FI90071B - Foerfarande foer tillverkning av ett 1-asyl-2,3-dihydro-4(1h)-kinolinon-4-oxim derivat till anvaendning som laekemedel - Google Patents

Foerfarande foer tillverkning av ett 1-asyl-2,3-dihydro-4(1h)-kinolinon-4-oxim derivat till anvaendning som laekemedel Download PDF

Info

Publication number
FI90071B
FI90071B FI875771A FI875771A FI90071B FI 90071 B FI90071 B FI 90071B FI 875771 A FI875771 A FI 875771A FI 875771 A FI875771 A FI 875771A FI 90071 B FI90071 B FI 90071B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
dihydro
quinolinone
chloro
methyl
Prior art date
Application number
FI875771A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875771A0 (fi
FI90071C (fi
FI875771A (fi
Inventor
Ei Mochida
Akio Uemura
Kazuo Kato
Hiroki Tokunaga
Akinori Haga
Original Assignee
Mochida Pharm Co Ltd
Hodogaya Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP62092788A external-priority patent/JPS63239270A/ja
Application filed by Mochida Pharm Co Ltd, Hodogaya Chemical Co Ltd filed Critical Mochida Pharm Co Ltd
Publication of FI875771A0 publication Critical patent/FI875771A0/fi
Publication of FI875771A publication Critical patent/FI875771A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90071B publication Critical patent/FI90071B/fi
Publication of FI90071C publication Critical patent/FI90071C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 9 G O 71
Menetelmä lääkeaineena käytettävän l-asvvli-2.3-dihvdro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-iohdannaisen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineena käytettävien l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi-johdan-naisten valmistamiseksi, väliyhdisteet ja uudet 1-asyyli- 2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni-johdannaiset näiden johdannaisten valmistamiseksi. l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni- 4-oksiimi-johdannaisia voidaan käyttää hypertension, ödeeman hoitamiseksi ja/tai ehkäisemiseksi ja/tai vesivatsan poistamiseksi .
Hypertension hoitamiseksi on käytetty laajalti bentsotiat-sidi-johdannaisia tai niin kutsuttuja linkodiureetteja verenpaineen alentamiseksi. Nämä aineet vaikuttavat pääasiassa munuaistiehyeiden tai Henlen lingon distaaliseen osaan ja lisäävät elektrolyyttien ja veden munuaiseritystä. Useilla näillä diureeteilla on kuitenkin todettu olevan yleensä erityinen haitallinen vaikutus, esimerkiksi hypokalemia, hyperu-rikemia (virtsahapon kerääntyminen vereen), sokeritoleranssin lasku ja rasva-aineenvaihdunnan häiriö.
Diureettisia aineita on käytetty myös ödeeman hoitoon, joka johtuu veden ja elektrolyyttien pidättymisestä ja joka perustuu sydämen tai munuaisten toiminnanvajavuuteen tai aineenvaihduntahäiriöihin, mutta tällaisilla tavanomaisesti käytetyillä diureeteilla on ainoastaan rajallinen teho vesivatsan poistamiseksi, joka usein havaitaan potilaissa, joilla on vatsatuumori tai maksakirroosi.
Näillä bentsotiatsididiureeteilla ja linkodiureeteilla tiedetään olevan yhteisiä kemiallisia alarakenteita.
Yllä olevan taustan perusteella on toivottavaa kehittää uusia diureetteja, joita voidaan käyttää hypertension ja ödeeman hoitamiseksi ja vesivatsan poistamiseksi ja jotka eivät 2 90071 aiheuta edellä mainittuja haitallisia reaktioita, valmistamalla yhdisteitä, joiden kemialliset rakenteet ovat uusia ja poikkeavat tunnettujen diureettien kemiallisesta rakenteesta.
Tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan uusia 1-asyyli- 2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-johdannaisia ja niiden suoloja, näiden johdannaisten solvaatteja ja näiden suolojen solvaatteja.
Tämän keksinnön tehtävänä on edelleen saada aikaan menetelmät uusien l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-johdannaisten valmistamiseksi.
Tämän keksinnön tehtävänä on edelleen saada aikaan koostumuksia hypertension, ödeeman ja vesivatsan hoitamiseksi, jotka koostumukset sisältävät aktiivisina aineosina uusia 1-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-johdannaisia.
Tämän keksinnön tehtävänä on edelleen saada aikaan väliyh-disteitä, uusia l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-johdannaisia l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-johdannaisten valmistamiseksi ja menetelmät näiden uusien väliyhdisteiden valmistamiseksi.
Se mitä patentilla halutaan suojata määritellään täsmällisesti patenttivaatimuksissa.
Tämä keksintö perustuu l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolino-ni-4-oksiimi-johdannaisten, nimittäin 4-oksiimin O-sulfaa-tin valintaan.
Tämän keksinnön mukaisilla, näitä aineita sisältävillä yhdisteillä on tehokas hypotensiivinen, antiödemaattinen ja diureettinen vaikutus samoin kuin kyky poistaa vesivatsa ja 3 90071 ne ovat erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa yllä mainittuja sairauksia ja häiriöitä.
Laajojen tutkimusten tuloksena koskien uusien dihydrokinoli-nonioksiimi-johdannaisten kehitystä, joilla on tyydyttävä diureettinen aktiivisuus, tämän keksinnön keksijät ovat todenneet, että l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksii-mi-johdannaisilla, etenkin l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kino-linoni-4-oksiimi-0-sulfaatilla on tehokas diureettinen aktiivisuus, jota voidaan käyttää hypertension ja ödeeman hoitamiseksi ja/tai ehkäisemiseksi ja/tai vesivatsan poistamiseksi, joten ne täyttävät nämä vaatimukset ja ne ovat toteuttaneet tämän keksinnön.
Tämän keksinnön kohteena ovat yleisen kaavan (I) 0-R*
S
Rs N
occ - R6 1
CO
R1 mukaiset l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H) -kinolinoni-4-oksiimi-johdannaiset ja niiden suolat samoin kuin näiden johdannaisten solvaatit ja suolojen solvaatit, jossa kaavassa Rl merkitsee suoraa tai haarautunutta, 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, suoraa tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältävää halogenoitua alkyyliryhmää, 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää, alempialkyylioksiryhmää, me-toksimetyyliryhmää, metoksikarbonyylietyyliryhmää, bentsyy-liryhmää, styryyliryhmää, naftyyliryhmää, pyridyyliryhmää, tienyyliryhmää, pyratsinyyl?ryhmää, fenyyliryhmää tai fenyy- 4 90G71 liryhmää, joka on substituoitu 1-5 substituentilla, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ja joita ovat suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydrok-syyliryhmä, nitroryhmä, alempialkyylioksiryhmä, trifluorime-tyyliryhmä tai halogeeniatomi, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia tai metyyliryhmää, R4 merkitsee sulforyhmää, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia, halogeeniatomia, hydroksyyli-ryhmää, metyylitioryhmää, metyylisulfinyyliryhmää, metaani-sulfonyyliryhmää, Ν,Ν-dimetyyliaminoryhmää, nitroryhmää, ase-tyyliryhmää, metyyliryhmää, trifluorimetyyliryhmää, metoksi-karbonyyliryhmää tai metoksiryhmää ja aaltoviivoin esitetty sidos merkitsee anti-muodon tai svn-muodon sidosta.
Tämän keksinnön kohteena on myös menetelmä yllä mainittujen l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-johdannaisten valmistamiseksi. Tämän keksinnön kohteena ovat edelleen farmaseuttiset koostumukset hypertension ja ödeeman hoitamiseksi ja vesivatsan poistamiseksi, jotka koostumukset on tunnettu siitä, että ne sisältävät aktiivisena aineosana näitä l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-johdannaisia.
Tämän keksinnön kohteena ovat myös väliyhdisteet, uudet 1-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-johdannaiset l-asyyli- 2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-johdannaisten valmistamiseksi ja menetelmät näiden väliyhdisteiden valmistamiseksi.
Tämän keksinnön yleisen kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat kemiallisesti uusia ja ne voidaan valmistaa yleisesti alla esitettyjen menetelmien mukaisesti.
5 90071
Esimerkiksi tunnettu 2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni tai sen johdannaiset, kuten 5-kloori-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni ja 7-kloori-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni (ranskalainen patentti 1,514,280), 6-kloori-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni (The Journal of American Chemical Society, osa 71, s. 1901 - 1904 (1949) ja US-patentti 2,558,211) ja 8-kloori-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni (ranskalainen patentti 1,514,280) tai uudet mono- tai di-substituoidut 2,3-dihydro-4(lH)-kinolinonit, jotka voidaan valmistaa yleensä saattamalla tunnettu mono-tai di-substituoitu aniliini reagoimaan V-butyrolaktonin tai akryylihapon kanssa ja alistamalla saatu N-karboksietyloitu aniliini mono- tai di-substituutio(i)lla syklokondensaatioon Friedel-Crafts-reaktiolla (esitetty esimerkin 8 vaiheessa 1, näistä saadut yhdisteet on luetteloitu taulukossa 8), kuten 6-kloori-7-fluori-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni, 7-kloori-6-fluori-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni ja 6,7-difluori-2,3-di-hydro-4(lH)-kinolinoni saatetaan reagoimaan asyyliosana liitettävien karboksyylihappojen reaktiivisten johdannaisten, etenkin happohalidien kanssa orgaanisissa liuottimissa ja tarvittaessa ja haluttaessa neutralointiaineiden läsnäollessa, jolloin saadaan väliyhdisteinä l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni-johdannaisia.
Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää kloroformia, dikloo-rimetaania, eetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, bent-seeniä tai dietyyliasetaattia. Neutralointiaineena voidaan käyttää orgaanisia emäksiä, kuten pyridiiniä, trietyyliamii-nia tai Ν,Ν-dimetyylianiliinia, tai epäorgaanisia emäksiä, kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai natriumbikarbonaattia. Happohalideina voidaan käyttää happohalideja, jotka vastaavat yleisen kaavan (I) tähdettä R*, kuten 2-me-tyylibentsoyylikloridia, 2,4-diklooribentsoyylikloridia, 2-bromibentsoyylikloridia, 4-klooribentsoyylikloridia, 2,2-di-metyylipropionyylikloridia tai -propionyylibromidia.
6 90071 Näin saadut väliyhdisteet, l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-kino-linoni-johdannaiset, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa orgaanisissa liuottimissa, kuten metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa, jolloin saadaan vastaavat l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-kinolino-ni-4-oksiimit, jotka saatetaan sitten reagoimaan sulfonoin-tiaineiden, kuten rikkitrioksidi-pyridiini-kompleksin tai rikkitrioksidi-dimetyyliformamidi-kompleksin, tai halogenoi-tujen fosforihappoestereiden, kuten metyylidikloorifosfaatin kanssa emästen, kuten n-butyylilitiumin, natriumhydridin tai fenyylilitiumin läsnäollessa, tai halogenoidun etikkahapon tai sen esterin, kuten bromietikkahapon tai metyylibromiase-taatin kanssa emästen, kuten kaliumhydroksidin tai natrium-hydroksidin läsnäollessa, tai metaanisulfonyylihalidien, kuten metaanisulfonyylikloridin kanssa emästen, kuten trietyy-liamiinin tai dietyylianiliinin läsnäollessa, minkä jälkeen suoritetaan haluttaessa tai tarvittaessa hydrolyysi tavanomaisella menetelmällä, jolloin saadaan vastaavia tuotteita, nimittäin l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi- 0- sulfonihappojohdannaisia, l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kino-1inoni-4-oksiimi-O-fosfaatin monometyyliesterijohdannaisia, 1- asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi-0-etikkahap-pojohdannaisia ja vastaavasti l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-ki-nolinoni-4-oksiimi-0-metaanisulfonyyli johdannaisia.
Yllä mainitut väliyhdisteet, l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-ki-nolinoni-johdannaiset, voidaan saattaa reagoimaan myös hyd-roksyyliamiini-O-sulfonihapon kanssa orgaanisissa liuottimissa, kuten metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa pyridiinin, N,N-dimetyylianilii-nin, kaliumasetaatin, natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin saadaan l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi-O-sulfonihappojohdannaisia.
1 90071 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden hyödyllisyyden osoittamiseksi alla on esitetty yhdisteiden edustajien diureetti-sen, antihypertensiivisen ja antiödemaattisen aktiivisuuden sekä vesivatsan poistoaktiivisuuden arvot.
Taulukko 1
Sste 1 2 3 4 5 r1 t- kutyyli etyyli etyyli t-butyyli t-butyyli
R1 H H H H H
R2 H H H H H
R*3 S03H SOjH SOjH so3h so3h R4 5-C1 6-C1 H H H
R5 H H 7-C1 7-C1 8-C1
Taulukko 1 (jatk.)
Yhdiste
No. 6 7 8 9 10 2,4-di- 2,4-di- 4- 4- 2 R1 metyyli- kloori- kloori- kloori- kloori- 3 fenyyli fenyyli fenyyli fenyyli fenyyli 4
R1 H H H H H
5
R2 . H H CHj H H
R*· SO3H SO3H SO3H SOjH SO3H
R4 H H 6-Cl 6-C1 H
R* 7-C1 7-F H H 7-C1 8 90071
Taulukko 1 (jatk.)
Yhdiste
No- 11 12 13 14 15 2,4-di- 2-kloori- 2- R1 kloori- 4-nitro- hrcmi- etyyli etyyli fenyyli feryyii fenyyli
R2 H H H H H
r3 H H H H H
R<* so3h S03H S03H CHjCOOH PO(OH)OCH3 rS H H H 6-C1 6-C1
r6 7-C1 7-C1 7-C1 H H
j
Taulukko 1 (jatk.)
Yhdiste
No. 16 17 18 19 20 2,4-di- 2- 2- R1 t-tu tyyli kloori- metyyli- fenyyli metyvli- fenyyli fenyyli fenyyli
R2 CH3 H H H H
R3 H H H H H
R'* S03H so3h so3h so3h so3h R5 6-C1 6-C1 6-F 6-F 6-CH3 R6 H 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1
Taulukko 1 (jatk.)
Yhdiste 22 23 24 NO· _______________ P1 2-metyyli- 2,6-di- 2,3-di- etyyli- K 4-kloori- fluoro- metaksi- fenyyli fenyyli ______fenyyli__
R2 H H H H
R3 H H H H
R" so3h so3h so3h so3h
R5 H H H H
R6 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 9 .9 0 0 71
Mitä tulee tähteeseen R^, vapaat happomuodot on esitetty yllä olevassa taulukossa, mutta nämä yhdisteet voidaan eristää myös vastaavien happojen suolojen muodossa.
Kokeellinen esimerkki 1
Diureettinen aktiivisuus koirissa 7 - 15 kg painavien sekarotuisten koirien annettiin paastota yön yli. Eläimet pidettiin selinmakuulla pentobarbitaali-anestesiassa (30 mg/kg, i.v.) ja fysiologista suolaliuosta annettiin infuusiona jatkuvasti femoraaliseen laskimoon katetrilla nopeuden ollessa 0,15 mg/kg/min. Eläinten vatsa aukaistiin ja vasen virtsaputki kanyloitiin virtsan keräämiseksi 10 minuutin jaksoissa. Testattavat yhdisteet annettiin intravenoosisesti ja virtsan tuotannon muutokset rekisteröitiin. Virtsan tuotannon prosentuaalinen kasvu laskettiin alla olevan kaavan mukaisesti:
Virtsan tuotannon kasvu = (virtsan tuotanto 90 minuutin jaksossa yhdisteen antamisen jälkeen) - [(virtsan tuotanto 30 minuutin jaksossa ennen antamista) x 3] 10 90 0 71
Virtsan tuotannon prosentuaalinen kasvu = (virtsan tuotannon kasvu testatun yhdisteen avulla) : (virtsan tuotannon kasvu furosemidin avulla) x 100
Tulokset on esitetty seuraavassa:
Taulukko 2
Yhdiste Annos %-kasvu virtsan tuotannon ( yg/kg) kasvu w ^ e — Ä e
Furosemide 100 100 2 100 31 3 100 45 4 100 84 6 100 355 7 100 326 9 100 58 10 100 249 11 100 518 13 100 400 18 100 331 19 100 414 21 100 389 23 100 374 24 100 210
Kaikilla testatuilla yhdisteillä oli merkittävä diureettinen aktiivisuus.
11 90071
Kokeellinen esimerkki 2
Suppressiivinen vaikutus rottien karraqeeninilla indusoituun käpäläödeemaan
Testattavaa yhdistettä tai fenyylibutatsonia annettiin oraalisesti Wistar-rottien ryhmille (paino n. 120 g), jolloin , kussakin ryhmässä oli 3-5 eläintä. Tuntia ennen yhdisteiden antamista injektoitiin vasempaan takakäpälään 0,1 ml fysiologista suolaliuosta, joka sisälsi 1 % karrageenania. Jokaisen käpälän tilavuus mitattiin ennen karrageenani-injek-tiota ja 3 tuntia sen jälkeen ja tilavuuden muutos jaettiin ennen injektiota esiintyneellä tilavuudella ödeemaindeksin laskemiseksi. Annos, jossa ödeema ehkäistiin 30 %:illa, ED30» laskettiin jokaiselle yhdisteelle. Tulokset on esitetty alla.
Taulukko 3
Yhdiste ED30 _(mq/kq) fenyylibutatsoni 68 2 105 3 110 4 67 7 11 10__16
Kaikilla testatuilla yhdisteillä oli merkittävä antiödemaat-tinen vaikutus.
i2 90071
Kokeellinen esimerkki 3
Hvpotensiivinen vaikutus spontaanisti hvpertensiivisissä rotissa
Testattavaa yhdistettä annettiin kerran päivässä 7 päivän ajan oraalisesti koiraspuolisten spontaanisti hypertensii-visten rottien ryhmille (SHR, paino 250 - 300 g), jolloin kussakin ryhmässä oli 3-5 eläintä. SHR-rottien verenpaine oli keskimäärin 170 - 190 mmHg. Verenpaine mitattiin ennen antamista ja sen jälkeen pletysmografilla. Tulokset on esitetty seuraavassa.
Taulukko 4
Yhdiste Annos Verenpaine _fmq/kq)_ennen_jälkeen kontrolli - 184 182 2 100 180 168 4 100 183 164 9 100 183 161 10 30 178 156 _12_100_111_15S_
Merkittävä hypotensiivinen aktiivisuus havaittiin kaikkien testattavien yhdisteiden kohdalla.
Kokeellinen esimerkki 4
Vesivatsan poisto tuumoria sairastavista hiiristä 6-...7-viikkoisille BDF^hiirille siirrettiin intraperito-neaalisesti P388-hiirileukemian soluja 106 solua/eläin ja 13 90 0 71 kahden päivän kuluttua testattavia yhdisteitä annettiin tuumoria sairastavien hiirien ryhmille, jolloin kussakin ryhmässä oli 6 eläintä. 5 päivän kuluttua antamisesta mitattiin vesivatsan tilavuus. Poistamissuhde laskettiin jokaiselle yhdisteelle vesivatsan suhteellisen tilavuuden perusteella. Tulokset on esitetty alla.
Taulukko 5
Yhdiste Annos Vesivatsan pois- ___(mq/kq )_tamissuhde (%) kontrolli - 0 furosemidi 100 19 2 100 24 3 10 32 10 10 35 11 0,1 23 11_1_37_
Kaikilla testattavilla yhdisteillä oli merkittävä aktiivisuus, joka oli tehokkaampi kuin furosemidin, vesivatsan poistamiseksi tuumoria sairastavissa hiirissä.
Kokeellinen esimerkki 5
Akuutti toksisuus
Testattavia yhdisteitä annettiin intraperitoneaalisesti n.
20 g painavien ICR-hiirien ryhmille. Jokaisessa ryhmässä oli 5 eläintä. 7 päivän kuluttua antamisesta määritettiin kuolleisuus. Tulokset on esitetty alla.
14 90071
TayiuJ&g, 6
Yhdiste Annos Kuolleisuus ______(mg/kg )______ 1 500 0 / 5 { 2 500 0 / 5 3 500 0/5 4 500 0/5 5 500 0/5 6 200 0/5 7 200 0/5 8 500 0/5 9 500 0/5 10 200 0/5 11 200 0/5 12 500 0/5 13 _210___0/5_
Yllä esitetyn kokeen annokset ovat huomattavasti suuremmat kuin mitä vaaditaan niiden farmakologiselta aktiivisuudelta. Tästä syystä näillä yhdisteillä näyttää olevan suuret turvallisuusrajat.
Kokeellinen esimerkki 6
Diureettinen aktiivisuus rotissa
Keksinnön mukaisen yhdisteen 6 ja tunnetun yhdisteen II diureettista aktiivisuutta verrattiin koirasrotilla.
NOSO-K N-OH
N [g
Cl | I
c=0 c=o /r"‘ u
Yhdiste 6 Yhdiste II ] 143 90071
Yhdiste II on aktiivisin julkaisusta GB-A-2081091 tunnetuista samantapaista rakennetta olevista yhdisteistä. Yhdisteet annettiin intravenöösisti ja välittömästi sen jälkeen annettiin fysiologista suolaliuosta (25 ml/kg) suun kautta. Eläinten viiden tunnin kuluessa annostelusta erittämä virtsa mitattiin. Virtsan määrä suolaliuoksen määrästä ilmaisee diureettisen aktiivisuuden. Tulokset esitetään oheisessa taulukossa, jossa esitetään vertailun vuoksi myös furosemidin aktiivisuus.
Taulukko
Yhdiste Annos (mg/kg) Diureettinen aktiivi suus (%)
Kontrolli 100
Yhdiste 6 0.3 (i.v.) 296
Yhdiste II 3 (i.v.) 157
Furosemidi 3 (i.v.) 190
Kuten havaitaan, yhdisteellä 6 on aivan olennaisesti suurempi aktiivisuus annoksella 0.3 mg/kg kuin vertailuyh-disteillä annokselle 3 mg/kg.
Kokeellinen esimerkki 7
Diureettinen aktiivisuus koirissa
Kokeellisessa esimerkissä 6 mainittujen yhdisteiden 6 ja II aktiivisuutta verrattiin myös kokeellisessa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla koirissa. Tulokset esitetään oheisessa taulukossa.
i 14b 9 0 0 71
Taulukko
Yhdiste Annos (μ/kg) Diureettinen aktiivi- j suus (%) f
Yhdiste 6 10 (i.a.) 423
Yhdiste II 30 (i.a.) 8 (GB-A-2081091)
Furosemidi 10 (i.a.) 100
Voidaan todeta, ettei yhdisteellä ollut lainkaan diureet-tista aktiivisuutta.
Kokeellinen esimerkki 8
Diureettinen aktiivisuus koirissa
Oheisessa taulukossa esitetään vielä eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus furosemidiin verrattuna koirissa.
i • * ! i i4c 90071
Esimerkki Kaava Diureettinen aktiivisuus Νοεο,κ ...
ι
CO
CHjCI
NOSOjK
„J00 19 0 1 3 8 7 co ö~ ΝΟΕΟ,Κ 19 9 2 5 5
NOSOjK
jOÖ 2 0 9 I 2 5 1 co ξτ
Cl 14d 9 0 0 71
NOSO,K
γΛ 2 2 2 1 8 2
CO
6
NOSO,K
"Ό0 2 4 8 ? 76
CO
φ'"
Cl
NOSOjK
2 5 9 2 3 0
CO
Furosemidi 100 j ·: j 14e 9 Π G 71
Kuten edellä esitetyillä kokeellisilla esimerkeillä on osoitettu, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehokas diureettinen aktiivisuus, jota voidaan käyttää hypertension ja ödeeman hoitamiseksi ja/tai ehkäisemiseksi ja/tai vesivatsan poistamiseksi, ja myös suuri turvalli-suusraja annosalueilla, jotka osoittavat nämä farmakologiset aktiivisuudet. Tästä syystä nämä yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa sydämen, munuaisten tai maksan toiminnan vajavuudesta johtuvaa ödeemaa, hypertensiota ja syöpävesivatsan muodostumista.
15 9 n O 71 Tämän keksinnön yleisen kaavan (I) mukaiset 1-asyyli-2,3-di-hydro-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi-johdannaiset voivat muodostaa farmaseuttisesti sopivia suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa. Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolojen tyypillisiä esimerkkejä ovat farmaseuttisesti sopivat suolat, kuten alkalimetallisuolat, kuten nat-riumsuolat, kaliumsuolat jne., maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumsuolat jne., epäorgaanisten emästen suolat, kuten ammoniumsuolat, bentsyyliamiinisuolat, dietyyliamiinisuolat, jne., aminohappojen suolat, kuten arginiinisuolat, lysiini-suolat jne.
Tämän keksinnön mukaisia l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-kinoli-noni-4-oksiimi-johdannaisia voidaan käyttää farmaseuttisina koostumuksina, esimerkiksi farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka sisältävät l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-kinoli-noni-4-oksiimi-johdannaisia yhdessä tarkoituksenmukaisten, farmaseuttisesti sopivien kantoaineiden kanssa. Farmaseuttinen koostumus voi olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, rakeina, jauheina tai kapseleina, tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi vesipitoisina injektioliuoksina tai injektiosuspensioina, jotka valmistetaan suspendoimistäyte-aineiden, kuten Tween 80:n tai arabikumin kanssa. Koostumukset voidaan antaa oraalisesti tai intravenoosisesti, mutta ne voidaan antaa myös subkutaanisesti, intradermaalisesti tai intramuskulaarisesti. Edelleen koostumukset voidaan valmistaa myös inhalointikäyttöön, esimerkiksi aerosolina, tooppiseen käyttöön voiteena, tai suppositorioksi. Annoksen vaihdellessa potilaan iästä ja tilasta, sairauden tilasta ja tyypistä jne. päivittäisenä annoksena voidaan käyttää täysikasvuisella n. 1 - n. 5000 mg, etenkin n. 10 - n. 1000 mg.
Tätä keksintöä selitetään seuraavassa esimerkkien avulla rajoittamatta kuitenkaan keksintöä näihin esimerkkeihin.
ie 90071
Esimerkki 1 7-kloori-2,3-dihydro-l-(2-metyylibentsoyyli)-4(lH)-kinolino-nin valmistus
Seokseen, jossa oli 7-kloori-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinonia (20,0 g), pyridiiniä (26 g) ja dikloorimetaania (200 ml), lisättiin tipoittain 2-metyylibentsoyylikloridia (26 g) huoneen lämmössä sekoittaen. Seosta sekoitettiin palautus jäähdyttäen 4 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan vettä, sitten sitä ravisteltiin ylimääräisen dikloormetaanin (1000 ml) kanssa. Orgaaninen kerros pestiin kerran 1 N HClrlla (100 ml), 2 kertaa vedellä (200 ml/kerta) ja kerran kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella, sitten se kuivatettiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin 7-kloori-2,3-dihydro-l-(2-metyylibentsoyyli)-4(1H)-kinolino-ni (saanto 28 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 106,5 - 108,1°C.
IR (KBr, cm-1): 1695, 1655, 1405, 1380 NMR (CDCI3, ppm): 2,34 (3H, s), 2,80 (2H, t), 4,16 (2H, t), 7,00 - 8,00 (7H, m, aromaattinen)
Esimerkki 2 6-kloori-1-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(1H)-kino-linonin valmistus
Seokseen, jossa oli 6-kloori-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinonia (20 g), pyridiiniä (26 g) ja dioksaania (200 ml), lisättiin
2,4-diklooribentsoyylikloridia (30 g) tipoittain jäähdyttäen 0 - 5°C:ssa sekoittaen. Seoksen annettiin reagoida huoneen lämmössä vielä 3 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan vettä, sitten sitä ravisteltiin dikloorimetaanin (1000 ml) kanssa. Orgaaninen kerros pestiin kerran 1 N
17 90071 HCl:lla (100 ml), 2 kertaa vedellä (200 ml/kerta), sitten kerran kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella (200 ml) ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Dikloorimetaa-ni poistettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanilla ja n-heksaanilla, jolloin saatiin 6-kloo-ri-1-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni (saanto 35 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 176,8 - 177,8°C.
IR (KBr, cm-1): 1700, 1670, 1480, 1390 NMR (CDC13, PP«n>: 2,87 (2H, t), 4,22 (2H, t), 7,07 - 8,04 (6H, m, aromaattinen)
Esimerkki 3 8-kloori-1-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(lH)-kino-linonin valmistus
Seokseen, jossa oli 8-kloori-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinonia (30 g), pyridiiniä (52 g) ja dioksaania (400 ml), lisättiin 2,4-diklooribentsoyylikloridia (100 g) tipoittain huoneen lämmössä sekoittaen. Seosta kuumennettiin sitten palautus-jäähdyttäen 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos käsiteltiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 61 g 8-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-4[(2,4-dikloor ibentsoyyli)oksi]-l,2-dihydrokinoliinia. Koko tuote liuotettiin sitten etanoliin (400 ml) ja liuokseen lisättiin hitaasti 4,5 g NaOH:a 30 minuutin kuluessa sekoittaen pitämällä lämpötila 0 - 5°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämmössä tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 1000 ml:aan vettä, sitten sitä ravisteltiin dikloorimetaanin (2000 ml) kanssa. Orgaaninen kerros pestiin 2 kertaa vedellä (300 ml/kerta), sitten kerran kyllästetyllä NaCl:n vesi-liuoksella (300 ml) ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Dikloorimetaani poistettiin tyhjössä ja jään- ie 90 071 nös kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanilla ja n-heksaa-nilla, jolloin saatiin 8-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)- 2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni (saanto 32 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 157,0 - 159,4°C .
IR (KBr, cm-1): 1700, 1680, 1440, 1280 NMR (CDC13, ppm): 2,73 (2H, t), 3,97 (2H, t), 6,73 - 7,84 (6H, m)
Esimerkki 4 6-kloori-l-(2,4-dikloor ibentsoyyli)-2,3-dihydro-3-metyyli-4(lH)-kinolinonin valmistus Jäähdytettyyn (-20°...-15°C) liuokseen, jossa oli di-isopro-pyyliamiinia (4,7 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin tipoittain 1,6 N butyylilitiumin n-heksaani-liuosta (29 ml) 30 minuutin kuluessa typpiatmosfäärissä ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan sen jälkeen, kun sekoitetun liuoksen lämpötila oli taas 0°C. Sitten liuos jäähdytettiin -75°C:seen asetoni-kuivajäällä ja sitten lisättiin 15 g 6-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihyd-ro-4(lH)-kinolinonia, joka oli liuotettu 150 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, tipoittain tunnin kuluessa. Reaktio-seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan -75°C:ssa ja sitten lisättiin metyylijodidia (18 g) tipoittain sekoittaen 30 minuutin kuluessa. Reaktioseos lämmitettiin sitten hitaasti 0°C:seen kahden tunnin kuluessa ja tehtiin hieman happamaksi jäähdyttäen 2 N kloorivetyhapolla. Reaktioseos kaadettiin 300 mitään vettä, sitten sitä ravisteltiin etyyliasetaatin (500 ml) kanssa. Orgaaninen kerros pestiin kerran kyllästetyllä NaCltn vesiliuoksella (200 ml) ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Etyyliasetaatti poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväällä 90071 käyttämällä heksaani-etyyliasetaatti-seosta (4:1), jolloin saatiin 6-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-3-metyyli-4(lH)-kinolinoni (saanto 7,8 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 156,7 - 159,4°C.
IR (KBr, cm-1): 1690, 1650, 1470, 1385 NMR (CDC13, PPm): 1,35 (3H, d), 3,61 (1H, m), 4,38 (2H, d), 6,89 - 7,95 (6H, m)
Esimerkki 5 7-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(lH)-kino-linonin valmistus
Seokseen, jossa oli 7-kloori-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinonia (25 g), pyridiiniä (32 g) ja dioksaania (200 ml), lisättiin 2,4-diklooribentsoyylikloridia (37 g) tipoittain jäähdyttäen 0 - 5°C:ssa sekoittaen. Reaktioseoksen annettiin reagoida huoneen lämmössä vielä 3 tunnin ajan. Reaktioseos käsiteltiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 43 g 7-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(lH)-kino-linonia valkoisena kiteenä. Sp.: 159,0 - 162,9°C.
IR (KBr, cm-1): 1695, 1660, 1395, 1195 NMR (CDCI3, ppm): 2,78 <2H, t), 4,08 (2H, t), 7,03 - 7,95 (6H, m, aromaattinen)
Esimerkki 6 7-kloori-2,3-dihydro-l-(2-metyylibentsoyyli)-4(1H)-kinolino-ni-4-oksiimi-O-sulfonihappo-kaliumsuolan (yhdiste 6) valmistus
Seokseen, jossa oli 7-kloori-2,3-dihydro-l-(2-metyylibentsoyyli )-4 (lH)-kinolinonia (10,0 g), joka oli valmistettu 20 9 0 0 71 esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, metanolia (150 ml) ja dik-loorimetaania (100 ml), lisättiin hydroksyyliamiini-O-sulfo-nihappoa (11 g) huoneen lämmössä sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 30 minuutin ajan ja sitten lisättiin kerrallla kaliumkarbonaatin vesiliuos (14 g 20 mlrssa vettä). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämmössä 2 tunnin ajan ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoltiin piihappogeelipylväällä käyttämällä dikloorimetaani-me-tanoli-seosta (5:1) ja kiteytettiin uudelleen metanoli-hiilitetrakloridi-sekaliuottimesta, jolloin saatiin 7-kloo-ri-2,3-dihydro-l-(2-metyylibentsoyyli)-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi-O-sulfonihappo-kaliumsuola (saanto 12,0 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 189,0°C (haj.).
IR (KBr, cm"1): 1660, 1380, 1240 NMR (DMSO-dg, ppm): 2,22 (3H, s), 2,81 (2H, t), 3,73 (2H, t), 6,90 - 7,95 (7H, m, aromaattinen)
Esimerkki 7 7-kloori-2,3-dihydro-l-(2-metyylibentsoyyli)-4(lH)-kinolino-ni-4-oksiimi-O-sulfonihappo-kaliumsuolan (yhdiste 6) valmistus (Vaihe 1)
Seokseen, jossa oli 7-kloori-2,3-dihydro-l-(2-metyylibentsoyyli )-4 (lH)-kinolinonia (14,9 g) (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) ja etanolia (250 ml), lisättiin hydroksyyliamii-nihydrokloridia (7 g) ja pyridiiniä (8,5 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 1000 mlraan vettä ja saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin, kuivatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolilla, jolloin saa- tiin 7-kloori-2,3-dihydro-l-(2-metyylibentsoyyli)-4(lH)-ki- nolinoni-4-oksiimi (saanto 13,6 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 166,0 - 168,4°C.
21 9 0 0 71 IR (KBr, cm-1): 3330, 1635, 1400 NMR (DMSO-dg, ppm): 2,20 (3H, s), 2,81 (2H, t), 3,77 (2H, t), 7,05 - 7,98 (7H, m, aromaattinen) (Vaihe 2)
Vaiheen 1 tuote (13,6 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (250 ml) ja sitten lisättiin rikkitrioksidi-pyridiini-kompleksia (7 g). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämmössä 24 tunnin ajan ja n. 150 ml liuotinta poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin metanolia (200 ml) ja sitten kerralla kalium-karbonaatin vesiliuosta (6 g 10 ml:ssa vettä) ja seos käsiteltiin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 13 g 7-kloori-2,3-dihydro-l-(2-metyylibentsoyyli)-4(lH)-kinoli-noni-4-oksiimi-O-sulfonihappo-kaliumsuolaa. Sen IR- ja NMR-spektrit ja sulamispiste ovat täysin yhtäpitäviä esimerkin 6 mukaisen tuotteen kanssa.
Esimerkki 8 7-kloori-6-fluori-2,3-dihydro-l-(2-metyylibentsoyyli)-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-O-sulfonihappo-kaliumsuolan (yhdiste 18) valmistus (Vaihe 1) 7-kloori-6-fluori-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinonin valmistus
Seosta, jossa oli polyfosforihappoa (600 g) ja 3-(3-kloori- 4-fluorifenyyliamino)propionihappoa (38 g), joka oli syntetisoitu 3-kloori-4-fluorianiliinista ja akryylihaposta tai 22 9 0 0 71 metyyliakrylaatista [W. S. Johnson et al.. The Journal of American Chemical Society, osa 71, s. 1901 (1949)], sekoitettiin 110°C:ssa 70 minuutin ajan. Reaktioseos kaadettiin 1500 ml:aan vettä, sitten sitä ravisteltiin dikloorimetaanin (1500 ml) kanssa. Orgaaninen kerros pestiin 2 kertaa kyllästetyllä NaClrn vesiliuoksella (200 ml/kerta) ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Dikloorimetaani poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelipyl-väällä käyttämällä sekaliuotinta (n-heksaani:eetteri = 4:1), jolloin saatiin 7-kloori-6-fluori-2,3-dihydro-4(lH)-kinoli-noni (saanto 20 g) vaaleankeltaisena kiteenä. Sp.: 192,0 -194,0°C.
IR (KBr, cm”1): 3350, 1645, 1250, 1160 NMR (DMSO-d6+CDCl3, ppm): 2,61 (2H, t), 3,52 (2H, t), 6,83 (1H, d), 7,43 (1H, d) (Vaihe 2) 7-kloori-6-fluori-1-(2-metyylibentsoyyli)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinonin valmistus
Vaiheen 1 tuote (15 g), 2-metyylibentsoyylikloridi (17 g), pyridiini (12 g) ja dikloorimetaani (200 ml) saatettiin reagoimaan ja puhdistettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 7-kloori-6-fluori-2,3-dihydro-l-(2-metyyli-bentsoyyli)-4(lH)-kinolinoni (21 g). Sp.: 84,9 - 88,7°C.
IR (KBr, cm”1): 1700, 1665, 1480, 1370 NMR (CDCI3, ppm): 2,38 (3H, s), 2,81 (2H, t), 4,16 (2H, t), 7,16 - 7,78 (6H, m) 23 90071 (Vaihe 3) l-(2-metyylibentsoyyli)-7-kloori-6-fluori-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-O-sulfonihappo-kaliumsuolan valmistus
Vaiheen 2 tuote (10 g), hydroksyyliamiini-O-rikkihappo (3,6 g), kaliumkarbonaatti (4,4 g) ja metanoli (100 ml) saatettiin reagoimaan ja puhdistettiin esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin l-(2-metyylibentsoyyli)-7-kloori- 6- f luori-2,3-dihydro-4 (1H) -kinolinoni-4-oksiimi-O-rikkihap-po-kaliumsuola (4 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 204,l°C (haj.).
IR (KBr, cm-1): 1650, 1375, 1210 NMR (DMSO-d6, ppm): 2,23 (3H, s), 2,82 (2H, t), 3,75 (2H, t), 7,16 - 7,79 (6H, m, aromaattinen)
Esimerkki 9 7- kloori-1-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(1H)-kino-linoni-4-oksiimi-O-sulfonihappo-kaliumsuolan (yhdiste 11) valmistus
Seokseen, jossa oli 7-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinonia (14,5 g), joka oli valmistettu esimerkin 5 mukaisesti, metanolia (200 ml) ja dikloorimetaa-nia (200 ml), lisättiin 4,6 g hydroksyyliamiini-O-sulfoni-happoa sekoittaen huoneen lämmössä. Sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan huoneen lämmössä, sitten seokseen lisättiin kerralla kaliumkarbonaatin vesiliuos (5,6 g 10 ml:ssa vettä) ja sekoittamista jatkettiin vielä 2 tunnin ajan. Saostuneet kiteet poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväällä käyttämällä dikloorimetaani-metanoli-seosta (10:1), sitten se kiteytettiin uudelleen metanolilla ja hiilitetrakloridil-la, jolloin saatiin 7-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3- 24 90071 dihydro-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi-sulfonihappo-kaliumsuola (saanto 10,0 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 217,5°C (haj.).
IR (KBr, cm-1): 1660, 1395, 1240 NMR (DMSO-dg, ppm): 2,80 (2H, t), 3,59 (2H, t), 7,12 - 7,93 (6H, m, aromaattinen)
Esimerkki 10 7-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(lH)-kino-1inoni-4-oksiimi-O-sulfonihappo-natriumsuolan (yhdiste 11) valmistus
Seokseen, jossa oli 7-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinonia (14,5 g), joka oli valmistettu esimerkissä 5 esitetyllä tavalla, metanolia (200 ml) ja di-kloorimetaania (200 ml), lisättiin 4,6 g hydroksyyliamiini- O-sulfonihappoa sekoittaen huoneen lämmössä. Sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan huoneen lämmössä, sitten seokseen lisättiin kerralla natriumkarbonaatin vesiliuos (4,3 g 10 ml:ssa vettä) ja sekoittamista jatkettiin vielä 2 tunnin ajan. Saostuneet kiteet poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin piihappogee-lipylväällä käyttämällä dikloorimetaani-metanoli-seosta (10:1), sitten se kiteytettiin uudelleen metanolilla ja hii-1itetrakloridillä, jolloin saatiin 7-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli ) -2 ,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi-O-sulfo-nihappo-natriumsuola (saanto 8,0 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 176,5°C (haj.).
IR (KBr, cm-1): 1670, 1395, 1235 NMR (DMSO-dg, ppm): 3,05 (2H, t), 3,90 (2H, t), 7,25 - 8,15 (6H, m, aromaattinen) 25 90 071
Esimerkki 11 7-kloori-1-(2,4-diklooribentsoyyli )-2,3-dihydro-4(1H)-kino-linoni-4-oksiimi-O-sulfonihappo-kaliumsuolan (yhdiste 11) valmistus (Vaihe 1)
Seokseen, jossa oli 7-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinonia (17,5 g), joka oli valmistettu esimerkissä 5 esitetyllä tavalla, ja etanolia (250 ml), lisättiin hydroksyyliamiinihydrokloridia (7 g) ja pyridiiniä (8,5 g) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 1000 mitään vettä ja saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin, kuivatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolilla, jolloin 7-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4-(lH)-kinolinoni-4-oksiimi (saanto 16 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 230,7 - 232.3eC.
IR (KBr, cm-1): 3250, 1635, 1420, 945 NMR (DMSO-dg, ppm): 2,72 (2H, t), 3,57 (2H, t), 7,05 - 7,94 (6H, m, aromaattinen) (Vaihe 2)
Vaiheen 1 tuote (16 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (250 ml) ja sitten lisättiin rikkitrioksidi-pyridiini-kompleksia (7 g). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämmössä 24 tunnin ajan ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin metanolia (200 ml) ja sitten kerralla kaliumkarbonaatin vesiliuosta (6 g 10 mltssa vettä) ja seos käsiteltiin esimerkissä 9 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 13 g 7-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-ok- 26 9 Π 071 siimi-O-sulfonihappo-kaliumsuolaa valkoisena kiteenä. Sen IR- ja NMR-spektrit ja sulamispiste ovat täysin yhtäpitäviä esimerkin 9 mukaisen tuotteen kanssa.
Esimerkki 12 6-kloori-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyyli)-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi-O-etikkahapon (yhdiste 14) valmistus
Seokseen, jossa oli bromietikkahappoa (7,7 g), kaiiumhydrok-sidia (6,5 g) ja vettä (60 ml), lisättiin 6-kloori-2,3-dihydro-l- (1-oksopropyyli)-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimia (12,7 g) hitaasti jäähdyttäen jäähauteessa. Seosta sekoitettiin 24 tunnin ajan huoneen lämmössä, sitten se tehtiin happamaksi 2 N HClslla pH-arvoon 3 jäähauteessa. Hapan seos kaadettiin 150 ml:aan vettä, sitten sitä ravisteltiin etyyliasetaatin (500 ml) kanssa. Orgaaninen kerros pestiin kerran kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella (500 ml) ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväällä käyttämällä dikloorimetaani-metanoli-seosta (9:1), jolloin saatiin 6-kloori-2,3-dihydro-l- (1-oksopropyyli )-4 (1H)-k i noli non ihoksi imi-O-etikkahappo (saanto 10,5 g) valkoisena kiteenä.
Sp.: 142,8 - 144,0°C.
IR (KBr, cm-1): 3300 - 2800, 1740, 1650, 1480, 1390 NMR (DMSO-dg, ppm): 1,03 (3H, t), 2,52 (2H, q), 2,84 (2H, t), 3,79 (2H, t), 4,69 (2H, s), 7,26 - 7,75 (3H, m, aromaattinen ) 27 900 71
Esimerkki 13 6-kloori-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyyli)-4(lH)-kinolinoni-O-fosforihappo-monometyyliesterin (yhdiste 15) valmistus
Kylmään (-75°C) liuokseen, jossa oli 6-kloori-2,3-dihydro-l-(1-oksopropyyli)-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimia (7,5 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (150 ml), lisättiin tipoittain 1,6 N butyylilitiumin n-heksaani-liuosta (21 ml) 30 minuutin kuluessa typpiatmosfäärissä -75°C:ssa. Seokseen lisättiin metyylidikloorifosfaattia (4,9 g) tipoittain 30 minuutin kuluessa -75°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan -70°C:ssa - -60°C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktioseos lämmitettiin hitaasti n. 0°C:seen ja tehtiin happamaksi 1 N HCltlla pH-arvoon 2,0. Hapanta seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan huoneen lämmössä, sitten se kaadettiin 200 ml:aan vettä ja sitä ravisteltiin etyyliasetaatin (500 ml) kanssa. Orgaaninen kerros pestiin kerran kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella (200 ml) ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Etyyliasetaatti poistettiin tyhjössä ja jäännös kro-matografoitiin piihappogeelipylväällä käyttämällä dikloori-metaani-metanoli-seosta (19:1), jolloin saatiin 6-kloori- 2,3-dihydro-l-(1-oksopropyyli)-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi-0-fosforihappo-monometyyliesteri (saanto 7,2 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 71,0 - 75,0°C.
IR (KBr, cm-1): 3420, 2950, 1680, 1195 NMR (DMS0-d6, ppm): 1,01 (3H, t), 2,50 (2H, q), 2,88 (2H, t), 3,62 (3H, d), 3,78 (2H, t), 7,22 - 7,85 (3H, m, aromaattinen ) 28 90 071
Esimerkki 14 6-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(lH)-kino-1inoni-4-oksiimi-mesylaatin valmistus
Seokseen, jossa oli 6-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimia (10,0 g), trietyyliamii-nia (4,1 g) ja dikloorimetaania (150 ml), lisättiin tipoit-toin dimetaanisulfonyylikloridia (3,5 g) -20°C:ssa sekoittaen. Seosta sekoitettiin -20°C:ssa 30 minuutin ajan ja sitten lisättiin dikloorimetaania (300 ml). Reaktioseos pestiin peräkkäin 1 N HClrlla, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sitten kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen eetterillä ja n-heksaanilla, jolloin saatiin 6-kloori-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-2,3-dihydro-4(lH)-kinolinoni-4-oksiimi-mesylaatti (saanto 11 g) valkoisena kiteenä. Sp.: 197,4 -198,1°C.
IR (KBr, cm"1): 1660, 1365, 1180 NMR (DMSO-dg, ppm): 3,03 (2H, t), 3,38 (3H, s), 3,72 (2H, t), 7,12 - 7,92 (6H, m, aromaattinen)
Yhdisteet 15 - 266 on esitetty seuraavissa taulukoissa 8 -18 yhdessä vastaavien IR- ja NMR-arvojen kanssa (NMR-arvot mitattiin yleisesti 90 MHz:ssa lukuunottamatta muutamia arvoja, jotka mitattiin 60 MHz:ssa ja jotka on merkitty tähdillä *), ja sulamis- tai hajaantumispisteiden kanssa.
Menetelmät, joilla nämä yhdisteet syntetisoidaan, voidaan luokitella viideksi ryhmäksi, kuten alla on esitetty.
Taulukko 7 29 90071
Ryhmä Synteettinen menetelmä Taulukon 8-18 _(es imerkki numero)_esimerkki numero_ A 1 27 - 59, 64 - 144 B 3 60-63 C 6 145 - 208, 210 - 215, 218, 220 - 266 D 7 209, 216, 217, 219 E_8 (vaihe 1) 15 - 26_ 30 ^ 0 0 71
Taulukko 8 :½
R H
3giJ R5 fl* IRCKBr. HKR (CDCla. Sp.
Ho.____cm-1)__ppa) (°C) 15 H -SCH3 3350,1640, 2.42(3H,s),2.62 133.9- 1240.1180 (2H,t),3.51(2H. 137.3 dt),4.53(lH.a), 6.35-6.58 (2H.a), ____ 7.60-7.73 (1H,a)__ 16 H -HOa 3350,1670. [DMS0-ds*CDCl3] 229.0- 1355,1190 2.61(2H,t),3.53, 232.7 (2H,dt),7.00(lH, a),7.07-7.79 _____(3H,a)__ 17 H Br 3370,1660, 2.64(2H,t),3.53 139.6- 1240.1180 (2H,dt),4.42(1H, 141.1 a),6.67-6.82(2H, a),7.51-7.65(1H.
_____a)__ 18 H F 3300,1620, 2.62(2H,t),3.53 101.6- 1255,1195 (2H,dt),4.51(1H, 102.5 a),6.19-6.50(2H, _____a),7.73-7.97(1H,·)_ 19 H I 3360,1650, 2.63(2H.t),3.52 142.4- 1240.1180 (2H,dt),4.32(1H, 148.0 a),6.90-7.04(2H, __.___a),7.36-7.47(lH,a)_ 20 H -CF3 3370,1660, 2.71(2H,t),3.60 163.8- 1240,1160 (2H.dt),4.58(1H, 165.0 a),6.75-6.95(2H, _____a),7.78-7.96(lH,a)_ 21 H -COCH3 3370,1700, 2.58(3H,s),2.74 162.2- 1230.1180 (2H,t),3.63(2H, 167.2 dt),4.64 (1H.a), 7.21-7.30 (2H.a).
7.82-7.98(lH.a)
Taulukko 8 (jatkuu) 31 90071 R5 R® IR(KBr, HHR(CDC13, SP0
No.___cn-J)__ppb) CC) "22 H -COOCH3 3350.1725, 2.82C2H.t).3.63 142.1- 1240.1170 (2H,dt),3.91(3H, 146.8 s) ,4.56(1H,b) , ___7.23-7.98(3H.a)_ 23 F F 3360,1640, 2.75(2H,t),3.53 155.4-"" 1260.1160 (2H,dt),4.29(lH, 156.6 a),6.20-6.41(1H, ____ a),7.36-7.53(1H,a) 24 Cl F 3350,1660, 2.77(2H.t),3.71 171.3- 1240.1160 (2H,dt),4.71(1H, 176.3 a),6.50-6.87(1H.
____d),7.96-8.11(lH,d)_ 25 —Br Cl 3350,1660, [DHSO-dsJ 175.7- 1230,1155 2.53(2H,t),3.47 180.9 (2H,t),7.04(1H, ____s),7.82(1H,s)__ 26 -0CH3 -OCH3 3350,1660, 2.64(2H.t).3.55 105.1- 1265.1170 (2H,dt),3.82(3H, 108.9 s),3.86(3H,s), 4.30(lH,a),6.12 ___(1H,s),7.29(1H,s)
Taulakko 9 32 90 G71 “Ό0 COR1
Esinj R1 IROBr.cm-1) NMR(CDC13, ppb) Z
iJJJ ·
Ho._____HI) 27 -0CH3 1730,1695. 2.77(2H,t),3.88(3H.s), 106.7- 1490,1225 4.20(2H,t), 107.1 __ 7.39-8.00 (3H,b)__ 28 I -CH3 1700,1670, 2.33(3H,s),2.79(2H,t), 149.2- 1480,1200 4.20(2H,t), 150.2 ___ 7.47-7.98(3H,a)__ 29 -CH2CH3 1700,1670, 1.23(3H,t),2.58(2H,q), 105.5- 1480.1185 2.76(2H,t),4.18 (2H,t), 106.4 ___ 7.45-7.98(3H,·)__ 30 -(ClhlsCHs 1680,1470, 0.91 (3H. t), 1.13-1.86 71.3- 1380,1180 (4H,),2.54 (2H,t),2.75 74.2 (2H,t),4.14(2H,t), ___7.38-7.91(3H,·)__ 31 -(CH2)tCH3 1690,1670, 0.87 (3H,t).1.07-2.24 (Oil) 1460.1170 (12H,·),2.57(2H,t), 2.78(2H,t) ,4.20(2H,t), ___ 7.48-8.00(3H,·)__ 32 -CH2CH(CH3)2 1700,1655, 0.98(6H,d),2.18C1H,·), 65.3- 1485.1185 2.46(2H,d),2.78(2H,t), 74.5 4.21(2H,t),7.44-8.02 ____(3H,b)__ 33 -C(CH3)3 1695,1650, 1.41(9H,s),2.73(2H,t), 163.1- 1470,1160 4.15(2H,t), 164.3 ___7.16-7.88 (3H, a)__ 34 -CH2CH2CI 1700.1670, 2.80(2H.t),3.04(2H,t), 107.0- 1390,1190 3.88C2H.t),4.23(2H.t), 117.1 __ 7.42-7.99 (3H,i)__ 35 -C(CH3)2CH2C1 1700,1660, 1.49(6H,s),2.78(2H,t). 148.0- 1475,1150 3.71 (2H,s),4.15 (2H,t), 150.9 ____7.37-7.92 (3H, a)__ 36 -CH2CH2C02CH3 1740.1655, 2.72 (2H.t),2.75 (2H.t). 107.8- 1480.1170 2.79(2H,t),3.66(3H,s), 108.4 4.19(2H.t).7.18-7.93 _f__ (3H,a)__
Taulukko 9 (jatkuu) 33 9 0 0 71
Esin, R1 IRflCBr.ca-1) NMR(CDCla. ppa)
No.____ΎΟ 37 -CH20CH3 1690,1475, 2.81(2H.t),3.47(3H.s), 96.5- 1305,1200 4.18(2H,t),4.27(2H,s), 97.5 ___7.41-8.02 (3H,h)__ 38 1700.1660, 0.78-1.33(4H,a).1.80- 146.7- /] 1490,1180 2.1K1H,·) ,2.77(2H,t), 148.9 4.24(2H,t),7.17-7.95 (3H,m) 39 1700,1680, 1.00-1.96(11«,·),2.73 92.7- -Q> 1470,1190 (2H,t),4.15(2H,t), 94.0 ___ 7.38-7.96(3H.a)__ 40 1700,1680, 2.53(2H,t),3.90(2H,s), 102.7- -chhT") 1480,1195 4.08(2H,t), 104.9 ______7.10-7.83 (8H,·)__ 41 1690,1655, 2.79(2H,t).4.30(2H. t), 163.1- /=% 1470,1180 6.73(lH,d),7.11-7.88 164.4 -ch=ch^> (8Η,π),7.71 (1H, d) _ - 1695,1665. 2.82 (2H.t),4.25(2H. t). 135.9- -Q 1375,1190 6.81—7.95 (8H, e) 137.2 ~43 1700,1655 , 2.88 (2H.t).4.29(2H.t), 161.8- -^=5 1485,1370 ' 6.78-7.37(3H,a),7.67- 162.6 _____8.66 (4H,a)__ 44 1695,1665, 2.82(2H,t),4.29(2H.t), 147.7- J[~j) 1365,1240 6.82-7.91 (6H,·) 148.7
S
~45 ” 1680,1660, [DMSO-de] 2.78(2H,t), 138.1- -yj 1460,1255 3.49(3K,s) ,4.11 (2H, t), 139.1 __Hjco__ 6.85-7.78 (7H,a)__ 46 ” 1700,1680, 2.81(2H,t),3.80(3H,s), 152.5- ηΓ>οοη3 1365,1260 4.23 (2H,t), 156.4 __ 6.71-7.97 (7H,a)__ 47" “ 1695,1660. 2.82(2H,t), 122.2- -Q> 1475,1380 4.16 (2H. t), 123.4 clW 7.02-7.93(7H,a)__ 48 1690,1665, 2.82(2H,t), 170.8- ci 1360,1190 4.23 (2H,t), 171.9 _____ 6.72-7.89 (7H, a) _ 49 1695.1650, 2.32(3H,s) .2.81 (2H, t), 89.1- 1480,1385 4.19(2H,t), 92.6 h3c__ 7.01-8.00 (7H, a)_L_— 34 -)0 071
Taulukko 10 ”06 COR1
Ssinl R1 I Rs I IR(KBr.c·-1) HHR(CDC13. ppi) SpT
Ho.______ro 50 -CH2CH3 -Br 1695.1645. 1.21(3H.t).2.57(2H.q), 103.6- 1480.1180 2.73(2H,t),4.15(2H,t), 107.8 ____7.17-8.10 (3H.·)__ 51 -F 1690,1645. 2.82(2H.t), 159.0- /=\ 1490.1390 4.12(2H.t), 159.5 6.81-7.69(6H.·)
Cl ~52 -CH2CH3 -OCH3 1695.1650. 1.21(3H,t),2.55(2H.q), 105.2- 1500.1180 2.74(2H,t),3.82(3H,s). 107.3 4.18(2H,t),6.98-7.47 ______(3H, a)__ 53 -CH2CH3 H 1700,1655, 1.26(3H,t),2.57(2H,q), 50.0- 1490,1210 2.74(2H,t),4.20(2H,t), 55.0 ____ 7.09-8.04(4H.·)__ 54 H 1690.1640, 2.84(2H.t), 135.2- _/=\ 1480.1385 4.20(2H.t), 137.7 WC1 7.04-8.02 (7H,a) ci _ ΪΓ 1680,1635, 2.33(3H.s),2.83(2H.t). 149.0- 1480,1375 4.23 (2H,t), 150.7 6.99-8.10 (8H. a) h3c
Taulukko 11 35 9 0 0 71
Cl O
0Ö I , COR1 JSdi} R1 IR(KBr.cn-1) NMR(CDC13. ppb) I sPΓ~
No.____(°C) 56 -CH2CH3 1700.1660. 1.18(3H,t),2.49(2H.q), 95.8- 1460.1190 2.78(2H,t),4.10(2H,t), 98.0 ___7.13-7.31 (3H.n)__ 57 -C(CH3)3 1690.1655. 1.36(9H,s),2.81(2H.t), 101.7- 1450.1360 4.15(2H,t), 103.6 ___7.18-7.38(3H,b)__ 58 1700,1665, 2.91(2H.t), 143.6- 1460.1375 4.24 (2H, t), 145.2 “W-01 6.57-7.53 (7H,·) _ _____ 2.31 (3H,s) ,2.87(2H,t), 171.7- /=\ 1445.1360 4.16 (2H,t), 173.4 pj 6.91-7.48 (7H,«) h3c
Taulukko 12 36 nn 71 ςό
Cl COR1 3"sin| Τ' IR(KBr.ca-1) HMR(CDCL3, ppb) Γ~Ι“
Ho.____fft 60 -CH2CH3 1700.1670. 1.13(3H.t),2.55(2H,q). 73.4- 1445.1180 2.76(2H,t),3.64(2H.t), 74.8 ___ 7.12-7.91(3H,·)__ 61 -C(CH3)3 1700,1660. 1.43(9H.s),2.76(2H.t), 131.3- 1440,1275 4.18 (2H,t), 132.0 ____7,08-7.96(3H,·)__ 62 _ 1700.1675 2.82(2H.t). 131.1- -O-ci 1450,1365 4.20(2H.t), 134.1 ____7.22-8.03(7H··)_ 63 1700,1660 , 2.51 (3H,s),2.74(2H,tl, 117.4- -O 1440,1360 4.01(2H,t), 120.6 h3Cw__ 7.08-8.02 (7H,·)__ .37 90 0 71
Taulukko 13 job COR1 E siiri R1 (iRCKBr.ci-1)! HMR (CDC1 a, ppb) ~ jo,;____ 64 -CH2CH3 1700,1670. 1.23(3H,t),2.59(2H.q). 104.3- 1395,1205 2.72(2H,t),4.13(2H,t), 109.8 ____7.03-7.88(3H,·)__ 65 -C(CH3)3 1710,1660, 1.41(9H,s),2.76(2H,t), 124.3- 1360,1160 4-16(2H,t), 128.1 ____7.01-7.88(3H.·)__ 66 -CCCH3)2CH2CI 1700.1665, 1.49(6H,s),2.76(2H,t), 108.8- 1360,1200 3.72(2H,s),4.14(2H,t), 110.8 ___7.07-7.91(3H,b)__ 67 1715,1680, 2.83(2H,t), 86.0- _/=\ 1390,1230 4.08(2H,t), 91.0 7.03- 7.92 (7H, a) ci _ 1695,1660. 2.82(2H,t), 103.7- /=\ 1380,1220 4.22(2H,t), 108.4 7.03- 7.96 (7H, a) ci _ 1700,1645. 2.82(2H.t), 138.2- 1480.1360 4.23(2H,t), 142.0 6.96-7.96 (7H, a) _ 1695,1640. 2.78(2H,t),3.49(3H,s). 102.3- _/=\ 1460,1360 4.31(2H.t), 107.3 Λ-? 6.63-7.91 (7H,a) .
h3co _ 1690.1640, 2.80(2H,t), 121.8- /=\ 1480,1370 4.20 (2H.t), 122.5 6.83-7.94 (7H, a)
F
38 9 O Q 71
Taulukko_13 (jatkuu) εΠπ» R1 (IR(KBr.cm-1 )j NHR(CDC13, ρρ·) Γ^η ~Ί '
Ho.__!
72 ΊΓ 1700,1665 , 2.87(2H,t), 114.1' I
\J 1380,1190 4.14(2H,t), 120.3 __Br___ 7.04-7.96 (7H,·)__ 73 1700.1660, [DMSO-de] 176.2- -\J 1570,1385 2.88(2H,t) ,3.99(2H,t), 176.5
QjN__7.17-8.22(7H,i)__ 74 1690,1655, 2.80(2H,t), 179.6- 1395.1345 4.07(2H,t), 181.3 __ci___ 7.07-8.33(6H,·)__ 75 1695,1645. 1.31(9H.s),2.81(2H,t), 124.5- 1455.1345 4.21 (2H,t) ,6.99-7.95 127.6 ___(7Hj)__ 76 _ 1690,1650, 2.31(2H,s),2.78(2H,t), 156.1- 1370,900 4.09(2H,t) ,7.02-7.93 160.2 __CH3___(6H,i)__ 77 1690,1635, 2.84(2H,t), 141.7- 1475.1370 4.25(2H,t), 143.6 _____ 7.04-7.96 (8H,·)__ 78 1690,1660, 2.36(3H,s),2.81(2H,t), 157.8- -0-ch3 1465,1370 4.09 (2H,t), 158.3 __ci___ 7.02-7.89 (6H,·)__ 79 1695,1660, 2.71(2H,t), 43.2- fp) 1460,1360 4.00(2H.t), 47.5 ____7.01-7.91 (10H,·)__ 80 1680,1640, 2.85(2H,t), 134.0- ΥΎ^} 1460,1360 4.28(2H,t), 136.5 ____7.00-8.01 (ΙΟΗ,ι)__ 81 1690,1650, 2.70(2H.t), 129.4- 1460.1370 3.96 (2H,t), 131.8 __i_____6.95-7.91 (7H, a)__ 82 1690,1640, 2.82(2H.t),3.81(3H,s), 138.6- “V/ 1460,1355 4.27 (2H,t), 140.0 __^__6.95-8.02(7H,i)__ 83 1690,1635, [DMSO-de+CDC13] 1470,1360 2.90(2H,t),4.21(2H,t), 175.8- 7.26-7.58(3H,·) ,7.90-8.09 177.8 ___ (2H.a),8.70-8.86(2H.·) 84 1680,1650, [DMSO-de] 148.0- 1465,1380 2.86(2H,t) ,4.20(2H ,t), 149.8 7.23-7.62C3H. i),7.72-8.12 __1 (3Η,·),8.55-8.60(1Η,·) _ 39 90071
Taulukko.,! 3·: {'ja t kuu) ?sjim R* IROCBr.cm-1) NMR(CDCl3, ppn) St) jo,____(!£)_ 85 1685,1640, [DMSO-de] 171.7- ~ 1490,1400 2.93(2H.t),4.10(2H.t). 179.2 -\_*N 7.35-8.0K2H,*) ,8.07- 8.25 (2H,a),8.60-8.82 (lH.m).8.94-9^02 (2H,a)__ "86“ 1690,1640, 2.92(2H,t),4.35(2H.t). 149.8- 1480,1375 7.15-7.36(2H,a),8.01 151.0 -Λ (lH.d) ,8.47-8.54(1H,a), 8.77(lH.d), ____9.08-9.12QH, m)__ 17 1690,1635 , 2.87 (2H.t). 94.1- fjj 1415,1365 4.36 (2H,t), 96.1 s 6.98-8.03(6H.a) ______ 17 1660,1640 , 2.86(2H,t), 165.1-
Xj) 1475,1345 4.32(2H,t), 166.9 s * _ 7.11-8.02(6H,i)__ ί0 90071
Taulukko- 13 (jatkuu)
Ssiifi R1 IR (nujol.c·-1) gp^ (°C)
Ho.___ 89 <>«, 1690,1650 104 - 109 90 -o 1680,1660 144 - 149 HO 2 91 1700,1665 107 - 109.5
FjC
92 1685,1650 118 - 120.3 . CH j 93 O 1690,1650 176.5 - 178.3
Cl Cl 94 O*CH| 1690,1665 93 - 96
HjC
—— 95 1695,1660 188 - 193 __ci___
F
96 1700,1640 111 - 113.8 __F___ 97 “O 1690,1655 (Oil) __H5C2___ 98 “O 1690,1655 131 - 133
HsCjO___ 99 O*00*3 1685.1655 136.5 - 140 h3co och3 100 “O 1690.1660 136 - 138.2 H 3co och3 101 “O 1690.1665 143 - 146.5 H3C ch3 102 •O 1690,1640 135 - 136.3
F
41 90 071
Taulukko 14 „JC0 R 1 1 COR1 liHif R1 R6 hCKBi-.c»-1)! NMR(CDC13, pp·) f“sp.
Ho._____(°C) 103 Br 1690,1650. 2.80(2H,t), 181.7- /=v 1480,1380 4.16 (2H,t), 184.5 7.18- 7.89 (6H,i) ci Ϊ04 F 1695.1660, 2.80(2H,t), 120.1- ~ /=γ 1390,1230 4.15(2H,t), 122.9 6.75-8.09 (6H,·) __Cl____..__ 105 -CH2CH3 -0CH3 1690,1665, 1.21(3H,t),2.59(2H,q), (Oil) 1385,1245 2.67(2H,t),3.84(3H,s), 4.13(2H.t), _____6.61-7.95(3H.·)__ 106 -CH3 1680,1650, 2.22(3H,s),2.82(2H,t). 141.4- /=\ 1465,1380 4.18 (2H,s), 145.0 · VC1 6.91-7.89(6H,·) ci _ j 1690,1645. 2.82(2H.t), 186.3- /=\cl 1475,1380 4.12(2H,t), 187.9 7.20-7.70 (6H,·) ci 1Ö8 -CF3 1790,1640, 2.90(2H.t). 136.2- /=\ 1335,1175 4.20(2H,t), 140.2 7.18- 8.1K6H,·) ci Γ09 -COCHs 1695.1640, 2.45(3H.s), 135.9- /\cl 1420,1370 2.90(2H,t), 139.9 4.25 (2H,t), C1___7.19-8.1K6H,·)__ 110 -0CH3 1680,1650, 2.83(2H.t), 99.6- _/=Vcl 1460,1380 3.65(3H.s), 101.3 4.21 (2H.t), I C1___ 6.61-7.98 (6H,b)__
Taulukko t4 (jatkuu) 42 -’n o 71 iSsIf R1 R6 tlR(KBr,cm-1 )| NMR(CDC13. pp·) So ho._____rc) 111 _ f-N(CHa) s 1670,1640 . 2.80(2H,t), 177.7- 1460,1365 2.87(6H,s), 179.7 cl^ 4.24(2H,t), _____6.38-7.92(6H,n)__ 112 _ -COOCHa 1720.1615, 2.80(2H.t), 174.9- -Qci 1480.1390 3.75(3H,s), 177.0 C1W 4.22(2H,t), _____7.16-7.98(6H,a)__ 113 F 1695,1645, 2.82(2H,t), 106.8- _/=\ 1480,1360 4.25(2H,t), 109.0 6.67-8.09 (8H, a) ΓΪ4 -SCHa 1680.1640, 2.23(3H.s), 113.2- 1470,1385 2.82(2H.t), 117.2 4.14(2H,t), ____6.91-7.91(6H,a)__ 115 -SOaCHa 1660,1380, [DHSO-de^XU] 191.6- /=VC1 1220,1155 2.96(2H.t),3.02(3H,s). 195.6 4.19(2H,t), _______7.36-8.16(6H,a)__ 116 -SXH3 1660,1385 , 2.55(3H,s), 183.3- /=\cl 1240,1055 2.91 (2H,t). 186.8 "V^ 4.01 (2H,t), __^___ 7.33-8.16(6H,a)__ 117 ~F 1660,1595, 2.34(3H,s), 93.5- _/=\ 1480,1360 2.77 (2H,t), 96.3 4.12(2H. t), __]___ 6.73-8.04(7H,a)__ 118 -N0j 1700,1660, 2.77(2H.t), 180.9- /=\cl 1475,1340 4.02(2H. t), 183.1 7.04-7.79(6H,a) ci Γΐθ~Ί I-OCHa | 1680,1635 , 2.27(3H.s),2.76(2H,t). 112.2- /=\ 1485,1370 3.54(3H,s).4.25(2H,t), 116.0 h;M 6.60-8.01 (7H,b) 120 -0CH3 1680.1640, 2.81(2H.t), 167.2- _/=\ 1440,1365 3.50(3H,s),4.32(2H, t), 168.4 6.33-8.02 (8H, a) Λ .. . ____ 43 90071
Taulukko 14?^tfatkuu) ϋΧ R* R® jlR(KBr,cm-1 )| NMR(CDCla. ppb) sP.~
HoT_____(°C) Ϊ2Ϊ"Ί Br 1690,1640. 2.84(2H,t), 152.0- /=\ 1470,1370 4.28(2H,t), 156.7 7.21-7.89(8H,·) m Br 1695,1640, 2.33(3H,s), 111.7- J=\ 1445,1370 2.78(2H,t), 116.2 4.13(2H,t), ______6.98-7.92 (7H,·)__ 123 I 1695,1645, 2.32(3H.s), 145.4- /=\ 1405,1375 2.79(2H,t), 147.8 4.17 (2H, t).
__^____7.19-7.78(7«,·)__ 124 I 1685,1640, 2.83(2H.t), 161.8- J=\ 1460,1380 4.26(2H,t), 163.0 7.18-7.75 (8H,·)
Taulukko 15 44 9 G O 71 Χό: : COR1 3sijn R1 |R2 |R3 I R5 R6 IR(KBr, NMR(CDCla. sp.
Ho.______ca-1)_ppa) (°C) 125 -C(CHa) 3 H H Cl Cl 1705. 1.42(9H,s), 141.9 1655, 2.77(2H,t), 1460, 4.17(2H,t), 146.1 1160 7.82(lH,s), ________7.98(lH,s)__ 126 H H Cl Cl 1700, 2.78(2H,t), 153.7 1660, 4.16(2H,t), -\J-C1 1450 , 7.20-8.02(5H.a) 160.6 ci 1390 Ϊ27 " H" "H F Cl 17ÖÖi 2.91(2H.t), 162.8 1650, 4.10(2H,t), 1480 , 7.21-7.79 165.5 1385 (SH,·) ci 128 W~H F Cl 1695i 2.84(2H,t), 152.7 1640, 4.25(2H,t), 1470 , 7.29-7.81 154.8 1360 (7H,a) 129 H H Cl Cl 1695i [DHSO-de) 135.3 1660, 2.33(3H,s),2.82 -O 1450, (2H,t) ,3.97(2H,t), 139.1 h3c 1380 7.22-7.86 _]_L_1_J_ (6H,a)_
Taulukko 15 (jatkuu) % 45 90071 R1 IR2 IR3 I R5 I R6 I IRttBr. NHR(CDC13. \~Sp~
No.______ca-1)_ppb) (*C) Ϊ30" H H Cl Cl 1660 . 2.73(2H,t). 162.7 1630. 4.07(2H.t), \J 1440, 7.21-7.75 163.9 1330 (7H,a) Ϊ3Ϊ” H H F F im 2.70(2H,t), 130.5 1660, 4.02(2H,t), -(]} 1440. 6.71-7.78 131.7 1380 (7H,n) 132 H~~H F F 17ÖÖ, 2.69(2H,t), 141.8 /=^ 1660 . 3.82(2H.t), -\y*cl 1500. 6.79-7.40 145.0 ci 1395 (5H.a) Ϊ33 Η~~Η F F im 2.20(3H,s), 100.4 1650, 2.67(2H,t), -(~) 1495. 3.83(2H,t). 102.1 h3cW 1385 6.87-7.69 ____________(6H,a)__ 134 H H Br Cl 1695. 2.33(3H,s), 161.7 1660. 2.78(2H,t), -(=) 1450. 4.12(2H,t). 165.4 h3c 1370 7.16-8.26 ....: ________(6H.a)__ ' 135 H H Br Cl 1700. 2.85(2H,t), 191.8 : /=\ 1660. 4.11(2H.t).
Λ-S 1450 . 7.19-8.22 194.7 ! C1 1390 (5H,a) : Ϊ36 ΪΓΊΓ^Οΰ Cl 169Öi 2.32(3H.s), 114.6’ :Y: 1655 . 2.35 (3H,s), J=\ 1470 . 2.78(2H,t), 119.7 1365 4.13 (2H, t), 3 7.18-7.88 ________(6H,a)__ 137 H H -CH3 Cl 1695. 2.35(3H,s), 123.5 : " : «v 1660 . 2.82(2H.t), :Y: 1470. 4.13(2H,t), 127.5 / . Cl 1390 7.20-7.86 :.Y |_|_111 _ (5H,a)__ 46 90071
Ta ui vrkko 15 (jatkuu)
Esiin V IR2 IR3 I Rs R6 IRCKBr. NMR(CDC13, Sp.
Ho._______ca-1)_ppb) (°C) 138 H H Br Cl 1700, 2.82(2H,t), 178.1 1660, 4.24(2H,t), -φ 1455, 7.24-8.21 180.2 1370 (7H,a) Ϊ39 H H~ -CH3 Cl 1695^ 2.32(3H,s), 153.8 1650, 2.80(2H,t), 1480 , 4.24(2H,t), 158.3 1365 7.05-7.82 ________(7H,a)__ 140 H H Cl F 1695, 2.36(3H,s), 83.8 — 1660, 2.78(2H.t), -\J 1480 , 4.12(2H,t), 87.9 HJC 1360 7.00-8.10 ________(6H,a)__ 141 H H Cl F 1695, 2.82(2H,t), 116.9 1660 , 4.08(2H,t), -\J- ci 1480 , 7.10-8.12 118.9 ci 1380 (5H,a) 142 ΪΓΊΓ-OCH3 -OCHs 1675. 2.25(3H,s), 179.5 1640, 2.78(2H,t), 1405, 3.52(3H,s), 181.3 -O 1335 3.87 (3H,s),
Hac 4.24(2H,t), 7.02-7.40 ______(6H,·)__ 143 -C(CH3)3 -CH3 H Cl H I 1700, (l.27 (3H.d), 103.1 1660, 1.40(9H,s), 1480, 2.86(2H,d), 105.7 1180 4.91 (lH.a), _____^_|_[7.36-7.89 (3H, a)__ 144 ' fClh H Cl I H 1700, 1.31 (3H,d), 131.3 1650, p.00(2H.d).
-Q-C1 1480, 5.37(lH,a), 132.7 1340 5.60-7.91(7H.m) 4
Taulukko 16 47 90071
a 5 N0S03K
ω I .
COR1 g<5j_L vhdTsfte”^-* IR(KBr,cm-1) NMR(DMS0-d6> ppb) riaj .
Ho. No.______(°C) L45 y=Y 6-Cl I 1650,1240, 2.83(2H.t),3.75(2H.t). 154.0 — “yj^1 900 7.13-7.91 (6H.1) __Cl_____ 146 -OCHa 6-Cl 1710,1400 , 2.78 (2H.t),3.70(3H.s), 185.0 — 1250 3.78(2H,t),7.31-7.85 ______(3H,a)__ 147 -CH3 6-Cl 1660,1400, 2.21(3H.s),2.79(2H,t). 152.8 — 1240 3.80(2H.t),7.40-7.85 ______(3H,a)__ 148 -CH2CH3 6-Cl 1660,1395, 0.97(3H,t),2.49(2H,q), 204.7 2 1285 . 2.70(2H,t),3.74(2H,t), ______7.25-7.81(3H,a)__ 149 -(CH2)3CH3 6-Cl 1660,1270, 0.86(3H,t),1.27(2H,·), 137.8 _ 1245 1.42(2H.a),2.49(2H,t), 2.76(2H,t) ,3.79(2H,t), ______7.31-7.86(3H,a)__ 150 -(CH2)7CH3 6-Cl 1670,1395, 0.87(3H,t),1.00-1.82 123.0 _ 1260 (12H,»),2.56(2H,t), 2.73(2H,t),3.77(2H,t), ______7.26-7.85 (3H,·)__ 151 -CHaCH(CH3)2 6-C1 1655.1390, 0.88(6H,d),2.39(2H.d), 139.3 _ 1250 2.72(2H,t),3.23(lH,n), 3.77(2H.t),7.26-7.79 _____(3H, )__ 152 -C(CH3)3 6-Cl 1640,1405, 1.29(9H,s),2.73(2H,t), 170.5 — 1240 3.83(2H,t),7.25-7.75 ______(3H,·)__ 153 -CH2CH2CI 6-Cl 1655,1400, 2.76(2H,t),3.04(2H,t), 192.9 — 1245 3.06(2H,t),3.80(2H,t), ____7.32-7.86(3H,a) 154 -C(CH3) 2- 6-Cl 1650,1400, 1.37(6H,s) ,2.76(2H,t) .1 187.8 — -CH 2C1 1260 3.78(2H,s),3.84(2H,t), __[__|_ 7.26-7.75 (3H, a)
Taulukko 16 (.jatkuu) __________ 48 9 0 071 n Yhdiste R5 IR(KBr.ce-1) NMR(DMS0-d6. ppb) haj.
No. Ho.______(°C) 155 -CHzCHz- 6-Cl 1740.1680, 2.76(2H,t),3.29(4H.s). 140.7 — -C02CH3 1285 3.53(3H,s),3.89(2H,t), ______7.32-7.90 (3H.·)__ 156 -CH2OCH3 Γδ-Cl 1660.1410. 2.80(2H.t),3.29(3H,s). 210.7 — 1230 3.73(2H,t),4.26(2H,s), _____ 7.34-7.89(3H,a)__ 157 6-Cl 1660.1420. 0.89(4H,a),1.98(1H,·), 221.7 — -<J 1260 2.72(2H.t) ,3.86(2H.t).
______7.42-7.82(3H,a)__ 158 6-Cl 1650.1400, 1.09-1.87(UH.m) .2.70 167.9 — -Γ) 1260 (2H.t) ,3.79(2H, ,t), ______7.41-7.83(3H.i)__ 159 _ 6-Cl 1660.1390. 2.66(2H,t),3.79(2H.t), 155.7 — -ch2“0 1240 3.88 (2H.s).7.05-7.79 ______(8H,·)__ 160 _ 6-Cl 1650.1380, 2.78(2H.t),3.90(2H.t). 169.5 — ~ch=ch-C) 1215 6.98(1H.d) ,7.60(lH,d), _____ 7.30-7.87(8H.·)__ 161 _ _/=\ 6-C1 1645·1380· 2.81 (2H,t) ,3.82(2H.t), 185.7 ______1250 6.81-7.81 (8H.«)__ 162 6-Cl 1660.1385, 2.86(2H,t).3.83(2H.t), 231.8 ~ ___1280 6.89-8.52(7«,i)__ 163 6-Cl 1640,1420, 2.83(2H,t),3.93(2H,t), 199.4 — JQ! 1280 6.90-7.30(4H,i),7.66- ____ 7.85(2H,i)__ 164 ΖΓ 6-Cl 11640,1480 , 2.82(2H,t) ,3.46(3H,s), 107.2 — 1280 3.63(2H.t) ,6.80-7.85 ___Hj£^____(7H,i)__ 165 ΖΓ 6-Cl 1640,1380 , 2.81 (2H.t) ,3.70(3H,s), 130.1 — 1250 3.83(2H,t) ,6.70-7.76 ______(7H, )__ 166 6-Cl 1655.1480, 2.82(2H,t),3.62(2H,t), 151.8 — -O 1240 7.15-7.90 (7H,a) ciW__ 167 ΖΓ 6-Cl 1655,1380, 2.83(2H,t),3.82(2H.t), 207.3 9 -\J-ci 1280 6.78-7.80 (7H. a) Ϊ68" -CH2CH3 "6-Br 1660,1400, 1.02(3H.t),2.47(2H.q), 206.8 — 1260 2-73(2H.t),3.76(2H.t), _____ 7.45-7.92 (3H,a)__ 169 /=x 6-F 1655,1495, 2.81(2H,t),3.53(2H,t), 159.0 — “V/C1 1280 7.29-7.67 (6H, a) ci 90071 4 9 iraii.lHftftn liL-14 ar.fr,kuu) ,---.-r------- isin Yhdislte R1 R5 IRlKBr.cn-1) NMR(DMSO-d6. ppb) Ha j . .
Ho. No.______(°C) 170 -CHsCHs B-0CH3 1640.1400. 1.01(3H,t),2.47(2H,q). 159.6 _ 1245 2.71 (2H.t),3.72(2H,t), 3.76 (3H,s),6.83-7.45 ______(3H,b)__ 171 -CH2CH3 6-H 1660,1400, 0.99(3H,t).2.43(2H.q), 90.5 — 1250 2.72(2H,t),3.73(2H.t).
______7.12~7.89(4H,a)__ 172 5-Cl 1650,1450. 2.93(2H,t),3.80(2H,t), 229.0 — "O'01 1250 6.60-7.45 (7H.·) Ϊ73 -CH2CH3 ^Cl 1655,1395, 1.00(3H,t) ,2.44(2H,<?), 126.2 — 1250 2.83 (2H,t),3.69(2H,t), _____7.32C3H.·)__ 174 -C(CH3)3 5-Cl 1650,1400, 1.23 (9H.s),2.83(2H,t), 178.0 1 1270 3.77(2H,t),7.25(3H,a) 175 /=\ Irti 1650,1380, 2.24(3H,s),2.97(2H,t), 146.2 “ — 1240 3.80(2H,t), _______6.86-7.44 (7H, a)__ 176 6-Cl 1640,1370 2.23(3H.s),2.84(2H.t), 174.7 — \J 1235 3.82(2H.t), I j h3c _ 6.97-7.96 (7H,·) so ) 0 0 71
Taulukko 17
N0S03K
¢0
P 6 I
R COR*
Ssiia Yhdiste R> Tr® |IR(KBr.ci-,)| NHR(DMS0-d6. ρρ·) ΠΰΓΓΓΤ No.l Ho.______(°C) 177 «-v 8-Cl 1665,1395, 2.82(2H,t),3.55(2H,t), 207.0 — V/C1 1250 7.05-7.95 (6H.·) ___Cl_____ 178 -CH2CH3 8-Cl 1660,1380, 0.99(3H,t),2.47(2H.q). 150.0 — 1240 2.74(2H,t),3.48(2H,t), _____7.10-7.85(3H,i)__ 179 -C(CH3)3 8-Cl 1660,1280, 1.32(9H,s),2.77(2H,t), 187.6 5 1250 3.80(2H,t),7.05-7.82 ______(31U)__ 180 8-Cl 1650,1450 , 2.80 (2H.t),3.27(2H,t), 170.6 — -<>ci 1280 7.12-7.90 (7H,i) 181 -CHjCHs Tel 1660.1395, 1.02(3H,t) ,2.48(2H.q), 152.1 3 1245 2.77(2H,t),3.76(2H.t), _____7.15-7.96(3H,·)__ 182 -C(CH3)3 7-Cl 1650,1395, 1.30(9H,s),2.76(2H,t), 247.3 4 1240 3.87 (2H,t),7.10-7.90 _____(3H, )__ 183 -C(CH3)2- 7-Cl 1660,1415, 1.38(6H.s).2.77(2H.t), 170.6 — -CHsCl 1255 3.83 (2H.s).3.88(2H,t), ______7.10-7.88(3H,n)__ 184 _ 7-Cl 1660,1385 , 3.84 (2H,t),3.68(2H.t). 154.9 — -Q 1240 7.12-8.00 (7H,a) ___ci_____ 185 _ 7-Cl 11660.1380, I 2.87(2H,t),3.79(2H.t), 171.2 " — 1280 7.05-7.95 (7H,a) ___ci_____ 186 Tel 1660,1495 . 2.83(2H.t) .3.81 (2H.t), 111.3 10 -O'01 1280 6.95-7.91 (7H, a) 51 9 0 0 71
Tan 1-nlfVn 17 MjfVnn'__ i:siri^hdis':e R‘ R6 |IR(KBr.ca»-1) HHR(DMSO-de. ppi) ΓΗ ^ .
No. Ho.______' TO
Ϊ87] /=* 7-Cl 1650.1390, 2.80 (2H.t),3.46(3H.s), 173.0 — 1250 4.09(2H.t) .6.79-7.89 ___^____(7H,b)__ 188 /=v 7-Cl 1655,1385, 2.80(2H,t),3.80(2H,t), 163.5 _ 1245 6.90-7.92 (7H.·)
F
Ϊ89 1ΞΓ ΤΪΠ 1670,1395 , 2.34(2H.t),3.57(2H,t), 205.5 13 1245 6.95-7.95 (7H,i)
Br Ϊ90 _y=x ΉΪ 1670,1520, 2.81 (2H,t),3.70(2H,t), 248.1 — 1235 7.10-8.30 (7H.«)
OjN
Ϊ9Ϊ 1ΞΓ TH 1660,1530 , 2.79 (2H.t) ,3.47(2H,t), 190.5 12 -i/N°2 1240 7.09-8.40 (6H.·)
Cl Ϊ92 /*y TMir 1670,1400 , 2.86(2H,t),3.64(2H,t), 206.2 _ 1250 7.24-7.86 (6H,i) ___Cl_____ 193 /=\ 7-F 1660,1395 , 2.80(2H,t) ,3.59(2H,t), 159.5 7 Λ-? 1240 6.80-8.00(6H,·)
Cl Ϊ94 -CHjCHs 7-OCHa 1660,1390, 1.02(3H,t),2.52(2H,q), 149.5 1240 2.71(2H,t),3.72(2H,t), 3.77(3H,s)»6.69-7.85 _____(3H,b)__ 1951 7-Cl 1645,1370 1.29(9H,s),2.81(2H,t), 193.5 — 1245 3.82(2H,t), _ W____6.96-7.92 <7H,m)__ 1961 1ΞΓ 7-Cl 1670,1390 2.21 (3H,s) ,2.80(2H.t), 184.7 21 \jTCi 1225 3.69 (2H, t), _ ch3 _ 7.09-7.91(6H,a)__ 197 “ TCI 1670.1375 |2.85(2H,t), 166.7 — 1255 3.87 (2H.O, _____6.99-7.98 (8H,b)__ Ϊ98 7-Cl 1660.1390 2.30(3H,s), 195.2 _ -^ch3 1240 2.80 (2H.t) ,3.70 (2H,t), ___^____7.11-7.90(6H,·)__ 199 7-Cl 1650,1370 2.78(2H.t), 169.7 — fY*) 1240 3.66 (2H,t), _______7.02-7.87(10H,a)__ 200 7-Cl 11650,1380 2.87 (2H,t), 188.2 — ΌΟ 1255 3.86(2H,t), __|____[___J_ 7.01-7.96O0H.·) 52 ί Π 071
Taulukko 17 (jatkuu) 3si;n Yhdiste R1 R6 IR(KBr,ca-1) HMR(DMSO-de. PP·) HajT~
Ho. Ho,______(°C)‘ 201 _ 7-Cl 1660.1385, 2.89(2H.t). 170.0 — -O 1240 3.60(2H,t) ,7.06-7.98 ___i______(7fU)__ 202 «rv 7-CHa 1655,1395, 2.15(3H,s),2.82(2H,t), 158.6 — 1240 3.70(2H,t), ___ci___ 6.85-7.83(6H,a)__ 203 — 7-1 1650,1400 , 2.87(2H,t) ,3.79(2H.t). 190.4 — 1240 7.30-7.88 (6H, a) ___Cl_____ 204 7-CFs 1640,1380, 2.89(2H,t),3.70(2H.t), 179.7 — 1210 7.29-8.17 (6H, a) ci 205 ~J=\~ 7-COCH3 1655,1395. 1.99(3H,s) ,2.88(2H,t). 160.4 — l220 4.07 (2H,t), ___^___7.30-7.91(6H,a)__ 206 /=\ 7-OCH3 1650.1400 , 2.84(2H,t) ,3.50(3H.s). 149.8 — ~V-/C1 1250 3.75(2H,t), ___ci____6.60-7.81 (6H,a)__ 207 — 7- 1640,1395, 2.72(6H,s),2.80(2H,t), 188.6 — *^TC1 H (CH3) 2 1215 3.89(2H.t), ___ci___ 6.47-7.79(6H,a)__ 208 „ 7-C02- 1725,1655, 2.83(2H,t),3.72(2H.t). 182.2 — 1 CH3 1395,1260 3.78(3H,s), ___ci___ 7.38-8.06(6H,a)__ 209 __ 7-OH 1640,1405, 2.76(2H,t), 209.6 — 1240 3.72(2H,t), ___ci___ 6.45-7.69 (6H, a)__ 210 “ P7-F 1660.1385, I 2.80(2H, t) ,3.78(2H,t), 148.9 — 1250 6.57-7.89 (8H,a) 2ΪΪ “ 7-SCH3 1650,1390 , 2.21 (3H,s) ,2.90(2H.t). 177.7 " — “V/·01 1240 3.70 (2H. t), _I_ Cl_r__ 7.00-7.90 (6H. a) 212 ~ZT (7-SO2- 1655,1405, I 2.97(2H,t),3.06(3H,s), 191.5 — CH3 1235 3.73(2H,t), ___ci____7.45-8.17(6H,a) 213 ~ [7-SO- 1650,1390 , 2^61 (3H,s) ,3.11 (2H,t) .1 172.3 " _ ~y-y Cl CH3 1240 3.92(2H.t), __ci :____7.45-8.16(6H,a) _ 214 7-F 1660,1380, 2.22(3H,s),2.83(2H,t), 179.3 — 1250 3.79(2H,t), 1 H?c _6.95-8.07(7H,a) 53 :/0071
TauluHko 17 (jatkuu) ____
Esin Yhdiate Re IiMKBr.c»-1) NMRiDHSO-de. ppm) Kai.
Ho. Ho.______CC) 215 _/=\ 7-HO2 1640.1405 , 2.95 (2H.t), 226.6 — C1 1260 2.78(2H,t) ,7.50-8.32 ___^____(6H.·)__ 216 «v 7-OH 1610,1390, 2.23(3H.s),2.79(2H,t). 196.7 — "O 1240 3.76(2H,t), __h3<= _ 6.56-7.82 (7H,»)__ 217 “ 7-OH 1610,1395, 2.82(2H,t),3.85(2H.t). 182.7 — -O 1245 6.29-7.80(8H,·), _____9.68 (1H, s)__ 218 __ 7-Cl 1645,1480. 2.87(2H.t),3.77(3H.s). 189.4 ~ 1260 3.87 (2H,t), ___ochj____6.94-8.02 (7H,·)__ 219 _ 7-Cl 1635,1390. 2.88(2H,t), 205.2 — 1240 3.88(2H.t).
__of___6.81-7,98(7H,·)__ 22Ö1 7-Br 1645,1380 , 2.88(2H,t), 168.4 — \J 1245 3.88(2H,t).
______7.22-7.95(8H,·)__ 221 /=\ 7-Br 1655,1380 , 2.22(3H,s) ,2.83(2H,t), 197.9 — 1225 3.78(2H,t), ___fsf___ 7.24-7.92(7H,a)__ 222 7-Cl 1655,1395, 2.93(2H,t),3.90(2H,t), 208.9 _ /=»» 1215 7.20-7.62(3H,*) ,7.95- 8.06(2H,i),8.70-8.77 ______(2H,·)__ 223 7-Cl 1650,1385 , 2.89 (2H,t),3.90(2H.t). 190.2 _ J=\ 1250 7.11-7.58(3H, ) .7.74- 8.08(3H,·) ,8.53-8.62 ______(lH.n)__ 224 7-Cl 1640,1405, 2.91(2H.t),3.80(2H,t). 242.0 _ 1225 7.24-7.53(2H,·),7.90- 8.09(3H,«) ,8.88-8.98 ____(2H b)_L___ m\ «=v 7-1 1650,1375. 2.22 C3H. s). 2.82 C2H, t). 174.2 — ~\J- 1240 3.76(2H,t).
__fjf____7,17-7,79 (7H,·) 226 _ 7-1 1640,1360, 2.87(2H,t), 194.1 — -O 1240 3.87(2H,t), :_____7.19-7.77 (8H,n)__ 227 «rv 8-Cl 1650,1370, 2.42(3H.s),3.84(2H.t), 179.2 — 1245 3.55(2H.t), _1 H|C _1 7.12-7.98 (7H, a) 54 ' 5 Π ^ 7 1
Taulukko 17 (jatkuu) __' -·! t: / ι _
Esin Yhdiste R1 R6 IRiKBr.cm-1) NMR(DHSO-de, ppa) Ha j . 1
Ho. No.______CC) 228 7-Cl 1660.1380, 2.90(2H.t),3.93(2H.t), 174.6 N 1250 7.22-7.33(2H. a).7.95( _ lH,d) ,8.59-8.63(lH,a), 8.75(lH.d),8.97-9.04( ______IHji)__ 229 7-Cl 1640,1405 . 2.89 (2H.t),4.00(2H,t). 160.7 — XP 1240 7.05-8.03 (6H, a).
230 7"Ci 1640.1405, 2.87(2H.t), 155.8 — \Ί] 1240 3.93 (2H,t), ___f____7.09-8.02 (6H,a)__ 231 7-Cl 1665,1400. 2.85(2H.t),2.34(3H.s). 192.0 — -\J-c«j 1365,1255 3.86(2H,t), ______7.08-8.02 (7H, a) * 232 7-C1 1660,1350 , 2.90(2H,t), 168.0 — 1250 3.87(2H,t), ___^___7.19-8.36 (7H, a) *_ 233 7-Cl 1655,1410. 2.89(2H,t),3.69(2H,t), 232.0 — “V/ 1220 7.23-8.28 (7H, a), f3c * 234* /=v ΉΙ 1670,1365, 2.85 (2H.t),2.32(3H,s). 134.0 — 1255 3.86(2H,t), ___^____7.14-8.26 (7H, a) »_ 235 /=\ 7-Cl 1670,1415. 2.85(2H,t), 203.0 — 1390,1255 3.68(2H,t), ___c* C1____7.22-8.27 (6H,a) S_ 236 _/=\ 7-Cl 1660,1375 , 2.20(3H,s) ,2.30(3H,s), 138.0 — \jTCH3 1245 2.82C2H, t) ,3.75(2H,t), __H3C____7.09-8.03 (6H, a) »_ 237 ~ci 7-Cl 1660,1405, 2.84(2H,t). 177.8 — -O 1230 3.56 (2H, t), ___ci_____7.17-8.13 (6H, a) * _ 238 F 7-Cl 1660,1380, 2.83(2H,t). 185.0 22 -Q 1270 3.56 (2H. t), ___t___7.03-8.02(6H,a) *_ 239 7-Cl 1660,1375, 1.14(3H,t),2.59(2H.q),| 175.9 24 1240 2.80 (2H, t) ,3.73 (2H, t), __^____6.91-8.02 (7H, a) *_ 24Ö1 /=x 7-Cl· 1650,1385, 1.25 (3H,t).2.90(2H,t), 138.0 — 1245 3.76(2H,q) ,3.76(2H,t), __ Hsc^° _1 6.87-7.99(7H,a) *_ NMR-spektriarvot, jotka on saatu 60 MHzrssa, on merkitty tähdellä (*).
55 90 0 71
Taulukko 17 (jatkuu)
Eskm YhdisteR1 R6 |lR(KBr.ca-‘)| HHR(DMSO-de. ppb) Uaj.
Ho J No. f_____(°C) 24Ϊ] ITT 7-Cl 1650.1415. 2.83(2H.t),3.65(6H.s), 129.0 — 1380.1280 3.83(3H,s), __h3co ooh 3____6.77-7.99 (5H.·) *_ 242 /=S. 7-C1 1660.1385 . 2.81 (2H,t) ,3.64(3H.s). 127.0 23 “V-f 1270 3.80(3H,s), __»ico oCH*____6.84-8.01 (6H,a) *_ 2431 «v 7-Cl 1660,1380. 2.14(3H.s),2.25(3H,s), 151.0 — -yf 1250 2.80(2H,t) ,3.71 (2H,t), ___h3c CHj____7.16-8.03 (6H. a) *_ 244 — 7-Cl 1655,1380, 2.87(2H.t), 116.0 — 1255 3.85 (2H, t), __ f 1 I_7.16-8.04 (7H, a) «» NMR-spektriarvot, jotka on saatu 60 MHz:ssa, on merkitty tähdellä (*).
Taulukko 18 56 913071
N0S03K
R5Oö:Ri COR1
Estin «hdid te V I R2 I R3 I R6 I R6 [ IR(KBr, NHR(DMS0-d6, Haj .
Ho· No._______ca-1)_ppa) (°C) 245 H H Cl Cl 1660 , 2.79(2H.t), I 137.5 17 /=\.cl 1395, 3.53 (2H,t), 1245 7.29-7.93, ___^_______(5H,a)__ 246 -CH3 H Cl H 1620, 0.99(3H,d). 168.7 1480, 2.81(2H,d), _ _/=\cl 1260 4.82 (1H,), 7.05-7.82 _________(TIU)__ 247 -C(CH3)3 -CH3 H Cl H 1650, 1.01(3H,d), 159.6 1410, 1.30(9H,s).
1280 2.74(2H,d), 16 4.82(1H,a), 7.28-7.80 _________(3H,a)__ 248 H -CH3 Cl H 1650, 1.10(3H,d), 196.7 1395, 3.48(2H,d), 8 -O ci 1280 3.60(lH,a), ci 7.15-7.85 _____I___(6H,a) 249 H H F |C1 1665, 2.83(2H,t), 221.7 1395. 3.55 (2H,t), — -O-e1 1240 7.34-7.73 ci (5H,m) 250 H H H H 1650 , 2.88 (2H,t), 191.8 1400. 3.79 (2H,t), _ \)-cl 1240 7.01-7.98 ci (7H,a)
Taulukko 18 (jatkuu) 57 90071
Esim Yhdlsjte V R2 R3 R6 Re IROCBr. NHR(DMSO-ds. 'uaTT
No. Ho._______cm-1)_ppa) (°C) 25Ϊ1 ΓΊΓ H F Cl 1665. 2.85(2H.t). 212.3 1400. 3.84(2H,t), 19 -\J 1235 7.22-7.76 (7H,·) 252" H" H Cl Cl 1660. 2.29(3H,s), 200.6 _/=\ 1380, 2.81 (2H.t), _ 1225 3.78 (2H.t).
3 7.05-8.98 _________(6H, ) 253 H H Cl Cl 1660 , 2.77(2H.t). 1217.8 1380, 3.72(2H,t), _ -<f0> 1225 7.19-7.80 (7H,m) 254 H H~~F F im 2.85 (2H. t), 181.1 1400 , 3.85(2H,t), _ -\J 1240 7.02-7.90 (7H,m) 255 ΪΓΊΓΤ F 166Ö1 2.85 (2H,t), 160.4 /=Y 1405 , 3.55(2H,t), _ yj’01 1255 7.49-7.91 ci (5H,m) 256 H ΪΓ7 F Ϊ66θ1 2.26 (3H,s), 162.1 _/=\ 1390, 2.82(2H,t), _ 1250 3.73(2H.t).
H3C 7.06-7.96 (6H,«)___ 257 H H Br Cl 1655. 2.28(3H,s), 162.5 1380 , 2.90(2H, t), — 1240 3.81 (2H,t), H3C 7.26-8.27 __11111_ (6H,b)__ 5rf ' /1 i O 7 Ί
Taulukko 18 (jatkuu) __ ~ Esiin Yhdilte R1 I R2 I R3 I R5 I R6 I IROCJBr, HHR(DMSO-d6. «.Kaj . Ho. No. I ____ciH)_ppm) (°C) 258 ΓΊΓ H Br Cl 1660 , 2.86(2H,t), I 164.5 j=\ 1385 . 3.69 (2H,t), — 'S-J'01 1230 7.47-8.15 ci (5H,a) 259 H~ H -CH3 Cl 1645 , 2.20(3H.s). 183.5 1380. 2.30(3H,s), 1240 2.81 (2H,t), 20 Hj?-^ 3.76(2H,t), 7.04-7.86 _________(6H,ii)__ 260 H H -CH3 Cl 1670 , 2.33(3H.s). 218.5 . 1395 , 2.86(2H,t), — \J~C1 1240 3.61 (2H.t), C1 7.38-7.87 _________(5H,a)__ 261 H H Br Cl 1660, 2.87(2H,t), 211.5 1380 , 3.87(2H,t), _ ~C~) 1245 7.30-8.20 (7H,a) 262 ΪΓ H -CH3 Cl 1655, 2.32(3H,s), 202.8 1370 , 2.86(2H,t), _ -ζ*) 1255 3.86 (2H,t), — 7.05-7.89 ________(7H, a)__ 263 ΓΪΓ H Cl F 1665, 2.24(3H,s), 179.3 1380, 2.83(2H,t), _ -O· 1240 3.78(2H,t),
HjC 7.05-8.06 _________(6H, a)__ 264 H H Cl F 1655, 2.84(2H,t), 185.5 1390. 3.69(2H,t), _ 1240 7.42-8.09 ci (5H,a) 265 ΪΓ H -0- -0- 1620. 2.15(3H,s), 164.6* CH3 CH3 1400, 2.84(2H,t), _/=\ 1250 3.25 (3H.s), — 3.76 (3H, s), 3 3.91 (2H,t), 7.12-7.34 __11111_ (6H,a) 59 ') O O 71
Tj&ijjjLkko 18 (jatkuu) «Jim Yhdiite R2 R3 R5 R6 IR(KBr. NMR(OMSO-ds". *a~i .
No. Ho._______cm-1)_ppia) (°C) 266] H H I H I H I 1625. 2.21(3H.s), 136.9 1375, 2.85 (2H. t).
_ 1040 3.82(2H,t),
KjC 6.99-7.99 __11111_(SH.ffi) ' ' rt 4 60 ' ' ..· i
Seuraavassa esitetään tyypillisiä/ mutta ei rajoittavia esimerkkejä tämän keksinnön mukaisen yhdisteen valmisteista.
Valmiste A (kapselit)
Punnittiin 40 g yhdistettä 6, 645 g laktoosia ja 15 g magne-siumstearaattia ja sekoitettiin/ kunnes seos oli homogeeninen. Kulloinkin 350 mg seosta täytettiin sitten koviin gela-tiinikapseleihin n:o 1 kapseleiden valmistamiseksi.
Valmiste B (tabletit)
Punnittiin 50 g yhdistettä 6, 800 g laktoosia, 120 g perunatärkkelystä, 15 g polyvinyylialkoholia ja 15 g magnesium-stearaattia. Sitten yhdisteen 6, laktoosin ja perunatärkkelyksen punnittu määrä sekoitettiin, kunnes seos oli homogeeninen. Sitten seokseen lisättiin polyvinyylialkoholin vesi-liuos ja se granuloitiin märkäprosessin avulla. Rakeet kuivatettiin sitten, sekoitettiin magnesiumstearaatin kanssa ja puristettiin tableteiksi, jotka painoivat 200 mg.
Valmiste C (jauhe)
Punnittiin 100 g yhdistettä 11, 890 g laktoosia ja 10 g mag-nesiumstearaattia ja sekoitettiin, kunnes seos oli homogeeninen, jolloin saatiin 10 %:inen jauhevalmiste.
Valmiste D (rektaalisuppositorio) 100 g yhdistettä 4, 180 g polyeteeniglykoli 1500:a, 720 g polyeteeniglykoli 4000:a jauhettiin hyvin huhmaressa ja muodostettiin suppositorioksi sulattamalla ja valamalla sopivassa muotissa.
Valmiste E (injektio) ei KiC71 1 g yhdistettä 11 liuotettiin 200 ml:aan tislattua vettä injektiota varten. Liuos suodatettiin ja steriloitiin. Kulloinkin 2 ml steriloitua liuosta kaadettiin 5 ml:n ampulleihin ja suljettiin, jolloin saatiin injektiovalmiste.

Claims (7)

62 90 C 71
1. Menetelmä lääkeaineena käytettävän yleisen kaavan (I) 0~R< M: ·· D 6 1 K CO
10 I R1 mukaisen l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-johdannaisen ja sen suolan samoin kuin tämän johdannaisen 15 solvaatin ja suolan solvaatin valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 merkitsee suoraa tai haarautunutta, 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, suoraa tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältävää halogenoitua alkyyliryhmää, 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää, alempialkyylioksi-20 ryhmää, metoksimetyyliryhmää, metoksikarbonyylietyyliryhmää, bentsyyliryhmää, styryyliryhmää, naftyyliryhmää, pyridyyli-ryhmää, tienyyliryhmää, pyratsinyyliryhmää, fenyyliryhmää tai fenyyliryhroää, joka on substituoitu 1-5 substituentilla, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ja joita ovat suora tai 25 haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hyd-roksyyliryhmä, nitroryhmä, alempialkyylioksiryhmä, trifluori-metyyliryhmä tai halogeeniatomi, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia tai metyyliryhmää, R4 merkitsee sulforyhmää, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilai-30 siä ja merkitsevät vetyatomia, halogeeniatomia, hydroksyyli- ryhroää, metyylitioryhmää, metyylisulfinyyliryhmää, metaani-sulfonyyliryhmää, Ν,Ν-dimetyyliaminoryhmää, nitroryhmää, ase-tyyliryhmää, metyyliryhmää, trifluorimetyyliryhmää, metoksi-karbonyyliryhmää tai matoksiryhmää ja aaltoviivoin esitetty 35 sidos merkitsee anti-muodon tai sy_Q-muodon sidosta, tunnettu siitä, että joko 63 0 0 0 71 a) yleisen kaavan (II) D0C R‘ CO 1 R> 10 mukainen l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-johdannai- nen, jossa kaavassa R1, R2, R3, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan yastaava l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-4-oksiimi-johdannainen, joka saatetaan 15 reagoimaan rikkitrioksidin kompleksin kanssa tai b) mainitun yleisen kaavan (II) mukainen l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolinoni-johdannainen saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiini-O-sulfonihapon kanssa orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin tai 20 kaliumasetaatin länsäollessa tai epäorgaanisen emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai natriumkarbonaatin läsnäollessa .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa vähintään toinen tähteistä R5 tai R6 merkitsee 7-asemassa 25 olevaa halogeeniatomia.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, jossa R1 merkitsee fenyyliryhmää, 2-halofenyyliryhmää, 2-metyy-lifenyyliryhmää, 2-etyylifenyyliryhmää, 2-trifluorimetyy-lifenyyliryhmää, 2-metoksifenyyliryhmää, 2-nitrofenyyli- 30 ryhmää, 4-kloorifenyyliryhmää, 2,4-dikloorifenyyliryhmää, 2,4-dimetyylifenyyliryhmää, 2,6-difluorifenyyliryhmää, 2,3-dimetoksifenyyliryhmää, 4-kloori-2-metyylifenyyliryh-mää, 1,1-dimetyylietyyliryhmää tai 2-kloori-l,1-dimetyy-lietyyliryhmää.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, jossa aaltoviivoin esitetty sidos merkitsee svn-muodon sidosta. 64 ;iOG71 <
5. Yleisen kaavan (III) Wc « 1 R* CO R* io · mukainen väliyhdiste, l-asyyli-2,3-dihydro-4(lH)-kino- · linoni-johdannainen l-asyyli-2,3-dihydro-4(1H)-kinolino-ni-4-oksiimi-johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 merkitsee suoraa tai haarautunutta, 3-8 hiiliato-15 mia sisältävää alkyyliryhmää, suoraa tai haarautunutta, 2- 4 hiiliatomia sisältävää halogenoitua alkyyliryhmää, 3- 6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää, metoksi-metyyliryhmää, metoksikarbonyylietyyliryhmää, bentsyyli-ryhmää, styryyliryhmää, naftyyliryhmää, pyridyyliryhmää, 20 tienyyliryhmää, pyratsinyyliryhmää, fenyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka on substituoitu 1-5 substituentil-la, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ja joita ovat suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä, hydroksyyliryhmä, nitroryhmä, alempialkyylioksi-25 ryhmä, trifluorimetyyliryhmä tai halogeeniatomi, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia tai metyyliryhmää ja R5 merkitsee vetyatomia, halo-geeniatomia, hydroksyyliryhmää, metyylitioryhmää, metyy-lisulfinyyliryhmää, metaanisulfonyyliryhmää, N,N-dimetyy-30 liaminoryhmää, nitroryhmää, asetyyliryhmää, metyyliryh mää, trifluorimetyyliryhmää, metoksikarbonyyliryhmää tai metoksiryhmää ja R6 merkitsee halogeeniatomia, hydroksyyliryhmää, metyylitioryhmää, metyylisulfinyyliryhmää, metaanisulfonyyliryhmää, Ν,Ν-dimetyyliaminoryhmää, nitro-35 ryhmää, asetyyliryhmää, metyyliryhmää, trifluorimetyyli ryhmää, metoksikarbonyyliryhmää tai metoksiryhmää.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen väliyhdiste, jossa 65 ;) 0 C 7 1 R6 merkitsee halogeeniatomia.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen väliyhdiste, jossa R1 merkitsee fenyyliryhmää, 2-halofenyyliryhmää, 2-metyy-lifenyyliryhmää, 2-etyylifenyyliryhmää, 2-trifluorimetyy-5 lifenyyliryhmää, 2-metoksifenyyliryhmää, 2-nitrofenyyli- ryhmää, 4-kloorifenyyliryhmää, 2,4-dikloorifenyyliryh-mää, 2,4-dimetyylifenyyliryhmää, 2,6-difluorifenyyli-ryhmää, 2,3-dimetoksifenyyliryhmää, 4-kloori-2-metyyli-fenyyliryhmää, 1,1-dimetyylietyyliryhmää tai 2-kloori-10 1,1-dimetyylietyyliryhmää. 66 90071
FI875771A 1986-05-02 1987-12-30 Foerfarande foer tillverkning av ett 1-asyl-2,3-dihydro-4(1h)-kinolinon-4-oxim derivat till anvaendning som laekemedel FI90071C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10284786 1986-05-02
JP10284786 1986-05-02
JP9278887 1987-04-15
JP62092788A JPS63239270A (ja) 1986-05-02 1987-04-15 １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法、およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤
JP8700276 1987-05-01
PCT/JP1987/000276 WO1987006580A1 (en) 1986-05-02 1987-05-01 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875771A0 FI875771A0 (fi) 1987-12-30
FI875771A FI875771A (fi) 1987-12-30
FI90071B true FI90071B (fi) 1993-09-15
FI90071C FI90071C (fi) 1993-12-27

Family

ID=26434165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875771A FI90071C (fi) 1986-05-02 1987-12-30 Foerfarande foer tillverkning av ett 1-asyl-2,3-dihydro-4(1h)-kinolinon-4-oxim derivat till anvaendning som laekemedel

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4839368A (fi)
EP (1) EP0243982B1 (fi)
AU (2) AU596657B2 (fi)
CA (1) CA1314888C (fi)
DE (1) DE3769358D1 (fi)
DK (1) DK171379B1 (fi)
ES (1) ES2036542T3 (fi)
FI (1) FI90071C (fi)
GR (1) GR3001800T3 (fi)
HU (1) HU199803B (fi)
IE (1) IE60105B1 (fi)
IL (1) IL82399A0 (fi)
NO (1) NO174465C (fi)
NZ (1) NZ220168A (fi)
RU (1) RU1779246C (fi)
SU (1) SU1722227A3 (fi)
WO (1) WO1987006580A1 (fi)
ZW (1) ZW7887A1 (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4839368A (en) * 1986-05-02 1989-06-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives
JP2602037B2 (ja) * 1987-10-31 1997-04-23 持田製薬株式会社 １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物
AU661159B2 (en) * 1992-07-15 1995-07-13 Sumitomo Chemical Company, Limited N-acyldihydroquinoline derivatives, a method for producing the same and their use as herbicides
WO1995034540A1 (en) 1994-06-15 1995-12-21 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic derivatives useful as vasopressin or oxytocin modulators
HN2000000203A (es) 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
GB2532990A (en) 2014-12-05 2016-06-08 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
GB2543498A (en) 2015-10-19 2017-04-26 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013662A (en) * 1974-12-19 1977-03-22 Pfizer Inc. Alkyl and benzyl 6,7-dialkoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-carboxylates
US3976650A (en) * 1975-11-04 1976-08-24 Pfizer Inc. Process for preparing optically active 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid ester analgesics
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
GB2081091B (en) * 1980-07-28 1984-03-07 Mochida Pharm Co Ltd Hypotensive diuretic pharmaceutical compositions containing tetrahydroquinoline derivatives
GB2092130B (en) * 1980-07-28 1984-05-10 Hodogaya Chemical Co Ltd 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
US4421919A (en) * 1980-07-28 1983-12-20 Hodogaya Chemical Co., Ltd. 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
US4521607A (en) * 1981-02-27 1985-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chromanyl glycines
CA1189078A (en) * 1982-07-30 1985-06-18 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Process for producing 4-oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline derivatives and said derivatives produced thereby
DE3416695A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
PH21213A (en) * 1984-10-26 1987-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzene- and pyrazole- fused heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
DE3660255D1 (en) * 1985-04-12 1988-07-07 Ciba Geigy Ag Oxime sulphonates containing reactive groups
US4839368A (en) * 1986-05-02 1989-06-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1987006580A1 (en) 1987-11-05
AU5861890A (en) 1990-11-15
US5077410A (en) 1991-12-31
HUT47912A (en) 1989-04-28
EP0243982B1 (en) 1991-04-17
NO875495L (no) 1988-03-01
ES2036542T3 (es) 1993-06-01
NZ220168A (en) 1990-02-26
DK694487A (da) 1988-03-02
AU630716B2 (en) 1992-11-05
NO174465C (no) 1994-05-11
IE871154L (en) 1987-11-02
US4839368A (en) 1989-06-13
DK694487D0 (da) 1987-12-30
EP0243982A1 (en) 1987-11-04
ZW7887A1 (en) 1987-09-09
DK171379B1 (da) 1996-10-07
AU7244187A (en) 1987-11-05
FI875771A0 (fi) 1987-12-30
NO174465B (no) 1994-01-31
RU1779246C (ru) 1992-11-30
GR3001800T3 (en) 1992-11-23
IE60105B1 (en) 1994-06-01
FI90071C (fi) 1993-12-27
DE3769358D1 (de) 1991-05-23
IL82399A0 (en) 1987-11-30
FI875771A (fi) 1987-12-30
HU199803B (en) 1990-03-28
AU596657B2 (en) 1990-05-10
CA1314888C (en) 1993-03-23
SU1722227A3 (ru) 1992-03-23
NO875495D0 (no) 1987-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5217976A (en) 1,6-naphthyridone derivatives having angiotensin ii antagonist activity
PT94960A (pt) Processo para a preparacao de derivados de quinolina e de composicoes farmaceuticas que as contem
EP0548934A1 (en) Benzamide derivatives
JPS6393765A (ja) 置換されたフエニルスルホンアミド類
JPH0592956A (ja) 窒素複素環式化合物
JPH07121941B2 (ja) ロイコトリエンｄ▲下４▼拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体
US5081121A (en) 4(1h)-quinolone derivatives
FI90071B (fi) Foerfarande foer tillverkning av ett 1-asyl-2,3-dihydro-4(1h)-kinolinon-4-oxim derivat till anvaendning som laekemedel
JP4533148B2 (ja) アデノシンａ３受容体リガンドとしてのイミダゾキノリン誘導体
JP2006508116A (ja) Ｌｔｄ４アンタゴニストとしての新規三環式誘導体
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
US4994468A (en) Imidazoquinolone derivatives
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
EP0905133B1 (en) Tetrazole derivatives as LTD4 and H1 antagonists
US4968680A (en) 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives, process for producing them and use thereof
CN100355748C (zh) 芳酰肼类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途
CA1333286C (en) Methods for producing 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)- quinolinone-4-oxime derivatives
ES2807612T3 (es) Inhibidor de proteína cinasa que contiene un derivado de pirrolopiridazina
JP2001506645A (ja) 新規４−（１−ピペラジニル）安息香酸誘導体、それらの調整方法およびそれらの治療上の利用
JP2001089471A (ja) カルボスチリル化合物及びその医薬用途
JPH0673011A (ja) カルボスチリル誘導体および抗アレルギー剤
JP4057671B2 (ja) フェニレン誘導体
JP4246822B2 (ja) テトラゾール誘導体
CA1100504A (en) S-triazolo [1,5-a] pyridine derivatives
US5484924A (en) Imidazonaphthyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: HODOGAYA CHEMICAL CO., LTD.

Owner name: MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.