (39,0 g) pelkistettiin analogisesti 25 (-)-B-klooridi-isopinokamfeyyliboraanilla (Aldrich
Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (32,2 g) ja saatu tuote kiteytettiin 2-propanolista, saatiin yhdiste (R-(-)- 20 XXXVI), 12,2 g, sp. 82-100°, [a]^ —33,8° (c-2, MeOH).
Sen NMR vastasi esitettya rakennetta. Sita kaytettiin hyd-30 rogenolyysiin ilman enempaa puhdistusta. Absoluuttiseksi konfiguraatioksi maaritettiin R rOntgenanalyysillå kayttaen korrelaatioon yhdistetta XXXVIII.
91398 31
Esimerkki 9 4'-[l-(R)-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(R, S)-naftyyli)metyyli) amino)etyyli]metaanlsulfonanllidin (XXXIXa) ja sen stereoisomeerien 4,-[l-(R)-hydroksl-2-5 (((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(R)-naftyyli )metyyll)ami no )etyyi]metaanlsulfonanllidin (XXXIXb) ja 41-[l-(R)-hyd-roksl-2-( ((1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-2-(S)-naftyyli)metyy-11)amino)etyyli]metaanisulfonanllldin (XXXIXc) valmlstus NSmS yhdisteet valmlstettlln samankaltaisella me-10 netelmaiia kuln edelia kaytettiin niiden optlsten antipo-dien, XXXVII ja XXXVIII valmistukseen. Siten, kun yhdiste XXX (5,8 g) ja yhdiste (R-(-)-XXV*HCl (4,5 g) ja trietyy-liamiini (3,1 ml) saatettiin reagoimaan asetonitriilissa (75 ml) huoneen lampOtilassa, saatiin kiintea aine ja suo-15 dos. Kalken kiintean aineen muuttamlseksi HCl-additiosuo-laksi, kiintea aine suspendoitiin vakevan kloorivetyhapon (7 ml) ja veden (20 ml) seokseen, suspensiota sekoitettiin 0°:ssa 2 tuntia, sitten suodatettiin. Uudelleenkiteytta-maiia 2-Pr0H/H20-seoksesta saatiin 1,7 g yhdistetta 20 XXXIXa*HC1, sp. 100,5 - 104° (ilmeisesti H-0 lohkesi), 20 Δ [a]D «-29,6° (c=l, MeOH). Yhdisteen NMR- ja massaspektrit vastasivat esitettya rakennetta ja yhdisteen alkuaineana- lyysi (C, H ja N) vastasi 0,15 %:n tarkkuudella monohyd- raatin laskettuja arvoja. HPLC-analyysi osoitti, etta yh- 25 diste oli kahden mahdollisen diastereoisomeerin seos, jos- sa kumpaakin oil suunnilleen yhta paljon. Absoluuttinen konfiguraatio maaritettiin rdntgenanalyysilia kayttaen korrelaation yhdistetta XXXVIII.
Toinen erillisista diastereoisomeereista saatiin 30 alkuperaisesta asetonitriilisuodoksesta, joka oil saatu samankaltaisesta reaktiosta mittakaavassa l,5x. Suodos haihdutettiin 25 ml:ksi ja jaahdytettiin -15e:seen 18 tun-niksi, jolloin saostui kiintea aine, joka pestiin etyyli-asetaatilla ja kiteytettiin vesipitoisesta etanolista.
35 Nain saatiin 1,8 g yhdistetta XXXIXb-HI, sp. 200-201° 20 32 (haj.), [α]ρ =-72,1° (c=0,42, MeOH). Yhdisteen alkuaine-analyysi (C, H ja N), NMR- ja massaspektrit vastaslvat esitettya rakennetta. HPLC-analyysi osoitti, etta lasna oil yksl alnoa diastereoisomeeri (>95 %), jonka absoluut-5 tlseksl konfiguraatioksi maaritettiin R,R kayttaen korre-laatloon yhdistetta XXXVIII (edelia oleva eslmerkkl 8).
