FI88161B - Method for production of new therapeutically useful 3- (1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-aminoalkyl-&beta-carboline derivatives - Google Patents

Description

8816 18816 1

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5-aminoalkyyli-B-karboliini- johdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 86 5234Process for the preparation of new therapeutically useful 3- (1,2,4-oxadiazol-5-yl) -5-aminoalkyl-β-carboline derivatives 5 Separated from application 86 5234

Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3-(1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5-aminoalkyyli-6-karboliinijohdannaisten valmistusta, 10 R3 ^ R2The invention relates to the preparation of new therapeutically useful 3- (1,2,4-oxadiazol-5-yl) -5-aminoalkyl-6-carboline derivatives of the formula I,

NOF

f 4f 4

?H2 1 0“N? H2 1 0 “N

fOT IOY^n—r5fOT IOY ^ n — r5

HB

jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolino-20 tai 2,6-dimetyylimorfolinorenkaan; R4 tarkoittaa metyyliä tai metoksimetyyliä; ja .. R5 tarkoittaa C1.4-alkyyliä.wherein R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a morpholino-20 or 2,6-dimethylmorpholino ring; R 4 represents methyl or methoxymethyl; and .. R 5 represents C 1-4 alkyl.

... Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu... The compounds of formula I are prepared

"·**’ siten, että yhdiste, jolla on kaava II"· ** 'such that the compound of formula II

'·· : 25 R3 R2 i έοέτ “ i'··: 25 R3 R2 i έοέτ “i

HB

jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä; saatetaan reagoimaan : : amidoksiimin kanssa, jonka kaava on Rs-C(=NCH)NH2, jolloin -•-•f 35 R5 tarkoittaa C1.4-alkyyliä.wherein R4 is as defined above; is reacted with:: amidoxime of the formula R 5 -C (= NCH) NH 2, wherein - • - • F 35 R 5 represents C 1-4 alkyl.

¢8161 2¢ 8161 2

Uudelleenesteröitymisen välttämiseksi käytetään liuottimena kulloinkin kyseessä olevan esterikomponentin alkoholia. Reaktio kulkee loppuun yleensä 5-7 tunnissa.In order to avoid transesterification, the alcohol of the ester component in question is used as the solvent. The reaction is usually complete in 5-7 hours.

Jos uudelleenesteröityminen halutaan tapahtuvaksi, 5 voidaan esimerkiksi suorittaa reaktio vastaavan alkoholin tai alkalialkoholaatin kanssa; mahdollisesti voidaan lisätä titaanitetra-isopropylaattia katalyytiksi vedettömässä alkoholissa. Yleensä uudelleenesteröinti suoritetaan lämpötilassa 60 - 120 °C, ja se tapahtuu loppuun noin 2-6 10 tunnissa.If re-esterification is desired to take place, for example, a reaction with the corresponding alcohol or alkali alcoholate can be performed; optionally titanium tetraisopropylate may be added as a catalyst in anhydrous alcohol. Generally, the transesterification is performed at a temperature of 60 to 120 ° C and is completed in about 2 to 6 hours.

Tert.-butyyliesteriryhmän liittäminen tapahtuu esimerkiksi saattamalla karboksyylihappo reagoimaan tert.-butoksibis-(dimetyyliamino)metaanin kanssa. Yleensä reaktio suoritetaan inerttikaasuilmakehässä, kuten argonissa 15 tai typessä, ja kosteussulkua käyttäen korotetussa lämpötilassa.The coupling of the tert-butyl ester group takes place, for example, by reacting the carboxylic acid with tert-butoxybis- (dimethylamino) methane. In general, the reaction is carried out in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen, and using a moisture barrier at elevated temperature.

Esteriryhmän saippuoiminen voi tapahtua happamasti tai emäksisesti; edullisesti saippuoidaan emäksisesti, jolloin esteriä kuumennetaan laimennetun vesipitoisen al-20 kalilipeän, kuten kalium- tai natriumhydroksidin kanssa, proottisessa liuottimessa, kuten esim. metanolissa, etanolissa tai etyleeniglykolissa lämpötiloissa aina reaktio-seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan saakka.The saponification of the ester group can be acidic or basic; preferably saponified with an alkali, the ester being heated with dilute aqueous al-20 potassium hydroxide such as potassium or sodium hydroxide in a protic solvent such as e.g. methanol, ethanol or ethylene glycol at temperatures up to the reflux temperature of the reaction mixture.

1,2,4-oksadiatsol-5-yyli-radikaalien liittämiseksi 25 kondensoidaan β-karboliinikarboksyylihappo kaavan R5-C( =noh)nh2 mukaisen amidoksiimin kanssa inertissä liuottimessa, joka 30 kiehuu yli 100 °C:ssa ja on inertti reagoivien aineiden suhteen, reaktioseoksen palautus jäähdytys lämpötilassa. Sopivia liuottimia kondensaatioreaktioon ovat esimerkiksi tolueeni ja dimetyyliformamidi. Tarkoituksenmukaisesti aktivoidaan vapaa B-karboliini-3-karboksyylihappo ennen kon-35 densaatioreaktiota sopivalla tavalla. Tähän tarkoitukseen 3 88161 voidaan vapaa happo muuttaa esimerkiksi seka-anhydridiksi, aktivoiduksi esteriksi tai kloridiksi.For the incorporation of 1,2,4-oxadiazol-5-yl radicals, the β-carbolinecarboxylic acid is condensed with an amidoxime of the formula R5-C (= noh) nh2 in an inert solvent which boils above 100 ° C and is inert to the reactants, returning the reaction mixture to cooling temperature. Suitable solvents for the condensation reaction include, for example, toluene and dimethylformamide. Suitably, the free β-carboline-3-carboxylic acid is activated in a suitable manner prior to the condensation reaction. For this purpose, 3 88161 free acids can be converted into, for example, a mixed anhydride, an activated ester or a chloride.

Hyvin luotettava tapa on myös aktivointi imidatso-liksi imidatsoli/tionyylikloridilla tai myös karbonyylidi-5 imidatsolilla aproottisessa liuottimessa, kuten dioksaa-nissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai N-metyylipyrrolidonissa lämpötilassa välillä 0 ja 50 °C, edullisesti huoneen lämpötilassa.A very reliable way is also activation to imidazole with imidazole / thionyl chloride or also carbonyldi-5-imidazole in an aprotic solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla rasemaat-10 tina tai ne voidaan tavallisin menetelmin erottaa antipo-deikseen.The compounds of the invention may be racemates or may be resolved into their antipodes by conventional methods.

Lähtöaineiden valmistus on tunnettua tai tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä.The preparation of the starting materials is known or takes place by methods known per se.

Esimerkiksi 3-karboksamidoksiimit valmistetaan 15 β-karboliinikarboksyylihapoista, jolloin 3-karboksyylihap- ponitriili saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa.For example, 3-carboxamidoximes are prepared from β-carbolinecarboxylic acids by reacting 3-carboxylic acid nitrile with hydroxylamine.

On tunnettua, että tietyillä paikoilla selkärankaisten keskushermostojärjestelmässä on suuri spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sidokseen 20 [R. F. Squires ja C. Braestrup; Nature (London) 266 (1977), s. 734]. Näitä paikkoja kutsutaan bentsodiatsepii-nireseptoreiksi.It is known that at certain sites in the central nervous system of vertebrates there is a high specific affinity for the binding of 1,4- and 1,5-benzodiazepines 20 [R. F. Squires and C. Braestrup; Nature (London) 266 (1977), p. 734]. These sites are called benzodiazepine receptors.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologisille ominaisuuksille tärkeä reseptoriaffini-·;· 25 teetti määritettiin tutkimalla bentsodiatsepiiniresepto- rien kykyä syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitr-atsepaami.Receptor affinity important for the pharmacological properties of the compounds of the invention was determined by examining the ability of benzodiazepine receptors to displace radiolabeled flunitrazepam.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden syrjäyttämisaktiivisuus ilmaistaan IC50- ja ED50-arvoina. 30 IC50-arvo ilmaisee sen konsentraation, joka aiheuttaa 50-%:isen spesifisen sidoksen syrjäyttämisen 3H-flunitr-atsepaamilla (1,0 nM, 0 °C) näytteissä, joiden kokonaistilavuudet olivat 0,55 ml aivokalvosuspensiota, esim. rotista.The displacement activity of the compounds of the invention is expressed as IC50 and ED50 values. The IC50 value indicates the concentration that causes 50% specific binding displacement with 3 H-flunitrazepam (1.0 nM, 0 ° C) in samples with total volumes of 0.55 ml of membrane suspension, e.g., rats.

4 881614 88161

Syrjäyttämiskoe suoritettiin seuraavasti: 0,5 ml suspensiota käsittelemättömistä rotan iso-aivoista 25 mM KH2P04:ssa, jonka pH oli 7,1 (5 - 10 mg ai-netta/näyte) inkuboitiin 40 - 60 minuuttia 0 °C:ssa yhdessä 5 3H-diatsepaamin (spesifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mmol; 1,9 nM) tai 3H-flunitratsepaamin kanssa (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmol; 1,0 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatettiin lasiaineen läpi, jäännös pestiin kahdesti kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitattiin tuike-10 laskurissa.The displacement assay was performed as follows: 0.5 ml of a suspension of untreated rat brain in 25 mM KH 2 PO 4 pH 7.1 (5-10 mg substance / sample) was incubated for 40-60 minutes at 0 ° C together with 5 3 H -diazepam (specific activity 14.4 Ci / mmol; 1.9 nM) or 3H-flunitrazepam (specific activity 87 Ci / mmol; 1.0 nM). After incubation, the suspension was filtered through glass, the residue was washed twice with cold buffer and the radioactivity was measured in a scintillation counter.

Koe toistettiin sitten; kuitenkin niin, että ennen radioaktiivisesti merkityn bentsodiatsepiinin lisäämistä lisättiin tietty määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka syr-jäyttämisaktiivisuus määritettiin. Saatujen arvojen pe-15 rusteella voidaan laskea IC50-arvo.The experiment was then repeated; however, by adding a certain amount or excess of the compound whose displacement activity was determined before adding the radiolabeled benzodiazepine. Based on the values obtained pe-15, the IC50 value can be calculated.

ED50-arvo esittää tutkittavan yhdisteen sitä annosta, joka aiheuttaa 50 %:n vähenemisen vertailuarvon suhteen flunitratsepaamin spesifisessä sidoksessa bentsodiat-sepiinireseptorissa elävissä aivoissa.The ED50 value represents the dose of test compound that causes a 50% reduction from the reference value in the specific binding of flunitrazepam to the benzodiazepine receptor in the living brain.

20 In vivo-koe suoritettiin seuraavasti:The in vivo test was performed as follows:

Ryhmään hiiriä injektoitiin tutkittavaa yhdistettä erilaisina annoksina ja normaalisti vatsaontelon sisäisesti. 15 minuutin kuluttua hiirille annettiin suonensisäisesti 3H-flunitratsepaamia. 20 minuuttia tämän jälkeen hii-25 ret tapettiin. Niiden isoaivot poistettiin ja aivokalvoon spesifisesti sitoutunut radioaktiivisuus mitattiin tuike-laskurilla. ED50-arvo määritetään annos/vaikutus-käyristä.A group of mice were injected with various doses of test compound and normally intraperitoneally. After 15 minutes, mice were administered 3 H-flunitrazepam intravenously. 20 minutes after this, the hii-25 ret was killed. Their cerebellum was removed and the radioactivity specifically bound to the meninges was measured with a scintillation counter. The ED50 value is determined from dose / effect curves.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on farmakologisesti testattaessa erityisesti anksiolyyttinen 30 ja kouristustenvastainen vaikutus.The compounds according to the invention have a particularly anxiolytic and anticonvulsant activity when tested pharmacologically.

Kouristustenvastaisen vaikutuksen tutkimiseksi tutkitaan pentyleenitetratsolilla (pentatsoli) aiheutettujen kouristusten lakkaamista. Pentatsolia annetaan määränä 150 mg/kg suolahappoliuoksena (pH 2 - 3) ihon alaisesti 15 -: 35 30 minuuttia tutkittavan yhdisteen vatsaontelon sisäisen 88161 5 antamisen jälkeen. Tämä määrä aiheuttaa nykiviä ja yhtäjaksoisia kouristuksia, jotka hoitamattomilla eläimillä johtavat kuolemaan. Niiden hiirien lukumäärä, joilla on kouristuksia, ja niiden lukumäärä, jotka kuolevat 30 mi-5 nuuttia pentatsolin antamisen jälkeen, rekisteröidään.To investigate the anticonvulsant effect, the cessation of seizures caused by pentylenetetrazole (pentazole) is being investigated. Pentazole is administered at a dose of 150 mg / kg hydrochloric acid solution (pH 2-3) subcutaneously 15 to 35 minutes after intraperitoneal administration of the test compound 88161 5. This amount causes twitching and continuous seizures that lead to death in untreated animals. The number of mice with convulsions and the number of mice that die 30 mi to 5 minutes after pentazole administration are recorded.

Litchfield'in ja Wilcoxon'in menetelmän mukaan [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949), ss. 99 - 103] määritettiin ED50-arvot sen vastakkaisesti vaikuttavan aineen määränä, joka suojaa 50 % eläimistä kouristuksilta ja kuole-10 malta.According to the method of Litchfield and Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949), ss. 99-103], ED50 values were determined as the amount of the opposite active ingredient that protects 50% of the animals from convulsions and death.

TaulukkoTable

RR

I 4 CH2 *5 N--C-H,-I 4 CH2 * 5 N - C-H, -

rVVvCTrVVvCT

SyrjäyttUmisaktivi teetti 20 (in vitro) (in vivo) R R4 IC50 ED50 _nq/ml_mq/kg /—\ -N 0 CHjOCH, 0,28 0,69 \_, ::: 25 /—\ -N 0 CH, 0,28 2,1 \_f 30 EP-161 574 * 6-(3-dimetyyliaminopropargyyli)-B-karboliini-3-(3-etyyli-l,2,4- oksadiatsol-5-yyli) 0,4 7,9 6 88161Displacement Activity 20 (in vitro) (in vivo) R R4 IC50 ED50 _nq / ml_mq / kg / - \ -NO CH2OCH, 0.28 0.69 \ _, ::: 25 / - \ -NO CH, 0 6.28 EP-161 574 * 6- (3-dimethylaminopropargyl) -β-carboline-3- (3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) 0.4 7.9 6 88161

Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne vaikuttavat keskushermostojärjestelmään ja ovat siksi sopivia hermostolääkkeiksi ihmisille. Yhdisteitä voidaan erityi-5 sesti käyttää depressioiden, epilepsian, unihäiriöiden, spastisuuden ja nukutuksen aikana ilmenevää lihasten ren-toutta seuraavan pelkotilan hoitamiseen. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on myös muistinmenetykseen vaikuttavia ja muistia parantavia ominaisuuksia.The new compounds of formula I have valuable pharmacological properties. In particular, they affect the central nervous system and are therefore suitable as neurological drugs for humans. In particular, the compounds can be used to treat a state of fear following muscle relaxation during depression, epilepsy, sleep disorders, spasticity and anesthesia. The compounds of the invention also have memory loss and memory enhancing properties.

10 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.The following examples illustrate the method of the invention.

Esimerkki 1 4-metoksimetyyli-5-morfollnometyyli-3-(3-etyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-B-karboliini 15 Liuokseen, jossa on 0,36 g 4-metoksimetyyli-5-mor- folinometyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoa 10 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia, lisätään 0,2 g karbo-nyylidi-imidatsolia ja sekoitetaan 30 minuuttia 60 °C:ssa. Lopuksi lisätään 0,4 g propioniamidioksiimia 2 ml:ssa di-20 metyyliformamidia ja reaktioseosta kuumennetaan 3 tuntia 100 °C:ssa. Liuottimen poistislaamisen jälkeen tyhjössä jäännökseen lisätään 20 ml ksylolia ja keitetään 3 tuntia palautus jäähdyttäen vedenerottimessa. Reaktioseos suodatetaan kuumana, suodos haihdutetaan ja kromatografoidaan 25 piihappogeelillä. Saadaan 0,25 g (60 %) oksadiatsolijohdannaista; sulamispiste 161 - 163 °C.Example 1 4-Methoxymethyl-5-morpholinomethyl-3- (3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -β-carboline To a solution of 0.36 g of 4-methoxymethyl-5-morpholinyl folinomethyl-6-carboline-3-carboxylic acid in 10 ml of absolute dimethylformamide, 0.2 g of carbonyldiimidazole are added and the mixture is stirred for 30 minutes at 60 ° C. Finally, 0.4 g of propionamide oxime in 2 ml of di-20 methylformamide are added and the reaction mixture is heated at 100 [deg.] C. for 3 hours. After distilling off the solvent in vacuo, 20 ml of xylene are added to the residue and the mixture is refluxed for 3 hours under cooling in a water separator. The reaction mixture is filtered hot, the filtrate is evaporated and chromatographed on silica gel. 0.25 g (60%) of the oxadiazole derivative are obtained; melting point 161-163 ° C.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 4-metoksimetyyll-5-(4-morfollnyylimetyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo 30 4-metoksimetyyli-5-( 4-morfolinyylimetyyli )-S-karbo- liini-3-karboksyylietikkahappoetyyliesteriä (0,30 g) keitetään palautusjäähdyttäen etanolissa (30 ml) 1 N natron-lipeän (2,3 ml) kanssa 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisätään 1 N etikkahappoa (2,3 ml) ja haihdutetaan. Kiteinen 35 haihdutusjäännös imetään pois ja pestään hyvin vedellä.The starting material is prepared as follows: 4-Methoxymethyl-5- (4-morpholinylmethyl) -β-carboline-3-carboxylic acid 4-Methoxymethyl-5- (4-morpholinylmethyl) -5-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester (0.30 g ) is refluxed in ethanol (30 ml) with 1 N sodium hydroxide solution (2.3 ml) for 4 hours. After cooling, 1N acetic acid (2.3 ml) is added and the mixture is evaporated. The crystalline evaporation residue is sucked off and washed well with water.

88161 7 Näin saadaan 0,27 g otsikon yhdistettä; sulamispiste 253 -255 °C.88161 7 0.27 g of the title compound is thus obtained; mp 253-255 ° C.

Analogisesti saadaan: 4-metoksimetyyli-5-(2,6-dimetyyli-4-morfolinyylimetyyli )-5 B-karboliini-3-karboksyylihappo; sulamispiste 253 - 256 °C. Esimerkki 2 4-metyyli-5-(4-morfolinyylimetyyli)-3-(3-etyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-B-karboliini 4-metyyli-5-( 4-morfolinyylimetyyli )-B-karboliini-10 3-karboksyylihappohydrokloridia (0,46 g) suspendoidaan dimetyyliformamidiin (35 ml) ja lisätään karbonyylidi-imidatsolia (0,46 g). Kirkkaaseen liuokseen lisätään 24 tunnin kuluttua propioniamidioksiimia (0,5 g). 48 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa dimetyyliformamidi tislataan 15 pois vakuumissa. Jäljelle jäävää öljyä keitetään palautus-jäähdyttäen ksylolissa (50 ml) 3 tuntia vedenerottimessa, ja lopuksi ksyloli dekantoidaan ja haihdutetaan. Jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappoesteristä. Saanto 0,3 g; sulamispiste 189 - 190 °C.In an analogous manner: 4-methoxymethyl-5- (2,6-dimethyl-4-morpholinylmethyl) -5β-carboline-3-carboxylic acid; melting point 253-256 ° C. Example 2 4-Methyl-5- (4-morpholinylmethyl) -3- (3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -β-carboline 4-methyl-5- (4-morpholinylmethyl) -B -Carboline-10 3-carboxylic acid hydrochloride (0.46 g) is suspended in dimethylformamide (35 ml) and carbonyldiimidazole (0.46 g) is added. After 24 hours, propionamide oxime (0.5 g) is added to the clear solution. After 48 hours at room temperature, dimethylformamide is distilled off in vacuo. The residual oil is refluxed in xylene (50 ml) for 3 hours in a water separator, and finally the xylene is decanted and evaporated. The residue is recrystallized from acetic acid ester. Yield 0.3 g; melting point 189-190 ° C.

20 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:20 The starting material is prepared as follows:

Liuosta, jossa on 4-metyyli-5-(4-morfolinyylimetyy-li-fi-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (0,5 g) etanolissa (40 ml) ja 1 N natronlipeää (4,3 ml) keitetään 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen lisä-25 tään 1 N suolahappoa (8,7 ml). Kirkkaaksi suodatettua liuosta pidetään 2 päivää 4 °C:ssa, ja lopuksi tänä aikana saostunut sakka imetään pois. Saanto on 0,47 g; sulamispiste 270 - 273 °C.A solution of 4-methyl-5- (4-morpholinylmethyl-β-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester (0.5 g) in ethanol (40 ml) and 1N sodium hydroxide solution (4.3 ml) is refluxed for 4 hours. After cooling, 1N hydrochloric acid (8.7 ml) is added, the clear filtered solution is kept for 2 days at 4 [deg.] C. and finally the precipitate which has precipitated during this time is filtered off with suction to give 0.47 g, melting point 270-273 [deg.] C. .

Claims (5)

8 88161 Patentt ivaat imu s Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3-(l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5-aminoal-5 kyyli-B-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi R3 R2 • 4 Ch2 j 0·"Ν IA process for the preparation of new therapeutically useful 3- (1,2,4-oxadiazol-5-yl) -5-aminoalk-5-yl-β-carboline derivatives of the formula I R3 R2 • 4 Ch2 j 0 · "Ν I 10 I (qOS^nJLr5 ΐ H 15 jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolino-tai 2,6-dimetyylimorfolinorenkaan; R4 tarkoittaa metyyliä tai metoksimetyyliä; ja R5 tarkoittaa C1.4-alkyyliä, 20 tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R3 R2 N R410 I (qOS ^ nJLr5 ΐ H 15 in which R2 and R3 together with the nitrogen atom form a morpholino or 2,6-dimethylmorpholino ring; R4 represents methyl or methoxymethyl; and R5 represents C1-4 alkyl, characterized in that the compound of formula is R3 R2 N R4 25 II OTQT H 30 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa reaktiivista happotähdettä, kuten imidat-solidia, saatetaan reagoimaan amidoksiimin kanssa, jonka kaava on : 35 R5-C( =N0H)NH2, jolloin R5 tarkoittaa C^-alkyyliä. 9 88161 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-aminoalkyl-6-karbo-5 linderivat med formeln I r3-»-r2 I _4 CH2 ® 0 NWherein R 4 is as defined above and X is a reactive acid residue such as imidazide, is reacted with an amidoxime of the formula: R 5 -C (= NOH) NH 2, wherein R 5 is C 1-6 alkyl. 9 88161 For the preparation of therapeutically active compounds 3- (1,2,4-oxadiazol-5-yl) -5-aminoalkyl-6-carbo-5-derivatives with the formula I r3 - »- r2 I _4 CH2 ® 0 N 10. I Ok^HJLR5 H 15 väri R2 och R3 bildar tillsammans med kväveatomen en morfolino-eller 2,6-dimetylmorfolinoring; R4 betecknar metyl eller metoximetyl; och R5 betecknar C^-alkyl, 20 kännetecknat därav, att en förening med formeln s ' . I H väri10. I Ok ^ HJLR5 H 15 color R2 and R3 are molten amino or 2,6-dimethylmorpholinoring; R4 is methyl or methoxymethyl; and R5 is C 1-4 alkyl, 20 in which the compounds are formed. I H color 30 R4 betecknar samma som ovan, och X betecknar en reaktiv syrarest, säsom imidazolidin, bringas att reagera med en amidoxim med formeln R5-C( =N0H)NH2, varvid R5 betecknar C1_4-alkyl.R 4 is selected from the group consisting of R and C-4 alkyl alkyl, and X is selected from the group consisting of imidazolidine, an imidazolidine ring and an amidoxime reagent of the formula R 5 -C (= NOH) NH 2.