FI88501B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SYRAADDITIONSSALTER AV 2 - / (2-AMINOETYL) THIOMETHYL / -5-DIMETHYLAMINOMETHYLFUR - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SYRAADDITIONSSALTER AV 2 - / (2-AMINOETYL) THIOMETHYL / -5-DIMETHYLAMINOMETHYLFUR Download PDFInfo
- Publication number
- FI88501B FI88501B FI851742A FI851742A FI88501B FI 88501 B FI88501 B FI 88501B FI 851742 A FI851742 A FI 851742A FI 851742 A FI851742 A FI 851742A FI 88501 B FI88501 B FI 88501B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- base
- acid addition
- reaction
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
•'3 501• '3 501
Menetelmä 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliamino-metyylifuraanln happoadditiosuolojen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) ^ /7λ J^N-CH2-t^>CH2-S-fCH2)2-NH2 Cl) cTh^ 0 mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)-tiometyyli]-5-dimetyyliamino-metyylifuraanin uusien happoadditiosuolojen valmistamiseksi ja haluttaessa jonkin saadun uuden suolan muuntamiseksi tunnetuksi kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi. Menetelmässä käytetään tällöin lähtöaineena kaavan (III) ^Lcn,-/1O\-CH?-0-S0: (III) CH3 mukaista kahtaisionista (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyyli)-vetysulfaattia.The present invention relates to a process for the preparation of acid addition salts of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran. The present invention relates to a process for the preparation of 2-[(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran ) for the preparation of new acid addition salts of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran according to cth 2 O and, if desired, for the conversion of a new salt obtained into a known base of formula (I). The process then uses as starting material a zwitterionic (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethyl) hydrogen sulfate of the formula (III) -Ncn, - / 10-CH2-O-SO2: (III) CH3.
Kaavan (I) mukainen yhdiste ja sen happoadditiosuolat ovat välituotteita kaavan (II) ^N-CH l0\.CH2-S-(CH2)2-NH-C-!JH-CH3 (il) < CHN02 mukaisen l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)-etyyli])-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin valmistuksessa, joka yhdiste on tunnettu, merkittävä lääkeaine maha- ja pohjukaishaavaumia vastaan (Brit. J.Pharmacol. 72, 49, 55 (1981)).The compound of formula (I) and its acid addition salts are intermediates of formula (II) -N-CH 10 -CH 2 -S- (CH 2) 2 -NH-C 1 H-CH 3 (II) <CHNO 2 1- (2- In the preparation of [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl]) - amino-1-methylamino-2-nitroethylene, which compound is known, a major drug against gastric and duodenal ulcers (Brit. J.Pharmacol. 72, 49 , 55 (1981)).
2 ;· 3 5 G !2; · 3 5 G!
Kaavan (I) mukaisen emäksen valmistamiseksi on esitetty kaksi menetelmää DE-hakemusjulkaisussa 2 734 070. Tämän jälkeen näitä menetelmiä nimitetään "kirjallisuuden menetelmäksi A" ja "kirjallisuuden menetelmäksi B".Two methods for preparing a base of formula (I) are disclosed in DE-A-2 734 070. These methods are hereinafter referred to as "literature method A" and "literature method B".
Kirjallisuuden menetelmän A mukaisesti, joka on esitetty yllä esitetyn patenttihakemuksen esimerkissä A) (s. 37) seos, joka sisältää kysteamiinihydrokloridia, kaavan (IV) CH3 mukaista 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholia ja konsentroitua kloorivetyhappoa, pidetään 0eC:ssa 18 tunnin ajan. Tässä reaktiossa kloorivetyhappoa on läsnä noin 10-kertainen moolimäärä. Jälkikäsittelyn ja tislauksen jälkeen saadaan kaavan (I) mukainen emäs noin 54%:n saannolla.According to the literature method A shown in Example A) (p. 37) of the above patent application, a mixture of cysteamine hydrochloride, 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol of formula (IV) CH 3 and concentrated hydrochloric acid is kept at 0 ° C for 18 hours. In this reaction, about 10 times the molar amount of hydrochloric acid is present. After work-up and distillation, the base of formula (I) is obtained in a yield of about 54%.
Omat kokeemme ovat osoittaneet, että tämä kohtalainen saanto johtuu erittäin happamesta väliaineesta; reaktioon liittyy näet näissä olosuhteissa intensiivinen tervanmuodostus.Our own experiments have shown that this moderate yield is due to a very acidic medium; you see, under these conditions, the reaction involves intense tar formation.
On huomattava, että furaanijohdannaisten happoherkkyys on hyvin tunnettua kirjallisuudesta (ks. esim. Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Ed. S. Coffey, Voi. IV/A, s. 91, Elsevier Co., New York, 1973).It should be noted that the acid sensitivity of furan derivatives is well known in the literature (see, e.g., Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Ed. S. Coffey, Vol. IV / A, p. 91, Elsevier Co., New York, 1973).
Tämän menetelmän haitat ovat seuraavat.The disadvantages of this method are as follows.
- Kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tarvittava reaktioaika on liian pitkä.- The reaction time required to prepare the compound of formula (I) is too long.
- Reaktioväliaine on erittäin korrosiivinen.- The reaction medium is highly corrosive.
- Tislaamisen jälkeen saatu kaavan (I) mukainen emäs on epästabiili, jopa silloin kun sitä pidetään jääkaapissa 0 - 4*C:n lämpötilassa: muutaman päivän kuluttua se muuttuu tummaksi. Tämän jälkeen se ei ole yhdenmukainen, so. se muuttuu edelleenkäyttöön soveltumattomaksi 3 i: S 5 G1 suhteellisen lyhyessä ajassa. Kaavan (I) mukaisen vapaan emäksen epästabiliutta - etenkin lämmön suhteen -osoittaa hyvin se seikka, että korkeintaan 60 - 70% siitä voidaan ottaa talteen ilman tuotteen hajoamista. Näin on jopa silloin, kun yhtenäinen, puhdas emäs alistetaan tislaukseen hyvin alhaisessa paineessa ja suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. 120 -124°C:ssa ja 80 - 107 Pa:n paineessa.- The base of formula (I) obtained after distillation is unstable, even when kept in a refrigerator at a temperature of 0 to 4 ° C: after a few days it turns dark. After that, it is not consistent, i.e. it becomes unsuitable for further use 3 i: S 5 G1 in a relatively short time. The instability of the free base of formula (I) - especially with respect to heat - is well indicated by the fact that up to 60-70% of it can be recovered without decomposition of the product. This is the case even when a uniform, pure base is subjected to distillation at a very low pressure and a relatively low temperature, e.g. at 120-124 ° C and 80-107 Pa.
Näistä syistä kirjallisuuden menetelmä A ei sovi suurimittaiseen tuotantoon.For these reasons, the literature method A is not suitable for large-scale production.
Kirjallisuuden menetelmä B on esitetty vain osittain yllä esitetyn patenttihakemuksen esimerkissä D) (s. 40), esimerkissä E) (s. 41) ja esimerkissä 1 (s. 48). Näiden esimerkkien mukaisesti kaavan (I) mukainen emäs valmistetaan kolmessa vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa (esimerkki D) sivulla 40) 2-furyylimetyylimerkaptaani kondensoidaan N-(2-bromietyylij-ftaali-imidin kanssa, jolloin saadaan 2—(2— ftaali-imidoetyyli)-tiometyylifuraani 52,3%:n saannolla; toisessa vaiheessa (esimerkki E) sivulla 41) tämä tuote saatetaan Mannich-reaktioon dimetyyliamiinihydrokloridin ja . . formaldehydin kanssa, jolloin saadaan 2-[(2-ftaali-imido- / etyyli)-tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraania, so.The literature method B is only partially shown in Example D) (p. 40), Example E) (p. 41) and Example 1 (p. 48) of the above patent application. According to these examples, the base of formula (I) is prepared in three steps. In the first step (Example D) on page 40), 2-furylmethyl mercaptan is condensed with N- (2-bromoethyl) phthalimide to give 2- (2-phthalimidoethyl) thiomethylfuran in 52.3% yield; E) on page 41) this product is subjected to a Mannich reaction with dimethylamine hydrochloride and. . with formaldehyde to give 2 - [(2-phthalimido / ethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran, i.e.
kaavan (I) mukaisen yhdisteen ftaloyylijohdannainen 47,3%:n saannolla; lopuksi kolmannessa vaiheessa tämä viimeksi mainittu yhdiste deftaloyloidaan (esimerkki l sivulla 48), jolloin saadaan kaavan (I) mukaisen emäksen suola ftaalihappo-hydratsidin kanssa. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen erottamista ja saantoa ei ole mainittu; siten kirjallisuuden menetelmää B ei voida käyttää vertailuun. Kokeissamme on todettu, että kolmannen vaiheen, so. deftaloyloinnin saannon ei voida katsoa olevan enempää kuin 84%. Lopputuloksena kirjallisuuden menetelmän B kokonaissaanto, laskettuna ensimmäisessä vaiheessa lähtöaineena käytetyn 2-furyylimetyylimerkaptaanin suhteen, on korkeintaan 20,78% kaavan (I) mukaista emästä.a phthaloyl derivative of the compound of formula (I) in 47.3% yield; finally, in a third step, the latter compound is dephthaloylated (Example 1 on page 48) to give a salt of a base of formula (I) with phthalic acid hydrazide. Isolation and yield of the compound of formula (I) are not mentioned; thus, literature method B cannot be used for comparison. Our experiments have shown that the third stage, i.e. the yield of deftaloylation cannot be considered to be more than 84%. As a result, the total yield of the literature method B, calculated on the basis of the 2-furylmethyl mercaptan used as starting material in the first step, is at most 20.78% of the base of formula (I).
Perinpohjaista kirjallisuuden menetelmien A ja B vertailua varten on sopivaa seurata sekä kirjallisuuden menetelmän AFor a thorough comparison of literature methods A and B, it is appropriate to follow both literature method A
4 --58 501 lähtöainetta, so. kaavan (IV) mukaista yhdistettä sekä kirjallisuuden menetelmän B lähtöainetta, so. 2-furyylimetyyli-merkaptaania 2-furfuryylialkoholiin, so. molempien lähtöaineiden yhteiseen, markkinoilta saatavaan perusaineeseen. Kirjallisuudesta tunnettu kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saanto on 70% laskettuna 2-furfuryylialkoholin suhteen (J. Chem. Soc. 1958, 4728), kun taas kirjallisuudesta tunnetun 2-furyylimetyylimerkaptaanin saanto on 60% laskettuna 2-furfuryylialkoholin suhteen (Organic Synthetes Coll. Voi. 4, s. 491, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1963).4 to 58,501 starting materials, i.e. a compound of formula (IV) and a starting material for the literature method B, i.e. 2-furylmethyl mercaptan to 2-furfuryl alcohol, i. common starting material for both starting materials available on the market. The yield of a compound of formula (IV) known from the literature is 70% based on 2-furfuryl alcohol (J. Chem. Soc. 1958, 4728), while the yield of 2-furylmethyl mercaptan known from the literature is based on 60% relative to 2-furfuryl alcohol (Organic Synthetes Coll. Vol. 4, p. 491, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1963).
Ilmeisesti näistä kahdesta kirjallisuudesta tunnetusta menetelmästä kirjallisuuden menetelmä A on selvästi parempi, koska tällä tavalla saadaan kaavan (I) mukainen emäs yleisesti, markkinoilta saatavasta perusmateriaalista vähemmillä vaiheilla ja korkeammalla kokonaissaannolla (so. 37,8%) verrattuna kirjallisuuden menetelmän B kokonaissaantoon (so. 12,47%). Kuten yllä kuitenkin esitettiin, kirjallisuuden menetelmässä B on myös useita haittoja, pääasiassa suurimittaisen tuotannon kannalta.Apparently, of these two methods known from the literature, Literature Method A is clearly superior because in this way the base of formula (I) is obtained in general, from commercially available base material in fewer steps and with a higher overall yield (i.e. 37.8%) compared to Literature Method B (i.e. 12 , 47%). However, as discussed above, Method B in the literature also has several disadvantages, mainly in terms of large-scale production.
GB-patenttijulkaisusta 1 338 169 tunnetaan menetelmä 4(5)-((2-eminoetyyli)tiometyyli)imidatsoli-dipikraatin valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan noin 1 mooli kysteamiini-hydrokloridia saatetaan reagoimaan kloorimetyyli-imidatsoli-hydrokloridin kanssa, jota on noin 0,1 moolia. Reaktiojär-jestelmässä on alussa läsnä noin 2 moolia natriummetylaat-tia. Kahden lähtöaineen emäsmuodot vapautetaan ja jäljelle jäävä määrä natriummetylaattia käytetään kloorivetyhapon sitomiseen. Mainittu kloorivetyhappo muodostuu kloorimetyyli-yhdisteen reaktiosta. Reaktio suoritetaan liuottimessa, etenkin protonoidussa liuottimessa (etanolissa).GB 1 338 169 discloses a process for the preparation of 4 (5) - ((2-eminoethyl) thiomethyl) imidazole dipicrate which comprises reacting about 1 mole of cysteamine hydrochloride with chloromethylimidazole hydrochloride of about 0.1 mole. About 2 moles of sodium methylate are initially present in the reaction system. The base forms of the two starting materials are liberated and the remaining amount of sodium methylate is used to bind hydrochloric acid. Said hydrochloric acid is formed by the reaction of a chloromethyl compound. The reaction is carried out in a solvent, especially a protonated solvent (ethanol).
Viimeksi mainitun tunnetun tekniikan mukaisessa menetelmässä käytetään ekvimolaariset määrät protonoitua liuotinta ja happoa. Reaktio tapahtuu kahden emäksen välillä. Menetelmään liittyvistä epäkohdista tärkein on tarve käyttää happoa si-toavaa ainetta.The latter prior art process uses equimolar amounts of protonated solvent and acid. The reaction takes place between two bases. The most important drawback of the method is the need to use an acid scavenger.
5 C o : r ·15 C o: r · 1
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada aikaan uusi menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolla ei ole tekniikan tasolla tunnettujen yllä mainittujen menetelmien haittoja ja joka mahdollistaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolojen valmistuksen hyvällä saannolla ja yksinkertaisella tavalla myös teollisuusmittakaavassa.The object of the present invention is to provide a new process for the preparation of acid addition salts of a compound of formula (I) which does not have the disadvantages of the above-mentioned processes known in the art and which allows the preparation of acid addition salts of a compound of formula (I) in good yield and simplicity on an industrial scale.
Nyt on todettu yllättävästi, että kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa paljon edullisemmalla tavalla kuin yllä esitettyjen menetelmien kautta, saattamalla kysteamiini tai sen happoadditiosuola reagoimaan uuden, kaavan (III) mukaisen kahtaisionisen (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli)-vetysulfaatin kanssa, joka viimeksi mainittu voidaan puolestaan valmistaa kaavan (IV) mukaisesta 5-dimetyyliaminometyy- li-2-furfuryylialkoholista erinomaisella saannolla. Edelleen on todettu, että kaavan (I) mukainen emäs, jota voidaan käyttää suoraan kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistuksessa, tai mikä tahansa kaavan (I) mukaisen emäksen haluttu happoadditiosuola voidaan helposti saada hyvänlaatuisena sen tällä tavalla valmistetuista uusista suoloista.It has now surprisingly been found that a compound of formula (I) can be prepared in a much more advantageous manner than by the above methods by reacting cysteamine or its acid addition salt with a novel zwitterionic (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethyl) hydrogen sulphate of formula (III), which in turn can be prepared from 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol of formula (IV) in excellent yield. It has further been found that a base of formula (I) which can be used directly in the preparation of a compound of formula (II) or any desired acid addition salt of a base of formula (I) can be readily obtained in benign from the novel salts thus prepared.
. . Siten esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen 2-[(2-aminometyyli)tiometyyli]-5-dimetyyli-aminometyylifuraanin happoadditiosuolojen valmistamiseksi ja haluttaessa jonkin saadun uuden suolan muuntamiseksi tunnetuksi kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi, jonka menetelmän mukaan kaavan (III) mukainen kahtaisioninen (5-dimetyyliamino- . . metyyli-2-furyylimetyyli)-vetysulfaatti saatetaan reagoimaan kysteamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa, ja haluttaessa erotetaan menetelmällä a) tai b) saatu kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuola ja/tai haluttaessa vapautetaan siitä kaavan (I) mukainen emäs, puhdistetaan se ja/tai haluttaessa muunnetaan se joksikin toiseksi kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuolaksi.. . Thus, the present invention relates to a process for the preparation of acid addition salts of 2 - [(2-aminomethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran of formula (I) and, if desired, to the conversion of a new salt obtained into a known base of formula (I). The zwitterionic (5-dimethylamino-methyl-2-furylmethyl) hydrogen sulfate of formula III) is reacted with cysteamine or an acid addition salt thereof and, if desired, the acid addition salt of the base of formula (I) obtained by method a) or b) is isolated and / or liberated therefrom. base of formula (I), is purified and / or, if desired, converted into another acid addition salt of a base of formula (I).
6 ο 3 5 ϋ 16 ο 3 5 ϋ 1
Keksinnön eräässä edullisessa sovellutusmuodossa sulatetaan kaavan (III) mukainen kahtaisioni kysteamiinin happoadditio-suolan (esim. hydrokloridin) kanssa typpiatmosfäärissä tai tyhjössä 60 - 95eC:n lämpötilassa lisäämättä liuotinta.In a preferred embodiment of the invention, the zwitterion of formula (III) is melted with an acid addition salt of cysteamine (e.g. hydrochloride) under a nitrogen atmosphere or vacuum at 60-95 ° C without the addition of a solvent.
Keksinnön menetelmä voidaan suorittaa edullisesti myös liuottimien läsnäollessa.The process of the invention can advantageously also be carried out in the presence of solvents.
Kuten yllä mainittiin voidaan kaavan (III) mukainen yhdiste valmistaa kaavan (IV) mukaisesta 5-dimetyyliaminometyyli- 2-furfuryylialkoholista. Tämä saatetaan tällöin reagoimaan kompleksin kanssa, joka on muodostettu dimetyyliformamidista ja rikkitrioksidista ja jota käytetään lähes l:l-moolisuh-teessa dimetyyliformamidissa, joka toimii liuottimena. Kun reaktio edistyy, kaavan (III) mukainen kahtaisioninen yhdiste saostuu seoksesta kiintoaineena ja se voidaan erottaa helposti reaktion päätyttyä. Erottunut amfoteerinen yhdiste voidaan saattaa edullisesti reagoimaan kysteamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa.As mentioned above, the compound of formula (III) can be prepared from 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol of formula (IV). This is then reacted with a complex formed from dimethylformamide and sulfur trioxide, which is used in an almost 1: 1 molar ratio in dimethylformamide, which acts as a solvent. As the reaction proceeds, the zwitterionic compound of formula (III) precipitates from the mixture as a solid and can be easily separated upon completion of the reaction. The separated amphoteric compound can be advantageously reacted with cysteamine or an acid addition salt thereof.
Kaavan (III) mukainen kahtaisioninen yhdiste voidaan tällöin muodostaa myös asetonitriilissä tai hiilitetrakloridissa dimetyyliformamidin sijasta.The zwitterionic compound of the formula (III) can then also be formed in acetonitrile or carbon tetrachloride instead of dimethylformamide.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä saadun sulatteen vesipitoisen liuoksen alkaloinnin jälkeen, joka sulate koostumukseltaan vastaa kaavan (I) mukaisen emäksen monohydrokloridi-monovetysulfaattisekasuolaa, kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan uuttaa orgaaniseen liuottimeen. Orgaanisen uutteen haihdutusjäännöksenä saatu kaavan (I) mukainen raaka emäs tai siitä tislaamalla saatu puhdas kaavan (I) mukainen emäs voidaan muuntaa kaavan (I) mukaisen emäksen halutuksi happo-additiosuolaksi sen jälkeen, kun sopiva hapan komponentti on lisätty. Kuitenkin muodostettu kaavan (I) mukaisen emäksen suola voidaan muuntaa myös suoraan vapauttamatta emästä joksikin toiseksi kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditio-suolaksi.After alkalization of the aqueous solution of the melt obtained in the process of the invention, which melt corresponds in composition to the monohydrochloride-monohydrogen sulfate mixed salt of the base of formula (I), the compound of formula (I) can be extracted into an organic solvent. The crude base of formula (I) obtained as an evaporation residue of the organic extract or the pure base of formula (I) obtained therefrom can be converted into the desired acid addition salt of the base of formula (I) after the addition of the appropriate acidic component. However, the salt of the base of formula (I) formed can also be converted directly, without liberating the base, into another acid addition salt of the base of formula (I).
Esimerkkinä saadun kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuolan muuntamisesta sen joksikin toiseksi happoadditiosuo- 7 -:3501 läksi hydrokloridi voidaan valmistaa edullisesti erottamalla ensin kaavan (I) mukainen emäs yllä esitetyllä viimeistely-tavalla ja tekemällä sitten happameksi sen alemmassa alkoholissa, esim. etanolissa, oleva liuos sopivassa alkanolissa olevan kuivan, kaasumaisen vetykloridin liuoksella. Siten saadaan kaavan (I) mukaisen emäksen dihydrokloridi kiteisenä sakkana.As an example of the conversion of an acid addition salt of a base of formula (I) into another acid addition salt thereof, the hydrochloride may be prepared preferably by first separating the base of formula (I) by the above finishing procedure and then acidifying it in a lower alcohol, e.g. ethanol. solution with a solution of dry, gaseous hydrogen chloride in a suitable alkanol. Thus, the dihydrochloride of the base of formula (I) is obtained as a crystalline precipitate.
Monohydrokloridi voidaan myös valmistaa kaavan (I) mukaisesta emäksestä tunnetulla tavalla.The monohydrochloride can also be prepared from the base of formula (I) in a known manner.
Keksinnössä käytettävät kysteamiini ja sen suolat ovat tunnettuja yhdisteitä, joista osa on kaupallisesti saatavissa.The cysteamine and its salts used in the invention are known compounds, some of which are commercially available.
Rikkitrioksidin ja dimetyyliformamidin muodostaman kompleksin sijasta voidaan käyttää rikkitrioksidin ja pyridiinin tai vastaavasti dioksaanin kompleksia keksinnön mukaisessa menetelmässä b). Kaikki nämä kompleksit ovat kirjallisuudesta tunnettuja [ks. esim. J. Am. Chem. Soc. 81, 1764 (1959); Chem. and Ind. 1966, 900].Instead of the complex formed by sulfur trioxide and dimethylformamide, a complex of sulfur trioxide and pyridine or dioxane, respectively, can be used in the process b) according to the invention. All these complexes are known from the literature [see e.g., J. Am. Chem. Soc. 81, 1764 (1959); Chem. and Ind. 1966, 900].
Kaavan (IV) mukainen 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryyli-alkoholi, jota käytetään keksinnön menetelmässä b), on myös kirjallisuudesta tunnettu yhdiste [J. Am. Chem. Soc. 69, 464 (1947)].The 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol of formula (IV) used in process b) of the invention is also a compound known from the literature [J. Am. Chem. Soc. 69, 464 (1947)].
Keksinnön mukaisen menetelmän edut voidaan esittää yhteenvetona seuraavasti: 1.1 1 - Päinvastoin kuin tunnetussa kirjallisuuden menetelmässä A, reaktioon ei tarvita mitään suuria määriä konsentroitua mineraalihappoa; siten korroosiovaara on huomattavasti pienempi.The advantages of the process according to the invention can be summarized as follows: 1.1 1 - In contrast to the known process A of the literature, no large amounts of concentrated mineral acid are required for the reaction; thus, the risk of corrosion is significantly lower.
- Pääasiassa vahvan hapon eliminoinnin johdosta keksinnön menetelmän mukaisesti reaktiolämpötilaa voidaan nostaa merkittävästi (esim. 0*C:sta 90*C:seen) huonontamatta tuotteen laatua, jolloin reaktioaika on myös merkittävästi (vähintään yhtä suuruusluokkaa) lyhyempi. Kaikki nämä tekijät edesauttavat hyvänlaatuisen ter-vattoman tuotteen muodostusta.- Mainly due to the elimination of a strong acid according to the process of the invention, the reaction temperature can be significantly raised (e.g. from 0 ° C to 90 ° C) without deteriorating the quality of the product, whereby the reaction time is also significantly (at least one order of magnitude shorter). All of these factors contribute to the formation of a benign unhealthy product.
6 : S 5 C I6: S 5 C I
- Keksinnön menetelmän mukaisesti valmistetun kaavan (I) mukasen emäksen suolat ovat hyvin määriteltyjä, stabiileja aineita, joista voidaan haluttaessa vapauttaa kaavan (I) mukainen emäs koska tahansa, sopivasti vähän ennen käyttöä.- The salts of the base of formula (I) prepared according to the process of the invention are well-defined, stable substances from which, if desired, the base of formula (I) can be released at any time, suitably shortly before use.
- Muutamat keksinnön menetelmän mukaisesti valmistetut kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuolat voidaan käyttää suoraan (so. vapauttamatta emästä) kaavan (II) mukaisen 1- 2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyyli-metyylitio)-etyyli] -amino-l-metyyliamino-2-nitro-etyleenin valmistuksessa.- Some of the acid addition salts of the base of formula (I) prepared according to the process of the invention can be used directly (i.e. without liberating the base) 1-2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) -ethyl] -amino-1 -methylamino-2-nitroethylene.
- Reaktioon tarvittavaa tilavuutta on huomattavasti vähennetty eliminoimalla hapon ylimäärä, so. suorittamalla reaktio sulattamalla; siten laitekapasiteetin käyttötehokkuudesta tulee suurempi.- The volume required for the reaction has been considerably reduced by eliminating the excess acid, i.e. performing the reaction by melting; thus, the efficiency of device capacity utilization becomes higher.
- Valmistettaessa kaavan (IV) mukainen 5-dimetyyliamino-metyyli-2-furfuryylialkholi kirjallisuuden mukaisesti [J. Am. Chem. Soc. 6£, 464 (1947)] tislattu kaavan (I) mukainen ems sisältää suuren määrän (joissakin tapauksissa 10 - 20 %) likaavia aineita. Kun tällä tavalla saatu kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi DE-hakemusjulkaisun 2 734 070 esimerkki A) (s. 37) esitetyn menetelmän mukaisesti, muodostuu huomattava määrä epäpuhtauksia, pääasiassa tervoja, hapon suuren ylimäärän johdosta reaktion aikana jopa silloin, kun reaktioläm-pötila on alhainen. Tähän verrattuna, kun kaavan (IV) mukainen tuote muunnetaan uudeksi kaavan (III) mukaiseksi kahtaisioniseksi yhdisteeksi keksinnön menetelmän mukaisesti, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistuksen aikan muodostuvat epäpuhtaudet, jotka vaikuttavat haitallisesti kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktioon kysteamiinihydrokloridin kanssa, pidetään emäli-uoksessa, johon ne jäävät, kun kahtaisioninen aine on suodatettu pois. Seuraavassa vaiheessa suoritettava reaktio kysteamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa ei siten häiriinny.- For the preparation of 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol of formula (IV) according to the literature [J. Am. Chem. Soc. 6 £, 464 (1947)] distilled ems of formula (I) contain a large amount (in some cases 10-20%) of contaminants. When the base of formula (I) is thus obtained according to the process described in Example A) (p. 37) of DE 2,734,070, a considerable amount of impurities, mainly tars, are formed due to the large excess of acid during the reaction, even when the reaction temperature is low. In contrast, when a product of formula (IV) is converted to a new zwitterionic compound of formula (III) according to the process of the invention, impurities formed during the preparation of a compound of formula (IV) which adversely affect the reaction of a compound of formula (IV) with cysteamine hydrochloride are considered mother liquors. in the leach where they remain after the zwitterionic substance has been filtered off. The reaction with cysteamine or its acid addition salt in the next step is thus not disturbed.
9 5 ί I9 5 and I
- Kirjallisuuden menetelmän A mukaisesti kaavan (I) mukaisen tislatun emäksen saanto laskettuna kaavan (IV) mukaisen yhdsiteen suhteen on noin 54%. Kaavan (III) mukainen kahtaisioninen yhdiste saadaan kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä 92,8%:n saannolla ja kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi 68,9%:n saannolla keksinnön menetelmän mukaisesti, kaavan (I) mukaisen tislatun emäksen kokonaissaanto laskettuna kaavan (IV) mukaisen yhdisteen suhteen on 63,9%, so. paljon parempi kuin kirjallisuuden menetelmän A saanto.- According to method A of the literature, the yield of the distilled base of formula (I), calculated with respect to the compound of formula (IV), is about 54%. The zwitterionic compound of formula (III) is obtained from the compound of formula (IV) in 92.8% yield and the compound of formula (III) can be converted to the base of formula (I) in 68.9% yield according to the process of the invention, ), the total yield of the distilled base according to the compound of formula (IV) is 63.9%, i.e. much better than the yield of Literature Method A.
- Erona GB-patenttijulkaisusta 1 338 169 tunnettuun ratkaisuun nähden esillä olevassa menetelmässä reaktion suorittamiseen ei tarvita liuotinta. Lisäksi rikkiha-poesterin ja kysteamiini-hydrokloridin reaktio suoritetaan sulatteessa, jolloin ei käytetä happoa sitovaa ainetta.- In contrast to the solution known from GB 1 338 169, the present process does not require a solvent to carry out the reaction. In addition, the reaction of the sulfuric acid poester and cysteamine hydrochloride is carried out in a melt without the use of an acid scavenger.
On selvää, että keksinnön menetelmän käyttö teollisuusmitta-kaavassa on mahdollista yllä esitettyjen etujen perusteella.It is clear that the use of the method of the invention on an industrial scale is possible on the basis of the above advantages.
Keksinnön menetelmää havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.The process of the invention is illustrated in detail by the following non-limiting examples.
10 d 3 5 G ! Lähtöaineen, so. (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli)-vetysulfaatin valmistus (kaavan (III) mukainen kahtaisioni)10 d 3 5 G! The starting material, i.e. Preparation of (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethyl) hydrogen sulfate (zwitterion of formula (III))
Valmistusesimerkki 1Preparation Example 1
Vaihe A)Step A)
Kompleksin valmistus, joka on muodostettu rikkitrioksidista ja dimetyyliformamidista (DMF.SO3) 40 - 50 g (0,50 - 0,62 moolia) nestemäistä SC>3:a lisätään annoksittain 152 g:aan (2,0 moolia) dimetyyliformamidia sekoittaen ja jäähdyttäen sellaisella nopeudella, että reaktio-seoksen lämpötila ei nouse 20°C:een. Sitten seos jäähdytetään alle 5*C:seen, minkä jälkeen osa kompleksista kiteytyy. Imusuodatuksen jälkeen kompleksi sisältää 5,80 - 6,40 moo-lia/g rikkitrioksidia analyysin mukaisesti.Preparation of the complex formed from sulfur trioxide and dimethylformamide (DMF.SO3) 40-50 g (0.50-0.62 moles) of liquid SC> 3 are added portionwise to 152 g (2.0 moles) of dimethylformamide with stirring and cooling at such a rate that the temperature of the reaction mixture does not rise to 20 ° C. The mixture is then cooled to below 5 ° C, after which part of the complex crystallizes. After suction filtration, the complex contains 5.80 to 6.40 moles / g of sulfur trioxide according to the analysis.
Vaihe B) (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli) vetysulfaatin valmistusStep B) Preparation of (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethyl) hydrogen sulfate
Liuokseen, joka sisältää 258 ml asetonitriiliä ja 22, 70 (143,2 mmoolia) vaiheen A) mukaisesti valmistettua suodatus-märkää dimetyyliformamidirikkitrioksidikompleksia, lisätään 22,23 g (143,2 mmoolia) 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryy-lialkoholia sekoittaen ja jäähdyttäen sellaisella nopeudella, että sisälämpötila pysyy 15*C:n ja 20*C:n välillä. Sitten lisätään 258 ml asetonitriiliä ja seos pidetään 4eC:ssa yön yli. Kiteinen sakka suodatetaan pois imemällä, pestään asetonitriilillä ja kuivataan, jolloin saadaan 17,30 g (51,3%) aiottua tuotetta, sp. 179 - 181*C.To a solution of 258 ml of acetonitrile and 22, 70 (143.2 mmol) of the filtration-wet dimethylformamide sulfur trioxide complex prepared according to step A) is added 22.23 g (143.2 mmol) of 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol with stirring and cooling. at such a rate that the internal temperature remains between 15 * C and 20 * C. 258 ml of acetonitrile are then added and the mixture is kept at 4 ° C overnight. The crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried to give 17.30 g (51.3%) of the intended product, m.p. 179-181 ° C.
Valmistusesimerkki 2 (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli)-vetysulfaatin valmistus 9,93 g (124,02 mmoolia) rikkitrioksidia johdetaan 190 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia vedettömissä olosuhteissa sa- 11 n r r ; ' JOu! maila sekoittaen ja jäähdyttäen jatkuvasti sellaisella nopeudella, että sisälämpötila pysyy alle 20eC:ssa. Sitten reaktioseokseen lisätään 19,25 g (124,02 mmoolia) kaavan (IV) mukaista 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholia sekoittaen ja jatkuvasti jäähdyttäen, niin että sisäinen lämpötila pysyy alle 20‘C. Kun lisäys on päättynyt, seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan ja pidetään 0 - 4eC:ssa yön yli. Sakka suodatetaan pois imemällä, pestään vedettömällä dimetyyliformamidilla, sitten eetterillä ja kuivatetaan huoneenlämpötilassa alennetussa paineessa ja vedettömissä olosuhteissa, jolloin saadaan 27,10 g (92,8%) kaavan (III) mukaista kahtaisionista ainetta, sp.Preparation Example 2 Preparation of (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethyl) hydrogen sulfate 9.93 g (124.02 mmol) of sulfur trioxide are introduced into 190 ml of anhydrous dimethylformamide under anhydrous conditions, m.p. 'JOu! the racket, stirring and cooling continuously at such a rate that the internal temperature remains below 20eC. 19.25 g (124.02 mmol) of 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol of the formula (IV) are then added to the reaction mixture with stirring and continuous cooling so that the internal temperature remains below 20 ° C. When the addition is complete, the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and kept at 0-4 ° C overnight. The precipitate is filtered off with suction, washed with anhydrous dimethylformamide, then with ether and dried at room temperature under reduced pressure and under anhydrous conditions to give 27.10 g (92.8%) of the zwitterionic compound of formula (III), m.p.
179 - 181eC.179 - 181eC.
Kaavan (I) mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-di-metyyliaminometyylifuraanin ja sen happoadditiosuolojen valmistusPreparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran of formula (I) and its acid addition salts
Esimerkki lExample l
Kaavan (I) mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-di-metyyliaminometyylifuraaniemäksen monohydrokloridimonovety-sulfaattisekasuolan valmistusPreparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran base monohydrochloride monohydrogen sulfate mixed salt of formula (I)
Seosta, joka sisältää 24,70 g (105 mmoolia) kaavan (III) mukaista kahtaisionista (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyyli)-vetysulfaattia ja 11,36 g (100,0 mmoolia) kyste-amiinihydrokloridia kuumennetaan hauteessa, joka pidetään 90 - 92°C:ssa, samalla sekoittaen kuivassa typpiatmosfäärissä 2,5 tuntia. Jäähtymisen jälkeen homogeeninen sulate jähmettyy ja saadaan 35,90 g kiintoainetta, jonka analyyttiset arvot vastaavat olennaisesti aiottua sekasuolaa.A mixture of 24.70 g (105 mmol) of zwitterionic (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethyl) hydrogen sulphate of formula (III) and 11.36 g (100.0 mmol) of cysteamine hydrochloride is heated in a bath kept At 90-92 ° C while stirring in a dry nitrogen atmosphere for 2.5 hours. After cooling, the homogeneous melt solidifies to give 35.90 g of a solid, the analytical values of which correspond substantially to the intended mixed salt.
C10H2iClN2O5S2 laskettu: Cl 10,16; N 8,03; SO4" 27,53%; löydetty: Cl 10,03; N 7,73; SO4" 27,03%.C 10 H 21 ClN 2 O 5 S 2 calculated: Cl 10.16; N 8.03; SO4 "27.53%; found: Cl 10.03; N 7.73; SO4" 27.03%.
12 8 5 C112 8 5 C1
Esimerkki 2 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyyli-furaanin valmistus (kaavan (I) mukainen emäs) A) Kaavan (I) mukaisen raa'an emäksen valmistusExample 2 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran (base of formula (I) A) Preparation of crude base of formula (I)
Sulatusreaktio suoritetaan samalla tavalla ja samoilla määrillä kuin esimerkissä 3. Reaktion päätyttyä sulate jäähdytetään, liuotetaan 20 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädetään arvoon 9 lisäämällä 4N vesipitoista kaliumhydroksidi-liuosta jäähdyttäen samalla. Poistetaan väri aktiivihiilellä samalla sekoittaen vesihauteella, joka pidetään 50-60eC:ssa, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja sitten uutetaan 5 kertaa kulloinkin 150 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöksenä saatu raaka emäs (21,21 g; 94,26% laskettuna kaavan (III) mukaisen kahtaisionisen yhdisteen suhteen ja 98,9% laskettuna kysteamiini-hydroklori- din suhteen) on vaaleankeltainen öljy, n20 = 1,5205.The melting reaction is carried out in the same manner and in the same amounts as in Example 3. After completion of the reaction, the melt is cooled, dissolved in 20 ml of water, and the pH of the solution is adjusted to 9 by adding 4N aqueous potassium hydroxide solution while cooling. The color is removed with activated carbon while stirring in a water bath maintained at 50-60 ° C, after which the solution is filtered and then extracted 5 times with 150 ml of dichloromethane each time. The organic extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The crude base obtained as an evaporation residue (21.21 g; 94.26% based on the zwitterionic compound of formula (III) and 98.9% based on cysteamine hydrochloride) is a pale yellow oil, n 2 O = 1.5205.
DD
Raa'an emäksen pieni näyte kiehuu 166eC - 120eC:ssa/13,3 Pa.A small sample of the crude base boils at 166 ° C to 120 ° C / 13.3 Pa.
B) Kaavan (I) mukaisen tislatun emäksen valmistusB) Preparation of a distilled base of formula (I)
Sulatusreaktio suoritetaan samalla tavalla ja samoilla määrillä kuin esimerkissä 3. Reaktion suorittamisen jälkeen sulate liuotetaan 100 ml:aan vettä kuumana, liuoksen pH saatetaan arvoon 9 lisäämällä 4N vesipitoista kaliumhydroksidi-liuosta jäähdyttäen samalla jäällä, poistetaan väri aktiivi-hiilellä vesihauteella, joka pidetään 50 - 60eC:ssa, ja suodattamisen jälkeen se uutetaan 3 kertaa kulloinkin 300 ml:11a kloroformia, samalla kun vesipitoisen faasin pH pidetään koko ajan arvossa 9 lisäämällä 4N vesipitoista kalium-hydroksidiliuosta. Orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja kuivatusaineen poistamisen jälkeen liuos haihdutetaan 50eC:ssa pidetyllä vesihauteella. Raaka emäsjäännös tislataan, jolloin saadaan 15,73 g (68,9% laskettuna kaavan (III) mukaisen kahtaisionisen yh- 13 :.0 50 1 disteen suhteen ja 73,3% laskettuna kysteamiinihydrokloridin suhteen) kaavan (I) mukaista emästä pääfraktlona, kp. 80 - 85*0/6,66 Pa, n20 = 1,5255.The melting reaction is carried out in the same manner and in the same amounts as in Example 3. After carrying out the reaction, the melt is dissolved in 100 ml of hot water, adjusted to pH 9 by adding 4N aqueous potassium hydroxide solution under ice-cooling, decolorized with activated carbon in a water bath at 50-60 ° C. and, after filtration, it is extracted 3 times with 300 ml of chloroform each time, while maintaining the pH of the aqueous phase at 9 at all times by adding 4N aqueous potassium hydroxide solution. The organic extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and, after removal of the drying agent, the solution is evaporated in a water bath maintained at 50 ° C. The crude base residue is distilled to give 15.73 g (68.9% based on the zwitterionic compound of formula (III) and 73.3% based on cysteamine hydrochloride) of the base of formula (I) as the main fractone, b.p. . 80 - 85 * 0 / 6.66 Pa, n 2 O = 1.5255.
DD
Esimerkki 3Example 3
Kaavan (I) mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraaniemäksen dihydrokloridin valmistusPreparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran base dihydrochloride of formula (I)
Sulatusreaktio suoritetaan samalla tavalla ja samoilla määrillä kuin esimerkissä 3. Raa'an emäksen viimeistely ja erottaminen suoritetaan esimerkin 4A mukaisesti. Haihdutus-jäännöksenä saatu raaka emäs, joka painaa 21,13 g, liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia ja lisätään kuivaa vetyk-loridia sisältävää etanolia pieninä annoksina jäähdyttämällä jäällä, kunnes saavutetaan pH-arvo 2. Seos pidetään 0 -4eC:ssa yön yli, kiteinen sakka suodatetaan pois imemällä, pestään jääkylmällä vedettömällä etanolilla ja kuivataan huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan 23,2 g (76,9% laskettuna kaavan (III) mukaisen kahtaisionisen yhdisteen suhteen ja 80,7% laskettuna kysteamiinihydrokloridin suhteen) aiottua tuotetta, sp. 153 - 158eC. Tämä raaka tuote kiteytetään uudelleen 120 ml:sta kuumaa etanolia poistamalla samalla väri aktivoidulla hiilellä, suodatuksen jälkeen saatu liuos konsentroidaan 80 ml:n tilavuuteen, lisätään 3 ml etanolia, jo-. . ka sisältää 8% kuivaa vetykloridia, ja seos pidetään 0 - 4eC:ssa yön yli. Kiteinen sakka suodatetaan pois imemällä ja sitten se käsitellään yllä esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 17,85 g (59,1% laskettuna kaavan (III) mukaisen kahtaisionisen yhdisteen suhteen ja 62,1% laskettuna kysteamiinihydrokloridin suhteen) aiottua tuotetta, sp. 160 - 162eC.The melting reaction is performed in the same manner and in the same amounts as in Example 3. Finishing and separation of the crude base is performed according to Example 4A. The crude base (21.13 g) obtained as an evaporation residue is dissolved in 50 ml of anhydrous ethanol and ethanol containing dry hydrogen chloride is added in small portions under ice-cooling until a pH of 2 is reached. The mixture is kept at 0-4 ° C overnight. , the crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with ice-cold anhydrous ethanol and dried at room temperature to give 23.2 g (76.9% based on the zwitterionic compound of formula (III) and 80.7% based on cysteamine hydrochloride), m.p. 153-158 ° C. This crude product is recrystallized from 120 ml of hot ethanol by removing the same color with activated carbon, the solution obtained after filtration is concentrated to a volume of 80 ml, 3 ml of ethanol are added. . ka contains 8% of dry hydrogen chloride, and the mixture is kept at 0-4 ° C overnight. The crystalline precipitate is filtered off with suction and then treated as described above to give 17.85 g (59.1% based on the zwitterionic compound of formula (III) and 62.1% based on cysteamine hydrochloride), m.p. 160-162 ° C.
14 8 3 5 G 114 8 3 5 G 1
Esimerkki 4Example 4
Kaavan (I) mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)-tiometyyli]-5-di-metyyliaminometyylifuraaniemäksen monohydrokloridin valmistusPreparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran base monohydrochloride of formula (I)
Liuos, jossa on 21,4 g (0,1 moolia) esimerkin 4B mukaisesti valmistettua kaavan (I) mukaista 2-[(2-aminoetyyli)-tiome-tyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraaniemästä 50 ml:ssa meta-nolia, lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 28,7 g (0,1 moolia) esimerkin 5 mukaisesti valmistettua 2-[(2-aminoetyyli )-tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraanidihydroklori-dia 300 ml:ssa metanolia, sitten seosta sekoitetaan kymmenen minuuttia ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös trituroidaan 100 ml:11a eetteriä, pidetään 0 -4eC:ssa 2 tuntia, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan 20eC:ssa, jolloin saadaan 48 g (89%) aiottua tuotetta, sp. lii - 112eC.A solution of 21.4 g (0.1 mol) of the 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran base of formula (I) prepared according to Example 4B in 50 ml of methanol is added dropwise to a solution of 28.7 g (0.1 mol) of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride prepared according to Example 5 in 300 ml of methanol, then the mixture is stirred for ten minutes and evaporated to dryness under reduced pressure. pressure. The residue is triturated with 100 ml of ether, kept at 0-4 ° C for 2 hours, filtered, washed with ether and dried at 20 ° C to give 48 g (89%) of the intended product, m.p. lii - 112eC.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU841690A HU198196B (en) | 1984-05-02 | 1984-05-02 | Process for production of basic tioether and its salts |