Tolnen diastereoisomeeri saatiin preparatlivisella HPLCrlia samalla menetelmaiia, joka eslmerklssa 8 kuvat-tiin enantlomeerin XXXVIIIb valmistuksessa. Tuote sisaisi 10 85 % yhdistetta XXXIXc-HCl ja 15 % yhdistetta XXXIXb.HCl (maaritys analyyttiselia HPLC:lia), sp. 100 - 103° (haj.). Sen NMR- ja massaspektrit vastaslvat esitettya rakennetta ja sen optiset kiertokyvyt (c=0,4, MeOH, 20eC) olivat: λ =589, α=0,0β; ^=436, α=+7,9β ; /1 =365, α=+112β.
15 Eslmerkkl 10
Verenpainetta alentava aktiivisuus Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava aktiivisuus maaritettiin hereilia olevilla, ge-neettisesti korkeaverenpaineisilla rotilla (Charles River 20 Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA 01887). Naissa kokeissa valituilla yhdisteilia saadut tulokset on koottu taulukkoon I.
Tassa tutkimuksessa kaytettaain spontaanisti hyper-tensiivisia rottia (Charles River), jotka painoivat 300-25 450 g. Systolinen ja diastolinen verenpaine mitattiin suo- raan valtimoon pistetylia kanyylilia.
Leikkauspaivana rotat nukutettiin natriumpentobar-bitaalilla (50 mg/kg i.p.). Oikeaan reisivaltimoon vietiin polyetyleeniputki (PE50, sis&låpimitta 0,58 mm), joka oli 30 taytetty 10 % hepariinia sisaitavaiia suolaliuoksella ja jonka karki oli vedetty noin PE10 putken (sisaiapimitta 0,28 mm) kokoon. Kanyylin karki vietiin aorttaan juuri munuaisten tason alapuolelle. Kanyylin toinen paa johdet-tiin ihon alitse ja otettiin esille niskasta lapaluiden 35 lahelta. Se johdettiin sitten rotan selkaan ommellun ja 91398 33 teipatun metallisen jousivaijerin ja satulan (BRS/LVE, Beltsville, MD) ldvitse. Rotat saivat olla kukin omassa hakissaan ja saivat toipua 3 paivaa. Kanyylin aukipita-miseksi siita johdettiin pois hepariinipitoinen suola-5 liuos, se huuhdottiin normaalilla suolaliuoksella ja sit-ten kanyylin "kuolleeseen osaan" pantiin 10-% hepariinia sisaitavaa suolaliuosta (0,3 ml).
Verenpainetta tarkkailtiin jatkuvasti Statham-pai-neanturilla (p23id) ja rekisterditiin Grass-polygrafilla 10 (malli 7) ja lukemat digitoitiin kayttaen sydanverisuoni-analysoijaa ja tietojenkeruulaitetta (Buxco Electronics).
Koepaivana 1 mitattiin kontrolliverenpainelukemat (perustaso) 3 tunnin aikana ja niiden keskiarvo lasket-tiin. Koeyhdisteita annettiin suun kautta tai vatsaonte-15 lonsisaisesti ja verenpainetta tarkkailtiin seuraavien 24 tunnin aikana. Taman jaikeen annettiin koeyhdisteen seuraava annos ja koetta jatkettiin samalla tavalla seuraavien 2-3 paivan ajan. Verenpainetta tarkkailtiin jatkuvasti ja lukemien keskiarvot laskettiin jokaiselle tun-20 nille koeyhdisteen antamisen jaikeen. Systolisen ja dias-tolisen verenpaineen muutokset kontrolliarvoihin (ennen laakitysta mitatut) verrattuina ilmoitettiin prosentteina.
Yhdisteet liuotettiin tislattuun veteen (annostus suun kautta) tai normaaliin suolaliuokseen (annostus in-25 jektiona vatsaontelonsisaisesti). Joissakin tapauksissa vaiiaineena oli 0,5 %:nen metyyliselluloosa. Injektioti-lavuus oli 0,1 - 0,2 ml/100 g eiaimen painoa.
Taulukko 1 34
Vallttujen yhdieteiden verenpainetta alentava ak-tiivisuus spontaanisti korkeaverenpaineisilla rotilla
Verenpaineen alenemi- 5 nen (mmHg) %:eina , nnos systolinen/diastolinen
Yhdiste mg/kg p.o. 2 XVIIla 3 15 + 1,5/18 + 1.6 10 21 + 1 2/22 + 1,5 30 28 + 1,7/30 + 2,0 10 XVIIIb 3 19 + 2,5/19 + 2.5 10 21 + 2,2/23 ♦ 2,5 30 30 + *4,5/32 ± 5,6 XIX 3 16+2/16+3 10 19+2 /21 + 3 30 26+5 /26 + 6 15 XX 3 16 + 2 /15 ♦ 3 10 20+2 /20 + 2 30 28+2 /31 ♦ 2 XXI 5 18+4 /23 ± 3 10 30 + 3 /36 + 14 XXII 3 13 + 3/13 + 3 20 10 22+2 /26 + 2 30 31 + 5 /3*4 + 6 XXIII 3 17+2/18+2 10 2*4 + 3 /23 + 2 30 26+3 /31 + 3 XXIV 3 1*4+1/17 + 2 25 10 16+1 /18 + 3 30 25+2 /26 + 2 XXXVII 3 18 + 1,5/22 + 2,7 10 28 + 2,*1/31 + 2 3 30 33 + 1,1/37 I 1,3 XXXVIIIa 3 15 + 1,5/17 + 1,7 30 10 2*4 + 2,5/26 + 3,0 30 2*4 + 2, 1/30 + 2, *4 XXXIXa 3 7+1/10+2 10 16 + 1,9/19 + 1,6 30 2*4 + 2 /30 + 2,5 XXXIXb 3 9 + 2,5/ 9 + 3,1 3n 10 15 + 2,1/18 + 3 30 19 + 1,9/25 + 2,8 91398 35
Eslmerkki 11 Koostumukset A-injektiovalmiste
Aineosa MSSrS ampullia kohtl 5 Kaavan I mukainen yhdiste 250,0 mg
Natriumklorid! 8,5 mg
Injektiotarkoituksiin sopivaa vetta q.s. ad 1 ml
Hienoksi jauhettu aktiivinen yhdiste ja natirum-kloridi liuotetaan veteen (injektiotarkoituksiin sopiva).
10 Liuos suodatetaan ja steriloidaan autoklaavissa.
B-suppositori
Aineosa MSSra suppositoria kohti
Kaavan 1 mukainen yhdiste 250,0 mg
Kaakaorasva tai Wecobee* Base g.s. ad 2,0 g 15 *Wecobee on hydratun karboksyylihapon tavaramerkki
Hienoksi jauhettu aktiivinen yhdiste sekoitetaan sulaan suppositoriperusmassaan (kaakaorasva tai Wecobee Base), kaadetaan muotteihin, annetaan jaahtya, jolloin saadaan haluttuja suppositoreja.
20 C-siirappi
Aineosa ΜΆΆτΆ 5 ml:ssa
Kaavan I mukainen yhdiste 250 mg
Glyseroli 500 mg
Sakkaroosi 3500 mg 25 Metyyliparabeeni 5,0 mg
Kirsikka-aromi 0,005 ml VSri q.s.
Vesi q.s ad 5 ml
Glyseroli, sakkaroosi, metyyliparabeeni ja aromi-30 aine lisataan 70 %:lin veden koko maarasta. Loppuosaan vetta liuotetaan variaine ja aktiivinen yhdiste, sitten molemmat liuokset sekoitetaan yhteen ja suodatetaan kirk-kaaksi.
36 D-tabletti
Aineosa Maara tablettia kohti
Kaavan I mukainen yhdiste 250 mg
Laktoosi 125,0 mg 5 Maissitarkkelys 50,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 3,0 mg
Steariinihappo 1,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg
Aktiivinen yhdiste jauhetaan hienoksi ja sekoite-10 taan huolella jauhettujen tayteaineiden, laktoosin, mais-sitarkkelyksen, polyvinyylipyrrolidonin, magnesiumstearaa-tin ja steariinihapon kanssa. Koostumus puristetaan sitten 430 mg painavaksi tabletiksl.
E-kapseli 15 Aineosa Maara kapselia kohti
Kaavan I mukainen yhdiste 250,0 mg
Laktoosi 174,0 mg
Maissitarkkelys 174,0 mg
Steariinihappo 2,0 mg 20 Hienoksi jauhettu aktiivinen yhdiste sekoitetaan jauhemaisten tayteaineiden, laktoosin, maissitarkkelyksen ja steariinihapon kanssa ja taytetaan gelatiinikapseliin. Esimerkki 12 Myrkkyvaikutukset 25 Rotilla maaritetty LD,-q oli >250 mg/kg p.o. Hiiril- la maaritetty LDj-q oli noin 250 mg/kg i.p.
Claims (9)
- 91398 Patenttivaatimus
- 1. Menetelmå terapeuttisesti kåyttokelpoisen yh-disteen valmistamiseksi, jonka kaava on (I) 5 /^^2V^82NHCH2™-<O"NHS02CH3 ,. - " jossa R, on vety tai CM-alkoksi, R2 on karbonyyli, hydrok-simetyleeni tai metyleeni, ja R3 on vety tai hydroksi, tai 15 sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siita, ettå a) yhdiste, jonka kaava on (VI) I-CHCH2NH2
- 20 H3CS02NH ---3 {VI) jossa R3 merkitsee samaa kuin edellS, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (II) 25
- 0. R r ii i ^R' R· <«>
- 30 R1 V jossa R, merkitsee samaa kuin edellå, r on alempi alkyyli ja R' on alempi alkyyli tai -R'R'- on alisyklinen rengas, χύ"' -
- 5 R1 jossa R, merkitsee samaa kuin edella, jolloin saadaan kaa-van (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on karbonyyli, ja halut-taessa pelkistetSSn karbonyyliryhmS R2 hydroksimetyleeni-ryhmåksi, 10 b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on metyleeni ja R3 on hydroksi, pelkistetåån ja debentsyloidaan yhdiste, jonka kaava on (XIV) D i5 r^>^v-'CH2'CH2C rll LjI j AA (XIV) R ---—nhso2ch3 jossa R, merkitsee samaa kuin edella ja Bn on bentsyyli, 20 tai c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on metyleeni ja R3 on vety, saatetaan yhdiste, joka kaava on (IV) • 25 foj T ,IV) »1 jossa R, merkitsee samaa kuin edella, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (XVII) 30 L CH2CH2 NHS02Me (XVII) jossa L on sopiva låhtevåryhma, ja sen jålkeen haluttaessa 35 muutetaan menetelmalla a), b) tai c) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste suolakseen. 91398 FOrfarande fOr framstailning av en terapeutiskt anvSndbar forening med formeln (I) 5 jOu ·
- 10 Ri i vilken Rx år vMte eller en C^-alkoxi, R2 ar karbonyl, hydroximetylen eller metylen och R3 ar vate eller hydroxi, eller ett salt av denna, kånnetecknat darav, 15 att a) en forening med formeln (VI) -chch,nh9
- 20 Ir H.CSOjNH 3 (VI) i vilken R3 avser sanuna som ovan, bringas att reagera med 25 en forening med formeln (II) M © r ir i ri (ii> 30 .X J R' V i vilken R3 avser sanuna som ovan, R ar en lagre alkyl och R* ar en lagre alkyl eller -R'R'- ar en alicyklisk ring, 35 eller med en forening med formeln (IV) j30r' -- R1 5. vilken R3 avser samma som ovan, varvid en forening med formeln (I) erhålls, i vilken R2 år karbonyl, och om så Onskas reduceres karbonylgruppen R2 till en hydroximetylen-grupp, b) fiir framstållning av en forening med formeln 10 (I), i vilken R2 år metylen och R3 år hydroxi, reduceras och debensyleras en forening med formeln (XIV) ery^XX - 15 -----NHS02CH3 i vilken Rx avser samma som ovan och Bn år bensyl, eller c) fOr framstållning av en forening med formeln (I), i vilken R2 år metylen och R3 år våte, bringas en forening 20 med formeln (IV) j°cr- Ri 25 i vilken Ra avser samma som ovan, att reagera med en forening med formeln (XVII)
- 30. CH2CH2 NHS°2Me UVII) i vilken L år en låmplig avgående grupp, och dårefter, om så Onskas, Overfors den medelst fOrfarandet a), b) eller c) erhållna foreningen med formeln (I) i ett 35 salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8809314 | 1988-04-20 | ||
| GB888809314A GB8809314D0 (en) | 1988-04-20 | 1988-04-20 | Anti-hypertensive sulfonanilides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891866A0 FI891866A0 (fi) | 1989-04-19 |
| FI891866A FI891866A (fi) | 1989-10-21 |
| FI91398B FI91398B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91398C true FI91398C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=10635507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891866A FI91398C (fi) | 1988-04-20 | 1989-04-19 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5102914A (fi) |
| EP (1) | EP0338793B1 (fi) |
| JP (1) | JPH026461A (fi) |
| KR (1) | KR890016002A (fi) |
| AT (1) | ATE96429T1 (fi) |
| AU (1) | AU626850B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332615C (fi) |
| DE (1) | DE68910165T2 (fi) |
| DK (1) | DK189089A (fi) |
| ES (1) | ES2059737T3 (fi) |
| FI (1) | FI91398C (fi) |
| GB (1) | GB8809314D0 (fi) |
| HU (1) | HU204028B (fi) |
| IL (1) | IL90043A (fi) |
| MC (1) | MC2027A1 (fi) |
| MX (1) | MX9203218A (fi) |
| MY (1) | MY105138A (fi) |
| NO (1) | NO173010C (fi) |
| NZ (1) | NZ228803A (fi) |
| PH (1) | PH26179A (fi) |
| PT (1) | PT90307B (fi) |
| ZA (1) | ZA892880B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5194450A (en) * | 1988-04-20 | 1993-03-16 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-hypertensive sulfonanilides |
| US5360822A (en) * | 1990-02-07 | 1994-11-01 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Sulfonanilide derivatives and medicine |
| CA2075482C (en) * | 1990-02-07 | 1999-08-31 | Akira Morino | Sulfonanilide derivatives and medicine |
| GB9020695D0 (en) * | 1990-09-22 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Anti-hypertensive tetralins |
| US5508306A (en) * | 1992-11-13 | 1996-04-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aromatic amine derivatives |
| DE19604191A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1962497C3 (de) * | 1969-12-12 | 1979-09-20 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Naphthylalkyl- a -hydroxyphenäthyl-amine, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4044150A (en) * | 1976-06-18 | 1977-08-23 | Mead Johnson & Company | Antihypertensive 4'-[1-hydroxy-2-[(1-phenoxy ethyl)-amino]ethyl]methanesulfonanilide and salts thereof and therapeutic use |
| GB2185741B (en) * | 1986-01-27 | 1989-10-25 | American Home Prod | Heterocyclic sulphonamides |
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| DE3630903A1 (de) * | 1986-09-11 | 1988-03-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| GB8707123D0 (en) * | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
-
1988
- 1988-04-20 GB GB888809314A patent/GB8809314D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-19 NO NO891609A patent/NO173010C/no unknown
- 1989-04-19 ES ES89303862T patent/ES2059737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-19 MC MC892046A patent/MC2027A1/xx unknown
- 1989-04-19 MY MYPI89000502A patent/MY105138A/en unknown
- 1989-04-19 CA CA000597117A patent/CA1332615C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-19 FI FI891866A patent/FI91398C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-19 HU HU891909A patent/HU204028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-19 JP JP1097714A patent/JPH026461A/ja active Pending
- 1989-04-19 KR KR1019890005237A patent/KR890016002A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-04-19 AU AU33221/89A patent/AU626850B2/en not_active Ceased
- 1989-04-19 EP EP89303862A patent/EP0338793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-19 NZ NZ228803A patent/NZ228803A/xx unknown
- 1989-04-19 PH PH38532A patent/PH26179A/en unknown
- 1989-04-19 DK DK189089A patent/DK189089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-04-19 DE DE89303862T patent/DE68910165T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-19 IL IL9004389A patent/IL90043A/en unknown
- 1989-04-19 AT AT89303862T patent/ATE96429T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-19 PT PT90307A patent/PT90307B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-19 ZA ZA892880A patent/ZA892880B/xx unknown
- 1989-12-18 US US07/455,909 patent/US5102914A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203218A patent/MX9203218A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0338793A2 (en) | 1989-10-25 |
| NO173010B (no) | 1993-07-05 |
| FI891866A0 (fi) | 1989-04-19 |
| CA1332615C (en) | 1994-10-18 |
| JPH026461A (ja) | 1990-01-10 |
| PH26179A (en) | 1992-03-18 |
| PT90307B (pt) | 1994-09-30 |
| ATE96429T1 (de) | 1993-11-15 |
| GB8809314D0 (en) | 1988-05-25 |
| ZA892880B (en) | 1990-12-28 |
| DK189089D0 (da) | 1989-04-19 |
| DE68910165T2 (de) | 1994-04-28 |
| NZ228803A (en) | 1992-01-29 |
| PT90307A (pt) | 1989-11-10 |
| HU204028B (en) | 1991-11-28 |
| MY105138A (en) | 1994-08-30 |
| NO891609L (no) | 1989-10-23 |
| DK189089A (da) | 1989-10-21 |
| AU626850B2 (en) | 1992-08-13 |
| KR890016002A (ko) | 1989-11-27 |
| IL90043A0 (en) | 1989-12-15 |
| FI891866A (fi) | 1989-10-21 |
| EP0338793B1 (en) | 1993-10-27 |
| MX9203218A (es) | 1992-07-01 |
| ES2059737T3 (es) | 1994-11-16 |
| FI91398B (fi) | 1994-03-15 |
| US5102914A (en) | 1992-04-07 |
| NO173010C (no) | 1993-10-13 |
| AU3322189A (en) | 1989-10-26 |
| NO891609D0 (no) | 1989-04-19 |
| MC2027A1 (fr) | 1990-04-25 |
| DE68910165D1 (de) | 1993-12-02 |
| HUT51600A (en) | 1990-05-28 |
| IL90043A (en) | 1995-01-24 |
| EP0338793A3 (en) | 1991-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77018C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| EP0125783B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| JP3021719B2 (ja) | 酸化窒素生合成の抑制剤 | |
| EP2176234B1 (en) | Novel crystals and process of making 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy- benzoic acid | |
| KR100523366B1 (ko) | 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| EP0377488A1 (en) | Novel beta-adrenergic agonists | |
| WO2007096251A1 (en) | Inhibitors of cpt in the central nervous system as antidiabetic and/or anti-obesity drugs | |
| WO2008044656A1 (fr) | Dérivé d'imidazolidinone | |
| FR2639942A1 (fr) | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| AU2006270380A1 (en) | Highly selective serotonin and norepinephrine dual reuptake inhibitor and use thereof | |
| EP1032556B1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| HUT61727A (en) | Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH10500138A (ja) | 酸化窒素合成酵素阻害剤としての２環アミジン誘導体 | |
| FI91398C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi | |
| LT3966B (en) | Novel 8-substituted-2-aminotetralines, process for preparing thereof, pharmaceutical composition | |
| WO2008037881A2 (fr) | Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US5194450A (en) | Anti-hypertensive sulfonanilides | |
| WO1995007260A1 (en) | Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors | |
| US5405872A (en) | Anti-hypertensive tetralins | |
| US6063964A (en) | 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents | |
| WO1995000492A1 (en) | Enantiomers of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole | |
| JPS6178767A (ja) | 二環式ラクタム、その製造方法及びそれを含有する調製剤 | |
| JPS63303965A (ja) | モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）抑制用前駆薬としてのβ−（フルオロメチレン）−５−ヒドロキシトリプトファン及び誘導体類 | |
| IE61133B1 (en) | New compounds | |
| JP2002532481A (ja) | ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するピペラジンエチルアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |