FI91158C - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91158C FI91158C FI893121A FI893121A FI91158C FI 91158 C FI91158 C FI 91158C FI 893121 A FI893121 A FI 893121A FI 893121 A FI893121 A FI 893121A FI 91158 C FI91158 C FI 91158C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- isomer
- compound
- diene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i 91158
Menetelmå farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronij ohdannaisten valmistamiseksi
5 Tåmå keksinto koskee menetelmåå sellaisten farmakologisesti aktiivisten 19-progesteronijohdannaisten valmistamiseksi, joiden steroidiytimen hiilesså 6 on metyylisubstituentti, hiilesså 17or vapaa, eetterdity tai esteroity hydroksyylira-dikaali ja 17S-hiileen liittyvå ketju on propan-3-oni-ketju 10 ja joilla on yleinen kaava I
20 CHj jossa R on vetyatomi, alempi alkyyli, metoksimetyyli, tetra-hydropyranyyli tai alifaattisen tai aromaattisen orgaanisen hiili- tai karboksyylihapon asyylijåånnås, jossa on 1-10 25 hiiliatomia.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitå ovat: - 17a-hydroksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna-4,6-dieeni, 30 - 17a-asetoksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna-4,6- dieeni, - 17a-butyryylioksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna- 4.6- dieeni, - 17a-tetrahydropyranyylioksi- 6,21-dimetyyli- 3,20-diokso-19 -35 norpregna-4,6-dieeni, - l7a-kaproyylioksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpregna- 4.6- dieeni, - 17a-heptanoyylioks i- 6,21-dimetyyli- 3,2 0-diokso-19 -norpreg-na-4,6-dieeni.
40 2
Jo vanhastaan tunnetaan 19-norprogesteronin johdannaisia, joissa on 6-metyylisubstituentti, kuten esimerkiksi nome-gestroli, joka on hyvå ja ominaisuuksiltaan puhtaasti pro-gesteroninen progesteronij ohdannainen.
5
Enneståån tunnetaan myos 19-norprogesteronin johdannaisia, joiden hiilen 17 ketjussa on 3 hiiliatomia, ja erityisesti 3,20-dioksi-17a,2l-dimetyyli-19-norpregna-4,9-dieeni, joka on kuvattu ranskalaisessa patentissa 2 077 87. Tåmån tyyppi-10 sellå yhdisteellå ei ole kuin våhåisiå progesteronin ominai-suuksia verrattuna sen alempiin homologeihin.
Nyt on havaittu, ettå yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteil-lå on erittåin mielenkiintoisia progesteronisia ominaisuuk-15 sia, erityisesti ruoansulatuskanavan kautta annettuina ja ettå niiden voimakas sitoutuminen progesteronireseptoreihin aikaansaa voimakkaan progestatiivisen aktiivisuuden.
Nåiden uusien yhdisteiden tehokkuus aiheutuu kahdella voi-20 makkaalla substituentilla, metyyli hiilesså 6 ja 21, substi-tuoidusta steroidirakenteesta, muuntamatta kykyå kiinnittyå reseptoreihin ne eståvåt tai hidastavat yhdisteen metaboli-soitumista pelkiståvien tai hydraavien entsyymien vaikutuk-sesta.
25
Yleisesså kaavassa I ryhmå R voi olla alempi alkyyli, kuten metyyli, etyyli tai isopropyyli. Se voi my6s olla asyyli-jåånnos, joka on peråisin alkyyli- tai aryylikarboksyyliha-posta, kuten esimerkiksi asetyyli, propionyyli, butyryyli, 30 pentanoyyli, heksanoyyli, bentsoyyli tai naftoyyli. Se voi my6s olla peråisin tyydyttymåttdmåstå haposta, kuten kroto-ni-, senesioni- tai 2-metyylipenteenihappo. Se voi myoskin olla peråisin alkyyli- tai sykloalkyylihiilihaposta, kuten sykloheksyyli- tai syklopentyylihiilihappo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnon mukaan valmis-taa siten, ettå 17-keto-18-metyyligonadieeni, joka on 3-alkoksiestra-l,3,5-trieeni, jolla on kaava Ila li 35 3 91158
O
(IIa) 10 jossa R, on alempi alkyyliradikaali, jossa on 1-6 hiiliato-mia, tai 3-alkoksiestra-3,5-dieeni, jolla on kaava Ilb 0 (ilb) 20 R,0 jossa R,:llå on sama merkitys kuin edellå, saatetaan reagoi-maan triaryylipropyylifosfoniumhalogenidin kanssa, jolla on 25 yleinen kaava Π -i Θ
Ar \ Θ 30 Ar-P - CH2 - 0¾ - CHj Hal /
Ar 35 tai vastaavan ylidin kanssa, jolla on yleinen kaava Ar 40 \ 0 Θ
Ar-P - CH - CHj - CH3 /
Ar 45 jossa Ar on substituoitu tai substituoimaton fenyyliradikaa-li ja Hal muu halogeeniatomi kuin fluori; jolloin saadaan estra-1,3,5-trieenijohdannaisen propylideenijohdannainen, jolla on yleinen kaava Illa 4 - CH - CH2 - CH3 (Illa) 10 isomeerinå E tai Z, jossa Rjillå on sama merkitys kuin edel-lå, tai estra-3,5-dieenijohdannaisen propylideenijohdannai-nen, jolla on yleinen kaava Hib >*CH-CH2-CH3 15 i--\
Ή I I
(Hib)
RjO
isomeerinå E tai Z, jossa R,:llå on sama merkitys kuin edel- lå, 25 kaavan Illa mukainen yhdiste hydrataan Birch-menetelmållå 3-oksoestra-4-eenin muodostamiseksi, joka muutetaan kaavan Hib mukaiseksi yhdisteeksi kåyttåen alkylointiainetta hap-pamassa ympåristosså; kaavan Hib mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Vilsmeier-Hack-tyyppisen formylointiaineen kans-30 sa, jolloin saadaan vastaava yleisen kaavan IV mukainen 6-formyylij ohdannainen ^CH - 0¾ - CH3
35 h I
/NI/VAs/ (iv)
40 R,0 I
CHO
isomeerinå E tai Z, jossa R,:llå on sama merkitys kun edellå; 6-formyylijohdannainen pelkistetåån alkalimetallin sekahyd-45 ridin avulla ja muodostunutta 6-hydroksimetyylijohdannaista I! 5 91158 kåsitellåån happamassa ympåristosså, jolloin saadaan 3-okso-
6-metyleenijohdannainen, jolla on kaava V
^CH-CH,-CH3 5 _f
H
CHj isomeerinå E tai Z;
15 kaavan V mukainen yhdiste isomeroidaan isomerointikatalyytin avulla, jolloin saadaan 3-okso-6-metyyliestra-4,6-dieeniyh-diste, jolla on kaava VI
.CH-CH2-CH3 20 f ^r
H
(VI) 25 ch3 isomeerinå E tai Z; 30 kaavan VI mukainen yhdiste bishydroksyloidaan kåyttåen bishydroksylointireagenssia, joka on valmistettu osmiumtetr-oksidista ja hydroperoksidista, inertisså ympåristdsså, jolloin saadaan vastaava 17a-hydroksi-20-ketonijohdannainen, jolla on kaava 35
/CO-CHj-CHj s' -f--0H
• xXj ch3 45 6 joka voidaan alkyloida alkyylihalogenidilla emåksisesså ym-påristosså tai tetrahydropyranyloida kåyttåen dihydropyraa-nia happamassa ympåristosså tai asyloida karboksyyli- tai hiilihapon funktionaalisella johdannaisella happaman rea-5 genssin låsnåollessa.
Kaavan Ila tai Ilb mukaisen yhdisteen reaktio triaryylipro-pyylifosfoniumhalogenidin tai sen ylidin kanssa johtaa påå-asiassa isomeeriin Z hiilesså 17. Kuitenkin isomeeri E, jota 10 syntyy pienempi måårå, voidaan eriståå fysikaalisilla mene-telmillå ja synteesi voi tapahtua ilman merkittåvåå eroa isomeerin Z tai E vålillå.
Keksinnon mukainen menetelmå voidaan myos måårittåå seuraa-15 villa suositeltavilla toteutustavoilla.
1. Kaavan Ila tai Ilb mukaisen 17-oksogonanin reaktio tri-aryy1ipropyylifosfoniumhalogenidin kanssa tapahtuu emåksisesså ympåristosså polaarisessa liuottimessa.
20 2. Emåksinen aine on natriumhydridi, litiumisopropyyliamidi, kaliumterbutylaatti tai natriumamidi.
3. Polaarinen liuotin on dimetyylisulfoksidi tai heksametyy- 25 lifosforitriamidi.
4. Yhdisteen Illa pelkistys Birch-menetelmållå tapahtuu nes-temåisesså ammoniakissa, jota seuraa kåsittely voimakkaalla hapolla, kuten kloorivetyhapolla.
30 5. 3-oksoestra-4-eeniyhdisteen alkylointi tapahtuu alkano-lilla tai alkyyliortoformiaatilla happamassa ympåristosså.
6. Vilsmeier-Hack-reagenssi saadaan fosforioksikloridin ja 35 tertiåårisen amiinin, kuten dimetyylianiliinin, tai disubs- tituoidun amidin, kuten dimetyyliformamidin, vålisellå reak-tiolla.
II
7 91158 7. 6-formyylijohdannaisen pelkistys tapahtuu alkalimetallin alumiini- tai borohydridin avulla reagoimattomassa liuotti-messa, kuten syklisesså eetterisså tai alkanolissa.
5 8. 6-hydroksimetyylijohdannaisen dehydratointi 6-metyleeni- johdannaisen saamiseksi tapahtuu kåsittelemållå se voimak-kaalla hapolla, kuten kloorivety-, perkloori- tai rikkiha-polla.
10 9. Isomerointireagenssi on metalli, joka on tyypiltåån jol- lekin inertiile alustalle kiinnitetty platina tai palladium, kuten palladium hiilelle, platina hiilelle tai palladium kalsiumkarbonaatille kiinnitettynå.
15 10. Bishydroksylointireaktio tapahtuu osmiumtetroksidin ja tertiåårisen tai sekundåårisen amiinin, kuten trimetyyli-amiinin, trietyyliamiinin tai morfoliinin, N-oksidin hydro-peroksidin avulla.
20 11. 17a-hydroksyylijohdannaisen asylointi tapahtuu happoklo- ridin tai happoanhydrin avulla vahvan mineraalihapon, kuten klooriveyty- tai rikkihapon tai Lewis-hapon, kuten booritri-fluoridin, låsnåollessa.
25 12. 17a-hydroksyy1ijohdannaisen alkylointi tapahtuu metoksi- metanolin tai dihydropyraanin avulla paratolueenisulfoniha-pon låsnåollessa inertisså liuottimessa.
Voidaan muodostaa farmaseuttisia koostumuksia, joissa aktii- 30 visena ainesosana on ainakin yksi yleisen kaavan I mukainen yhdiste seoksena tai yhdesså inertin, ei-toksisen, farma-seuttisesti hyvåksyttåvån våliaineen tai kantaja-aineen kanssa. 1 Nåmå farmaseuttiset koostumukset on tarkoitettu annettavaksi parenteraalisesti, suun, peråsuolen, limakalvojen, ihon tai nenån kautta.
8
Parenteraalista kåyttoå vårten yleisen kaavan I mukaiset yh-disteet ovat injektoitavina liuoksina tai suspensioina såi-lytettynå ampulleissa, useampia annoksia sisåltåvisså pul-loissa tai auto-injektoitavissa injektioruiskuissa.
5
Suun kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat paljaina tai pakattuina tabletteina, rakeina, erilaisi-na kapseleina, pillereinå tai jauheena.
10 Peråsuolen kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat peråpuikkojen tai kapseleiden muodossa.
Limakalvojen kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat åljymåisinå liuoksina, kreemeinå, geeleinå 15 tai kapseleina. Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitå on mah-dollista antaa sumutteena tai geelinå vaginan tai nenån li-makalvoille.
Ihon kautta annettavina yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet 20 ovat liuoksena tai kreeminå imeytyvåsså liuottimessa, kuten bentsyylialkoholi tai dimetyylisulfoksidi.
Nåitå farmaseuttisia koostumuksia kåytetåån riittåmåttomåstå luteiinimååråstå johtuvissa gynekologisissa ongelmissa, ku-25 ten epåsåånnolliset tai kivuliaat kuukautiset, premenstru-aalisyndrooma ja vaihdevuosiongelmat.
Tavallinen annostus on vålillå 0,05 - 25 mg ja påivittåinen annostus vålillå 0,1 - 50 mg jatkuvasti tai periodina annet-30 tuna.
Farmakoloaiset kokeet Suhteellisen affiniteetin mittaus 1
II
Mååritetåån progesteronireseptorin osalta kunkin steroidin kilpailukyky vertailuaineeseen verrattuna (kylmå progestero-ni) .
9 91158
Merkitty progesteroni inkuboidaan kohdun kytosolin kanssa, yksinåån tai yhdesså kylmån steroidin kasvavien pitoisuuksi-en kanssa (mukaan luettuna ei-merkitty progesteroni) R-suh-teessa, joka vaihtelee vålillå 1 ja 1000 kahden aineen kes-5 ken.
Seuraavassa taulukossa esitetåån sen merkityn progesteronin prosenttimååråt, joka on vielå sidottu reseptoriin kylmån kilpailevan aineen låsnå ollessa.
10 steroi- Mit- R=0 R=1 R=10 R=100 R-1000 dit tausten luku-måårå n
Proges- 10 100 % 74 34 8 0 15 teroni A 5 80 60 48 26 B 5 - 60 39 31 19 C 5 - 77 44 38 27 D 5 - 106 58 44 23 20 AMP* 4 62 35 20 11 TX66* 4 73 25 5 0 TX71* 4 - 96 17 8 0 * AMP = medroksiprogesteroniasetaatti 25 * TX66 = 17or-asetoksi-3,20-diokso-6-metyyli-19-norpregna- 4.6- dieeni * TX71 = 17a-hydroksi-3,20-diokso-6-metyyli-19-norpregna- 4.6- dieeni
Yhdiste A = 3,20-diokso-6-metyyli-17or-hydroksi-21-metyyli-30 19-norpregna-4,6-dieeni
Yhdiste B = 3,20-diokso-6-metyyli-17a-asetoksi-21-metyyli-19-norpregna-4,6-dieeni 10
Yhdiste C = 3,20-diokso-6-metyyli-17or-propionyylioksi-21-metyyli-19-norpregna-4,6-dieeni
Yhdiste D = 3,20-diokso-6-metyyli-17a-bentsoyylioksi-21-metyyli-19-norpregna-4,6-dieeni 5 Tåmån taulukon perusteella voidaan pååtellå suhteelliset af-finiteetit.
Suhteellinen affiniteetti on tietyn steroidin 50 %-inhibi-10 tiovåkevyyden (CI50) ja vertailuna kåytetyn spesifioidun kylmån hormonin (tåsså progesteronin) vålinen suhde: AR = CI50 CI50r 15
Suhteellinen affiniteetti ilmaistaan siten prosenttimåårånå olettaen, ettå vertailuhormonin (tai steroidin) osalta AR on 100 %. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
II
CI50 muodostaa testattujen steroidien CI:n arvion (inhibi- 2 tiovakio) vertailusteroidin sidosta vårten.
3
Steroidit CI50 (nM) AR % 4
Yhdiste B 8,0 245 5 AMP 14,0 142 6 TX66 15,0 133 7
Yhdiste A 8,5 235 8
Yhdiste C 10,8 185 9
Yhdiste D 13,1 160 10 TX71 600,0 3 11
Progesteroni 20,0 100
Siten AR:n mittaus antaa seuraavan sekvenssin:
Yhdiste B > Yhdiste A > Yhdiste C > Yhdiste D > TX66 > progesteroni > TX71 91158 11 Nåinå tulokset osoittavat selvåsti, ettå ketjun pidentåminen kohdassa 21 lisåmetyylillå johtaa reseptorin affiniteetin huomattavaan kasvuun progesteronin suhteen, joka ominaisuus esiintyy vain epåsåånndllisesti tekniikan tason yhdisteisså.
5 Tåstå seuraa, ettå metyyliryhmån lisååminen kohdassa 21 edustaa yllåttåen steroidien affiniteetin huomattavaa kasvua kytosolireseptorien suhteen ja siten paljon pidemmån tehok-kuuden osoitusta.
10
Kun steroidiyhdisteellå on korkea affiniteettiaste hormoni-reseptorin suhteen, on sitå vaikeampi siirtåå siitå, joten sen vaikutus on pidempi.
15 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintdå.
Esimerkki 1 6,21-dimetyyli-17a-hydroks i-3,2 0-diokso-19 -norpregna-4,6-dieeni.
20
Vaihe A: 3-alkoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-tri-eeni A.M. Krubiner & al:n teoksessa J. Org. Chem 33 (1968) 1713 25 kuvaamassa menetelmåsså låhtien liikkeelle 3-metoksi-17-ke-toestra-1,3,5(10)-trieenistå (IV), saadaan peråkkåin 3-me-toksi-2l-metylestra-l,3,5(10),17(20)-tetraeeni (V) (sp.
76°C, [a]D +59°), seuraavaksi 3-keto-21-metyyli-19-norpreg-na-4,17(20)-dieeni (VI) pelkiståmållå Birch-Nelson-menetel-30 mån mukaisesti vaaleankeltaisena juoksevana oljynå ([a] +47°). Tåmå yhdiste muutetaan trietyyliortoformiaatin avul-la, pienen måårån paratolueenisulfonihappoa etanolissa lås-nåollessa 3-etoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-tri-eeniksi (III).
Samalla tavoin 3-keto-21-metyyli-19-norpregna-4,17(20)-di-eenistå (VI) saadaan 3-metoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-trieeni (VII) trimetyyliortoformiaatilla me- 35 12 tanolissa pienen måårån paratolueenisulfonihappoa låsnåol-lessa.
Saanti 79 %, sp = 118°C.
5
Vaihe B: 3-etoksi-6-formyyli-21-metyyli-19-norpregna-1,5,17(20)-trieeni (isomeeri Z) (VIII) 30 g:aan 3-etoksi-21-metyyli-19-norpregna-3,5,17(20)-triee-10 nin isomeeriå Z (III) ja 300 mlraan dimetyyliformamidia li-såtåån Vilsmeier-reagenssia, joka on saatu 15,5 ml:sta fos-forioksikloridia ja 124 mlrsta dimetyyliformamidia + 5°C:ssa.
15 Reaktioseosta sekoitetaan jatkuvasti 1 h 15 min ajan. Liså- tåån 140 ml kyllåstettyå natriumasetaatin vesiliuosta, jol-loin muodostuu keltainen kiteinen saostuma. Suodatetaan 15 min kuluttua ja peståån vedellå. Tåmån jålkeen saadaan 20,2 g keltaisia 3-etoksi-6-formyyli-21-metyyli-19-norpregna-20 1,5,17(20)-trieenikiteitå (isomeeri Z) (VIII).
Saanti 62 %. Puhtaan tuotteen sp = 99°C.
Rotaatiokyky [a]D = -21,5° (C = 1 % dioksaani).
25
Vaihe C: 21-metyyli-6-metyleeni-3-okso-l9-norpregna-4,17(20)-dieeni (isomeeri Z) (IX) 14 g 3-etoksi-6-formyyli-2l-metyyli-19-norpregna-l,5,17(20)-30 trieenin isomeeriå Z (VIII) ja 140 ml metanolia sekoitetaan lh 20 min ajan yhdesså 960 mg natriumborohydridin kanssa 0°C:ssa. Lisåtåån hitaasti 15 ml 2 N kloorivetyhappoa ja sekoitetaan kunnes saadaan kiteitå. Saadaan 8,7 g 21-metyy-li-6-metyleeni-3-okso-19-norpregna-4,17(20)-dieeniå, isomee-35 ri Z (IX) .
Saanti 71 %, sp = 110 - 114 °C.
li 13 91158
Rotaatiokyky [a]D = +218° (l % dioksaania).
UV Xmax = 261 nm, e = 10600.
Vaihe D: 6,21-dimetyyli-3-okso-19-norpregna-4,6,17(20)-tri-5 eeni (isomeeri Z) (X) 3,5 g 21-metyyli-6-metyleeni-3-okso-19-norpregna-4,17(20)-dieeniå, isomeeri Z (IX), 3,5 g natriumasetaattia, 1,4 g 5 %:n palladiumoitua hiiltå 350 ml:ssa etanolia refluksoi-10 daan 1 h 30 min ajan. Reaktioseos suodatetaan, uutetaan klo-roformilla ja peståån vedellå. Orgaaniset faasit kroraatogra-fioidaan piidioksidilla. Saadaan 3,1 g 6,21-dimetyyli-3-ok-so-19-norpregna-4,6,17(20)-trieenin isomeeriå Z (X) hieman kellertåvånå oljynå.
15
Saanti 88 %.
Rotaatiokyky [a]D = -31° (1 % dioksaania) UV Xmax = 288 nm, € =22000.
20
Vaihe E: 6,21-dimetyyli-17a-hydroksi-3,20-diokso-19-norpreg-na-4,6-dieeni 2,9 g 6,2l-dimetyyli-3-okso-19-norpregna-4,6,17(20)-trieeniå 25 (X), 29 ml terbutanolia, 0,58 ml 2,5 %:n osmiumtetroksidi- liuosta terbutanolissa ja 4,04 g trietyyliamiini-N-oksidi-hydroperoksidi-kompleksia sekoitetaan 24 h vallitsevassa låmpotilassa. Lisåtåån 3 g seliittiå ja 2 g natriumsulfiit-tia vedesså ja sekoitetaan vielå 2 h.
30
Uutetaan tolueenilla ja suodatetaan orgaaninen faasi pii-doiksidialustalle kromatografiaa vårten. Haihdutetaan suodos kuivassa ja sekoitetaan metanoliin kuumassa. Saadaan kitey-tymåån 1,66 g 6,21-dimetyyli-17a-hydroksi-3,20-diokso-19-35 norpregna-4,6-dieeniå.
Saanti 52 %, sp = 204 °C.
14
Esimerkki 2 17α-asetoksi - 6,21-dimetyyli - 3,2 0 -diokso-19 -norpregna-4,6-dieeni 1 g 6,21-dimetyyli-l7a-hydroksi-3,20-diokso-19-norpregna-5 4,6-dieeniå, 10 ml kloroformia, 0,8 ml etikkahappoanhydridiå ja 0,15 g paratolueenisulfonihappoa refluksoidaan 50 min ajan. Lisåtåån 2 ml metanolia ja 0,1 ml konsentroitua kloo-rivetyhappoa ja refluksoidaan uudelleen 1 h ajan. Uutetaan reaktioseos kloroformilla, peståån vedellå, kuivataan ali-10 paineessa.
Jåånn5s kiteytetåån metanolissa. Saadaan 780 mg l7a-asetok-si- 6,21-dimetyyli- 3,2 0 -diokso-19 -norpregna-4,6-dieeniå.
15 Saanti 69 %. Spektri UV Xmax 288 nm, e = 23400.
Sp = 203 °C, rotaatiokyky [a]D = -34° (1 % dioksaania).
NMR-spektri kloroformissa:
20 0,68 Hz 3H
singletti C18
1.05 Hz 3H
tripletti J = 7 Hz C22
25 1,86 Hz 3H
singletti metyyli C6:ssa
2,08 Hz 3H
singletti CH3-CO
5,95 Hz IH
30 singletti H C7:ssa
6.05 Hz IH
singletti H C6:ssa.
Samalla menetelmållå valmistetaan propionyylikloridia kåyt-35 tåen 6,21-dimetyyli-17a-propionyylioksi-19-norpregna-4,6-di-eeniå - kaproyylikloridilla saadaan 6,21-dimetyyli-17a-kaproyyli-oksi-19-norpregna-4,6-dieeniå,
II
15 91158 - trimetyyliasetyylikloridia kåyttåen saadaan 6,21-dimetyy-li-17a-trimetyyliasetyylioksi-19-norpregna-4,6-dieeniå, - bentsoyylikloridia kåyttåen saadaan 6,2l-dimetyyli-l7a-bentsoyylioksi-19-norpregna-4,6-dieeniå, 5 - monoklooriasetyylikloridia kåyttåen saadaan 6,21-dimetyy- li-17a-klorasetoksi-19-norpregna-4,6-dieeniå.
Esimerkki 3 2,5 mg:n 17a-asetoksi-6,21-dimetyyli-3,20-diokso-19-norpreg-10 na-4,6-dieenitabletien sisålto: - aktiivinen aine .............. 2,5 g - laktoosi ..................... 110,0 g - maissitårkkelys .............. 17,5 g - viljatårkkelys ............... 8,1 g 15 - natriumkarboksimetyylitårkkelys 4,5 g - magnesiumstearaatti .......... 12,4 g 1000 valmiissa tabletissa, jotka ovat keskipainoltaan 0,155 g.
Claims (5)
1. Menetelmå farmakologisesti aktiivisen 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I 5 ^ ro-CH2-CH3 sT.OR H 10 CH3 15 jossa R on vetyatomi, alempi alkyyli, metoksimetyyli, tetra-hydropyranyy1i tai alifaattisen tai aromaattisen orgaanisen hiili- tai karboksyylihapon asyylijåånnos, jossa on 1-10 hiiliatomia, tunnettu siitå, ettå 17-keto-18-metyyligonadi-20 eeni, joka on 3-alkoksiestra-l,3,5-trieeni, jolla on kaava Ila
25 J (IIa) 30 jossa R, on alempi alkyyliradikaali, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai 3-alkoksiestra-3,5-dieeni, jolla on kaava lib 35 (Hb)
40. I RjO II 91158 jossa R,:llå on sama merkitys kuin edellå, saatetaan reagoi-maan triaryylipropyylifosfoniumhalogenidin kanssa, jolla on yleinen kaava
5 I— —, 0 Ar \ Θ Ar-P - CH2 - CH2 - CHj Hal /
10 Ar tai vastaavan ylidin kanssa, jolla on yleinen kaava 15 Ar \ Θ Θ Ar-P - CH - CH2 - CH3 20 / Ar jossa Ar on substituoitu tai substituoimaton fenyyliradikaa-25 li ja Hal muu halogeeniatomi kuin fluori; jolloin saadaan estra-1,3,5-trieenijohdannaisen propylideenijohdannainen, jolla on yleinen kaava Ilia y CH - CH2 - CH3 (Ilia) 35 R,0 isomeerinå E tai Z, jossa R^llå on sama merkitys kuin edellå, tai estra-3,5-dieenijohdannaisen propylideenijohdannai-40 nen, jolla on yleinen kaava Illb ^CH - CH2 - CH3 45 (Illb) R,0 isomeerinå E tai Z, jossa Rjillå on sama merkitys kuin edel- lå, kaavan Illa mukainen yhdiste hydrataan Birch-menetelmållå 3-oksoestra-4-eenin muodostamiseksi, joka muutetaan kaavan 5 Hib mukaiseksi yhdisteeksi kåyttåen alkylointiainetta hap-pamassa ympåristosså; kaavan Hib mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Vilsmeier-Hack-tyyppisen formylointiaineen kans-sa, jolloin saadaan vastaava yleisen kaavan IV mukainen 6-formyylijohdannainen 10 X.CH - CH2 - CH3 15 CHO 20 isomeerinå E tai Z, jossa Rj:llå on sama merkitys kun edellå; 6-formyylijohdannainen pelkistetåån alkalimetallin sekahyd-ridin avulla ja muodostunutta 6-hydroksimetyylijohdannaista 25 kåsitellåån happamassa ympåriståsså, jolloin saadaan 3-okso- 6-metyleenijohdannainen, jolla on kaava V x.CH - CH2 - CH3 35 CHj isomeerinå E tai Z; kaavan V mukainen yhdiste isomeroidaan isomerointikatalyytin 40 avulla, jolloin saadaan 3-okso-6-metyyliestra-4,6-dieeniyh-diste, jolla on kaava VI II 91158 ^CH - CHj - CHj s (VI) ch3 10 isomeerinå E tai Z; kaavan VI mukainen yhdiste bishydroksyloidaan kåyttåen bishydroksylointireagenssia, joka on valmistettu osmiumtetr-oksidista ja hydroperoksidista, inertisså ympåristdsså, jol-15 loin saadaan vastaava 17or-hydroksi-20-ketonijohdannainen, jolla on kaava /v CO - ch2 - ch3 f ^-/--OK
20 H 25 ch3 joka voidaan alkyloida alkyylihalogenidilla emåksisesså ym-påristosså tai tetrahydropyranyloida kåyttåen dihydropyraa-30 nia happamassa ympåristosså tai asyloida karboksyyli- tai hiilihapon funktionaalisella johdannaisella happaman rea-genssin låsnåollessa.
2. F6rfarande enligt patentkrav 1, kånnetecknat av att triarylpropylfosfoniumhalogeniden år propyltrifenylfosfo-niumbromid. 1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tuzmettu sii-35 tå, ettå triaryylipropyylifosfoniumhalogenidi on propyyli- trifenyylifosfoniumbromidi.
3. Fdrfarande enligt patentkrav 1, kånnetecknat av att bishydroxyleringsreagenset år framstållt av osmiumtetroxid och trietylamin-N-oxidhydroperoxid.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå bishydroksylointireagenssi on valmistettu osmium- 40 tetroksidista ja trietyyliamiini-N-oksidihydroperoksidista.
4. Forfarande enligt patentkrav 1, kånnetecknat av att man framståller l7a-hydroxi-3,20-dioxo-6,21-dimetyl-19-norpreg-na-4,6-dien.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii-tå, ettå valmistetaan 17a;-hydroksi-3,20-diokso-6,21-dimetyy-li-19-norpregna-4,6-dieeni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu sii- tå, ettå valmistetaan 17a-asetoksi-3,20-diokso-6,21-dimetyy-1i-19 -norpregna-4,6 -dieeni. 10 l. Forfarande for framstållning av ett farmakologiskt aktivt 6,21-dimetyl-l9-norprogesteronderivat med den allmånna formeln I /CO-CHj-CHj 15 f ^-OR ch3 vari R år en våteatom, lågre alkyl, metoximetyl, tetrahydro-25 pyranyl eller en acylrest av en alifatisk eller aromatisk organisk kol- eller karboxylsyra med 1-10 kolatomer, kånne-tecknat av att en 17-keto-18-metylgonadien, som utgors av 3 -alkoxiestra-1,3,5-trien med formeln Ila (Ιΐ3) RjO vari R, år en lågre alkylradikal med 1-6 kolatomer, eller 40 3-alkoxiestra-3,5-dien med formeln lib II 91158 (Ilb) RjO 10 var i R, har ovan angiven betydelse, omsåtts med en triaryl-propylfosfoniumhalogenid med den allmånna formeln |- Θ Ar 15 \ Θ Ar-P - CH2 - CH2 - CH3 Hal / Ar 20 eller motsvarande yliden med den allmånna formeln 25 Ar \ Θ Θ Ar-P - CH - CH2 - CH3 / Ar 30 vari Ar år en substituerad eller osubstituerad fenylradikal och Hal betecknar någon annan halogenatom ån fluor; varvid man erhåller ett propylidenderivat av estra-1,3,5-trienderi-35 vatet med den allmånna formeln Illa yCK-CE2-CH3 40 (Illa) 1 som isomer E eller Z, vari R, har ovan angiven betydelse, eller ett propylidenderivat av estra-3,5-dienderivatet med den allmånna formeln Hib ^CH - CH2 - CH3 (Hib) RjO 10 som isomer E eller Z, vari R, har ovan angiven betydelse; foreningen med formeln Illa hydreras enligt Birch-metoden for bildande av en 3-oxoestra-4-en, som overfdrs till en forening med formeln Hib med anvåndning av ett alkylerings-medel i en sur milj6; fåreningen med formeln Hib omsåtts 15 med ett formyleringsmedel av Vilsmeier-Hack-typ, varvid man erhåller motsvarande 6-formylderivat med den allmånna formeln IV yCH-CHj-CHj
20 I ^---1 (IV) 25 CHO som isomer E eller Z# vari Ri har ovan angiven betydelse; 30 6-formylderivatet reduceras med en blandhydrid av en alkali- metall och det bildade 6-hydroximetylderivatet behandlas i en sur miljo, varvid man erhåller ett 3-oxo-6-metylenderivat med formeln V 35 ^CH-CH2-CH3 (V) 40 s' ch2 1 II som isomer E eller Z; 91158 f0reningen med formeln V isomeriseras medelst en isomerise-ringskatalysator, varvid man erhåller en 3-oxo-6-metylestra- 4,6-dienforening med formeln VI 5 ^CH-CH2-CH3 (VI) ch3 15 som isomer E eller Z; fdreningen med formeln VI bishydroxyleras med anvåndning av ett bishydroxyleringsreagens framstållt av osmiumtetroxid och hydroperoxid, i en inert miljo, varvid man erhåller mot-svarande 17a-hydroxi-20-ketonderivat med formeln 20 ___ .co-ch2-ch3 f ^-l^-OH
25 I ^ T ch3 30 som kan alkyleras med en alkylhalogenid i en basisk miljo eller tetrahydropyranyliseras med anvåndning av dihydropyran i en sur miljå eller acyleras med ett funktionellt derivat av en karboxyl- eller kolsyra i nårvaro av ett surt reagens. 35
5. Forfarande enligt patentkrav 1, kånnetecknat av att man framståller 17a-asetoxi-3,20-dioxo-6,21-dimetyl-19-norpreg-na-4,6-dien. I!
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8714806 | 1987-10-27 | ||
| FR8714806A FR2622194B1 (fr) | 1987-10-27 | 1987-10-27 | Nouveaux derives de la 19-nor progesterone, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| PCT/FR1988/000527 WO1989003839A1 (fr) | 1987-10-27 | 1988-10-27 | Derives de la 19-nor progesterone, leur preparation et leur utilisation |
| FR8800527 | 1988-10-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893121A0 FI893121A0 (fi) | 1989-06-27 |
| FI893121A FI893121A (fi) | 1989-06-27 |
| FI91158B FI91158B (fi) | 1994-02-15 |
| FI91158C true FI91158C (fi) | 1994-05-25 |
Family
ID=9356179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893121A FI91158C (fi) | 1987-10-27 | 1989-06-27 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0338065B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02501931A (fi) |
| KR (1) | KR970005317B1 (fi) |
| DE (1) | DE3887505D1 (fi) |
| DK (1) | DK303589A (fi) |
| ES (1) | ES2013806A6 (fi) |
| FI (1) | FI91158C (fi) |
| FR (1) | FR2622194B1 (fi) |
| OA (1) | OA09456A (fi) |
| RU (1) | RU2009146C1 (fi) |
| WO (1) | WO1989003839A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2675047B1 (fr) * | 1991-04-09 | 1995-05-12 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques anti-glaucomateuses et leur procede d'obtention. |
| EP0593520B1 (fr) * | 1991-06-18 | 1999-09-29 | Laboratoire Theramex S.A. | Compositions oculaires contenant des steroides et leur utilisation pour le traitement du glaucome |
| HUT74172A (en) * | 1993-06-15 | 1996-11-28 | Pherin Corp | Androstane steroids as neurochemical initilators of change in human hypothalamic function and pharmaceutical compositions containing them |
| KR101878576B1 (ko) * | 2016-12-30 | 2018-07-13 | 박수종 | 브러시 교체가 가능한 두피 마사지기 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB924981A (en) * | 1960-05-11 | 1963-05-01 | Pfizer & Co C | Steroid compounds and compositions thereof |
| FR2077877B1 (fi) * | 1970-02-20 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| GB1515284A (en) * | 1974-05-21 | 1978-06-21 | Gastaud J | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
-
1987
- 1987-10-27 FR FR8714806A patent/FR2622194B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-10-27 JP JP63509057A patent/JPH02501931A/ja active Pending
- 1988-10-27 EP EP88909777A patent/EP0338065B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 ES ES8803288A patent/ES2013806A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-27 KR KR1019890701171A patent/KR970005317B1/ko active IP Right Grant
- 1988-10-27 DE DE88909777T patent/DE3887505D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 WO PCT/FR1988/000527 patent/WO1989003839A1/fr active IP Right Grant
-
1989
- 1989-06-20 DK DK303589A patent/DK303589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-26 RU SU894614494A patent/RU2009146C1/ru active
- 1989-06-27 FI FI893121A patent/FI91158C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 OA OA59599A patent/OA09456A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009146C1 (ru) | 1994-03-15 |
| FR2622194B1 (fr) | 1990-03-23 |
| EP0338065B1 (fr) | 1994-01-26 |
| WO1989003839A1 (fr) | 1989-05-05 |
| EP0338065A1 (fr) | 1989-10-25 |
| FI91158B (fi) | 1994-02-15 |
| KR890701613A (ko) | 1989-12-21 |
| DK303589D0 (da) | 1989-06-20 |
| DE3887505D1 (de) | 1994-03-10 |
| ES2013806A6 (es) | 1990-06-01 |
| KR970005317B1 (ko) | 1997-04-15 |
| FR2622194A1 (fr) | 1989-04-28 |
| DK303589A (da) | 1989-08-22 |
| FI893121A0 (fi) | 1989-06-27 |
| OA09456A (fr) | 1992-11-15 |
| JPH02501931A (ja) | 1990-06-28 |
| FI893121A (fi) | 1989-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI113657B (fi) | Menetelmä uusien 11beeta-bentsaldoksiimi-estra-4,9-dieeni-johdannaisten valmistamiseksi käytettäväksi farmaseuttisissa koostumuksissa | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| AU3850689A (en) | 11 beta-substituted progesterone analogs | |
| JPS61194096A (ja) | １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 | |
| PT86602B (pt) | Processo de preparacao de derivados ii-arilo de esteroides | |
| DK168444B1 (da) | 7beta-methyl- eller 7beta-ethyl-11-aminophenylsteroidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| SK280315B6 (sk) | Deriváty 11-benzaldoxím-17beta-metoxy-17alfa--meto | |
| US5276023A (en) | 19-nor-steroid esters | |
| FI91158C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 6,21-dimetyyli-19-norprogesteronijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4977147A (en) | 17-methylene- and 17-ethylidene-estratrienes | |
| EP0071153B1 (de) | Neue Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
| JP3026997B2 (ja) | １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
| JPH0515720B2 (fi) | ||
| US3951959A (en) | 1,3-Oxygenated 8α-estratrienes | |
| US5223492A (en) | Derivatives of 19-nor progesterone; process for producing them and the pharmaceutical compositions incorporating them | |
| EP1032584B1 (fr) | Nouveaux 19-nor stero des substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US5124321A (en) | 17-halomethylene estratrienes | |
| US4333928A (en) | 16 α-Alkyl steroids, their preparation, and pharmaceutical preparations thereof | |
| HU208152B (en) | Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| Sethi et al. | Synthesis and Evaluation of Some Novel Pregnane Derivatives as Anti-Hyperlipidemic and Anti-Oxidant Agents | |
| SU231408A1 (fi) | ||
| FR2780060A1 (fr) | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| KR20030028836A (ko) | 4-할로겐화 17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조 방법 및그를 포함하는 제약 조성물 | |
| KR790001979B1 (ko) | 사이클로펜탄 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LABORATOIRE THERAMEX S.A. |