| HU169084 | 1984-05-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851742A0 FI851742A0 (en) | 1985-05-02 |
| FI851742L FI851742L (en) | 1985-11-03 |
| FI88501B true FI88501B (en) | 1993-02-15 |
| FI88501C FI88501C (en) | 1993-05-25 |
Family
ID=10955710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851742A FI88501C (en) | 1984-05-02 | 1985-05-02 | For the preparation of 2-[(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920005828B1 (en) |
| AR (1) | AR240455A1 (en) |
| AT (1) | AT387573B (en) |
| CA (1) | CA1268474A (en) |
| CS (1) | CS259878B2 (en) |
| DK (1) | DK196785A (en) |
| ES (1) | ES8609292A1 (en) |
| FI (1) | FI88501C (en) |
| GR (1) | GR851062B (en) |
| HU (1) | HU198196B (en) |
| IT (1) | IT1200464B (en) |
| MX (1) | MX161373A (en) |
| NO (1) | NO168942C (en) |
| PT (1) | PT80382B (en) |
| SU (1) | SU1375133A3 (en) |
| YU (1) | YU45714B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| CH640846A5 (en) * | 1977-07-29 | 1984-01-31 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkylfuran derivative |
| ES497514A0 (en) * | 1980-12-05 | 1981-10-16 | Liade Sa Lab | PROCEDURE FOR OBTAINING A HETEROCICLICAL PRIMARY AMINE DERIVATIVE |
| ES8300732A1 (en) * | 1981-06-10 | 1982-11-01 | Lafarquim | Procedure for the obtaining of derivados de furil mettil mercaptano and its salts of pharmacological interest (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) |
| ES8206505A1 (en) * | 1981-10-21 | 1982-08-16 | Liade Sa Lab | Procedure for obtaining a heterociclic derivative of dimethylamine and its physiologically acceptable salts. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) |
| ES8301226A1 (en) * | 1981-11-20 | 1982-11-16 | Especialidades Latinas Medic U | Procedure for obtaining N- (2-5-dimethylamine, methyl-2-furanyl-methyl-thio-ethyl-n'-methyl-s-nitro-etano-diamine. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) |
-
1984
- 1984-05-02 HU HU841690A patent/HU198196B/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-29 SU SU853885802A patent/SU1375133A3/en active
- 1985-04-29 MX MX205130A patent/MX161373A/en unknown
- 1985-04-30 CS CS853160A patent/CS259878B2/en unknown
- 1985-04-30 YU YU73385A patent/YU45714B/en unknown
- 1985-04-30 ES ES542782A patent/ES8609292A1/en not_active Expired
- 1985-04-30 NO NO851727A patent/NO168942C/en unknown
- 1985-05-01 KR KR1019850002962A patent/KR920005828B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-02 AR AR300258A patent/AR240455A1/en active
- 1985-05-02 IT IT20558/85A patent/IT1200464B/en active
- 1985-05-02 CA CA000480665A patent/CA1268474A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-02 AT AT0129585A patent/AT387573B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-02 PT PT80382A patent/PT80382B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-02 DK DK196785A patent/DK196785A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-05-02 GR GR851062A patent/GR851062B/el unknown
- 1985-05-02 FI FI851742A patent/FI88501C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK196785A (en) | 1985-11-03 |
| CS316085A2 (en) | 1988-03-15 |
| AT387573B (en) | 1989-02-10 |
| IT8520558A0 (en) | 1985-05-02 |
| NO168942B (en) | 1992-01-13 |
| CS259878B2 (en) | 1988-11-15 |
| HUT37774A (en) | 1986-02-28 |
| FI88501C (en) | 1993-05-25 |
| NO168942C (en) | 1992-04-22 |
| CA1268474A (en) | 1990-05-01 |
| HU198196B (en) | 1989-08-28 |
| FI851742A0 (en) | 1985-05-02 |
| ES542782A0 (en) | 1986-08-16 |
| IT1200464B (en) | 1989-01-18 |
| YU45714B (en) | 1992-07-20 |
| FI851742L (en) | 1985-11-03 |
| ES8609292A1 (en) | 1986-08-16 |
| SU1375133A3 (en) | 1988-02-15 |
| PT80382A (en) | 1985-06-01 |
| MX161373A (en) | 1990-09-18 |
| NO851727L (en) | 1985-11-04 |
| GR851062B (en) | 1985-11-25 |
| KR920005828B1 (en) | 1992-07-20 |
| AR240455A1 (en) | 1990-04-30 |
| KR850008671A (en) | 1985-12-21 |
| DK196785D0 (en) | 1985-05-02 |
| YU73385A (en) | 1987-12-31 |
| ATA129585A (en) | 1988-07-15 |
| PT80382B (en) | 1987-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000888B1 (en) | Process for preparing trisubstituted imidazole derivatives | |
| JPS6132315B2 (en) | ||
| US6121471A (en) | Catalyst and method for amide formation | |
| US4297282A (en) | Resolution of mercaptopropionic acids | |
| US4634701A (en) | Furan derivatives having anti-ulcer activity | |
| US20180186753A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| CA1100959A (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines, preparation and therapeutic use | |
| US5101040A (en) | Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide | |
| SI21236A (en) | Process for the crystallization of losartan potassium | |
| FI88501B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SYRAADDITIONSSALTER AV 2 - / (2-AMINOETYL) THIOMETHYL / -5-DIMETHYLAMINOMETHYLFUR | |
| SU1039442A3 (en) | Process for preparing derivatives of phenylpiperazine | |
| WO2001044182A2 (en) | New synthesis of spla2 inhibitors | |
| FI66853B (en) | MELLAN PRODUCTS FOR ANALYZING THE HYPOTENSIVE 2- (4- (2-FUROYL) PIPERAZIN-1-YL) -6,7-DIMETOXYQUINAZOLINE | |
| EP2582690B1 (en) | Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates | |
| FI71738C (en) | EXAMINATION OF FRAMSTAELLNING AV 5,6,7,7A-TETRAHYDRO-4H-THEN (3,2-C) PYRIDIN-2-ONDERIVAT. | |
| FI63750C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 2-OXO-PYRROLIDINE-N-ALKYLAMIDER | |
| US4564677A (en) | Preparation of N-amino compounds | |
| US4988701A (en) | Cyclic amino-thioacetal amides, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions | |
| US4535164A (en) | Process for preparing certain substituted 4-thiazolidinones | |
| CS203026B2 (en) | Process for preparing new derivatives of arylaminoimidazoline | |
| US4290971A (en) | Method of preparing 2-(phenylamino)-imidazolines-(2) | |
| CS250240B2 (en) | Method of ethandiimidamide's derivatives production | |
| FI113859B (en) | New Methods for Preparation of (S) -4-Amino-Hepta-5,6-Diacetic Acid and Its Intermediates and New Intermediates | |
| EP0500952A1 (en) | Process for producing nitrogenous heterocycle | |
| SU1384197A3 (en) | Method of producing 1-[2-(5-(dimethylaminomethyl)-2-(furylmethylthio)-ethyl)] amino-1-(methylamino)-2-nitroethylene or its hydrochloride and method of producing dehydrochloride 2-(2-aminoethyl)-thiomethyl-5-(dimethylaminomethyl) - furan or its monohydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |