FI88723C - / 2,5-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl / amines and their use in the preparation of ACE inhibitors - Google Patents
/ 2,5-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl / amines and their use in the preparation of ACE inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- FI88723C FI88723C FI872306A FI872306A FI88723C FI 88723 C FI88723 C FI 88723C FI 872306 A FI872306 A FI 872306A FI 872306 A FI872306 A FI 872306A FI 88723 C FI88723 C FI 88723C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lower alkoxycarbonyl
- carboxy
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
28 723 [2,5-dihydro-2-okso-5-fenyyli-3-furanyyli]amiinit ja niiden käyttö ACE-inhibiittoreiden valmistuksessa Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä ACE-inhibiittoreiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä käytetään halvempia lähtöaineita ja vähemmän myrkyllisiä reagensse-ja ja tavanomaiseen synteesiin verrattuna diastereomee-rierotus tapahtuu yksinkertaisesti, tehokkaasti ja halvalla. Lisäksi keksintö koskee uusia [2,5-dihydro-2-okso- 5-fenyyli-3-furanyyli]amiini-välituotteita, jotka tekevät mahdolliseksi uuden menetelmän suorittamisen.The present invention relates to a new process for the preparation of ACE inhibitors using cheaper starting materials and less toxic reagents. and and compared to conventional synthesis, diastereomeric separation is simple, efficient and inexpensive. The invention further relates to novel [2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl] amine intermediates which make it possible to carry out the new process.
Tähän asti angiotensiinia muuttavat entsyymi-inhibiittorit (ACE-inhibiittorit), joilla on kaava (I) S\' \ ϊ <s> I II (Si--k—CU—CHi—CKt--f > (I) 1, jossa R1 tarkoittaa karboksia ja R2 karboksia tai alempi-: alkoksikarbonyyliä, on valmistettu kalliiksi tulevan, ai- kaa vievän valmistusmenetelmän mukaisesti useassa vai-f heessa, joka menetelmä vaatii lukuisia puhdistusvaiheita :·. ja lopuksi Borsch-pelkistyksen ja äärimmäisen vaikean diastereomeerierotuksen. Tämän menetelmän yksityiskohdat voi nähdä US-patenteista 4,410,520 ja 4,473,575. Spesifi-. . nen synteesi on lisäksi esitetty kirjallisuudessa julkaisussa Drugs of the Future, Voi 9, nro 5, 1984.Hitherto, angiotensin-modifying enzyme inhibitors (ACE inhibitors) of the formula (I) S \ '\ ϊ <s> I II (Si - k — CU — CHi — CKt - f> (I) 1, in which R1 represents carboxy and R2 represents carboxy or lower alkoxycarbonyl, has been prepared according to an expensive, time-consuming preparation process in several steps, which requires numerous purification steps: and finally Borsch reduction and extremely difficult diastereomeric separation. can be seen in U.S. Patents 4,410,520 and 4,473,575, the specific synthesis of which is further disclosed in the literature in Drugs of the Future, Vol. 9, No. 5, 1984.
Tämän keksinnön kohteena on synteesimenetelmä kaavan (I) mukaisten, angiotensiinia muuttavien entsyymi-inhibiitto- 2 «8723 reiden (ACEI) tai niiden suolojen valmistamiseksi, joka on yksinkertaisempi ja halvempi kuin tunnettu menetelmä.The present invention relates to a synthetic process for the preparation of angiotensin-modifying enzyme inhibitors (ACEIs) of formula (I) or their salts, which is simpler and cheaper than the known process.
Edelleen keksinnön kohteena on synteesimenetelmä ACEI:den valmistamiseksi, joka tekee mahdolliseksi diastereomee-risten tuotteiden nopean erottamisen.The invention further relates to a synthetic process for the preparation of ACEIs which allows the rapid separation of diastereomeric products.
Keksinnön kohteena on edelleen ACEI-synteesimenetelmä, jossa vältetään lukuisten, erittäin myrkyllisten reagens-sien, jotka tunnetussa synteesissä ovat välttämättömiä, käyttöä.The invention further relates to a process for the synthesis of ACEI which avoids the use of the numerous, highly toxic reagents which are essential in the known synthesis.
Nämä ja muut tärkeät tavoitteet saavutetaan tällä keksinnöllä, jonka mukaan vastaavat ACE-inhibiittorit valmistetaan lähtemällä 2-okso-4-fenyyli-trans-3-buteenihaposta, siten, että tämä kondensoidaan sopivan, kaavan R-NH2 mukaisen amiinin kanssa. Tällä tavalla saadaan uusi välituote R-N-[2,5-dihydro-2-okso-5-fenyyli-3-furanyyli]amii-ni. Sen jälkeen tämä yhdiste hydrataan, jolloin furanyy-lirengas tyydyttyy ja avautuu. Bentsyyliosassa oleva hyd-roksifunktio hydrataan, niin että muodostuu diastereomee-rinen, raseeminen seos, joka voidaan erottaa suhteellisen puhtaaksi (S,S)-diastereomeeriksi siten, että tuote kiteytetään uudestaan asetonitriilistä tai lietetään sii-: hen.These and other important objects are achieved by the present invention, according to which the corresponding ACE inhibitors are prepared starting from 2-oxo-4-phenyl-trans-3-butenoic acid by condensing it with a suitable amine of formula R-NH 2. In this way a new intermediate R-N- [2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl] amine is obtained. This compound is then hydrogenated, whereby the furanyl ring is saturated and opened. The hydroxy function in the benzyl moiety is hydrogenated to form a diastereomeric, racemic mixture which can be separated into a relatively pure (S, S) diastereomer by recrystallization or slurry of the product from acetonitrile.
Edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa, käytetyillä määritelmillä on seuraavat merkitykset: R on tähde [1]-bentsatsepin-2-on-(3S)-3-yyli, joka 1-ase-massa t.s. rengastyppiatomissa on substituoitu R1-CH2-: Ha.The definitions used above and below have the following meanings: R is the residue [1] -benzazepin-2-one- (3S) -3-yl, which in the 1-position, i.e. R1-CH2- is substituted on the ring nitrogen atom.
Paitsi kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa R1 tarkoittaa yksinomaan karboksia, ovat R1 ja R^ toisistaan riippumatta karboksi tai alempialkoksikarbonyyli.Except for compounds of formula (I) wherein R 1 is exclusively carboxy, R 1 and R 2 are independently carboxy or lower alkoxycarbonyl.
i 3 88723i 3 88723
Termi "alempi" määrittelee ryhmät, jotka sisältävät korkeintaan 7 hiiliatomia, mieluimmin korkeintaan 4 hiili-atomia ja erityisesti mieluimmin yhden tai kaksi hiili-atomia .The term "lower" defines groups containing up to 7 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms, and especially preferably one or two carbon atoms.
Alempialkoksikarbonyyli on esim. metoksikarbonyyli, etok-sikarbonyyli, propoksikarbonyyli tai butoksikarbonyyli, kuten tert.-butoksikarbonyyli.Lower alkoxycarbonyl is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl or butoxycarbonyl, such as tert-butoxycarbonyl.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muodostaa happojen tai emästen kanssa ja niitä ovat mieluimmin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten halogeenivety-happojen, esim. kloorivetyhapon, tai happojen ja emästen, jotka on esitetty US-patentissa 4,410,520 kanssa muodostetut suolat. Tämän US-patenttijulkaisun vastaava osa liitetään näin tähän selitykseen viitteenä.Salts of the compounds of formula (I) may be formed with acids or bases and are preferably pharmaceutically acceptable salts such as those formed with hydrohalic acids, e.g. hydrochloric acid, or the acids and bases disclosed in U.S. Patent 4,410,520. The corresponding portion of this U.S. patent publication is hereby incorporated by reference into this specification.
Erityisesti menetelmä käsittää kaavan (II) mukaisen amiinin /\ / \ i il (s^—nh2 (ii) I vv( reaktion trans-2-okso-4-fenyyli-3-buteenihapon kanssa alkoholin, mieluimmin alempialkanolin, erityisesti etanolin 4 - B 7 V 5 läsnäollessa, niin että saadaan uusi, kaavan (III) mukainen välituote.In particular, the process comprises the reaction of an amine of formula (II) with trans-2-oxo-4-phenyl-3-butenoic acid in an alcohol, preferably a lower alkanol, especially ethanol 4 -. In the presence of B 7 V 5 to give a new intermediate of formula (III).
/v~\ i I II (S)' ft— ·==· .·—./ v ~ \ i I II (S) 'ft— · == ·. · -.
\ /\ / i 1—/ \ 1'N, x-=y (III)' Γ Nämä välituotteet, joissa R1 tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, ovat myös tämän keksinnön kohteena. Menetelmä, jossa kaavan (II) raukaisen yhdisteen sijasta käytetään aniliinia, on kuvattu julkaisussa J. Org.Chem. 33 3991-3993 (1968).\ / \ / i 1— / \ 1'N, x- = y (III) 'tämän These intermediates in which R1 represents carboxy or lower alkoxycarbonyl are also the subject of the present invention. A process in which aniline is used instead of the capped compound of formula (II) is described in J. Org.Chem. 33 3991-3993 (1968).
Sen jälkeen kaavan (III) mukainen välituote hydrataan ka-talyyttisesti, jolloin lisäksi on läsnä alkoholia mieluimmin alempialkanolia, ja erityisesti etanolia, kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi.The intermediate of formula (III) is then catalytically hydrogenated, with the addition of an alcohol, preferably a lower alkanol, and in particular ethanol, to give the compound of formula (IV).
! (S>R) R—N CH—CHz—CHj—^ (IV).! (S> R) R-N CH-CH2-CH2-^ (IV).
iooHiooH
Hydrausreaktio tyydyttää kaksoissidoksen 2,5-dihydrofu-raanirenkaassa ja muodostuu laktonisidos, jolloin rengas avautuu. Koska tämä johtaa bentsyylisen hydroksifunktion syntymiseen, jatketaan hydrausta niin, että saadaan kaavan (IV) mukainen tuote. Vaikka periaatteessa useimmat hydrauskatalysaattorit tulevat kysymykseen, on erityisen edullinen palladium/hiili-katalysaattori.The hydrogenation reaction satisfies the double bond in the 2,5-dihydrofuran ring and a lactone bond is formed, which opens the ring. Since this leads to the formation of a benzylic hydroxy function, the hydrogenation is continued to give the product of formula (IV). Although in principle most hydrogenation catalysts are possible, a palladium / carbon catalyst is particularly preferred.
Yllättävä ja tärkeä keksinnön näkökohta on seikka, että S,SR-raseemisen seoksen erottaminen toivotuiksi, kaavan (I) mukaisiksi S,s-yhdisteiksi voidaan suorittaa yksin- i 5 88723 kertaisesti ja nopeasti siten, että seos kiteytetään uudestaan asetonitriilistä tai lietetään siihen. S,S-dia-stereomeeri saadaan tavallisesti puhtaudeltaan yli 98 %:isena.A surprising and important aspect of the invention is that the separation of the S, SR racemic mixture into the desired S, s compounds of formula (I) can be carried out simply and rapidly by recrystallizing or slurrying the mixture from acetonitrile. The S, S-dia stereoisomer is usually obtained in a purity of more than 98%.
OO
Kun R*· toivotussa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa karboksia ja R1 jo lähtöaineessa tarkoittaa kar-boksia, on menetelmä uudelleenkiteyttämisen tai asetonit-riilillä liettämisen jälkeen loppuun suoritettu. Kun toivotun tuotteen tulee sisältää substituenttina R2 alempi-alkoksikarbonyyli, niin kiteyttämis- tai liettämisvaiheen tuote saatetaan reagoimaan toivotun alempialkanolin, erityisesti etanolin kanssa tionyylikloridin läsnäollessa. Tämän tuotteen edelleen käsittely esim. noin 4 N suolahapolla tai noin 1 N alkalimetallihydroksidilla, kuten natrium- tai kaliumhydroksidilla noin 50°C:ssa noin ainakin 1 tunnin ajan vapauttaa selektiivisesti R^’-karboksi-ryhmän, ilman että vaikutetaan sen R2-esteriin. Käsittelemällä edelleen hapolla tai emäksellä vapautuu myös R2-karboksiryhmä. Happoina tai emäksinä sopivia tässä ovat edelleen suolahappo tai alkalimetallihydroksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi.When R * in the desired compound of formula (I) represents carboxy and R1 in the starting material already means carboxy, the process is completed after recrystallization or slurrying with acetonitrile. When the desired product is to contain lower alkoxycarbonyl as a substituent R 2, the product of the crystallization or slurrying step is reacted with the desired lower alkanol, especially ethanol, in the presence of thionyl chloride. Further treatment of this product with e.g. about 4 N hydrochloric acid or about 1 N alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide at about 50 ° C for about at least 1 hour selectively releases the R 1 '- carboxy group without affecting its R 2 ester. Further treatment with an acid or base also releases the R2 carboxy group. Also suitable as acids or bases are hydrochloric acid or alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide.
Joka tapauksessa, kun halutaan saada kaavan (I) yhdiste, jossa R2 tarkoittaa vapaata karboksiryhmää, ovat väliaikaisina esteröintiryhminä sopivia kaikki alkoholit, jotka eivät reagoi toisessa kohtaa molekyylin loppuosan kanssa ja voidaan tunnetulla tavalla helposti taas poistaa. Kun kaavan (I) yhdisteessä halutaan saada vapaa R^’-karboksi-ryhmä, on mikä tahansa esteröivä ryhmä sopiva R^karbok-siryhmäksi lähtöaineessa, sillä edellytyksellä, että se voidaan helposti taas poistaa, myös silloin kun sellaisia ryhmiä ei yksityiskohtaisesti tässä mainita.In any case, when it is desired to obtain a compound of formula (I) in which R 2 represents a free carboxy group, all alcohols which do not react at the second point with the rest of the molecule and can be easily removed again in a known manner are suitable as temporary esterification groups. When it is desired to obtain a free R 1 'carboxy group in a compound of formula (I), any esterifying group is suitable as the R 1' carboxy group in the starting material, provided that it can be readily removed again, even when such groups are not mentioned in detail herein.
. Q fi 7 O 7 O * v-· / o. Q fi 7 O 7 O * v- · / o
Seuraavassa on esitetty muutamia esimerkkejä, jotta keksintöä olisi parempi ymmärtää, ne on tarkoitetut ainoastaan esimerkiksi eikä keksinnön piirin rajoittamiseksi. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.The following are a few examples to better understand the invention, which are intended to be illustrative only and not to limit the scope of the invention. Temperatures are given in degrees Celsius.
Esimerkki 1 a) Kaavan (III) mukaisen etyyli-3-[(2,5-dihydro-2-okso-5-fenyyli-5S-3-furanyyli)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso- ( 3S)-[l)-bentsatsepiini-l-asetaattiExample 1 a) Ethyl 3 - [(2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-5S-3-furanyl) amino] -2,3,4,5-tetrahydro-2- of formula (III) oxo- (3S) - [1) -benzazepine-1-acetate
Liuokseen, jossa on 0,935 g (0,0055 moolia) 2-okso-fenyy-li-trans-3-buteenihappoa 8-10 ml:ssa kylmää etanolia, lisätään 0°C:ssa tipoittain, samalla sekoittaen, etanolinen liuos, jossa on 1,3 g (0,005 moolia) etyyli-3-amino- 2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-(3S)-[1]-bentsatsepiini-l-ase-taattia. Lisäyksen loputtua seosta hämmennetään 20°:ssa 1 tunti, jonka jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. 20-48 tunnin kuluttua tuote saostuu ja voidaan suodattaa. Näin saadaan toivottua tuotetta 60 ja 90 %:n välillä, riippuen aina reaktioajasta ja lämpötilasta. Tuotteen sulamispiste on 144-146°(raaka) tai 146-148 °uudelleenkiteyttämisen jälkeen.To a solution of 0.935 g (0.0055 moles) of 2-oxo-phenyl-trans-3-butenoic acid in 8-10 ml of cold ethanol is added dropwise at 0 ° C, with stirring, an ethanolic solution of 1.3 g (0.005 mol) of ethyl 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo- (3S) - [1] benzazepine-1-acetate. After the addition is complete, the mixture is stirred at 20 ° for 1 hour, after which the mixture is allowed to warm to room temperature. After 20-48 hours the product precipitates and can be filtered. This gives between 60 and 90% of the desired product, depending on the reaction time and temperature. The melting point of the product is 144-146 ° (crude) or 146-148 ° after recrystallization.
b) _Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R-*- tarkoittaa COOKt :taja COOH:ta, valmistusb) Preparation of a compound of formula (I) wherein R - * - represents COOKt and COOH
Kaavan (III) mukainen tyydyttymätön aminolaktoni (25 g, 0,06 moolia) suspendoidaan etanoliin (1500 ml). Tähän li-The unsaturated aminolactone of formula (III) (25 g, 0.06 mol) is suspended in ethanol (1500 ml). To this
OO
sätään 4 A molekyyliseulaa (50 g) ja 5 g 5 %:sta palla-dium/hiili-katalysaattoria. Seosta hydrataan huoneen lämpötilassa noin 20 tuntia, kunnes teoreettinen määrä vetyä on kulunut. Reaktioseos suodatetaan, katalysaattorin ja molekyyliseulan poistamiseksi ja suodatuskakku pestään uudella etanolilla (noin 1000 ml). Yhdistetyt suodokset CO"'"7a 4 A molecular sieve (50 g) and 5 g of 5% palladium / carbon catalyst are adjusted. The mixture is hydrogenated at room temperature for about 20 hours until the theoretical amount of hydrogen has been consumed. The reaction mixture is filtered to remove the catalyst and molecular sieve and the filter cake is washed with fresh ethanol (about 1000 ml). Combined filtrates CO "'" 7
7 h. O · λ. O7 h O · λ. O
suodatetaan uudestaan Celitellä ja haihdutetaan, näin saadaan 25 g valkoista, kiinteää ainetta (raakatuote). Raakatuote kiteytetään uudestaan asetonitriilistä (noin 200 ml, 80°C) ja jäähdytetään, jolloin saadaan 8,3 g (ensimmäinen annos) kaavan (I) mukaista S,S-diastereomee-ria, jossa tarkoittaa COOEtstä ja R^ COOH:ta, sulamispiste 185-186°C, rotaatio [a]25 = -156,87°(1 % etanolis-. Dfiltered again with Celite and evaporated to give 25 g of a white solid (crude product). The crude product is recrystallized from acetonitrile (ca. 200 ml, 80 ° C) and cooled to give 8.3 g (first portion) of the S, S-diastereomer of formula (I) wherein COOEt and R 2 COOH have a melting point. 185-186 ° C, rotation [α] 25 = -156.87 ° (1% ethanol-. D
sa) .you) .
c) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^ ja R^ ovat kumpikin COOEt, valmistusc) Preparation of a compound of formula (I) wherein R 1 and R 2 are each COOEt
Kohdassa b) kuvatun yhdisteen suspensioon [8 g (0,0188 moolia) etanolissa (noin 80 1), jäähdytetty 6°:seen] lisätään tipoittain tionyylikloridia (3,2 ml, 4,88 g, 0,41 moolia). Näin saadaan kirkas liuos. Seosta kuumennetaan noin 40 tuntia keittäen palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen seos ohutkerroskromatografoidaan, eluointiaineena tolueeni/etikkaesteri (1:1) ja, etikkaesteri, metanoli, ammoniumhydroksidiliuos (17:3:3). Reaktio tapahtuu yli 90 %:isesti. Eluaatti haihdutetaan kuiviin. Saadaan raakatuote, joka HPLC-analyysin mukaan sisältää yli 90 %:a puhdasta, kaavan (I) S,S-diastereomeeria, jossa R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat COOEt:tä.To a suspension of the compound described in b) [8 g (0.0188 mol) in ethanol (ca. 80 L), cooled to 6 °] is added dropwise thionyl chloride (3.2 mL, 4.88 g, 0.41 mol). This gives a clear solution. The mixture is heated to reflux for about 40 hours. The mixture is then chromatographed on thin layer, eluting with toluene / ethyl acetate (1: 1) and, for ethyl acetate, methanol, ammonium hydroxide solution (17: 3: 3). The reaction takes place more than 90%. The eluate is evaporated to dryness. A crude product is obtained which, according to HPLC analysis, contains more than 90% of the pure, S, S-diastereomer of formula (I), in which R1 and R2 are each COOEt.
d) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^· tarkoittaa C00H:ta ja R^ COOEt:tä, valmistus (alkaliset olosuhteet)d) Preparation of a compound of formula (I) wherein R 2 represents C00H and R 2 COOEt (alkaline conditions)
Kohdassa c) kuvatun diesterin (1 g, 0,002 moolia) liuokseen etanolissa (10 ml), lisätään natriumkarbonaatin (212 mg, 0,002 moolia) liuos 8 ml:ssa vettä, jonka jälkeen natriumhydroksidin 1-molaarista liuosta (1,8 ml, 0,0018 moolia). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja HPLC:llä kontrolloidaan (Ci8~kolonni vesi -> metanoli-gradientti 20 minuuttia), milloin reaktio on tapahtunut ,"\ r-> — —> 8 * Ο / ό kokonaan, jonka jälkeen etanoli poistetaan tyhjössä ja vesipitoinen jäännös uutetaan kaksi kertaa dietyylieette-rillä (reagoimattoman lähtöaineen poistamiseksi), jonka jälkeen vesifaasi säädetään 12 N suolahapolla pH-arvoon 4,3. Vesifaasi uutetaan tarkasti dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan. Näin saadaan noin 400 mg (noin 46 %) kaavan (I) yhdistettä, jossa tarkoittaa karboksia ja R2 etoksi-karbonyyliä, ja joka on l-karboksimetyyli-3S-(lS-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1Η-[1]-bentsatsepin-2-oni.To a solution of the diester (1 g, 0.002 mol) described in c) in ethanol (10 ml) is added a solution of sodium carbonate (212 mg, 0.002 mol) in 8 ml of water, followed by a 1 molar solution of sodium hydroxide (1.8 ml, 0 ml). 0018 moles). The mixture is stirred at room temperature and monitored by HPLC (C18 column water -> methanol gradient for 20 minutes) when the reaction is complete, "\ r-> - -> 8 * Ο / ό completely, after which the ethanol is removed in vacuo and the aqueous the residue is extracted twice with diethyl ether (to remove unreacted starting material), then the aqueous phase is adjusted to pH 4.3 with 12 N hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted accurately with dichloromethane, the extracts are combined, dried over sodium sulfate and concentrated to give about 400 mg (about 46%). a compound of formula (I) wherein carboxy and R 2 are ethoxycarbonyl and which is 1-carboxymethyl-3S- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) -2,3,4,5-tetrahydro-1Η- [1 ] benzazepin-2-one.
e) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R*· tarkoittaa COOH:ta ja R2 COOEtitä, valmistus (happamet olosuhteet)e) Preparation of a compound of formula (I) wherein R * is COOH and R 2 is COOE (acidic conditions)
Kohdassa c) kuvatun diesterin (0,5 g, 0,01 moolia) suspensiota 10 ml:ssa 4 N suolahappoa kuumennetaan noin 4 tuntia 50°:ssa. Tämän jälkeen seos homogenoidaan ja tarkistetaan HPLC:llä (vesi/metanoli, 25:75). Näin saadaan kaavan (I) mukaista, toivottua monoesteriä yli 88,5 %. Seos jäähdytetään ja tuote kiteytyy. Kiteet suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan raakatuotteena kaavan (I) yhdiste, jossa R^ tarkoittaa karboksia ja R2 etoksi-karbonyyliä, ja joka on l-karboksimetyyli-3S-(lS-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]-bentsatsepin-2-oni, joka HPLCin mukaan on yli 9 5 % risesti puhdasta (epäpuhtauksina on noin 1 % dihappoa ja 2 % diesteriä).A suspension of the diester described in c) (0.5 g, 0.01 mol) in 10 ml of 4N hydrochloric acid is heated at 50 ° for about 4 hours. The mixture is then homogenized and checked by HPLC (water / methanol, 25:75). This gives more than 88.5% of the desired monoester of formula (I). The mixture is cooled and the product crystallizes. The crystals are filtered off and dried. There is thus obtained as a crude product a compound of formula (I) in which R1 is carboxy and R2 is ethoxycarbonyl and which is 1-carboxymethyl-3S- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) -2,3,4,5-tetrahydro -1H- [1] -benzazepin-2-one which, according to HPLC, is more than 95% pure (about 1% diacid and 2% diester as impurities).
f) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^· ja R2 tarkoittavat COOHita, valmistus hydrokloridisuolanaf) Preparation of a compound of formula (I) wherein R 1 and R 2 represent COOH as the hydrochloride salt
Kohdassa d) kuvatun yhdisteen (1 g, 0,002 moolia) suspensioon etanolissa (noin 10 ml), lisätään 4 ml kaliumhyd-roksidin 1,9 N liuosta. Seosta hämmennetään huoneen läm- 9 'fir.7? 3To a suspension of the compound described in d) (1 g, 0.002 mol) in ethanol (about 10 ml) is added 4 ml of a 1.9 N solution of potassium hydroxide. The mixture is stirred at room temperature 9 'fir.7? 3
Potilassa 1 tunti, kuumennetaan 10 minuutin kuluessa 50°:seen, jonka jälkeen jäähdytetään. Etanoli poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäävän, vesipitoisen liuoksen pH-arvo säädetään 12 N suolahapolla arvoon 1. Toivottu tuote saostuu liuoksesta. Tuote suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. Näin saadaan 600 mg kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Rl ja tarkoittaa karboksia, hydroklori-dia. Sul.p. 278-280°.In the patient for 1 hour, heat to 50 ° within 10 minutes, then cool. The ethanol is removed in vacuo and the pH of the remaining aqueous solution is adjusted to 1 with 12 N hydrochloric acid. The desired product precipitates out of solution. The product is filtered, washed with acetone and dried. There is thus obtained 600 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) in which R1 and represents carboxy. Mp 278-280 °.
Esimerkit 2-4: Esimerkki 1 toistetaan sillä erotuksella, että R^- kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa me-toksikarbonyyliä, tert,-butoksikarbonyyliä tai karboksia. Siinä tapauksessa, että R^ tarkoittaa karboksia, johtaa kaavan dll) mukaisen yhdisteen hydraus ja uudelleenki-teytys asetonitriilistä suoraan dihapon muodostumiseen.Examples 2-4: Example 1 is repeated with the difference that R 1 in the compound of formula (II) means methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or carboxy. In the case where R 1 represents carboxy, hydrogenation and recrystallization of the compound of formula dll) from acetonitrile leads directly to the formation of the diacid.
Claims (6)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI915119A FI915119A0 (en) | 1986-05-28 | 1991-10-30 | (2,5-DIHYDRO-2-OXO-5-PHENYL-3-FURANYL) AMINER, FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV DESAMMA OCH DERAS ANVAENDNING VID ACAM-INHIBITORER. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86822786A | 1986-05-28 | 1986-05-28 | |
US86822786 | 1986-05-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI872306A0 FI872306A0 (en) | 1987-05-25 |
FI872306A FI872306A (en) | 1987-11-29 |
FI88723B FI88723B (en) | 1993-03-15 |
FI88723C true FI88723C (en) | 1993-06-28 |
Family
ID=25351280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI872306A FI88723C (en) | 1986-05-28 | 1987-05-25 | / 2,5-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl / amines and their use in the preparation of ACE inhibitors |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT395008B (en) |
CA (1) | CA1284499C (en) |
DD (2) | DD278787A5 (en) |
DK (2) | DK167018B1 (en) |
ES (1) | ES2005880A6 (en) |
FI (1) | FI88723C (en) |
GR (1) | GR870819B (en) |
HU (2) | HU199807B (en) |
NO (1) | NO170489C (en) |
PT (1) | PT84947B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL139241A0 (en) | 1998-05-13 | 2001-11-25 | Novo Nordisk As | Meiosis regulating compounds |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
-
1987
- 1987-05-25 FI FI872306A patent/FI88723C/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-25 GR GR870819A patent/GR870819B/en unknown
- 1987-05-26 DD DD32522387A patent/DD278787A5/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-26 DD DD30316087A patent/DD263771A5/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-26 PT PT8494787A patent/PT84947B/en unknown
- 1987-05-26 CA CA000537949A patent/CA1284499C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-27 DK DK271087A patent/DK167018B1/en active IP Right Grant
- 1987-05-27 HU HU657987A patent/HU199807B/en unknown
- 1987-05-27 NO NO872226A patent/NO170489C/en unknown
- 1987-05-27 HU HU244487A patent/HU199832B/en unknown
- 1987-05-27 AT AT135787A patent/AT395008B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-28 ES ES8701572A patent/ES2005880A6/en not_active Expired
-
1992
- 1992-10-27 DK DK130992A patent/DK169322B1/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI88723B (en) | 1993-03-15 |
PT84947B (en) | 1990-02-08 |
GR870819B (en) | 1987-09-25 |
CA1284499C (en) | 1991-05-28 |
HU199832B (en) | 1990-03-28 |
FI872306A0 (en) | 1987-05-25 |
FI872306A (en) | 1987-11-29 |
PT84947A (en) | 1987-06-01 |
NO872226L (en) | 1987-11-30 |
NO170489C (en) | 1992-10-21 |
DK271087A (en) | 1987-11-29 |
ES2005880A6 (en) | 1989-04-01 |
ATA135787A (en) | 1992-01-15 |
NO872226D0 (en) | 1987-05-27 |
HU199807B (en) | 1990-03-28 |
DK130992A (en) | 1992-10-27 |
DK271087D0 (en) | 1987-05-27 |
NO170489B (en) | 1992-07-13 |
HUT44534A (en) | 1988-03-28 |
DK169322B1 (en) | 1994-10-10 |
DD263771A5 (en) | 1989-01-11 |
DK130992D0 (en) | 1992-10-27 |
AT395008B (en) | 1992-08-25 |
DD278787A5 (en) | 1990-05-16 |
DK167018B1 (en) | 1993-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
FR2630328A1 (en) | HISTAMINE DERIVATIVE, ITS PREPARATION AND ITS THERAPEUTIC APPLICATION | |
EP1560826A1 (en) | Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same | |
JPH07304770A (en) | New benzazepinone derivative | |
PL161781B1 (en) | Method of obtaining (s)-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidyne acetamide | |
JP3057068B2 (en) | Piperidone compound | |
US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
EP0357126B1 (en) | Tetracyclic antidepressants | |
JPS6147838B2 (en) | ||
EP1833798B1 (en) | A process for the preparation of (s)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide | |
FI88723C (en) | / 2,5-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl / amines and their use in the preparation of ACE inhibitors | |
JPH02306947A (en) | Preparation of chiral bata-amino acid | |
JPH06145148A (en) | New benzazepinone derivative | |
BR0013750B1 (en) | INTERMEDIARIES FOR THE PRODUCTION OF NAPHTHRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES | |
GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
EP1554235B1 (en) | Process for synthesizing l-y-methylene glutamic acid and analogs | |
WO1994014810A1 (en) | Methotrexate derivative | |
HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
US5359070A (en) | Unsymmetrical bis-imides as anticancer agents | |
PT1581475E (en) | Synthesis of (r) and (s)-aminocarnitine and derivatives thereof from d-and l-aspartic acid | |
US4918187A (en) | [2,5-Dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl]amines | |
EP0125106B1 (en) | 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them | |
US5028704A (en) | (2,5-dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl)amines, methods of manufacture, and use thereof in the production of angiotensin converting enzyme inhibitors | |
SU1468902A1 (en) | Method of producing pyrano/3,4-b/indols | |
Dryanska et al. | A simple and efficient synthesis of γ-aminobutyric acid (GABA) derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
MA | Patent expired |