FI89364C - FRUIT PROCESSING FOR METHYLENBISPHOSPHONE PHARMACEUTICALS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES - Google Patents

FRUIT PROCESSING FOR METHYLENBISPHOSPHONE PHARMACEUTICALS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES Download PDF

Info

Publication number
FI89364C
FI89364C FI906294A FI906294A FI89364C FI 89364 C FI89364 C FI 89364C FI 906294 A FI906294 A FI 906294A FI 906294 A FI906294 A FI 906294A FI 89364 C FI89364 C FI 89364C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ester
formula
bisphosphonic acid
hydrogen
dimethyl
Prior art date
Application number
FI906294A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI906294A (en
FI906294A0 (en
FI89364B (en
Inventor
Esko Pohjala
Hannu Nikander
Marjaana Heikkilae-Hoikka
Hannu Hanhijaervi
Leena Lauren
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of FI906294A0 publication Critical patent/FI906294A0/en
Priority to FI906294A priority Critical patent/FI89364C/en
Priority to IL100338A priority patent/IL100338A/en
Priority to IE438891A priority patent/IE914388A1/en
Priority to SK629-93A priority patent/SK281788B6/en
Priority to DK92900615T priority patent/DK0563096T3/en
Priority to KR1019930701877A priority patent/KR100233986B1/en
Priority to ES92900615T priority patent/ES2147183T3/en
Priority to AT92900615T priority patent/ATE192451T1/en
Priority to CA002098732A priority patent/CA2098732C/en
Priority to CZ19931198A priority patent/CZ287453B6/en
Priority to DE69132163T priority patent/DE69132163T2/en
Priority to EP92900615A priority patent/EP0563096B1/en
Priority to HU9301779A priority patent/HUT64546A/en
Priority to NZ241041A priority patent/NZ241041A/en
Priority to PL91299979A priority patent/PL169772B1/en
Priority to US08/078,157 priority patent/US5438048A/en
Priority to JP50168492A priority patent/JP3347324B2/en
Priority to RU9193044225A priority patent/RU2079504C1/en
Priority to AU90749/91A priority patent/AU665342B2/en
Priority to PCT/FI1991/000394 priority patent/WO1992011267A1/en
Priority to ZA9110009A priority patent/ZA9110009B/en
Priority to CN91111086A priority patent/CN1030609C/en
Priority to TW080110322A priority patent/TW203054B/zh
Publication of FI906294A publication Critical patent/FI906294A/en
Publication of FI89364B publication Critical patent/FI89364B/en
Priority to NO932254A priority patent/NO301590B1/en
Application granted granted Critical
Publication of FI89364C publication Critical patent/FI89364C/en
Priority to EE9400229A priority patent/EE02948B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids

Abstract

Bisphosphonic acid derivs. of formula (I) and their geometrical, optically active isomers and salts are new. In (I), R1, R2, R3 and R4 = opt. branched, opt. unsatd. 1-10C alkyl, opt. unsatd. 3-10C cycloalkyl, aryl, aralkyl, silyl, SiR3 or H, where at least one or R1, R2, R3 and R4 is H, and at least one is not H; Q1 = H, OH, halo, NH2 or OR1; R1 = 1-4C lower alkyl or acyl; Q2 = opt. branched, opt. unsatd. 1-10C alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl where the O is opt. substd. by one gp.; and N is opt. substd. by 2 gps. from 1-4C lower alkyl or acyl or two gp. on N form opt. saturated or aromatic heterocylic ring or Q2 is opt. substd., opt. partially unsatd. 3-10C cycloalkyl, opt. bonded to opt. branched 1-4C alkylene gp. Specifically claimed are 21 cpds. including (1-hydroxyethylidene) bisphosphonic acid monomethyl (Ia) and monoethyl ester.

Description

8936489364

Menetelmä uusien, farmakologisesti käyttökelpoisten metyleenibisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksiProcess for the preparation of new pharmacologically useful methylenebisphosphonic acid derivatives

Keksintö koskee menetelmää uusien metyleenibisfosfonihappo-johdannaisten, erityisesti uusien alkyyli- tai aminoalkyy-lisubstituoitujen metyleenibisfosfoniesterihappojen ja -esterisuolojen, valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of novel methylenebisphosphonic acid derivatives, in particular novel alkyl- or aminoalkyl-substituted methylenebisphosphonic ester acids and ester salts.

Useissa julkaisuissa on kuvattu metyleenibisfosfonihappoja, niiden suoloja tai joitakin tetraestereitä, mutta vain harvoja mainintoja on vastaavista vajaaestereistä, tri-, di- ja monoestereistä.Methylenebisphosphonic acids, their salts or some tetraesters have been described in several publications, but few mention is made of the corresponding deficient esters, tri-, di- and monoesters.

Metyleenibisfosfonihappojen tetraestereiden valmistusta on kuvattu julkaisuissa: EP 0 221 611; J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2266 ja 2272; J. Am. Chem. Soc. 84, (1962) 1876; J. Org. Chem. 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843 ja Phosphorus, Sulfur andThe preparation of tetraesters of methylenebisphosphonic acids is described in: EP 0 221 611; J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2266 and 2272; J. Am. Chem. Soc. 84, (1962) 1876; J. Org. Chem. 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843 and Phosphorus, Sulfur and

Silicon 42, (1989) 73.Silicon 42, (1989) 73.

Keksinnön mukaisesti on havaittu, että uudet substituoidut metyleenibisfosfonihappojen vajaaesterit ja niiden suolat ovat monessa tapauksessa ominaisuuksiltaan parempia kuin vastaavat bisfosfonihapot ja -suolat johtuen niiden paremmasta kinetiikasta ja käytettävyydestä, niiden kyvyn osallistua kompleksinmuodostajina elimistön aineenvaihdunnan säätämiseen ollessa säilynyt.According to the invention, it has been found that the novel substituted methylene bisphosphonic acid esters and their salts in many cases have better properties than the corresponding bisphosphonic acids and salts due to their better kinetics and utility, their ability to participate as complexing agents in regulating metabolism.

Ne soveltuvat hyvin kalsiumin ja muiden, etenkin kaksiarvoisten metallien aineenvaihduntaan liittyvien häiriöiden hoitoon. Niitä voidaan käyttää sekä tukirankosysteemin sairauksien, etenkin luunmuodostumis- ja purkautumishäiri-öiden, kuten osteoporoosin ja Paget'n taudin, että myös pehmytkudosten sairauksien, kuten saostumis-, mineralisoi-tumistilojen ja luutumishäiriöiden hoitoon.They are well suited for the treatment of disorders of calcium and other metabolism, especially of divalent metals. They can be used both for the treatment of diseases of the musculoskeletal system, in particular disorders of bone formation and discharge, such as osteoporosis and Paget's disease, as well as for the treatment of soft tissue diseases, such as precipitation, mineralization conditions and ossification disorders.

2 093642 09364

Toisaalta pyrofosfaatin analogeina uudet substituoidut metyleenibisfosfonihappojohdannaiset samoin soveltuvat elimistön (pyro)fosfaatin toimintojen häiriöiden hoitoon, mukaanlukien ne toiminnot, joissa aktiivinen, mutta häiriölle altis tai väärin toimiva orgaaninen osa on liittyneenä (pyro)fosfaattiin tai vaikuttaa metallikomplek-sina tai viimemainittujen yhdistelmänä.On the other hand, as substituted pyrophosphate analogs, the novel substituted methylenebisphosphonic acid derivatives are likewise suitable for the treatment of disorders of the body's (pyro) phosphate functions, including those in which the active but disruptive or dysfunctional organic moiety is attached to the (pyro) phosphate or acts as a metal complex.

Uudet bisfosfonaatit säätelevät joko suoraan tai välillisen mekanismin kautta sekä elimistön nesteissä vapaina olevaa että kudoksiin sitoutuvaa, kudoksissa toimivaa ja niistä vapautuvaa kationien ja/tai pyrofosfaattiyhdisteiden laatua ja määrää. Täten ne kykenevät säätelemään solujen aineenvaihduntaa, kasvamista ja tuhoutumista. Tällä perusteella niillä on käyttöä esim. luussa esiintyvän syövän ja sen etäispesäkkeiden, ektooppisten kalsifikaatioiden, virtsakivitaudin, nivelreuman, luutulehdusten ja -rappeumien hoidossa.The new bisphosphonates regulate, either directly or indirectly, the quality and amount of cations and / or pyrophosphate compounds, both free in body fluids and bound to tissues, acting on and released from tissues. Thus, they are able to regulate cellular metabolism, growth and destruction. On this basis, they have utility in the treatment of, for example, bone cancer and its metastases, ectopic calcifications, urolithiasis, rheumatoid arthritis, bone infections and degenerations.

Uusille substituoiduille metyleenibisfosfonaateille on tyypillistä selektiivinen haluttu ja kontrolloitu vaikutus, merkiten parempaa terapeuttista indeksiä.The new substituted methylene bisphosphonates are characterized by a selective desired and controlled effect, implying a better therapeutic index.

Keksinnön kohteena ovat uudet metyleenibisfosfonihap-pojohdannaiset, joiden yleinen kaava I on O . OR1 ^ /The invention relates to novel methylenebisphosphonic acid sub-derivatives of general formula I. OR1 ^ /

PP

Q1 / ^ OR2Q1 / ^ OR2

.C I.C I

Q2^ \ OR3 S P \ O ^ X)R4 jossa kaavassa I i 3 89364 R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön C1-C10-alkyyli, mahdollisesti tyydyttymätön C3-C10-sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, silyyli SiR3 tai vety, jolloin kaavassa I ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety ja ainakin yksi ryhmistä Rl, R2, R3 ja R4 on muu kuin vety, Q1 on vety, hydroksyyli, halogeeni, amino NH2, tai OR', jossa R’ on C1-C4-alempi alkyyli tai asyyli, Q2 on suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön Cj-C10-alkyyli, -hydroksialkyyli tai -aminoalkyyli, jossa hapen substituenttina voi olla yksi ryhmä, tai typen substituent tina voi olla yksi tai kaksi ryhmää, jotka ovat 0Χ-C4-alempialkyyli tai asyyli, tai typen kaksi substituent-tia yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat tyydytetyn tai aromaattisen heterosyklisen renkaan, tai Q2 on mahdollisesti substituoitu ja mahdollisesti osittain tyydyttymätön C3-C10- sykloalkyyli, joka mahdollisesti on sitoutunut molekyyliin 1-4 C-atomia sisältävän suoran tai haarautuneen aikyleeniryhmän välityksellä, mukaanlukien yhdisteiden stereoisomeerit, kuten geometriset isomeerit ja optisesti aktiiviset isomeerit, sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat.R 2, R 2, R 3 and R 4 are independently straight or branched, optionally unsaturated C 1 -C 10 alkyl, optionally unsaturated C 3 -C 10 cycloalkyl, aryl, aralkyl , silyl SiR 3 or hydrogen, wherein in formula I at least one of R 1, R 2, R 3 and R 4 is hydrogen and at least one of R 1, R 2, R 3 and R 4 is other than hydrogen, Q 1 is hydrogen, hydroxyl, halogen, amino NH 2, or OR 'wherein R 1 is C 1 -C 4 lower alkyl or acyl, Q 2 is straight or branched, optionally unsaturated C 1 -C 10 alkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl, wherein the oxygen substituent may be one group, or the nitrogen substituent may be one or two groups which are O-C4 lower alkyl or acyl, or the two substituents on the nitrogen together with the nitrogen atom form a saturated or aromatic heterocyclic ring, or Q2 is optionally substituted and optionally partially unsaturated C3-C10 cycloalkyl, which optionally is attached to the molecule via a straight or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, including stereoisomers of the compounds, such as geometric isomers and optically active isomers, and pharmacologically acceptable salts of these compounds.

Ryhmät R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta suora tai haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä ja sisältävät 1-10, vastaavasti 2-10 hiiliatomia, edullisesti 1-7, vastaavasti 2-7 ja edullisimmin 1-4, vastaavasti 2-4 hiiliatomia.The groups R 1, R 2, R 3 and R 4 are independently a straight or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group and contain 1 to 10, respectively 2 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 7, 2 to 7 and most preferably 1 to 4 and 2, respectively. -4 carbon atoms.

Mahdollisesti tyydyttymätön sykloalkyyli on 3-10 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai sykloalkenyyli, mieluimmin kuitenkin syklopropyyli, -butyyli, -pentyyli, tai heksyyli.The optionally unsaturated cycloalkyl is cycloalkyl or cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms, but preferably cyclopropyl, butyl, pentyl, or hexyl.

Aryyli tai aralkyyli tarkoittavat mahdollisesti Cj-C,,- 4 89364 alempialkyylillä, -alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitua monosyklista aryyliä tai aralkyyliä, kuten fenyyliä ja bentsyyliä, mieluimmin kuitenkin substituoima-tonta fenyyliä tai bentsyyliä.Aryl or aralkyl means monocyclic aryl or aralkyl optionally substituted by C 1 -C 18 -436364 lower alkyl, lower alkoxy or halogen, such as phenyl and benzyl, but preferably unsubstituted phenyl or benzyl.

Silyyliryhmässä SiR3 ryhmä R on alempialkyyli jossa on 1-4 hiiliatomia, ja on erityisesti metyyli, etyyli, isopro-pyyli, butyyli, tert-butyyli tai se on fenyyli tai R-substituoitu fenyyli, jolloin myös alempien alkyylien ja fenyylien eri yhdistelmät tulevat kysymykseen, kuten dimetyyli-tert-butyyli, metyylidi-isopropyyli-, dimetyyli-fenyyli, dietyylifenyyli, metyyli-tert-butyylifenyyli-, di-isopropyyli-(2,6-dimetyylifenyyli).In the silyl group SiR 3, the group R is lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and is in particular methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl or is phenyl or R-substituted phenyl, various combinations of lower alkyl and phenyl being also possible, such as dimethyl-tert-butyl, methyldiisopropyl, dimethylphenyl, diethylphenyl, methyl-tert-butylphenyl, diisopropyl- (2,6-dimethylphenyl).

Ryhmä Q2 sisältää alkyyli-, alkenyyli- ja alkynyyliryhmänä, hydroksi- tai aminoalkyyli-, -alkenyyli-, tai -alkynyyliryhmänä 1-10, vastaavasti 2-10 hiilitomia, edullisesti kuitenkin 1-4, vastaavasti 2-4 hiiliatomia. Hydroksiryhmän hapen substituenttina voi olla yksi, ja aminoryhmän typen substituenttina voi olla yksi tai kaksi Cj-C4-alempialkyy-liryhmää tai asyyliryhmää, tai kaksi substituenttia voi typpiatomin kanssa muodostaa heterosyklisen, joko tyydyttyneen tai aromaattisen renkaan, joka on esimerkiksi morfo-linyyli, tiomorfolinyyli, piperidinyyli, piperatsinyyli, atsetidinyyli, pyrrolidinyyli, ja aromaattisena tai osittain hydrattuna pyrrolyyli, imidatsolyyli, triatsolyy-li, oksatsolyyli, tiatsolyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, atsepinyyli. Mieluimmin se sisältää 3-6 rengasatomia, erityisesti se on pyrrolidino-tai piperidinoryhmä, tai ftalimidoryhmä.The group Q2 contains, as an alkyl, alkenyl and alkynyl group, a hydroxy or aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl group, 1 to 10 and 2 to 10 carbon atoms, respectively, but preferably 1 to 4 and 2 to 4 carbon atoms, respectively. The hydroxy substituent of the hydroxy group may be one, and the nitrogen substituent of the amino group may be one or two C 1 -C 4 lower alkyl groups or acyl groups, or the two substituents may form a heterocyclic ring, either saturated or aromatic, such as morpholine, with a nitrogen atom. piperidinyl, piperazinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, and as aromatic or partially hydrogenated pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, azepinyl. Preferably it contains 3 to 6 ring atoms, especially it is a pyrrolidino or piperidino group, or a phthalimido group.

Asyyli voi olla alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyyli-karbonyyli, jossa alkyyli sisältää 1-4 C-atomia ja aryyli tarkoittaa samaa kuin edellä.Acyl can be alkyl, aryl or arylalkylcarbonyl, where alkyl contains 1 to 4 carbon atoms and aryl has the same meaning as above.

Halogeeni tarkoittaa klooria, bromia, fluoria tai jodia.Halogen means chlorine, bromine, fluorine or iodine.

li 5 89364li 5 89364

Sykloalkyyli ja -alkenyyli ryhmänä Q2 sisältävät 3-10 hiiliatomia, edullisesti syklopropyyli, -butyyli, -pentyyli, -heksyyli, -heptyyli, edullisemmin syklopentyyli tai sykloheksyyli, ja ne voivat olla substituoimattomia tai substituoituja (1-4C)- alkyylillä. Se voi olla bisyklinen, edullisesti bisyklo[3.2.0]- tai -[2.2.1]heptyyli, -[4,2.0]-tai -[3.2.l]oktyyli, -[3.3.l]nonyyli tai vastaava spiro-hiilivetytähde, sekä vastaava sykloalkenyyliryhmä tai tyydyttymätön spirorakenne, tai se voi olla polysyklinen, kuten adamantyyli.Cycloalkyl and alkenyl as Q2 contain 3 to 10 carbon atoms, preferably cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl, -heptyl, more preferably cyclopentyl or cyclohexyl, and may be unsubstituted or substituted with (1-4C) alkyl. It may be bicyclic, preferably bicyclo [3.2.0] or - [2.2.1] heptyl, - [4,2.0] or - [3.2.1] octyl, - [3.3.1] nonyl or a corresponding spiro hydrocarbon residue , as well as the corresponding cycloalkenyl group or unsaturated spiro structure, or may be polycyclic, such as adamantyl.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat erityisesti niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, kuten metallisuolat, esimerkiksi alkalimetal-lisuolat, erityisesti litium-, natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, kupari-, alumiini- tai sinkkisuolat, sekä ammoniumsuolat, ammoniakin tai primääristen, sekundääristen ja tertiääris-ten sekä alifaattisten ja alisyklisten että aromaattisten amiinien kanssa, sekä kvaternääriset ammoniumsuolat, kuten halidit, -sulfaatit ja -hydroksidit, suolat aminoalkoholien kanssa, kuten etanoli-, dietanoli- ja trietanoliamiinit, tris(hydroksimetyyliJaminometaani, 1- ja 2-metyyli- ja 1,1- 1,2- ja 2,2-dimetyyliaminoetanolit, N-mono- ja N,N-dialkyyliaminoetanolit. N-(hydroksimetyyli- ja etyyli)-N,N-etaanidiamiinit, sekä aminokruunueetterit ja -kryptaa-tit, sekä heterosykliset ammoniumsuolat, kuten atseti-dinium-, pyrrolidinium, -piperidinium, -piperatsinium-, morfolinium-, pyrrolium-, imidatsolium-, pyridinium-, pyrimidinium-, kinolinium- jne. suolat.Salts of the compounds of formula I include in particular their salts with pharmaceutically acceptable bases, such as metal salts, for example alkali metal salts, in particular lithium, sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, such as calcium and magnesium salts, copper, aluminum or zinc salts, and ammonium salts with ammonia or primary, secondary and tertiary aliphatic and alicyclic and aromatic amines, and quaternary ammonium salts such as halides, sulfates and hydroxides, salts with amino alcohols such as ethanol, diethanolamine, triethanol and triethanol 1- and 2-methyl and 1,1,2,2- and 2,2-dimethylaminoethanols, N-mono- and N, N-dialkylaminoethanols, N- (hydroxymethyl and ethyl) -N, N-ethanediamines, and aminocrown ethers and cryptates, and heterocyclic ammonium salts such as acetidinium, pyrrolidinium, piperidinium, piperazinium, morpholinium, pyrrole salts of lithium, imidazolium, pyridinium, pyrimidinium, quinolinium, etc.

Erityisen hyviä tuloksia on saatu seuraavilla keksinnön mukaisilla mono- tai dimetyyli-, mono- tai dietyyli-, mono-tai di-isopropyyliestereillä, tai vastaavilla seka-diestereillä, joissa Q1 on hydroksi ja Q2 on alempi alkyyli, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli, tai sykloheksyyli, tai 2-hydroksietyyli, 3- 6 09364 hydroksipropyyli, 3-aminopropyyli, 2-aminoetyyli, 5-aminopentyyli.Particularly good results have been obtained with the following mono- or dimethyl, mono- or diethyl-, mono- or diisopropyl esters according to the invention, or corresponding mixed diesters in which Q1 is hydroxy and Q2 is lower alkyl, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, or cyclohexyl, or 2-hydroxyethyl, 3-6,0364 hydroxypropyl, 3-aminopropyl, 2-aminoethyl, 5-aminopentyl.

Esimerkkejä tällaisista ovat: (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon monometyyliesteri, (1-hydroksietylideeni Jbisfosfonihapon dietyyliesteri, (1-hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon monoisopropyylies-teri, [hydroksi(sykloheksyyli)metylideeni]bisfosfonihapormonome-tyyliesteri, (1,2-dihydroksietylideeni )bisfosfonihapon dimetyyliesteri, (1,3-dihydroksipropylideeni)bisfosfonihapon monoetyylies-teri, (3-amino-l-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon mono- ja dietyyliesteri, (4-amino-l-hydroksibutylideeni)bisfosfonihapon mono- ja dimetyyliesteri, (6-amino-l-hydroksiheksylideeni )bisfosfonihapon monometyy-li- ja monoisopropyyliesteri.Examples are: (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid monomethyl ester, (1-hydroxyethylidene) bisphosphonic acid diethyl ester, (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid monoisopropyl ester-dihydroxyethylidene] bis (ene), [hydroxy (cyclohexyl) methylide] methylene (1,3-dihydroxypropylidene) bisphosphonic acid monoethyl ester, (3-amino-1-hydroxypropylidene) bisphosphonic acid mono- and diethyl ester, (4-amino-1-hydroxybutylidene) bisphosphonic acid mono- and dimethyl ester, (6-amino-1-hydroxyhexylide ) bisphosphonic acid monomethyl and monoisopropyl ester.

Keksinnön mukaisen menetelmän tunnusmerkit kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.The features of the process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I are set out in the appended claims.

Erään menetelmän mukaan yhdisteet valmistetaan kaavaa I vastaavien tetraestereiden valikoivalla hydrolyysillä. Tällöin lähdetään tetraesteristä, jossa ryhmät R1-!*4 ja Q1 ja Q2 ovat kuten edellä on esitetty ja hydrolysoidaan tämä portaittain triesteriksi III, diesteriksi IV ja V ja monoesteriksi VI. Tarvittaessa vajaaesteri tai tämän suola voidaan eristää ja puhdistaa uuttamalla, fraktiokitey-tyksellä tai kromatografisesti sekä haluttaessa voidaan vapaa happo muuttaa suolaksi tai suola vapaaksi hapoksi.According to one method, the compounds are prepared by selective hydrolysis of tetraesters corresponding to formula I. In this case, the starting material is the tetraester in which the groups R1 -! * 4 and Q1 and Q2 are as described above, and this is gradually hydrolyzed to triester III, diester IV and V and monoester VI. If necessary, the deficient ester or a salt thereof can be isolated and purified by extraction, fractional crystallization or chromatography, and if desired, the free acid can be converted into a salt or a salt into the free acid.

Tämä reaktio on esitetty oheisessa kaaviossa 1 (reaktio tapahtuu ylemmän nuolen suunnassa).This reaction is shown in the appended Scheme 1 (the reaction takes place in the direction of the upper arrow).

li 7 39364li 7 39364

Kaavio 1 O. .OR1 Ov .OR1 O OR1Scheme 1 O. .OR1 Ov .OR1 O OR1

1 ν' 1 V .1 V1 ν '1 V .1 V

Qs / _► Q\ / ^QR7 -► Q\/ ° Ri q^p^Orj * <rV-o*> * cf\>^0H + //\ //\ // \Qs / _► Q \ / ^ QR7 -► Q \ / ° Ri q ^ p ^ Orj * <rV-o *> * cf \> ^ 0H + // \ // \ // \

O Ό R4 O O H OOHO Ό R4 O O H OOH

II III IVII III IV

, V0 Rl .V'1 ,V0H, V0 R1 .V'1, V0H

-► Qy °» —* Y "Oh qA c*. — QA 0H ,vA^c„-► Qy ° »- * Y" Oh qA c *. - QA 0H, vA ^ c "

v o/ °« VI o/ 0H vn °//X°Hv o / ° «VI o / 0H vn ° // X ° H

8 093648 09364

Tetraestereiden II hydrolyysi voidaan saada aikaan sekä happo- että emäskäsittelyllä, termisesti lohkaisemalla ja joissakin tapauksissa myös vedellä, alkoholeilla tai muilla neutraaleilla tai ei-neutraaleilla trans-alkylaatio, silylointi tai -arylointireagensseilla. Hydrolyysi tapahtuu edullisesti lämpötila-alueella 10 - 150° C. Edullisia happoja ovat tavalliset hapot kuten suolahappo, rikkihappo, fosforihappo ja Lewis-hapot, kuten booritrifluoridieteraat-ti, titaanitetrakloridi jne. sekä useat orgaaniset hapot kuten oksaalihappo, muurahaishappo, etikkahappo ja muut karboksyylihapot, metaanisulfonihappo ja muut sulfonihapot kuten tosyylihappo, edelleen kloori- ja fluorisubstituoidut karboksyyli- ja sulfonihapot, kuten trikloorietikkahappo ja trifluorimetaanisulfonihappo, sekä näiden vesiliuokset.Hydrolysis of the tetraesters II can be accomplished by both acid and base treatment, thermal cleavage, and in some cases, water, alcohols, or other neutral or non-neutral trans-alkylation, silylation, or arylation reagents. The hydrolysis preferably takes place at a temperature in the range of 10 to 150 ° C. Preferred acids include common acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and Lewis acids such as boron trifluoride etherate, titanium tetrachloride, etc., and various organic acids such as oxalic acid, formic acid, acetic acid and other acetic acid. methanesulfonic acid and other sulfonic acids such as tosylic acid, further chlorine and fluorine substituted carboxylic and sulfonic acids such as trichloroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid, and aqueous solutions thereof.

Edullisia emäksiä ovat alkali- ja ammoniumhydroksidit ja ammoniakki ja näiden vesiliuokset sekä monet amiinit, kuten primääriset, sekundääriset ja tertiääriset amiinit, kuten esimerkiksi dietyyli-, trietyyli-, di-isopropyyli- ja tributyyliamiini, aniliini. N- ja N,N-alkyylisubstituoidut aniliinit ja heterosykliset amiinit kuten pyridiini, morfoliini, piperidiini, piperatsiini jne. ja hydratsiinit kuten N,N-dimetyylihydratsiini.Preferred bases include alkali and ammonium hydroxides and ammonia and aqueous solutions thereof, as well as many amines such as primary, secondary and tertiary amines, such as diethyl, triethyl, diisopropyl and tributylamine, aniline. N- and N, N-alkyl substituted anilines and heterocyclic amines such as pyridine, morpholine, piperidine, piperazine, etc. and hydrazines such as N, N-dimethylhydrazine.

Edelleen voidaan käyttää kiinteään kantajaan sidottuja happoja ja emäksiä kuten Amberliteja, joko orgaanisen liuottimen tai veden tai eri liuotinseoksien läsnäollessa tai ilman sellaista.Furthermore, acids and bases bound to a solid support such as Amberlites can be used, either in the presence or absence of an organic solvent or water or various solvent mixtures.

Myös käsittelemällä eräillä alkalimetalleilla, kuten natriumilla ja litiumilla, tai sopivilla epäorgaanisilla suoloilla kuten natriumjodidilla, litiumbromidilla, ammoniumkloridilla ja NaBr/PTC:llä, voidaan esteriryhmä muuttaa vastaavaksi suolakseen kuten natrium-, ammonium- ja litiumsuolaksi.Also, by treatment with certain alkali metals such as sodium and lithium, or suitable inorganic salts such as sodium iodide, lithium bromide, ammonium chloride and NaBr / PTC, the ester group can be converted to its corresponding salt such as sodium, ammonium and lithium salts.

Terminen lohkaisu tapahtuu yleensä lämpötilassa 100-400 °C, li , g 89364 yleensä kuitenkin enintään 250 °C:n lämpötilassa. Sopivan katalysaattorin, kuten hapon tai happoliuoksen tai kvater-näärisen ammoniumsuolan läsnäolo mahdollistaa reaktion tapahtumisen nopeammin ja alemmassa lämpötilassa. Eräät aktiiviset substituentit, kuten bentsyyli ja allyyli, voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistyksellä tai elektrolyyttisesti.Thermal cleavage generally takes place at a temperature of 100-400 ° C, however, li, g 89364 generally occurs at a temperature of up to 250 ° C. The presence of a suitable catalyst, such as an acid or acid solution or a quaternary ammonium salt, allows the reaction to proceed more rapidly and at a lower temperature. Some active substituents, such as benzyl and allyl, can be removed by catalytic reduction or electrolytically.

Liukoisuuden parantamiseksi ja reaktiolämpötilan säätämiseksi reaktioissa voidaan käyttää apuliuottimina orgaanisia, inerttejä liuottimia, kuten hiilivetyjä, alempia alkoholeja ja stabiileja ketoneja ja estereitä, alkyyli-halideja, kuten kloroformia, dikloorimetaania ja -etaania, eettereitä, kuten dioksaania, dimetoksietaania, diglyymiä, asetonitriiliä jne.To improve the solubility and to control the reaction temperature, organic, inert solvents such as hydrocarbons, lower alcohols and stable ketones and esters, alkyl halides such as chloroform, dichloromethane and ethane, ethers such as dioxane, dimethane, dimethane, dimethane, dimethane, dimethane, dimethane,

Kun kaavan IX mukaisessa tetraesterissä ryhmät R1-!?4 ovat samoja, hydrolyysi etenee vaiheittain, jolloin se keskeytetään halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan.When the groups R 1 to 4 in the tetraester of formula IX are the same, the hydrolysis proceeds in stages, stopping when the desired deficient ester concentration is at its maximum.

Tietyn vajaaesterirakenteen valmistamiseksi on edullista käyttää sellaista kaavan II mukaista tetraesteriä, jossa esteriryhmät eivät ole samanlaisia, vaan hydrolysoitumisno-peuteen nähden erilaisia. On esimerkiksi havaittu, että alkyyli- ja silyyliestereiden hydrolysoitumisnopeus riippuu rakenteesta seuraavasti: silyyli > tert > sek > primTo prepare a particular deficient ester structure, it is preferable to use a tetraester of formula II in which the ester groups are not the same but different in terms of the rate of hydrolysis. For example, it has been found that the rate of hydrolysis of alkyl and silyl esters depends on the structure as follows: silyl> tert> sec> prim

Myös alkyyli- ja silyylisubstituentin kokoa ja muotoa sekä elektronisia tekijöitä muuntelemalla voidaan vaikuttaa hydrolysoitumisnopeuteen. Usein voidaan suorittaa vaihtoes-teröinti eri esterikohtien portaittaisen hydrolysoitumisen muuttamiseksi. Etenkin metyyliesteri voidaan edullisesti muuttaa vastaavaksi hapoksi silyyliesterin kautta.The rate of hydrolysis can also be influenced by varying the size and shape of the alkyl and silyl substituent as well as electronic factors. Often, transesterification can be performed to alter the stepwise hydrolysis of different ester sites. In particular, the methyl ester can be advantageously converted to the corresponding acid via a silyl ester.

10 3936410 39364

Puhtaita vajaaestereitä voidaan siten edullisesti valmistaa selektiivisesti hydrolysoimalla kaavan I mukaisia sekaeste-reitä, joita valmistettaessa on huomioitu hydrolyysin kannalta edulliset esteriryhmät.Thus, pure deficient esters can advantageously be prepared by selective hydrolysis of mixed esters of the formula I which have been prepared taking into account the ester groups which are advantageous for hydrolysis.

Myös muita lähinnä fosfaatti- ja monofosfonaattikemiasta tunnettuja selektiivisiä hydrolyysireaktioita voidaan käyttää.Other selective hydrolysis reactions, mainly known from phosphate and monophosphonate chemistry, can also be used.

Hydrolyysin edistymistä voidaan seurata esimerkiksi kromatografisesti tai 31P-NMR-spektroskopian avulla. Reaktio voidaan keskeyttää halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan ja tuote voidaan eristää reak-tioseoksesta joko vapaana happona tai suolana seostamalla, uuttamalla tai kromatografisesti, ja muuttaa suolamuoto vapaaksi hapoksi tai vapaa happo suolakseen.The progress of the hydrolysis can be monitored, for example, by chromatography or 31 P-NMR spectroscopy. The reaction can be stopped at the maximum concentration of the desired deficient ester and the product can be isolated from the reaction mixture as either the free acid or salt by stirring, extraction or chromatography, and converted to the free acid or free acid salt form.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös bisfosfonihappoja valikoivasti esteröimällä edellä esitetyn reaktiokaavion 1 mukaisesti (reaktio etenee alemman nuolen suunnassa).The compounds of this invention can also be prepared selectively bisphosphonic acids by esterification reaction of Scheme 1 according to the above (reaction proceeds in the direction of the lower arrow).

Lähtöaineena voidaan tällöin käyttää kaavan VII mukaista tetrahappoa (R*-R4 = H), joka voi olla vapaa happo tai suola, kuten metalli- tai ammoniumsuola, tai vastaavaa fosfonihappotetrakloridia, sekä tavoitteesta riippuen 1-4 ekvivalenttia haluttua alifaattista tai aromaattista alkoholia, tai vastaavia aktivoituja alkylointi-, silyloin-ti- ja arylointireagensseja, kuten ortoestereitä, ke-teeniasetaaleja ja muita sopivia alkyyli-, silyyli- ja aryyliryhmien siirtoreagensseja, kuten diatsoyhdisteet, aktiiviset karboksyylihappoesterit, sulfaatit jne.. Reaktio suoritetaan yleensä vedettömissä olosuhteissa, edullisesti lämpötila-alueella 0-150 °C, tai inerttiä apuliuotinta käytettäessä, tämän kiehumislämpötilassa.The starting material can then be a tetrahydric acid of the formula VII (R * -R4 = H), which can be a free acid or a salt, such as a metal or ammonium salt, or a corresponding phosphonic acid tetrachloride, and, depending on the purpose, 1-4 equivalents of the desired aliphatic or aromatic alcohol, or the like. activated alkylation, silylation and arylation reagents such as orthoesters, ketene acetals and other suitable alkyl, silyl and aryl group transfer reagents such as diazo compounds, active carboxylic acid esters, sulfates, etc. The reaction is generally carried out under anhydrous conditions, -150 ° C, or if an inert co-solvent is used, at its boiling point.

Estereitä II - IV voidaan myös valmistaa bisfosfonaat- I; 11 S9364 tianionin, usein ammoniumsuolan, ja orgaanisen halidin tai sulfonaatin välisellä nukleofiilisellä substituutioreak-tiolla, tai fosfonihapporyhmän ja sopivan alkoholin tai fenolin kondensaatioreaktiolla käyttämällä veden loh-kaisureagensseja kuten karbodi-imidit.Esters II to IV can also be prepared from bisphosphonate I; 11 S9364 by a nucleophilic substitution reaction between a thianion, often an ammonium salt, and an organic halide or sulfonate, or by a condensation reaction of a phosphonic acid group with a suitable alcohol or phenol using water cleavage reagents such as carbodiimides.

Puhtaita vajaaestereitä, myös sekaestereitä, voidaan siten valmistaa esteröimällä selektiivisesti ja tarvittaessa vaiheittain kaavan VII mukaisia tetrahappoja. Myös muita lähinnä fosfaatti- ja monofosfonaattikemiasta tunnettuja selektiivisiä esteröintireaktioita voidaan soveltaa.Pure deficient esters, including mixed esters, can thus be prepared by selective and, if necessary, stepwise esterification of tetrahydric acids of the formula VII. Other selective esterification reactions, mainly known from phosphate and monophosphonate chemistry, can also be applied.

Esteröintireaktioiden edistymistä voidaan seurata esim. kromatografisesti tai 31P-NMR:n avulla ja reaktio keskeytetään halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan sekä eristetään tämä reaktioseoksesta seostamalla, uuttamalla tai kromatograafisesti ja haluttaessa muutetaan saatu suolamuoto vapaaksi hapoksi tai vapaa happo suolakseen.The progress of the esterification reactions can be monitored, e.g., chromatographically or by 31 P-NMR, and the reaction is stopped at the highest concentration of the desired deficient ester and isolated from the reaction mixture by stirring, extraction or chromatography and, if desired, converted to the free acid or free acid salt.

Keksinnön mukaisia vajaaestereitä voidaan myös valmistaa rakentamalla P-C-P-runko osistaan, Q1 0 OR1 R30 0 | Il j \\\ emäs Y-C- P + P-Z --------> I \ /The deficient esters according to the invention can also be prepared by constructing a P-C-P backbone from its parts, Q1 0 OR1 R30 0 | Il j \\\ base Y-C- P + P-Z --------> I \ /

Qz OR2 R40 jolloin kaaviossa Y on vety, hydroksi tai halogeeni tai muu lähtevä ryhmä, Z on halogeeni, asyylioksi, sulfonyylioksi, alkoksi tai aryylioksi, ja R*-R4 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai Q1 ja Q2 ovat kaksoissidoksellinen happi tai iminoryhmä. Emäksenä voidaan käyttää esimerkiksi natriumhydridiä, butyylilitiumia tai litiumdi-isopropyy-liamidia. Lähtöaineessa mahdollisesti vapaat happokohdat (jokin ryhmistä R*-R4 = H) on neutraloitava riittävällä 12 b 9 3 6 4 määrällä emästä ennen kytkentää. Samoin on ryhmissä Q1 ja Q2 olevat aktiiviset kohdat neutraloitava tai ko. aktiivinen kohta suojattava suojaryhmällä.Q 2 OR 2 R 40 wherein in Scheme Y is hydrogen, hydroxy or halogen or another leaving group, Z is halogen, acyloxy, sulfonyloxy, alkoxy or aryloxy, and R * -R 4 and Q 1 and Q 2 are as defined above, or Q 1 and Q 2 are double bond oxygen or an imino group. As the base, for example, sodium hydride, butyllithium or lithium diisopropylamide can be used. Any free acid sites in the starting material (one of the groups R * -R4 = H) must be neutralized with a sufficient amount of 12 b 9 3 6 4 base before coupling. Similarly, the active sites in groups Q1 and Q2 must be neutralized or the active site must be protected with a protecting group.

Myös Michaelis-Arbuzovin reaktiota voidaan käyttää, jolloin toisena reagoivana yhdisteenä on fosfiitti, tai Michaelis-Beckerin reaktiota, jolloin Z on vety.The Michaelis-Arbuzov reaction, in which case the second reactant is phosphite, or the Michaelis-Becker reaction, in which Z is hydrogen, can also be used.

Tietyissä tapauksissa ryhmä Q1 voidaan saada vaihtoreak-tiolla, tai hapetus- tai pelkistysreaktioilla, jolloin hydroksyyli voidaan saada vedystä, halogeenista tai aminosta, aminoryhmä voidaan saada halogeenista tai hydroksyylistä ja vety voidaan saada halogeenista, ja halogeeni voidaan saada vedystä.In certain cases, the group Q1 may be obtained by an exchange reaction, or oxidation or reduction reactions, whereby the hydroxyl may be obtained from hydrogen, halogen or amino, the amino group may be obtained from halogen or hydroxyl, and hydrogen may be obtained from halogen, and halogen may be obtained from hydrogen.

Q2 voidaan myös tuoda molekyyliin joko bisfosfonaattikar-banionin tai vastaavan C-halogeeni- tai muu lähtevä ryhmä-muodon reaktiolla, jolloin Q2-reagenssi on ω-lähtevä ryhmä-substituoitu, tai vastaavasti ω-karbanioni.Q2 can also be introduced into the molecule by the reaction of either a bisphosphonate carbanion or the corresponding C-halogen or other leaving group form, wherein the Q2 reagent is ω-leaving group-substituted, or ω-carbanion, respectively.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa soveltamalla EP-patenttihakemuksen 0 221 611 kuvattuaThe compounds of the invention can also be prepared by applying the method described in EP patent application 0 221 611

Michael-additiota alkylideenifosfonaatteihin.Michael addition to alkylidene phosphonates.

Keksinnön mukaisia estereitä voidaan myös valmistaa alemmalla hapetusasteilla olevista P-C-P-rakenteista hapettamalla.Esters of the invention can also be prepared from P-C-P structures at lower oxidation states by oxidation.

RX0 0 OR3 \ · 12 ^RX0 0 OR3 \ · 12 ^

P-CQiQz-PP-P-CQiQz

Rz0 OR4Rz0 OR4

XIIXII

R10 OR3R10 OR3

V-CQ1Q2-P/ IV-CQ1Q2-P / I

R2c/ X0R4 ^ XI RL0 O OR3 NP-CQ1Q2-P// R2(/ ^OR4R2c / X0R4 ^ XI RL0 O OR3 NP-CQ1Q2-P // R2 (/ ^ OR4

XIIIXIII

I.I.

13 8 9 364 jolloin kaavoissa R1 - R4 ja Q1 ja Q2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja jolloin fosfoniittirakenne voi esiintyä tasapainossa vetyfosfonaattirakenteen kanssa. Hapettavina aineina tulevat kysymykseen kaikki tavalliset hapettimet, tai niiden liuokset, kuten vetyperoksidi, perhalogeeniyhdis-teet, perhapot, permanganaatti jne.13 8 9 364 wherein in the formulas R1 to R4 and Q1 and Q2 have the same meaning as above, and wherein the phosphonite structure may exist in equilibrium with the hydrogen phosphonate structure. Suitable oxidizing agents are all customary oxidizing agents, or their solutions, such as hydrogen peroxide, perhalogen compounds, peracids, permanganate, etc.

Keksinnön mukaisia bisfosfonihapon vajaaestereitä voidaan myös valmistaa muista vajaaestereistä suorittamalla intra-tai intermolekulaarinen vaihtoreaktio.The bisphosphonic acid deficient esters of the invention can also be prepared from other deficient esters by performing an intra- or intermolecular exchange reaction.

Edellä mainituissa reaktioissa lähtöaineina käytetyt tetraesterit II ja vastaavat tetrahapot IV voidaan valmistaa tunnetuilla, kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä syntetisoimalla P-C-P runko osistaan, esimerkiksi edellä mainittua Michaelis-Becker-, Michaelis-Arbuzov- tai karbanionien reaktiota, myös vaiheittain, jolloin R1-R4 voidaan valita ja edullisesti tuoda bisfosfonaatin osiksi halutun vajaaesterin rakennetta ajatellen, käyttäen, ja sopivasti substituoimalla tätä runkoa tai siitä saatua anionia, esimerkiksi alkylointi- tai additioreaktiolla.The tetraesters II and the corresponding tetrahydroids IV used as starting materials in the above reactions can be prepared by known methods described in the literature by synthesizing a PCP backbone moiety, e.g. the aforementioned Michaelis-Becker, Michaelis-Arbuzov or carbanion reaction, also stepwise, R1-R4 introducing the bisphosphonate into the structure of the desired deficient ester, using, and appropriately substituting this backbone or anion derived therefrom, for example, by an alkylation or addition reaction.

Valmistetut tetraesterit voidaan tarvittaessa muuttaa vaihtoreaktioilla sopiviksi muiksi tetraestereiksi halutun vajaaesterin valmistusta ajatellen. Tällöin ryhmät OF^-OR4 voidaan vaihtaa suoraan tai vastaavan fosfonokloridin kautta tai muita tunnettuja menetelmiä käyttäen.If necessary, the prepared tetraesters can be converted into suitable other tetraesters by exchange reactions for the preparation of the desired deficient ester. In this case, the groups OF 2 -OR 4 can be exchanged directly or via the corresponding phosphonochloride or using other known methods.

Optisesti aktiiviset vajaaesterit voidaan valmistaa parhaiten käyttämällä tunnettuja optisesti aktiivisia yhdisteitä, kuten optisesti aktiivisia alkoholeja, ylläkuvattujen lähtöaineiden, välivaiheiden ja lopputuotteiden valmistuksessa, tai vaihtoreaktioissa.Optically active deficient esters can best be prepared using known optically active compounds, such as optically active alcohols, in the preparation of the starting materials, intermediates and final products described above, or in exchange reactions.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuuksia on testattu seuraavissa koesysteemeissä.The properties of the compounds of the invention have been tested in the following test systems.

14 8 9 36414 8 9 364

Ensinnäkin määritettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden fysikokemialliset vaikutukset niiden kalsiumfosfaattikitei-den muodostumista ja saostumista estävän aktiiviteetin suhteen (Shinoda et ai. (Calc Tiss Int 1983; 35:87) ja Jung et ai. (Calc Tiss Res 1973; 11:269) (taulukko 1).First, the physicochemical effects of the compounds of the invention on their activity inhibiting the formation and precipitation of calcium phosphate crystals were determined (Shinoda et al. (Calc Tiss Int 1983; 35:87) and Jung et al. (Calc Tiss Res 1973; 11: 269) (Table 1)). ).

Lisäksi määritettiin yhdisteiden paratyroidihormonin stimuloimaa luuresorptiota estävää aktiviteettia in vitro hiiren pääkallonluissa, sekä retinoidi-indusoidun luu-resorption estymistä in vivo rotissa, joista kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen oli poistettu (Reynolds & Dingle (Calc Tiss Res 1970; 4:339, sekä Trechsel et ai. (J Clin Invest 1987; 80:1679)) (taulukko 2).In addition, the compounds inhibited parathyroid hormone-stimulated bone resorption activity in vitro in mouse skull bones, as well as the inhibition of retinoid-induced bone resorption in vivo in thyroid and parathyroid glands (Reynolds & Dingle and Calc Tiss Res 1970; 4: 33: 33: 33: 33). (J Clin Invest 1987; 80: 1679)) (Table 2).

Taulukko 1: Eräiden bisfonaattien ja niiden johdannaisten vaikutus hydroksiapatiittiinTable 1: Effect of some bisonates and their derivatives on hydroxyapatite

Yhdiste Sitoutuminen. Ki um Kasvun estoCompound Binding. Ki um Growth inhibition

Klodronaatti 1,3 +++Clodronate 1.3 +++

Etidronaatti 0,9 +++ (1-Hydroksipentylideeni)- bisfosfonaatti 2,5 +++Etidronate 0.9 +++ (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonate 2.5 +++

Monoisopropyyli-(1-hydroksi- etylideeni)bisfosfonaatti 7,3 +++Monoisopropyl (1-hydroxyethylidene) bisphosphonate 7.3 +++

Monoisopropyyli-(1-hydroksi- pentylideeni)bisfosfonaatti 15,4 ++Monoisopropyl (1-hydroxypentylidene) bisphosphonate 15.4 ++

Monometyyli-(1-hydroksi- pentylideeni)bisfosfonaattl 11,8 +++ +++ = täydellinen estyminen 100 pM:ssä ++ = lähes täydellinen estyminen 100 pM:ssä + = vähäistä estymistä 100 pM:ssä 15 89364Monomethyl (1-hydroxypentylidene) bisphosphonate 11.8 +++ +++ = complete inhibition at 100 pM ++ = near complete inhibition at 100 pM + = slight inhibition at 100 pM 15 89364

Taulukko 2: Antiresorptiivinen aktiviteettiTable 2: Antiresorptive activity

Resorption estyminen (%) 100 μΜ 1000 μΜ 150 μπιοΐ/kg in vitro in vivoResorption inhibition (%) 100 μΜ 1000 μΜ 150 μπιοΐ / kg in vitro in vivo

Klodronaatti 43 ND 64 (1-Hydroksipentylideeni)Clodronate 43 ND 64 (1-Hydroxypentylidene)

bisfosfonaatti 56 ND NDbisphosphonate 56 ND ND

Monometyyli-(1-hydroksi- pentylideeni )bisfosfonaatti 7 4^7 52 ND = Ei määritettyMonomethyl (1-hydroxypentylidene) bisphosphonate 7 4 ^ 7 52 ND = Not determined

Taulukoista ilmenevät keksinnön mukaisten yhdisteiden paremmuus, erityisesti parempi suhteellinen in vivo-antiresorptiivinen aktiivisuus.The tables show the superiority of the compounds of the invention, in particular the better relative in vivo antiresorptive activity.

Kaavan I mukaisia substituoitujen bisfosfonihappojen vajaaestereitä voidaan käyttää lääkeaineina sellaisenaan tai farmakologisesti sopivina suoloinaan kuten alkali- tai ammoniumsuoloina. Nämä suolat voidaan valmistaa antamalla esterihappojen reagoida vastaavien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Reaktio-olosuhteista riippuen esterisuolat voivat syntyä myös suoraan edellä mainituissa reaktioissa.The deficient esters of substituted bisphosphonic acids of the formula I can be used as medicaments as such or as pharmacologically acceptable salts such as alkali or ammonium salts. These salts can be prepared by reacting ester acids with the corresponding inorganic or organic bases. Depending on the reaction conditions, ester salts can also be formed directly in the above-mentioned reactions.

Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä I voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Kysymykseen tulevat kaikki tavalliset annostustavat, kuten tabletit, kapselit, rakeet, siirapit, liuokset, inplantaatit ja suspensiot. Myös kaikkia valmisteen teon, liuotuksen ja annostelun apuaineita sekä stabilointi-, viskositeetin säätö- ja dispergointiaineita että puskureita voidaan käyttää.The novel compounds I of this invention may be administered enterally or parenterally. All usual dosage forms are possible, such as tablets, capsules, granules, syrups, solutions, implants and suspensions. All excipients for the preparation, dissolution and administration of the preparation, as well as stabilizers, viscosity regulators and dispersants and buffers, can also be used.

Tällaisia lisäaineita ovat mm tartraatti- ja sitraatti pus kurit, alkoholi, EDTA ja muut myrkyttömät kompleksinmuodos tajat, kiinteät ja nestemäiset polymeerit sekä muut sterii- 16 8 9 364 lit kantaja-aineet, tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyy-liselluloosa, talkki, piihapot, rasvahapot, gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin-ja kasvirasvat sekä haluttaessa maku- ja makeutusaineet.Such additives include tartrate and citrate buffers, alcohol, EDTA and other non-toxic complexing agents, solid and liquid polymers, and other sterile carriers, starch, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, silicic acids. , fatty acids, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats and, if desired, flavoring and sweetening agents.

Annostelu riippuu monista seikoista esim. annostelutavasta, lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta. Päivittäiset annokset ovat noin 0,1 - 1000 mg, useimmissa tapauksissa 1 - 100 mg henkilöä kohti, ja ne voidaan nauttia kerralla tai jaettuna useampaan annokseen.The dosage depends on many factors, e.g. the mode of administration, the species, the age and the individual condition. Daily doses are about 0.1 to 1000 mg, in most cases 1 to 100 mg per person, and can be taken at once or in divided doses.

Seuraavassa esitetään esimerkkejä tyypillisestä kapselista ja tabletista:The following are examples of a typical capsule and tablet:

Kapseli: mg/kaps.Capsule: mg / capsule.

Vaikuttava-aine 10,0 mg Tärkkelys 20,0 mgActive ingredient 10.0 mg Starch 20.0 mg

Magnesiumstearaatti 1,0 mgMagnesium stearate 1.0 mg

Tabletti:Tablet:

Vaikuttava-aine 40,0 mgActive ingredient 40.0 mg

Mikrokiteinen selluloosa 20,0 mgMicrocrystalline cellulose 20.0 mg

Laktoosi 67,0 mg Tärkkelys 10,0 mgLactose 67.0 mg Starch 10.0 mg

Talkki 4,0 mgTalc 4.0 mg

Magnesiumstearaatti 1,0 mg Lääkkeellistä käyttöä varten voidaan valmistaa myös intramuskulaarisesti tai parenteraalisesti annosteltava valmiste, esim. infuusiokonsentraatti, joissa apuaineina voidaan käyttää esim. steriiliä vettä, fosfaattipuskuria, NaCl, NaOH tai HC1 tai muita tarkoitukseen sopivia tunnettuja farmaseuttisia apuaineita.Magnesium stearate 1.0 mg For pharmaceutical use, a preparation for intramuscular or parenteral administration may also be prepared, e.g. an infusion concentrate, in which sterile water, phosphate buffer, NaCl, NaOH or HCl or other known known pharmaceutical excipients may be used as excipients.

Keksinnön mukaiset esterihappomuotoiset yhdisteet ovat nesteitä tai vahamaisia, useimmissa tapauksissa orgaanisiin 17 89364 liuottimiin ja joissain tapauksissa veteen liukenevia aineita. Esterisuolat ovat kiinteitä, kiteisiä tai tyypillisesti jauhemaisia, useimmiten hyvin veteen, joissain tapauksissa orgaanisiin liuottimiin liukenevia, mutta vain tietyt rakennetyypit kaikkiin liuottimiin vähäliukoisia aineita. Yhdisteet ovat hyvin stabiileja, myös neutraaleissa liuoksissaan huoneen lämpötilassa.The ester acid compounds of the invention are liquids or waxes, in most cases in organic solvents and in some cases in water-soluble substances. Ester salts are solid, crystalline, or typically powdery, most often highly water-soluble, in some cases soluble in organic solvents, but only certain types of structures are sparingly soluble in all solvents. The compounds are very stable, even in their neutral solutions at room temperature.

Yhdisteiden rakenne voidaan helposti varmentaa 1H-,13C- ja 31P-NMR-spektroskopialla ja FAB- massaspektrometrialla tai silyloituina EI-massaspektrometrialla. Pitoisuus- ja epäpuhtaustutkimuksiin on 31-P-NMR-spektroskopia erittäin sovelias (85 % H3P04 6*0). Samoin polaarisille yhdisteille sellaisenaan voidaan käyttää ioninvaihto- ja eks-kluusio-HPLC:tä ja tetraestereille ja silyloiduille esterihappojohdannaisille GLC:tä tai GC/MS:ää. Aineista määritettiin erikseen natrium ja muut metallit sekä tutkittiin mahdollinen kidevesipitoisuus. Amiinisuoloista määritettiin typpi.The structure of the compounds can be easily verified by 1H, 13C and 31P NMR spectroscopy and FAB mass spectrometry or silylated by EI mass spectrometry. 31-P-NMR spectroscopy is very suitable for concentration and impurity studies (85% H3PO4 6 * 0). Likewise, ion exchange and exclusion HPLC can be used as such for polar compounds and GLC or GC / MS for tetraesters and silylated ester acid derivatives. Sodium and other metals were determined separately from the substances and the possible water content of the crystals was examined. Nitrogen was determined from the amine salts.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä missään muodossa rajoittamatta.The following examples illustrate the invention without limiting it in any way.

ie 39 364ie 39 364

Lähtöaineiden valmistus Esimerkki APreparation of starting materials Example A

(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesterin valmistusPreparation of (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester

DimetyylifosfIitti (0,047 mol) ja dibutyyliamiini (0,0026 mol) liuotettiin di-isopropyylieetteriin ja liuokseen lisättiin 0° C:ssa dimetyyli-asetyylifosfonaatti (0,047 mol). Liuosta sekoitettiin 0° C:ssa 4 tuntia ja huoneen lämpötilassa päivä. Tuote suodatettiin, pestiin di-isopro-pyylieetterillä ja kuivattiin. Saanto 8,3 g (67 % ; 31-P NMR 22.95 ppm; CDC13) .Dimethyl phosphite (0.047 mol) and dibutylamine (0.0026 mol) were dissolved in diisopropyl ether, and dimethyl acetylphosphonate (0.047 mol) was added to the solution at 0 ° C. The solution was stirred at 0 ° C for 4 hours and at room temperature for one day. The product was filtered, washed with diisopropyl ether and dried. Yield 8.3 g (67%; 31-P NMR 22.95 ppm; CDCl 3).

Lähtöaineena käytetty dimetyyli-asetyylifosfonaatti voidaan valmistaa seuraavasti:The dimethyl acetylphosphonate used as a starting material can be prepared as follows:

Asetyylikloridiin (0,31 mol) lisättiin 0° C:ssa hitaasti trimetyylifosfiitti (0,3 mol). Sekoitettiin 5 tuntia 0° C:ssa ja annettiin seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Tuote tislattiin alennetussa paineessa, kp. 96-100° C/9 mm Hg. Saanto 39 g (86 %).Trimethyl phosphite (0.3 mol) was slowly added to acetyl chloride (0.31 mol) at 0 ° C. Stirred for 5 hours at 0 ° C and allowed to stand overnight at room temperature. The product was distilled under reduced pressure, b.p. 96-100 ° C / 9 mm Hg. Yield 39 g (86%).

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: (1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon P, P-dimetyyli-P' ,P'-dietyyliesteri dimetyyli-asetyylifosfonaatista ja dietyyli-fosfiitista (31-P NMR 20,54/23,32 ppm, J=39,4 Hz; CDC13 ).In a similar manner, the following can be prepared: (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl-P ', P'-diethyl ester from dimethyl acetylphosphonate and diethyl phosphite (31-P NMR 20.54 / 23.32 ppm, J = 39.4 Hz; CDCl 3).

(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P, P-dimetyyli-P’,P'-bis( trimetyylisilyyliesteri )dimetyyli-asetyylifosfonaatis-ta ja bis(trimetyylisilyyli)fosfiitista (31-P NMR 2,89/12,93 ppm, J= 44,1 Hz; CDC13 )(1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl-P ', P'-bis (trimethylsilyl ester) dimethyl acetylphosphonate and bis (trimethylsilyl) phosphite (31-P NMR 2.89 / 12.93 ppm, J = 44 , 1 Hz; CDCl 3)

IIII

(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P'-dimetyyli-P,P'- 19 89364 bis(trimetyylisilyyli)esteri metyyli- (trimetyylisilyy-li )asetyylifosfonaatista j a metyyli-(trimetyylisilyyli )fos-fiitista (31-P NMR -0.50 ppm; CDC13).(1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P, P'-dimethyl-P, P'-19 89364 bis (trimethylsilyl) ester from methyl (trimethylsilyl) acetylphosphonate and methyl (trimethylsilyl) phosphite (31-P NMR -0.50 ppm ; CDCl 3).

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyli-P',P'-dietyyliesteri dimetyyli-pentanoyylifosfonaatista ja dietyylifosfiitista (31-P NMR 20,9/23,39 ppm, J=37,0 Hz; CDC13) .(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl-P ', P'-diethyl ester from dimethyl pentanoyl phosphonate and diethyl phosphite (31-P NMR 20.9 / 23.39 ppm, J = 37.0 Hz; CDCl 3).

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyyliesteri dimetyyli-pentanoyylifosfonaa-tista ja di-isopropyylifosfiitista (31-P NMR 16,63/21,56 ppm, J=41,0 Hz; CDC13).(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl-P ', P'-diisopropyl ester from dimethyl pentanoyl phosphonate and diisopropyl phosphite (31-P NMR 16.63 / 21.56 ppm, J = 41.0 Hz ; CDCl 3).

(1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon tetrametyyliesteri dimetyyli-pentanoyylifosfonaatista ja dimetyylifosfiitista (31-P NMR 20,62 ppm; CDC13).(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester from dimethyl pentanoyl phosphonate and dimethyl phosphite (31-P NMR 20.62 ppm; CDCl 3).

(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni )bisfosfonihapon tetrametyyliesteri dimetyyli-pivaloyylifosfonaatista ja dimetyylifosfiitista (31-P NMR 23,80 ppm; CDC13).(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester from dimethyl pivaloyl phosphonate and dimethyl phosphite (31-P NMR 23.80 ppm; CDCl 3).

(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni)bisfosfonihapon P, P-dimetyyli-P',P'-dietyyliesteri dimetyyli-pivaloyylifos-fonaatista ja dietyylifosfiitista (31-P NMR 20,57/23,46 ppm, J=31,3 Hz; CDC13).(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl-P ', P'-diethyl ester from dimethyl pivaloyl phosphonate and diethyl phosphite (31-P NMR 20.57 / 23.46 ppm, J = 31, 3 Hz; CDCl 3).

[Hydroksi (sykloheksyyli)metylideeni]bisfosfonihapon tetrametyyliesteri dimetyyli-sykloheksanoyylifosfonaatista ja dimetyylifosfiitista (31-P NMR 23,13 ppm; CDC13).[Hydroxy (cyclohexyl) methylidene] bisphosphonic acid tetramethyl ester from dimethyl cyclohexanoylphosphonate and dimethyl phosphite (31-P NMR 23.13 ppm; CDCl3).

Lisäksi voidaan valmistaa: (1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon P, P-dimetyyli-P' , P'-di-isopropyyliesteri di-isopropyyli-asetyylifosfonaatista ja dimetyylifosfiitista (31-P NMR 18,69/23,73 ppm, J = 40,4 Hz; CDCI3).In addition, it is possible to prepare: (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl-P ', P'-diisopropyl ester from diisopropyl acetylphosphonate and dimethyl phosphite (31-P NMR 18.69 / 23.73 ppm, J = 40, 4 Hz; CDCl 3).

20 S 9 3 6 4 (l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P-dietyyli-p', P'-di-isopropyyliesteri di-isopropyyli-asetyylifosfonaatista ja dietyylifosfiitista (31-P NMR 16,55/18,95 ppm, J=41,7 Hz; CDC13).20 S 9 3 6 4 (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P, P-diethyl-p ', P'-diisopropyl ester from diisopropyl acetylphosphonate and diethyl phosphite (31-P NMR 16.55 / 18.95 ppm, J = 41.7 Hz; CDCl 3).

(1-Hydroksipentylideeni Jbisfosfonihapon P,P-dimetyyli- P' , P'-di-isopropyyliesteri di-isopropyyli-pentanoyyli-fosfonaatista ja dimetyylifosfiitista (31-P NMR 16,63/ 21,56 ppm, J = 41,0 Hz; CDC13) .(1-Hydroxypentylidene) Bisphosphonic acid P, P-dimethyl-P ', P'-diisopropyl ester from diisopropyl pentanoyl phosphonate and dimethyl phosphite (31-P NMR 16.63 / 21.56 ppm, J = 41.0 Hz; CDC13).

(l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyli-P',P’-dibutyyliesteri dibutyyli-asetyylifosfonaatista ja dimetyylifosf iitista (31-P NMR 20,40/23,33 ppm, J=40,l Hz; CDCI3) .(1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl-P ', P'-dibutyl ester from dibutyl acetylphosphonate and dimethyl phosphite (31-P NMR 20.40 / 23.33 ppm, J = 40.1 Hz; CDCl3).

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P-dietyyli-P' , P' -di-isopropyyliesteri di-isopropyyli-pentanoyyli-fosfonaatista ja dietyylifosfiitista.(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P, P-diethyl-P ', P'-diisopropyl ester from diisopropyl pentanoyl phosphonate and diethyl phosphite.

Esimerkki BExample B

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon tetrametyylies-terin valmistus (1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon (0,1 mol) ja trime-tyyliortoformiaatin (0,5 mol) seosta kuumennettiin 6 tuntia 100° C:ssa. Tämän jälkeen reaktiossa muodostunut metanoli ja reagoimatta jäänyt ortoformiaatti tislattiin pois. Jäännös oli tetrametyyliesteriä, saanto 25 g (82 % , 31-P NMR 20,62 ppm; CDC13).Preparation of tetramethyl ester of (1-hydroxypentylidene) bisphosphonic acid (1-Hydroxypentylidene) A mixture of bisphosphonic acid (0.1 mol) and trimethyl orthoformate (0.5 mol) was heated at 100 ° C for 6 hours. The methanol formed in the reaction and the unreacted orthoformate were then distilled off. The residue was tetramethyl ester, yield 25 g (82%, 31-P NMR 20.62 ppm; CDCl 3).

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: (l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesteri (31-P NMR 22,95 ppm; CDC13).In a similar manner, the following can be prepared: (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester (31-P NMR 22.95 ppm; CDCl 3).

I: 21 89364 (1-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesteri (31-P NMR 23,80 ppm; CDC13).I: 21 89364 (1-Hydroxy-2,2-dimethyl-propylidene) -bisphosphonic acid tetramethyl ester (31-P NMR 23.80 ppm; CDCl 3).

(4-Amino-l-hydroksibutylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesteri .(4-Amino-1-hydroxybutylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester.

(3-Amino-1-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesteri .(3-Amino-1-hydroxypropylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester.

(3-Amino-l-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon tetra- etyyliesteri.(3-Amino-1-hydroxypropylidene) bisphosphonic acid tetraethyl ester.

( 3 - ( N,N-Dimetyyliamino )-1-hydroksipropylideeni)bisfos-fonihapon tetrametyyliesteri.(3- (N, N-Dimethylamino) -1-hydroxypropylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester.

(6-Amino-l-hydroksiheksylideeni)bisfosfonihapon tetra-etyyliesteri (31-P NMR 23,1 ppm; CDC13).(6-Amino-1-hydroxyhexylidene) bisphosphonic acid tetraethyl ester (31-P NMR 23.1 ppm; CDCl 3).

( 3-(N,N-Dimetyyliamino)-1-hydroksipropylideeni)bisfos-fonihapon tetraetyyliesteri.(3- (N, N-Dimethylamino) -1-hydroxypropylidene) bisphosphonic acid tetraethyl ester.

Esimerkki CExample C

(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesterin valmistusPreparation of (1-Hydroxy-2,2-dimethylpropylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester

Trimetyylifosfiitin (0,1 mol) ja dimetyylifosfiitin (0,1 mol) kloroformiliuokseen lisättiin 0° C:ssa hitaasti pivaloyylikloridi (0,1 mol) kloroformiin liuotettuna. Seosta kuumennettiin 80° C:ssa 10 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja tuote saostettiin lisäämällä di-isopropyylieetteriä. Saanto 24 g (80 %, 31-P NMR 23,80 ppm; CDC13).To a chloroform solution of trimethyl phosphite (0.1 mol) and dimethyl phosphite (0.1 mol) at 0 ° C was slowly added pivaloyl chloride (0.1 mol) dissolved in chloroform. The mixture was heated at 80 ° C for 10 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was precipitated by adding diisopropyl ether. Yield 24 g (80%, 31-P NMR 23.80 ppm; CDCl 3).

Vastaavasti voidaan valmistaa [4-(N-Ftaalimidyyli)-l-hydroksibutylideeni]bisfosfonihapon 22 89364 tetrametyyliesteri (31-P NMR 19,90 ppm; CDC13).Similarly, [4- (N-phthalimidyl) -1-hydroxybutylidene] bisphosphonic acid 22 89364 tetramethyl ester (31-P NMR 19.90 ppm; CDCl 3) can be prepared.

Esimerkki 1 (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P’,P'-di-isopropyy-liesterin ja sen dinatriumsuolan valmistus (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyyliesterin (0,02 mol) ja natriumjodidin (0,04 mol) asetonitriililiuokseen lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa klooritrimetyylisilaani (0,042 mol). Liuosta sekoitettiin 2 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotettiin pieneen määrään lämmintä vettä, ja liuos tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Tuote saostettiin lisäämällä etanolia (31-P NMR 16,80/23,24 ppm, J=37,6 Hz; d20).Example 1 Preparation of (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P ', P'-diisopropyl ester and its disodium salt (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl-P', P'-diisopropyl ester (0.02 mol) and to a solution of sodium iodide (0.04 mol) in acetonitrile was slowly added chlorotrimethylsilane (0.042 mol) at room temperature. The solution was stirred for 2 hours, after which the solvent was evaporated under reduced pressure. The evaporation residue was dissolved in a small amount of warm water, and the solution was basified with dilute sodium hydroxide solution. The product was precipitated by the addition of ethanol (31-P NMR 16.80 / 23.24 ppm, J = 37.6 Hz; d 2 O).

Vastaavasti voidaan valmistaa seuraavat esterit ja niiden natriumsuolat: (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 13,25/ 32,20 ppm, J=29,0 Hz; D20).Similarly, the following esters and their sodium salts can be prepared: (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl ester from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 13.25 / 32.20 ppm, J = 29.0 Hz; D 2 O).

(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P',P'-dibutyylies-teri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dibutyyliesteristä (31-P NMR 27,95/28,97 ppm, J=31,2 Hz; D20).(1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P ', P'-dibutyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P', P'-dibutyl ester (31-P NMR 27.95 / 28.97 ppm, J = 31.2 Hz; D20).

(1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon P’, P'-dietyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dietyyliesteristä (31-P NMR 13,41/29,68 ppm, J=29,9 Hz; D20).(1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P ', P'-diethyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P', P'-diethyl ester (31-P NMR 13.41 / 29.68 ppm, J = 29.9 Hz; D 2 O) .

(4-Amino-l-hydroksibutylideeni )bisfosfonihaponP, P-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.(4-Amino-1-hydroxybutylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl ester from the corresponding tetramethyl ester.

(6-Amino-l-hydroksiheksylideeni)bisfosfonihapon P,P- li .(6-Amino-1-hydroxyhexylidene) bisphosphonic acid P, P-11.

23 b 9 3 6 4 dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.23 b 9 3 6 4 Dimethyl ester of the corresponding tetramethyl ester.

[4-(N-Ftaalimidyyli)-l-hydroksibutylideeni]bisfosfonihapon P, P-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä ( 31-P NMR 15,76/23,8 ppm, J= 23,7 Hz; D20).[4- (N-Phthalimidyl) -1-hydroxybutylidene] bisphosphonic acid P, P-dimethyl ester from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 15.76 / 23.8 ppm, J = 23.7 Hz; D 2 O).

(3-Amino-l-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon P,P-dietyyliesteri vastaavasta tetraetyyliesteristä.(3-Amino-1-hydroxypropylidene) bisphosphonic acid P, P-diethyl ester from the corresponding tetraethyl ester.

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P' ,P'-di-isopro-pyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyy-liesteristä (31-P NMR 14,60/26,80 ppm, J= 31,7 Hz; D20).(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P ', P'-diisopropyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P', P'-diisopropyl ester (31-P NMR 14.60 / 26.80 ppm, J = 31.7 Hz; D 2 O).

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 15,72/27,62 ppm, J= 31,0 Hz; D20).(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl ester from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 15.72 / 27.62 ppm, J = 31.0 Hz; D 2 O).

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P',P'-dietyy-liesteri vastaavasta P, P-dimetyyli-P' , P'-dietyyliesteristä (31-P NMR 12,30/28,70 ppm, J= 27,1 Hz; D20) .(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P ', P'-diethyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P', P'-diethyl ester (31-P NMR 12.30 / 28.70 ppm, J = 27.1 Hz; D20).

Esimerkki 2 (1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon monoisopropyy-liesterin valmistus (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon P,P-dimetyyli-P' , P'-di-isopropyyliesteri (0,02 mol) liuotettiin dikloori-metaaniin ja liuokseen lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa bromitrimetyylisilaani (0,062 mol). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotettiin pieneen määrään metanolia, ja liuos haihdutettiin (31-P NMR 17,72/22,76 ppm, J=27,l Hz; D20).Example 2 Preparation of (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid monoisopropyl ester (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P, P-dimethyl-P ', P'-diisopropyl ester (0.02 mol) was dissolved in dichloromethane and the solution was slowly added at room temperature in bromine. (0.062 mol). The solution was stirred at room temperature for 3 hours, after which the solvent was evaporated under reduced pressure. The evaporation residue was dissolved in a small amount of methanol, and the solution was evaporated (31-P NMR 17.72 / 22.76 ppm, J = 27.1 Hz; D 2 O).

Vastaavasti voidaan valmistaa: 24 S 9 3 6 4 (l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon monoisopropyylies-teri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyylies-teristä (31-P NMR 18,36/23,04 ppm, J = 28,8 Hz; D20).Correspondingly, the following can be prepared: 24 S 9 3 6 4 (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid monoisopropyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P ', P'-diisopropyl ester (31-P NMR 18.36 / 23.04 ppm , J = 28.8 Hz; D 2 O).

(l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon monoisopropyylies-teri vastaavasta tetraisopropyyliesteristä.(1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid monoisopropyl ester from the corresponding tetraisopropyl ester.

(l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon monobutyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dibutyyliesteristä (31-P NMR 18,17/22,80 ppm, J=29,6 Hz; D20).(1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid monobutyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P ', P'-dibutyl ester (31-P NMR 18.17 / 22.80 ppm, J = 29.6 Hz; D 2 O).

(4-Amino-l-hydroksibutylideeni)bisfosfonihapon monome-tyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.(4-Amino-1-hydroxybutylidene) bisphosphonic acid monomethyl ester from the corresponding tetramethyl ester.

[ 4- (N-Ftaalimidyyli)-1-hydroksibutylideeni]bisfosfonihapon monometyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.[4- (N-Phthalimidyl) -1-hydroxybutylidene] bisphosphonic acid monomethyl ester from the corresponding tetramethyl ester.

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon monometyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 16,36/24,0 ppm, J= 24,5 Hz; D20).(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid monomethyl ester from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 16.36 / 24.0 ppm, J = 24.5 Hz; D 2 O).

[Hydroksi(sykloheksyyli)metylideeni]bisfosfonihapormonome-tyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 15,84/23,40 ppm, J=27,0 Hz; D20).[Hydroxy (cyclohexyl) methylidene] bisphosphonic vapor monomethyl ester from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 15.84 / 23.40 ppm, J = 27.0 Hz; D2O).

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon monoetyyliesteri vastaavasta P, P-dimetyyli-P', P'-dietyyliesteristä (31-P NMR 18,73/20,61 ppm, J=32,3 Hz; D20).(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid monoethyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P ', P'-diethyl ester (31-P NMR 18.73 / 20.61 ppm, J = 32.3 Hz; D 2 O).

(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni)bisfosfonihapon monometyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 16,55/24,18 ppm, J= 23,3 Hz; D20).(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropylidene) bisphosphonic acid monomethyl ester from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 16.55 / 24.18 ppm, J = 23.3 Hz; D 2 O).

li 25 3 9 3 6 4li 25 3 9 3 6 4

Esimerkki 3 (1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon trimetyyliesterin ja sen natriumsuolan valmistus (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesteri (0,02 mol) liuotettiin asetonitriiliin, ja liuokseen lisättiin hitaasti kloori-tert-butyylidimetyylisilaani (0,022 mol) asetonitriiliin liuotettuna. Liuosta sekoitettiin 60° C:ssa 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja haihdutus jäännös liuotettiin pieneen määrään vettä. Liuos tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella, ja tuote saostettiin lisäämällä etanolia (31-P NMR 16,89/28,41 ppm, J=34,8 Hz; D20).Example 3 Preparation of (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid trimethyl ester and its sodium salt (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester (0.02 mol) was dissolved in acetonitrile, and chloro-tert-butyldimethylsilane (0.02 mol) was slowly added to the solution. The solution was stirred at 60 ° C for 4 hours. The solvent was evaporated and the evaporation residue was dissolved in a small amount of water. The solution was basified with dilute sodium hydroxide solution, and the product was precipitated by the addition of ethanol (31-P NMR 16.89 / 28.41 ppm, J = 34.8 Hz; D 2 O).

Vastaavasti voidaan valmistaa (1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon trimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 12,12/31,38 ppm, J=26,0 Hz; D20).Similarly, trimethyl ester of (1-hydroxypentylidene) bisphosphonic acid can be prepared from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 12.12 / 31.38 ppm, J = 26.0 Hz; D 2 O).

Käyttämällä kaksinkertaista määrää kloori-tert-butyyli-dimetyylisilaania (0,044 mol) voidaan valmistaa (1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon P, P' -dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 21,19 ppm; d20).Using twice the amount of chloro-tert-butyl-dimethylsilane (0.044 mol), the P, P'-dimethyl ester of (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid can be prepared from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 21.19 ppm; d 2 O).

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P'-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 20,70 ppm; DjO) .(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P, P'-dimethyl ester from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 20.70 ppm; DjO).

[4-(N-Ftaalimidyyli )-l-hydroksibutylideeni]bisfosfonihapon P,P'-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä. (31-P NMR 18,78 ppm, D20).[4- (N-Phthalimidyl) -1-hydroxybutylidene] bisphosphonic acid P, P'-dimethyl ester from the corresponding tetramethyl ester. (31-P NMR 18.78 ppm, D 2 O).

Edelleen edellisen esimerkin mukaisesti voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet käyttämällä kloori-tert-butyylidimetyy- 26 89364 lisilaanin asemesta esimerkiksi bromitrimetyylisilaania (1 ekvivalentti): (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P-metyyli-P' P' - dibutyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dibutyy-liesteristä (31-P NMR 17,19/25,79 ppm, J=34,7 Hz; D20).Further according to the previous example, the following compounds can be prepared using, for example, bromotrimethylsilane (1 equivalent) instead of chloro-tert-butyldimethyldimethylsilane: (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P-methyl-P 'P' - dibutyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P ', P'-dibutyl ester (31-P NMR 17.19 / 25.79 ppm, J = 34.7 Hz; D 2 O).

(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P-metyyli-P', P'- dietyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dietyylies-teristä (31-P NMR 17,47/26,01 ppm, J=35,l Hz; D20).(1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P-methyl-P ', P'-diethyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P', P'-diethyl ester (31-P NMR 17.47 / 26.01 ppm, J = 35 , 1 Hz; D20).

(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P-metyyli-P',P'-di-isopropyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyyliesteristä (31-P NMR 19,10/22,44 ppm, J=37,3 Hz; D20).(1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P-methyl-P ', P'-diisopropyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P', P'-diisopropyl ester (31-P NMR 19.10 / 22.44 ppm, J = 37.3 Hz; D 2 O).

(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P-metyyli-P',P'-dietyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dietyylies-teristä.(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P-methyl-P ', P'-diethyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P', P'-diethyl ester.

[4-(N-Ftaalimidyyli)-l-hydroksibutylideeni]bisfosfonihapon trimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.[4- (N-Phthalimidyl) -1-hydroxybutylidene] bisphosphonic acid trimethyl ester from the corresponding tetramethyl ester.

(31-P NMR 12,01/30,89 ppm J = 25,3 Hz, D20).(31-P NMR 12.01 / 30.89 ppm J = 25.3 Hz, D 2 O).

(6-Amino-l-hydroksiheksylideeni )bisfosfonihapon trimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.(6-Amino-1-hydroxyhexylidene) bisphosphonic acid trimethyl ester from the corresponding tetramethyl ester.

Esimerkki 4 (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihaponmonometyyliesterin ja sen trinatriumsuolan valmistus (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon (0,02 mol) ja trime-tyyliortoformiaatin (0,04 mol) tolueeniliuosta sekoitettiin 100° C:ssa 4 tuntia. Liuotin ja reagoimaton trietyy-liortoformiaatti haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotettiin etanoliin. Kun etanoliliuok-seen lisättiin 40 % natriumhydroksidiliuosta laskettu määrä li 27 8 9 364 (0,06 mol), tuote saostui trinatriumsuolana (31-P NMR 17,25/24,86 ppm, J=27,3 Hz; D20) .Example 4 Preparation of (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid monomethyl ester and its trisodium salt A toluene solution of (1-hydroxyethylidene) bisphosphonic acid (0.02 mol) and trimethyl orthoformate (0.04 mol) was stirred at 100 ° C for 4 hours. The solvent and unreacted triethyl orthoformate were evaporated under reduced pressure. The evaporation residue was dissolved in ethanol. When 40% sodium hydroxide solution was added to the ethanol solution, calculated as li 27 8 9 364 (0.06 mol), the product precipitated as the trisodium salt (31-P NMR 17.25 / 24.86 ppm, J = 27.3 Hz; D 2 O).

Vastaavasti voidaan valmistaa (3-Amino-l-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon monoetyy-liesteri.Similarly, (3-Amino-1-hydroxypropylidene) bisphosphonic acid monoethyl ester can be prepared.

(6-Amino-l-hydroksiheksylideeni)bisfosfonihapon monome-tyyliesteri.(6-Amino-1-hydroxyhexylidene) bisphosphonic acid monomethyl ester.

Esimerkki 5 (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon monometyyliesterin ja sen trinatriumsuolan valmistus (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon tetrametyyli-liesteri (0,01 mol) liuotettiin tolueeniin (70 ml), ja liuokseen lisättiin metaanisulfonihappoa (0,06 mol). Liuosta sekoitettiin lämmittäen, ja hydrolyysin kulkua seurattiin 31P NMR:n avulla. Seos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotettiin laimeaan natriumhydroksidiliuokseen. Liuokseen lisättiin kaksinkertainen tilavuus etanolia, ja liuos jäähdytettiin. Saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin (saanto 52 % , 31-P NMR 16,36/24,00 ppm, J= 24,5 Hz; D20).Example 5 Preparation of (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid monomethyl ester and its trisodium salt (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester (0.01 mol) was dissolved in toluene (70 ml), and methanesulfonic acid (0.06 mol) was added to the solution. The solution was stirred with heating, and the progress of the hydrolysis was monitored by 31 P NMR. The mixture was cooled and the solvent was evaporated under reduced pressure. The evaporation residue was dissolved in dilute sodium hydroxide solution. A double volume of ethanol was added to the solution, and the solution was cooled. The precipitated product was filtered off and dried (yield 52%, 31 P NMR 16.36 / 24.00 ppm, J = 24.5 Hz; D 2 O).

Esimerkki 6 (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P'-dimetyylies-terin valmistus (1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon P,P'-dimetyyli-Ρ,Ρ’ -bis-trimetyylisilyyliesteri (0,01 mol) liuotettiin me-tanoliin ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin, haihdutusjäännös liuotettiin laimeaan natriumhydroksidiliuokseen ja tuotteen dinatrium- 28 89 364 suola seostettiin lisäämällä kaksinkertainen tilavuus etanolia (saanto 72 %, 31-P NMR 21,19 ppm; D20).Example 6 Preparation of (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P, P'-dimethyl ester (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid P, P'-dimethyl-Ρ, Ρ'-bis-trimethylsilyl ester (0.01 mol) was dissolved in methanol and the solution stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated, the evaporation residue was dissolved in dilute sodium hydroxide solution and the disodium salt of the product was compounded by adding twice the volume of ethanol (yield 72%, 31-P NMR 21.19 ppm; D 2 O).

Esimerkki 7 (1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P'-dimetyy-liesterin valmistus (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon tetrametyyliesteri (0,01 mol) liuotettiin asetoniin, ja liuokseen lisättiin natriumjodidia (0,023 mol). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin. Liuotin haihdutettiin. Tuote eristettiin haihdutusjäännöksestä dinatriumsuolana edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla (saanto 59 %, 31-P NMR 19,06 ppm; D20).Example 7 Preparation of (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P, P'-dimethyl ester (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester (0.01 mol) was dissolved in acetone, and sodium iodide (0.023 mol) was added to the solution. The solution was stirred at room temperature for 8 hours, after which it was filtered. The solvent was evaporated. The product was isolated from the evaporation residue as the disodium salt as described in the previous example (yield 59%, 31-P NMR 19.06 ppm; D 2 O).

Vastaavasti voidaan valmistaa (l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni)bisfosfonihaporP, P' -dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 20,33 ppm; D20).Similarly, (1-Hydroxy-2,2-dimethylpropylidene) bisphosphonic vapor β, β-dimethyl ester can be prepared from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 20.33 ppm; D 2 O).

[Hydroksi(sykloheksyyli)metylideeni]bisfosfonihapon P, P' -dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 18,79 ppm; D20).[Hydroxy (cyclohexyl) methylidene] bisphosphonic acid P, P'-dimethyl ester from the corresponding tetramethyl ester (31-P NMR 18.79 ppm; D2O).

( 1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P-metyyli-P'-etyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dietyy- liesteristä (31-P NMR 19,06 ppm; D20).(1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid P-methyl-P'-ethyl ester from the corresponding P, P-dimethyl-P ', P'-diethyl ester (31-P NMR 19.06 ppm; D2O).

Esimerkki 8 (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon monometyyliesterin valmistusExample 8 Preparation of (1-Hydroxyethylidene) bisphosphonic acid monomethyl ester

Hienojakoiseksi jauhettua (1-hydroksietylideeni)bisfo- sfonihappoa (0,005 mol) sekoitettiin 100 ml:aan kloroformiaFinely ground (1-hydroxyethylidene) bisphosphonic acid (0.005 mol) was mixed with 100 ml of chloroform.

IIII

29 8 9 364 ja seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa hitaasti 25 ml diatsometaanin noin 2 %:sta eetteriliuosta. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin 1 tunti, jonka jälkeen liuos haihdutettiin alennetussa paineessa (saanto 42 %, 31-P NMR 17,25/24,84 ppm, J = 27,3 Hz; D20).29 8 9 364 and 25 ml of an approximately 2% ether solution of diazomethane were slowly added to the mixture at room temperature. After the addition, stirring was continued for 1 hour, after which the solution was evaporated under reduced pressure (yield 42%, 31-P NMR 17.25 / 24.84 ppm, J = 27.3 Hz; D 2 O).

Vastaavasti voidaan valmistaa sopivilla diatsoreagensseilla muita mono- ja diestereitä, esim. dimetyyli-, mono- ja dietyyli- ja bentsyyliestereitä.Similarly, other mono- and diesters can be prepared with suitable diazo reagents, e.g. dimethyl, mono- and diethyl and benzyl esters.

Esimerkki 9 (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon monometyyliesterin ja sen trinatriumsuolan valmistus (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon tetrametyyliesteri (0,01 mol) lietettiin 10 %:seen suolahappoliuokseen ja liuosta sekoitettiin 70 °C:ssa. Reaktion kulkua seurattiinExample 9 Preparation of (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid monomethyl ester and its trisodium salt (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid tetramethyl ester (0.01 mol) was slurried in 10% hydrochloric acid solution and the solution was stirred at 70 ° C. The progress of the reaction was monitored

31-P NMR:llä. Reaktion päätyttyä seos haihdutettiin kuiviin, haihdutusjäännös liuotettiin natriumhydroksidili-uokseen ja tuote saostettiin etanolia lisäämällä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin (saanto 55 %, 31-P NMR31 P NMR. After completion of the reaction, the mixture was evaporated to dryness, the evaporation residue was dissolved in sodium hydroxide solution, and the product was precipitated by adding ethanol. The product was filtered off and dried (yield 55%, 31 P NMR

16,36/24,00 ppm, J = 24,5 Hz; D20).16.36 / 24.00 ppm, J = 24.5 Hz; D20).

Claims (2)

30 b 9 3 6 430 b 9 3 6 4 1. Menetelmä uusien, farmakologisesti käyttökelpoisten bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava I on1. A process for the preparation of new pharmacologically useful bisphosphonic acid derivatives of the formula I: 0. OR1 Q1 / X)R2 C I Q2 ^ \ OR3 / X OR4 jossa kaavassa R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön Cj-C10-alkyyli, mahdollisesti tyydyttymätön C3-C10-sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, silyyli SiR3 tai vety, jolloin kaavassa I ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety ja ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on muu kuin vety, Ql on vety, hydroksyyli, halogeeni, amino NH2, tai OR' , jossa R' on Cj-C4-alempi alkyyli tai asyyli, Q2 on suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön Cx-C10-alkyyli, -hydroksialkyyli tai -aminoalkyyli, jossa hapen substituenttina voi olla yksi ryhmä, tai typen substi-tuenttina voi olla yksi tai kaksi ryhmää, jotka ovat C3-C4-alempialkyyli tai asyyli, tai typen kaksi substituenttia yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat tyydytetyn tai aromaattisen heterosyklisen renkaan, tai Q2 on mahdollisesti substituoitu ja mahdollisesti tyydyttymätön C3-C10-sykloalkyyli, joka mahdollisesti on sitoutunut molekyyliin 1-4 C-atomia sisältävän suoran tai haarautuneen alky-leeniryhmän välityksellä, li 3i 0 9 364 mukaanlukien yhdisteiden stereoisomeerien, kuten geometristen isomeerien ja optisesti aktiivisten isomeerien, sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) metyleenibisfosfonihappotetraesteri, jonka kaava II on C) OR1 \\ / P O1 / ^OR2 \ ' °2 \ /or3 //\ 4 O OR4 jossa kaavassa Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi vetyä, hydrolysoidaan selektiivisesti - kaavaa I vastaavaksi triesteriksi, jossa yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai - kaavaa I vastaavaksi diesteriksi, jossa kaksi ryhmistä Rl, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai kaavaa I vastaavaksi monoesteriksi, jossa kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai b) bisfosfonihappo, jonka kaava on O /OH V Q1 / ^OH Xc 4. vh Voh (/ ''''OH tai tämän yhdisteen metalli- tai ammoniumsuola, tai vastaava happotetrakloridi, jossa kaavassa Ql ja Q2 tarkoit- 32 '39364 tavat samaa kuin edellä esteröidään selektiivisesti saattamalla reagoimaan haluttuja ryhmiä R1, R2, R3 ja R4 vastaavan esteröintireagenssin kanssa, kaavaa I vastaavaksi monoesteriksi, jossa kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai - kaavaa I vastaavaksi diesteriksi, jossa kaksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai - kaavaa I vastaavaksi triesteriksi, jossa yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sanottujen vajaaeste-reiden vastaaviksi esterisuoloiksi, tai c) fosfonaatti, jonka kaava on0. OR1 Q1 / X) R2 Cl Q2 ^ \ OR3 / X OR4 wherein R1, R2, R3 and R4 are independently straight or branched, optionally unsaturated C1-C10 alkyl, optionally unsaturated C3-C10 cycloalkyl, aryl, aralkyl, silyl SiR 3 or hydrogen, wherein in formula I at least one of R 1, R 2, R 3 and R 4 is hydrogen and at least one of R 1, R 2, R 3 and R 4 is other than hydrogen, Q 1 is hydrogen, hydroxyl, halogen, amino NH 2, or OR ', wherein R' is C 1 -C 4 lower alkyl or acyl, Q 2 is straight or branched, optionally unsaturated C 1 -C 10 alkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl, in which the oxygen substituent may be one group, or the nitrogen substituent may be be one or two groups which are C3-C4 lower alkyl or acyl, or the two substituents on the nitrogen together with the nitrogen atom form a saturated or aromatic heterocyclic ring, or Q2 is an optionally substituted and optionally unsaturated C3-C10 cycloalkyl optionally n is attached to the molecule via a straight or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, including stereoisomers of compounds such as geometric isomers and optically active isomers, and pharmacologically acceptable salts of these compounds, characterized in that a) methylene bisphosphonic acid of formula II C) OR1 \\ / P O1 / ^ OR2 \ '° 2 \ / or3 // \ 4 O OR4 wherein Q1 and Q2 are as defined above and R1, R2, R3 and R4 are as defined above , except hydrogen, is selectively hydrolysed - to a triester of formula I in which one of R1, R2, R3 and R4 is hydrogen, or to a salt thereof, or - to a diester of formula I in which two of R1, R2, R3 and R4 are hydrogen, or a salt thereof, or a monoester of formula I in which three of R 1, R 2, R 3 and R 4 represent hydrogen, or a salt thereof, or b) a bisphosphonic acid having a va is O / OH V Q1 / ^ OH Xc 4. vh Voh (/ '' '' OH or a metal or ammonium salt of this compound, or the corresponding acid tetrachloride, wherein in the formula Q1 and Q2 are as defined above selectively esterified by reacting the desired groups R1, R2, R3 and R4 with an esterification reagent corresponding to a monoester of formula I in which three of R1, R2, R3 and R4 represent hydrogen, or - a diester of formula I in which two of R1, R2, R3 and R4 represents hydrogen, or - to a triester of formula I in which one of R 1, R 2, R 3 and R 4 represents hydrogen, or to the corresponding ester salts of said deficient esters, or c) a phosphonate of formula 0 OR1 . _ 11/ Y-CQiQZ_p IX \ o 0RZ saatetaan reagoimaan kaavaa X vastaavan aktivoidun fosfaatin tai vetyfosfonaatin kanssa R30 0 \ Il P-Z X r4</ jolloin kaaviossa Y on vety, hydroksi tai halogeeni tai muu lähtevä ryhmä, Z on vety, halogeeni, asyylioksi, sulfonyy-lioksi, alkoksi tai aryylioksi, ja R*-R4 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai Q1 ja Q2 ovat kak-soissidoksellinen happi tai iminoryhmä, tai saatetaan reagoimaan kaavaa X vastaavan fosfiitin kanssa, tai d) kaavaa I vastaava bisfosfonaatti, jossa Q2:n tilalla on karbanionikohta, saatetaan reagoimaan ω-lähtevä ryhmä-substituoidun Q2 kanssa, tai, kaavaa I vastaava bisfosfonaatti, jossa Q2:n tilalla on lähtevä ryhmä, saatetaan II 33 8 9 364 reagoimaan Q2 vastaavan ω-karbanionin kanssa, tai liitetään Q2-ClB-karbanioni Michael-additiolla alkyli-deenibisfonaatteihin, tai e) bisfosfoniittiyhdiste, jonka kaava on RX0 OR1 \ I o / P-CQ^Q -P XI o / \ , R^O OR2 jossa kaavassa R1, R2, R1 ja R2 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai vastaava vetyfosfonaattiyhdiste, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa muutetaan edellä kohtien a) - e) mukaan saadut vajaaesterihapot vajaaesterisuoloiksi tai saadut vajaaeste-risuolat muutetaan vajaaesterihapoiksi, ja/tai haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi hydrolysoimalla, esteröi-mällä tai vaihtoesteröimällä, ja/tai muutetaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä Q1 joksikin toiseksi määritelmän puitteissa olevaksi ryhmäksi Q1.0 OR1. _ 11 / Y-CQiQZ_p IX \ o 0RZ is reacted with an activated phosphate or hydrogen phosphonate of formula X R30 0 \ Il PZ X r4 </ wherein in the scheme Y is hydrogen, hydroxy or halogen or another leaving group, Z is hydrogen, halogen, acyloxy , sulfonyloxy, alkoxy or aryloxy, and R * -R 4 and Q 1 and Q 2 are as defined above, or Q 1 and Q 2 are a double bond oxygen or an imino group, or are reacted with a phosphite of formula X, or d) a compound of formula I a bisphosphonate having a carbanion site in place of Q2 is reacted with a ω-leaving group-substituted Q2, or, a bisphosphonate of formula I having a leaving group in place of Q2 is reacted with a corresponding ω-carbanion in Q2 , or a Q2-ClB carbanion is attached by Michael addition to alkylene bisononates, or e) a bisphosphonite compound of the formula RX0 OR1 \ I o / P-CQ ^ Q -P XI o / \, R ^ O OR2 wherein R1, R2 , R1 and R2 and Q1 and Q2 mean the same as in formula I, or a corresponding hydrogen phosphonate compound, is oxidized to a compound of formula I and, if desired, the deficient ester acids obtained in a) to e) above are converted to deficient ester salts or the resulting deficient ester salts are converted to deficient ester acids, and / or to a compound of formula I by hydrolysis, esterification or transesterification, and / or in group of a compound of formula I, the group Q1 is converted into another group Q1 within the meaning of the definition. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia mety-leenibisfosfonihappojen mono- tai dimetyyli-, mono- tai dietyylimono- tai di-isopropyyliestereitä, tai vastaavia sekadiestereitä, joissa Q1 on hydroksi ja Q2 on alempi alkyyli, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli, tai sykloheksyyli, 2-hydroksietyyli, 3- hydroksipropyyli, 3-aminopropyyli, 2-aminoetyyli tai 5-aminopentyyli. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan (1-Hydroksipentylideeni)bis-fosfonihapon monometyyliesteri, 2 (1-hydroksietylideeni)bisfosfonihapon dietyyliesteri, (1-hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon monoisopropyylies-teri, 3* 39364 (1-hydroksi-l-sykloheksyylimetylideeni)bisfosfonihapon monometyyliesteri, (1,2-dihydroksietylideeni )bisfosfonihapon dimetyyliesteri, (1,3-dihydroksipropylideeni)bisfosfonihapon monoetyylies-teri, (3-amino-l-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon mono- ja dietyyliesteri, (4-amino-l-hydroksibutylideeniJbisfosfonihapon mono- ja dimetyyliesteri, tai (6-amino-l-hydroksiheksylideeni )bisfosfonihapon monometyy-li- ja monoisopropyyliesteri. II 35 8 9 364Process according to Claim 1, characterized in that mono- or dimethyl-, mono- or diethylmono- or diisopropyl esters of methylene bisphosphonic acids of the formula I, or corresponding mixed diesters, in which Q1 is hydroxy and Q2 is lower alkyl, are prepared, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, or cyclohexyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 3-aminopropyl, 2-aminoethyl or 5-aminopentyl. Process according to Claim 1, characterized in that (1-Hydroxypentylidene) bis-phosphonic acid monomethyl ester, 2- (1-hydroxyethylidene) bisphosphonic acid diethyl ester, (1-Hydroxypentylidene) bisphosphonic acid monoisopropyl ester, 3 * 39364 1-Cyclohexylmethylidene) bisphosphonic acid monomethyl ester, (1,2-dihydroxyethylidene) bisphosphonic acid dimethyl ester, (1,3-dihydroxypropylidene) bisphosphonic acid monoethyl ester, (3-amino-1-hydroxypropylidene) mono (diethyl) bisphosphonic acid -hydroxybutylidene bisphosphonic acid mono- and dimethyl ester, or (6-amino-1-hydroxyhexylidene) bisphosphonic acid monomethyl and monoisopropyl ester II 35 8 9 364
FI906294A 1990-12-20 1990-12-20 FRUIT PROCESSING FOR METHYLENBISPHOSPHONE PHARMACEUTICALS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES FI89364C (en)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI906294A FI89364C (en) 1990-12-20 1990-12-20 FRUIT PROCESSING FOR METHYLENBISPHOSPHONE PHARMACEUTICALS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
IL100338A IL100338A (en) 1990-12-20 1991-12-11 Methylenebisphosphonic acid esters, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE438891A IE914388A1 (en) 1990-12-20 1991-12-17 Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
HU9301779A HUT64546A (en) 1990-12-20 1991-12-18 Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
JP50168492A JP3347324B2 (en) 1990-12-20 1991-12-18 New methylenebisphosphonic acid derivatives
KR1019930701877A KR100233986B1 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
ES92900615T ES2147183T3 (en) 1990-12-20 1991-12-18 NEW DERIVATIVES OF METHYLENEBISPHOSPHONIC ACID.
AT92900615T ATE192451T1 (en) 1990-12-20 1991-12-18 NEW METHYLENE BISPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES
CA002098732A CA2098732C (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
CZ19931198A CZ287453B6 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Derivatives of bisphosphonic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof
DE69132163T DE69132163T2 (en) 1990-12-20 1991-12-18 NEW METHYLENE BISPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES
EP92900615A EP0563096B1 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
SK629-93A SK281788B6 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Bisphosphonic acid derivatives, method for preparation and pharmaceutical composition containing it
NZ241041A NZ241041A (en) 1990-12-20 1991-12-18 Bisphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
PL91299979A PL169772B1 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Method of obtaining novel derivatives of methyleobisphosphonic acid
US08/078,157 US5438048A (en) 1990-12-20 1991-12-18 Methylenebisphosphonic acid derivatives
DK92900615T DK0563096T3 (en) 1990-12-20 1991-12-18 New methylene bisphosphonic acid derivatives
RU9193044225A RU2079504C1 (en) 1990-12-20 1991-12-18 New derivatives of bis-phosphonic acid and method of their synthesis
AU90749/91A AU665342B2 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
PCT/FI1991/000394 WO1992011267A1 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
ZA9110009A ZA9110009B (en) 1990-12-20 1991-12-19 Methylenebisphosphonic acid derivatives
CN91111086A CN1030609C (en) 1990-12-20 1991-12-20 Methylenebisphosphonic acid derivatives
TW080110322A TW203054B (en) 1990-12-20 1991-12-31
NO932254A NO301590B1 (en) 1990-12-20 1993-06-18 Analogous process for the preparation of methylene bisphosphonic acid derivatives
EE9400229A EE02948B1 (en) 1990-12-20 1994-11-14 Methylenebisphosphonic acid derivatives, method for their preparation and pharmaceutical composition

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI906294A FI89364C (en) 1990-12-20 1990-12-20 FRUIT PROCESSING FOR METHYLENBISPHOSPHONE PHARMACEUTICALS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
FI906294 1990-12-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI906294A0 FI906294A0 (en) 1990-12-20
FI906294A FI906294A (en) 1992-06-21
FI89364B FI89364B (en) 1993-06-15
FI89364C true FI89364C (en) 1993-09-27

Family

ID=8531619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI906294A FI89364C (en) 1990-12-20 1990-12-20 FRUIT PROCESSING FOR METHYLENBISPHOSPHONE PHARMACEUTICALS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5438048A (en)
EP (1) EP0563096B1 (en)
JP (1) JP3347324B2 (en)
KR (1) KR100233986B1 (en)
CN (1) CN1030609C (en)
AT (1) ATE192451T1 (en)
AU (1) AU665342B2 (en)
CA (1) CA2098732C (en)
CZ (1) CZ287453B6 (en)
DE (1) DE69132163T2 (en)
DK (1) DK0563096T3 (en)
EE (1) EE02948B1 (en)
ES (1) ES2147183T3 (en)
FI (1) FI89364C (en)
HU (1) HUT64546A (en)
IE (1) IE914388A1 (en)
IL (1) IL100338A (en)
NO (1) NO301590B1 (en)
NZ (1) NZ241041A (en)
PL (1) PL169772B1 (en)
RU (1) RU2079504C1 (en)
SK (1) SK281788B6 (en)
TW (1) TW203054B (en)
WO (1) WO1992011267A1 (en)
ZA (1) ZA9110009B (en)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5591730A (en) * 1993-10-12 1997-01-07 The Regents Of The University Of California Inhibition of urinary calculi growth
FI104901B (en) 1997-10-20 2000-04-28 Leiras Oy New methylene bisphosphonic acid derivatives
JP2003506330A (en) 1999-08-03 2003-02-18 アメルシャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Radiolabeled bisphosphonates and methods
PL196485B1 (en) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Solid oral pharmacological composition containing a derivative of bisphosphonic acid and method of obtaining same
DE60126638T2 (en) * 2000-10-27 2007-11-22 Bayer Schering Pharma Ag BISPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES FOR STRENGTHENING CORTICAL BONES
WO2002058708A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-01 Gador S.A. Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition and use thereof
EP1418897A2 (en) * 2001-05-02 2004-05-19 Novartis AG Use of bisphosphonates in the treatment of bone metastasis associated with prostate cancer
US20030036537A1 (en) * 2001-07-16 2003-02-20 Marc Lecouvey Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses
JP4220382B2 (en) * 2001-07-16 2009-02-04 ユニヴェルシテ・パリ・１３ New bisphosphonate derivatives, their preparation and use
FR2837490B1 (en) * 2002-03-21 2009-04-17 Univ Paris 13 NOVEL DERIVATIVES OF BISPHOSPHONATES, THEIR PREPARATIONS AND USES
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
WO2010035664A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 田辺三菱製薬株式会社 Method for producing bisphosphonic acid derivative
CN107011380A (en) * 2016-01-28 2017-08-04 臧伟 A kind of diphosphonic acid derivative and containing diphosphonic acid derivative composition treatment fracture application
TWI730039B (en) * 2016-01-29 2021-06-11 日商富士藥品股份有限公司 Novel bisphosphonic acid compound

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303139A (en) * 1962-01-27 1967-02-07 Henkel & Cie Gmbh Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions
DE1202441B (en) * 1963-03-02 1965-10-07 Therachemie Chem Therapeut Means for reducing the damage to hair during bleaching and dyeing
DE1617118C3 (en) * 1966-08-26 1975-04-03 Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf Methods for cleaning labeled rigid objects
US3962318A (en) * 1970-04-13 1976-06-08 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
CH555894A (en) * 1972-08-10 1974-11-15 Oxy Metal Industries Corp USE OF ORGANOPHOSPHORUS DERIVATIVES IN SULPHIC BATHS FOR THE ELECTRODEPOSITION OF GOLD AND GOLD ALLOYS.
US4113861A (en) * 1977-05-02 1978-09-12 The Procter & Gamble Company Phosphonate pharmaceutical composition
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4634691A (en) * 1980-10-07 1987-01-06 The Procter & Gamble Company Method for inhibiting tumor metastasis
DE3225469A1 (en) * 1982-07-05 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen DIPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
US4818774A (en) * 1986-03-10 1989-04-04 Occidental Chemical Corporation Organophosphorus compounds
DE3623397A1 (en) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh NEW DIPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Also Published As

Publication number Publication date
CN1030609C (en) 1996-01-03
DK0563096T3 (en) 2000-09-25
IE914388A1 (en) 1992-07-01
CZ287453B6 (en) 2000-11-15
CA2098732A1 (en) 1992-06-21
US5438048A (en) 1995-08-01
KR100233986B1 (en) 1999-12-15
WO1992011267A1 (en) 1992-07-09
SK62993A3 (en) 1993-12-08
NO932254L (en) 1993-08-19
JPH06504045A (en) 1994-05-12
PL169772B1 (en) 1996-08-30
DE69132163D1 (en) 2000-06-08
AU665342B2 (en) 1996-01-04
EP0563096B1 (en) 2000-05-03
AU9074991A (en) 1992-07-22
IL100338A0 (en) 1992-09-06
IL100338A (en) 1998-01-04
CA2098732C (en) 2002-03-05
FI906294A (en) 1992-06-21
SK281788B6 (en) 2001-07-10
ATE192451T1 (en) 2000-05-15
JP3347324B2 (en) 2002-11-20
RU2079504C1 (en) 1997-05-20
ES2147183T3 (en) 2000-09-01
CN1062532A (en) 1992-07-08
NZ241041A (en) 1994-09-27
NO301590B1 (en) 1997-11-17
TW203054B (en) 1993-04-01
FI906294A0 (en) 1990-12-20
NO932254D0 (en) 1993-06-18
FI89364B (en) 1993-06-15
EE02948B1 (en) 1996-12-16
DE69132163T2 (en) 2001-01-11
HUT64546A (en) 1994-01-28
HU9301779D0 (en) 1993-09-28
KR930703334A (en) 1993-11-29
CZ119893A3 (en) 1994-02-16
EP0563096A1 (en) 1993-10-06
ZA9110009B (en) 1992-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89364C (en) FRUIT PROCESSING FOR METHYLENBISPHOSPHONE PHARMACEUTICALS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
FI89366C (en) Process for the preparation of novel pharmacologically useful methylenebisphosphonic acid derivatives
DK168629B1 (en) 1-hydroxy-omega-aminoalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives and process for their preparation as well as drugs containing these compounds
CZ119593A3 (en) Novel derivatives of methylene-bisphosphonic acid
RU2074860C1 (en) Derivatives of methylene-bis-phosphonic acid

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: LEIRAS OY

BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: LEIRAS OY

MA Patent expired