FI88157C - Process for preparing the hydrochloride of 1- 2- / 5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl / amino-1-methylamino-2-nitroethylene - Google Patents

Description

Menetelmä 1-(2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli- tio)-etyyli])-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin hydro- kloridin valmistamiseksi ;!Ci \j7 Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan (I) v\ - J- ch0-s-(ch9 )„-nh-c-nh-ch (I) / 2 22 jj > H3C CH->i02 mukaisen 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)etyyli]}-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin hydro-kloridin valmistamiseksi. Seuraavana selityksessä on edelleen esitetty uudet avainvälituotteet yllä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi, nimittäin kaavan (II) “3°\ Jj i]_ 0>-ch2-s-(ch2)2-nh2 (ix)The present invention relates to a new process for the preparation of 1- (2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl]) amino-1-methylamino-2-nitroethylene hydrochloride; ) 1- {2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethyl) according to v-J-ch0-s- (ch9) n-nh-c-nh-ch (I) / 22 22] H3C CH-> iO2 -thio) ethyl]} - amino-1-methylamino-2-nitroethylene hydrochloride. The following description further discloses novel key intermediates for the preparation of the above compounds, namely, the formula (II) “3 ° \ Jj i] _ 0> -ch2-s- (ch2) 2-nh2 (ix)

V: H3CA: H3C

mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminome-tyylifuraanin uusi dihydrokloridi ja monohydrokloridi samoin kuin menetelmä niiden valmistamiseksi.a novel dihydrochloride and monohydrochloride of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran according to

Kaavan (I) mukainen yhdiste on selektiivinen histamiinin H-2-reseptorin antagonisti ja tärkeä lääke mahahaavaa ja pohjukaissuolihaavaa vastaan. Terapeuttisiin tarkoituksiin käytetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridia.The compound of formula (I) is a selective histamine H-2 receptor antagonist and an important drug against gastric ulcer and duodenal ulcer. For therapeutic purposes, the hydrochloride of the compound of formula (I) is used.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridin valmistamiseksi kirjallisuudessa on esitetty seuraavat menetelmät.The following methods have been reported in the literature for the preparation of the hydrochloride of the compound of formula (I).

2 -3157 a) Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2,734,070 esitetyn esimerkin 32 mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridi valmistetaan liuottamalla kaavan (I) mukaisen yhdisteen emäs etanoliin, joka sisältää ekvivalenttisen määrän suolahappoa, ja saostamalla muodostunut hydrokloridi lisäämällä etyyliasetaattia hydrokloridin 89,6%:n saannon saamiseksi laskettuna lähtöaineena käytetyn emäksen suhteen.2 -3157 a) According to Example 32 in German Application No. 2,734,070, the hydrochloride of the compound of formula (I) is prepared by dissolving the base of the compound of formula (I) in ethanol containing an equivalent amount of hydrochloric acid and precipitating the hydrochloride formed by adding ethyl acetate to give 89.6% yield of the hydrochloride. calculated with respect to the base used as starting material.

Belgialaisen patenttijulkaisun 890,574 (sivu 2, sarakkeet 5-7) mukaisesti tällä tavalla saadulla kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridilla on sopimattomia suodatus- ja kui-vatusominaisuuksia ja tällä menetelmällä ei ole valmistusmenetelmän toivottavia ominaisuuksia.According to Belgian Patent Publication 890,574 (page 2, columns 5-7), the hydrochloride of the compound of formula (I) thus obtained has unsuitable filtration and drying properties and this process does not have the desired properties of the preparation process.

b) Belgialaisen patenttijulkaisun 890,574 esimerkin l mukaisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridi valmistetaan lisäämällä konsentroitua vesipitoista kloorivetyhappoa kaavan (I) mukaisen emäksen vesipitoisessa isopropanoliliuoksessa olevaan liuokseen ja seostetaan muodostunut hydrokloridi lisäämällä vielä isopropanolia, jolloin saadaan hydrokloridin 93,9%:n saanto laskettuna emäksen suhteen.b) According to Example 1 of Belgian Patent 890,574, the hydrochloride of the compound of formula (I) is prepared by adding concentrated aqueous hydrochloric acid to a solution of the base of formula (I) in aqueous isopropanol and mixing the resulting hydrochloride with 93% of isopropanol to give regarding.

Siten molempien menetelmien lähtöaineena on kaavan (I) mukainen emäs. Siitä syystä perustuen tällä hetkellä tunnettuihin menetelmiin kaavan (I) mukainen emäs tulisi ensin valmistaa sopivanlaatuisena hydrokloridin valmistusta varten.Thus, the starting material for both methods is a base of formula (I). Therefore, based on currently known methods, the base of formula (I) should first be prepared as a suitable material for the preparation of the hydrochloride.

Kaavan (I) mukaisen emäksen synteesiä varten on esitetty kolme menetelmää yllä esitetyssä saksalaisessa hakemusjul-kaisussa (esimerkit 15, 20 ja 21). Näistä esimerkissä 15 esitetty tulos on hyväksyttävin, minkä mukaisesti kaavan (I) mukainen emäs valmistetaan saattamalla kaavan (II) mukainen emäs reagoimaan kaavan (III) 3 -"0147 H-C-S 3 \ C=CH-N02 (hi)For the synthesis of the base of formula (I), three methods are disclosed in the above German application (Examples 15, 20 and 21). Of these, the result shown in Example 15 is the most acceptable, according to which the base of formula (I) is prepared by reacting the base of formula (II) 3 - "0147 H-C-S 3 \ C = CH-NO 2 (hi)

H^C-HNH ^ C HN

mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa noin kahdeksaksi tunniksi veden läsnäollessa. Kaavan (I) mukaista emästä, jonka sulamispiste on 69 - 70 eC, saadaan 78%:n saannolla laskettuna kaavan (II) mukaisen yhdisteen suhteen. Tämän esityksen huomattavana puutteena on se, että uudelleenkiteytyksen tarkkoja olosuhteita ei esitetä, vaikka niillä on ratkaiseva merkitys sekä saannon että kaavan (I) mukaisen emäksen laadun suhteen.with 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene for about eight hours in the presence of water. The base of formula (I) having a melting point of 69 to 70 ° C is obtained in a yield of 78% relative to the compound of formula (II). A major shortcoming of this presentation is that the exact conditions for recrystallization are not presented, although they are crucial for both yield and quality of the base of formula (I).

Tutkittaessa tämän reaktion kulkua todettiin, että noudattamalla yllä esitetyn esimerkin 15 menetelmää emme voineet saada kaavan (I) mukaista emästä laadussa, joka mahdollisti hydrokloridin valmistuksen, joka tyydyttäisi teknologisen valmistuksen teollisuusmittakaavassa ja farmaseuttisten koostumusten valmistuksen vaatimuksia.Examining the course of this reaction, it was found that following the procedure of Example 15 above, we could not obtain a base of formula (I) in a quality that allowed the preparation of a hydrochloride that would satisfy the requirements of technological production on an industrial scale and pharmaceutical compositions.

Kokeissamme on voitu todeta, että esitetyn DE-hakemusjulkaisun esimerkissä 15 kuvatun menetelmän yhteydessä ei muodostu pelkästään kaavan I mukaista emästä, vaan myös n. 3 - 5 %:n määrässä sivutuotetta, joka tekee ranitidiini-emäksestä monissa tapauksissa öljymäisen. Koska tämän sivutuotteen emäs ja vetykloridimuodot fysikaalisilta ominaisuuksiltaan muistuttavat kaavan (I) mukaista kohdetuotetta, on sivutuotteen erottaminen kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä varsin hankalaa ja se johtaa alennettuun saantoon.In our experiments it has been found that in the process described in Example 15 of the disclosed DE application, not only the base of formula I but also about 3-5% of the by-product is formed, which in many cases makes the ranitidine base oily. Because the base and hydrochloride forms of this by-product resemble the target product of formula (I) in their physical properties, the separation of the by-product from the compound of formula (I) is quite cumbersome and results in reduced yield.

Farmaseuttisiin valmisteisiin soveltuvan, kaavan (I) mukaisen emäksen ja vastaavasti sen hydrokloridin valmistukseen liittyvät vaikeudet, samoin kuin tämän ongelman tyydyttävän r- o >· n r7 4 i ; / ratkaisun puute nähdään seikasta, että on jätetty useita muita patenttihakemuksia näiden yhdisteiden valmistamiseksi, kuten brittiläinen hakemusjulkaisu 2,075,980 A, belgialaiset patenttijulkaisut 886,997 ja 890,574, espanjalaiset patenttihakemukset 495,493, 497,386, 497,737, 502,940, 504,461, 507,360, 508,693, 511,830 ja 512,315, samoin kuin eurooppalaiset hakemusjulkaisut 55,625, 55,626, 59,082 ja 64,869.Difficulties in the preparation of a base of formula (I) and its hydrochloride, which are suitable for pharmaceutical preparations, as well as a satisfactory solution to this problem; / the lack of a solution is seen in the fact that several other patent applications have been filed for the preparation of these compounds, such as British Patent Application 2,075,980 A, Belgian Patent Applications 886,997 and 890,574, Spanish Patent Applications 495,493, 497,386, 497,737, 502,940, 502,940, 502,940, 502,940, 502,940 European Application Publications 55,625, 55,626, 59,082 and 64,869.

Kuitenkaan yllä olevissa patenttijulkaisuissa ja -hakemuksissa esitetyt menetelmät eivät anna tyydyttävää ratkaisua kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridin suuren mittakaavan tuotantoon liittyville vaikeuksille.However, the methods disclosed in the above patents and applications do not provide a satisfactory solution to the difficulties associated with large scale production of the base hydrochloride of formula (I).

ii

Siten esillä olevan keksinnön tehtävänä on saada aikaan menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen ja sen hydrokloridin valmistamiseksi, joka menetelmä mahdollistaa näiden yhdisteiden valmistamisen hyvällä saannolla ja yksinkertaisella tavalla myös teollisuusmittakaavassa.Thus, it is an object of the present invention to provide a process for the preparation of a compound of formula (I) and its hydrochloride, which process makes it possible to prepare these compounds in good yield and in a simple manner, also on an industrial scale.

On odottamatta todettu, että yllä mainitut haitat voidaan poistaa saattamalla kaavan (II) mukaisen emäksen monohydro-kloridi kaavan (II) mukaisen emäksen sijasta reagoimaan lähtöaineena kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa. Lisäksi on todettu, että käyttämällä kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridia lähtöaineena voidaan saada suoraan farmaseuttisiin koostumuksiin sopiva kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrokloridi.It has unexpectedly been found that the above disadvantages can be eliminated by reacting the monohydrochloride of the base of formula (II) with a compound of formula (III) as a starting material instead of the base of formula (II). In addition, it has been found that by using the base monohydrochloride of the formula (II) as a starting material, the hydrochloride of the compound of the formula (I) suitable for pharmaceutical compositions can be obtained directly.

Tätä tietoa ei voitu odottaa useista syistä. Toisaalta yllä esitetyn saksalaisen hakemusjulkaisun 2,734,070 mukaisesti kaavan (I) mukainen emäs on saatu saattamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen emäsmuoto reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa. Toisaalta on hyvin tunnettua, että me-tyylitioryhmän siirto amiineilla - kuten esimerkiksi kaavan (II) mukaisen emäksen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa - suoritetaan yleensä amiiniemäksien eikä niiden hydrohalogenidien kanssa (Houben-Wey1: Methoden der Organischen Chemie, Ed. E. Möller, Voi.IX, Georg Thieme Ver- " I S 7 5 lag, Stuttgart, 1955, s. 757 ja etenkin s. 758, esimerkit I4a-j saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2,734,070, esimerkki 1 brittiläisessä patenttijulkaisussa 2,038,322). Lopuksi tekniikan tasolla tunnettujen menetelmien perusteella ei voitu odottaa, että kaavan (II) mukaisen emäksen monohydro kloridin reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa tuottaa tuloksena suoraan kaavan (I) mukaisen yhdisteen hyd-rokloridin edullisen muodon.This information could not be expected for several reasons. On the other hand, according to the above-mentioned German application 2,734,070, a base of formula (I) is obtained by reacting the base form of a compound of formula (II) with a compound of formula (III). On the other hand, it is well known that the transfer of a methylthio group with amines - such as in the reaction between a base of formula (II) and a compound of formula (III) - is generally carried out with amine bases and not their hydrohalides (Houben-Wey1: Methoden der Organischen Chemie, Ed. E Möller, Vol. IX, Georg Thieme Ver- "IS 7 5 lag, Stuttgart, 1955, p. 757 and in particular p. 758, Examples I4a-j in German Patent Application No. 2,734,070, Example 1 in British Patent Publication 2,038,322). Finally, methods known in the art it could not be expected that the reaction of the monohydrochloride of the base of formula (II) with the compound of formula (III) would directly result in the preferred form of the hydrochloride of the compound of formula (I).

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty kaavan (III) mukainen yhdiste tunnetaan kirjallisuudesta (brittiläinen ha-kemusjulkaisu 2,075,960 A, sivu 3, esimerkki 1).The compound of formula (III) used in the process of the invention is known from the literature (British Application Publication 2,075,960 A, page 3, Example 1).

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridi on uusi yhdiste, joka ennen sen reaktiota kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan valmistaa hyvällä saannolla joko erikseen tai iji situ kaavan (II) mukaisen emäksen uudesta dihydrokloridista tai haluttaessa kaavan (II) mukaisesta emäksestä.The monohydrochloride of the base of formula (II) used in the process of the invention is a novel compound which, before being reacted with the compound of formula (III), can be prepared in good yield either separately or in situ from the novel dihydrochloride of the base of formula (II) or, if desired. base.

On todettu, että nämä yhdisteet voidaan valmistaa hyvin edullisesti saattamalla kaavan (IV)It has been found that these compounds can be prepared very advantageously by subjecting the compound of formula (IV)

3 \ I3 \ I

N-H2c -Ai. ch2-oh (IV) "* O ^ h3c mukaisen 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholin hyd-rokloridi reagoimaan kysteamiinihydrokloridin kanssa.N-H2c -Ai. ch2-oh (IV) "* O 2 -h3c 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol hydrochloride to react with cysteamine hydrochloride.

Siten esillä olevan keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan (I) mukaisen l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyy-limetyylitio)-etyyli])-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin hydrokloridin valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan saatetaan kaavan (IV) mukaisen 5-dimetyyliaminometyyli-2- G1 G 7 6 furfuryylialkoholin hydrokloridi reagoimaan kysteamiinihyd-rokloridin kanssa 20 - 120*C:n lämpötilassa ilman liuotinta tai haluttaessa lisäämällä inerttiä orgaanista laimenninta, mineraalihapon ja mahdollisesti sellaisen orgaanisen hapon katalyyttisen määrän läsnäollessa, jonka pKa-arvo on 0 - 2, tai sellaisen aineen katalyyttisen määrän läsnäollessa, joka muodostaa yllä mainituissa olosuhteissa mineraalihapon ja valinnaisesti orgaanisen hapon, jonka pKa-arvo on 0 - 2, sitten erotetaan saatu kaavan (II)Thus, the present invention provides a novel process for the preparation of 1- (2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl]) - amino-1-methylamino-2-nitroethylene hydrochloride of formula (I), which process comprises reacting the hydrochloride of 5-dimethylaminomethyl-2-G1 G7 6 furfuryl alcohol of formula (IV) with cysteamine hydrochloride at a temperature of 20 to 120 ° C without solvent or, if desired, adding an inert organic diluent, in the presence of a catalytic amount of a mineral acid and optionally such an organic acid, having a pKa of 0 to 2, or in the presence of a catalytic amount of a substance which, under the above conditions, forms a mineral acid and optionally an organic acid having a pKa of 0 to 2, then separates the obtained formula (II)

\ i R\ i R

M-H2C 0JJ-CH2-S-(CH2)a-NHa (H) h3c ^ mukaisen emäksen dihydrokloridi ja vapautetaan siitä kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridi ja saatetaan se reagoimaan mahdollisesti sitä eristämättä kaavan (III) H^C-S 3 \ C=CH-N02 (III)M-H2C OJJ-CH2-S- (CH2) a-NHa (H) h3c2 base dihydrochloride and the base monohydrochloride of formula (II) is liberated and optionally reacted without isolation of the formula (III). = CH-NO2 (III)

H3C-HNH3C-HN

mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa, ja haluttaessa erotetaan ja puhdistetaan saatu kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridi.with 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene, and, if desired, the hydrochloride of the base of formula (I) obtained is isolated and purified.

Keksinnön mukaisen menetelmän eräässä sopivassa suoritusmuodossa saatetaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hydrokloridi reagoimaan kysteamiinihydrokloridin kanssa mineraaliha- i pon, mieluummin kloorivetyhapon, katalyyttisen määrän läsnäollessa lisäämättä liuotinta, haluttaessa inertin orgaanisen laimentimen läsnäollessa mahdollisesti käyttämällä pientä 7 Γ.51 57 alipainetta. Tämä reaktio suoritetaan 20 - 120*C:n lämpötilassa, mieluummin 20 - 75eC:ssa. Mineraalihapon katalyyttisen määrän osa voidaan korvata samanlaisen vahvuuden omaavalla orgaanisella hapolla (pKa-arvo 0-2), mieluummin sul-fonihapolla, esim. p-tolueenisulfonihapolla.In a suitable embodiment of the process according to the invention, the hydrochloride of the compound of formula (IV) is reacted with cysteamine hydrochloride in the presence of a catalytic amount of a mineral acid, preferably hydrochloric acid, without the addition of a solvent, optionally in the presence of an inert organic diluent. This reaction is carried out at a temperature of 20 to 120 ° C, preferably 20 to 75 ° C. A portion of the catalytic amount of the mineral acid may be replaced by an organic acid of similar strength (pKa 0-2), preferably a sulfonic acid, e.g. p-toluenesulfonic acid.

Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti muodostettu dihyd-rokloridisuola voidaan erottaa tunnetulla tavalla, esim. lisäämällä alempaa alkanolia, esim. metanolia tai alemman alkanolin ja alemman alifaattisen ketonin, esim. asetonin seosta jäähdytettyyn reaktioseokseen, jolloin kaavan (II) mukaisen emäksen dihydrokloridi saostuu suurimmaksi osaksi kiteisessä muodossa ja voidaan erottaa suodattamalla.The dihydrochloride salt formed according to the process of the invention can be separated in a known manner, e.g. by adding a lower alkanol, e.g. methanol or a mixture of a lower alkanol and a lower aliphatic ketone, e.g. acetone, to the cooled reaction mixture, precipitating the dihydrochloride of the base of formula (II) and can be separated by filtration.

Tällä tavalla voidaan saada kaavan (II) mukaisen emäksen di-hydrokloridia esim. 87%:n saantona.In this way, the dihydrochloride of the base of formula (II) can be obtained, e.g. in 87% yield.

Kaavan (II) mukainen vapaa emäs voidaan vapauttaa sen yllä mainitussa reaktiossa saadusta dihydrokloridista joko in situ tai dihydrokloridin erottamisen jälkeen lisäämällä sopivaa emäksistä ainetta, esim. alkalimetallihydroksidia dihyd-rokloridiin. Tästä emäksestä voidaan muodostaa monohydroklo-ridi tekniikan tasolla tunnetulla tavalla. Vaihtoehtoisesti kuitenkin keksinnön mukaisella menetelmällä saatu kaavan (II) mukaisen emäksen dihydrokloridisuola voidaan muuntaa suoraan kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridiksi vapauttamatta emästä. Tällä tavalla saadusta monohydroklori-dista voidaan valmistaa suoraan kaavan (I) mukaisen 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)etyyli]}-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin hydrokloridi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (III) mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa mahdollisesti veden ja/tai orgaanisen liuottimen läsnäolles-sa.The free base of formula (II) may be liberated from the dihydrochloride obtained in the above reaction either in situ or after separation of the dihydrochloride by adding a suitable basic substance, e.g. an alkali metal hydroxide to the dihydrochloride. Monohydrochloride can be formed from this base in a manner known in the art. Alternatively, however, the dihydrochloride salt of the base of formula (II) obtained by the process of the invention may be converted directly to the monohydrochloride of the base of formula (II) without liberating the base. From the monohydrochloride thus obtained, 1- {2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl]} - amino-1-methylamino-2-nitroethylene hydrochloride of formula (I) can be prepared directly by reacting a compound of formula (II) to react with 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene of formula (III), optionally in the presence of water and / or an organic solvent.

Keksinnön menetelmän eräässä toisessa sopivassa suoritusmuodossa lisätään kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hydroklori- e '?Λ\Υ7 dia ja kysteamiinihydrokloridia sisältävään seokseen katalyyttinen määrä ainetta, joka muodostaa reaktio-olosuhteissa mineraalihapon tai mineraalihapon ja orgaanisen hapon, joka on samanvahvuista kuin mineraalihapot, mieluummin fosforiha-lidia (esim. fosforioksikloridia) tai orgaanista tai epäorgaanista happohalidia (esim. tionyylikloridia, p-tolueeni-sulfonyylikloridia) tai aluminiumkloridia, sitten aineosat saatetaan reagoimaan 50 - 90eC:n lämpötilassa ilman mitään liuotinta 2-3 tunnin ajaksi. Tällä tavalla voidaan saada kaavan (II) mukaisen emäksen dihydrokloridia 82 - 92%:n saantona.In another suitable embodiment of the process of the invention, a catalytic amount of a substance which under the reaction conditions forms a mineral acid or a mineral acid and an organic acid of the same strength as the mineral acid is added to a mixture of the compound of formula (IV) containing hydrochloride and cysteamine hydrochloride. -lide (e.g. phosphorus oxychloride) or an organic or inorganic acid halide (e.g. thionyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride) or aluminum chloride, then the ingredients are reacted at 50-90 ° C without any solvent for 2-3 hours. In this way, the dihydrochloride of the base of formula (II) can be obtained in a yield of 82 to 92%.

Keksinnön menetelmän mukaisesti haluttaessa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hydrokloridisuola voidaan sekoittaa kys-teamiinihydrokloridin kanssa inertin orgaanisen laimentimen läsnäollessa, joka ei liuota lähtöhydroklorideja. Tällaisten laimentimien käyttö voi olla erittäin edullista, kun keksinnön mukaista menetelmää käytetään suuren mittakaavan valmistuksessa. Alifaattisia, aromaattisia tai halogenoituja ali-faattisia hiilivetyjä voidaan käyttää sopivasti laimentimi-na. Mieluummin voidaan käyttää bentseeniä, tolueenia, di-kloorietaania tai petrolieetteriä (joiden kiehumispiste on 60 - 100®C) laimentimina tässä sekoitusreaktiossa.According to the process of the invention, if desired, the hydrochloride salt of the compound of formula (IV) may be mixed with cysteine hydrochloride in the presence of an inert organic diluent which does not dissolve the starting hydrochlorides. The use of such diluents can be very advantageous when the process of the invention is used in large scale production. Aliphatic, aromatic or halogenated aliphatic hydrocarbons can be suitably used as diluents. Preferably, benzene, toluene, dichloroethane or petroleum ether (boiling point 60-100 ° C) can be used as diluents in this mixing reaction.

Tällä tavalla saadusta kaavan (II) mukaisen emäksen dihyd-rokloridista voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridi ja saattaa se reagoimaan kaavan (III) mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa yllä esitetyllä tavalla.The dihydrochloride of the base of formula (II) thus obtained can be prepared into the monohydrochloride of the base of formula (II) and reacted with 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene of formula (III) as described above.

Keksinnön mukaisen menetelmän tuloksena saatu reaktioseos sisältää olennaisesti kaavan (I) mukaisen emäksen hydroklo-ridia, joka kiteytyy seoksesta valinnaisesti sen jälkeen kun reaktioseokseen on lisätty sopivaa liuotinta tai liuotinse-osta.The reaction mixture obtained as a result of the process according to the invention contains essentially the hydrochloride of the base of formula (I), which optionally crystallizes from the mixture after the addition of a suitable solvent or solvent mixture to the reaction mixture.

Keksinnön mukaisessa reaktiossa saadun kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridin puhtaus on vähintään 95%. Haluttaessa " η Ί 1: 7 9 tämä tuote voidaan puhdistaa edelleen käyttämällä kroma-tografiaa ja/tai jakokiteytystä.The hydrochloride of the base of formula (I) obtained in the reaction according to the invention is at least 95% pure. If desired "η Ί 1: 7 9 this product can be further purified using chromatography and / or fractional crystallization.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty 5-dimetyyli-aminometyyli-2-furfuryylialkoholin hydrokloridi on tunnettu aine (J. Am. Chem. Soc. £9, 464 (1947)). Kysteamiinihydro-kloridia on saatavissa markkinoilta.The 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol hydrochloride used in the process of the invention is a known substance (J. Am. Chem. Soc. £ 9, 464 (1947)). Cysteamine hydrochloride is commercially available.

Keksinnön mukaisen menetelmän edut voidaan esittää tiivistettyinä seuraavasti.The advantages of the method according to the invention can be summarized as follows.

Kun suora aikomus on valmistaa kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridi, ei välttämättä tarvitse valmistaa ja erottaa kaavan (I) mukaista emästä erillisessä vaiheessa hydroklori-din muodostamiseksi. Tämä on erittäin edullista, koska kaavan (I) mukaisen emäksen valmistus puhtaassa, kiteisessä muodossa tekniikan tason mukaisesti on ongelmallista.When the direct intention is to prepare the hydrochloride of the base of formula (I), it is not necessary to prepare and separate the base of formula (I) in a separate step to form the hydrochloride. This is very advantageous because the preparation of the base of formula (I) in pure, crystalline form according to the prior art is problematic.

Käyttämällä keksinnön mukaista menetelmää kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridi saadaan suoraan edullisessa kiteisessä muodossa.Using the process of the invention, the hydrochloride of the base of formula (I) is obtained directly in the preferred crystalline form.

Keksinnön mukaisen menetelmän tilavuustarve on hyvin alhainen, koska ei tarvita liuottimien erillistä lisäystä lähtöaineisiin.The volume requirement of the process according to the invention is very low, since no separate addition of solvents to the starting materials is required.

Näihin tosiseikkoihin perustuen keksinnön mukainen menetelmä on käyttökelpoinen kaavan (I) mukaisen emäksen ja sen hyd-rokloridin valmistamiseksi yksinkertaisesti hyvällä saannolla myös teollisuusmittakaavassa.Based on these facts, the process according to the invention is useful for the preparation of a base of formula (I) and its hydrochloride simply in good yield, also on an industrial scale.

Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti valmistettu kaavan (II) mukaisen emäksen uusi dihydrokloridisuola on hyvin määritelty stabiili yhdiste, joka voidaan varastoida sen vanhentumatta ja josta haluttaessa kaavan (II) mukainen emäs tai sen uusi monohydrokloridisuola voidaan valmistaa koska tahansa sopivasti juuri ennen käyttöä.The novel dihydrochloride salt of the base of formula (II) prepared according to the process of the invention is a well-defined stable compound which can be stored without aging and from which the base of formula (II) or its novel monohydrochloride salt can be conveniently prepared at any time just before use.

Ο π Ί Γ ' Ί 10 * * j /Ο π Ί Γ 'Ί 10 * * j /

Keksinnön mukaista menetelmää havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavilla, ei-rajoittavilla esimerkeillä.The process according to the invention is illustrated in detail by the following non-limiting examples.

Esimerkki 1 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raanidihydrokloridin (kaavan (II) mukaisen emäksen dihydro-kloridin) valmistusExample 1 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride (base dihydrochloride of formula (II))

Seosta, jossa on kysteamiinihydrokloridia (9,08 g, 0,08 moolia) ja 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydro-kloridia (15,32 g, 0.08 moolia), sekoitetaan sekoittaen 70 -75eC:ssa, sitten lisätään konsentroitua kloorivetyhappoa (0,75 ml) ja seosta sekoitetaan edelleen 80eC:ssa tunnin ajan ja 90aC:ssa 20 minuuttia lievästi alennetussa paineessa (40 - 60 KPa). Jäähdytetään 70"C:seen, minkä jälkeen lisätään abs. etanolia (15 ml) ja reaktioseos pidetään huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, sitten lisätään abs. asetonia (15 ml), seos pidetään 0 - 4*C:ssa yön yli, kiteinen sakka suodatetaan, pestään etanolin ja asetonin 1:1-seoksella ja kuivataan, jolloin saadaan 20,19 g (87,2%) aiottua tuotetta, sp. 160 - 162*C.A mixture of cysteamine hydrochloride (9.08 g, 0.08 mol) and 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol hydrochloride (15.32 g, 0.08 mol) is stirred with stirring at 70-75 ° C, then concentrated hydrochloric acid (0 , 75 ml) and the mixture is further stirred at 80 ° C for one hour and at 90 ° C for 20 minutes under slightly reduced pressure (40-60 KPa). Cool to 70 ° C, then add absolute ethanol (15 ml) and keep the reaction mixture at room temperature for 2 hours, then add absolute acetone (15 ml), keep the mixture at 0-4 ° C overnight, filter the crystalline precipitate , washed with a 1: 1 mixture of ethanol and acetone and dried to give 20.19 g (87.2%) of the intended product, mp 160-162 ° C.

Esimerkki 2 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistusExample 2 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Seos, joka sisältää kysteamiinihydrokloridia (14,7 g, 0,13 moolia), 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydro-kloridia (23,0 g, 0,12 moolia) ja konsentroitua kloorivetyhappoa (5 ml), kuumennetaan 60eC:seen sekoittaen muutaman minuutin kuluessa. Noin 10 minuutin kuluessa muodostuu sula, jonka annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia ja laitetaan syrjään huoneenlämpö-tilassa 60 tunniksi. Kiteinen seos suspendoidaan etanoliin (100 ml), liuotetaan kuumentamalla kiehumispisteeseen, jäähdytetään nopeasti sekoittaen, pidetään 0 - 5*C:ssa tunnin ajan, suodatetaan, pestään jääkylmällä etanolilla ja kuiva- r C 1 5 7 11 taan, jolloin saadaan 25 g (72,5%) aiottua tuotetta, so.A mixture of cysteamine hydrochloride (14.7 g, 0.13 mol), 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol hydrochloride (23.0 g, 0.12 mol) and concentrated hydrochloric acid (5 ml) is heated to 60 ° C with stirring. within minutes. Within about 10 minutes, a melt is formed which is allowed to cool to room temperature, stirred at room temperature for 6 hours and set aside at room temperature for 60 hours. The crystalline mixture is suspended in ethanol (100 ml), dissolved by heating to boiling point, cooled with rapid stirring, kept at 0-5 ° C for one hour, filtered, washed with ice-cold ethanol and dried over C 1 5 7 11 to give 25 g (72 g). .5%) of the intended product, i.e.

163 - 165eC 96%:sta etanolista suoritetun uudelleenkiteyttä-misen j aikeen.163-165 ° C after recrystallization from 96% ethanol.

Esimerkki 3 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistusExample 3 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Seosta, joka sisältää kysteamiinihydrokloridia (19,0 g 0,167 moolia) ja 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihyd-rokloridia (32,0 g, 0,169 moolia), sekoitetaan 67eC:ssa, sitten lisätään konsentroitua kloorivetyhappoa (1,0 ml). Lämpötila nostetaan 90°C:seen 16 minuutin sisällä, lisätään vielä konsentroitua kloorivetyhappoa (0,5 ml), seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 40 minuuttia, jäähdytetään 80°C:seen ja lisätään abs. etanolia (95 ml). Kiteistä seosta sekoitetaan perusteellisesti, jäähdytetään, suodatetaan, pestään abs. etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 40,1 g (83,7% laskettuna kysteamiinihydrokloridin suhteen) aiottua tuotetta, sp. 159 - 161*C.A mixture of cysteamine hydrochloride (19.0 g, 0.167 mol) and 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol hydrochloride (32.0 g, 0.169 mol) is stirred at 67 ° C, then concentrated hydrochloric acid (1.0 ml) is added. The temperature is raised to 90 [deg.] C. within 16 minutes, more concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) is added, the mixture is stirred at this temperature for 40 minutes, cooled to 80 [deg.] C. and abs. ethanol (95 ml). The crystalline mixture is stirred thoroughly, cooled, filtered, washed with abs. ethanol and dried to give 40.1 g (83.7% based on cysteamine hydrochloride) of the intended product, m.p. 159-161 ° C.

Esimerkki 4 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raanidihydrokloridin valmistusExample 4 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Seos, joka sisältää kysteamiinihydrokloridia (29,4 g, 0,26 moolia) ja 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihyd-rokloridia (45,96 g, 0,24 moolia), sulatetaan sekoittaen vesihauteessa, joka pidetään 70 - 75*C:ssa. 60*C:een sisäisen lämpötilan saavuttamisen jälkeen (noin 30 minuuttia) lisätään konsentroitua kloorivetyhappoa (3,6 ml) tipoittain 10 minuutin sisällä, sitten seosta sekoitetaan 60eC:ssa 3 tuntia ja 70eC:ssa tunnin ajan. Abs. etanolia lisätään (60 ml), sitten seoksen annetaan jäähtyä 40*C:seen, asetonia (60 ml) lisätään, sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja pidetään sitten 5 - 10*C:ssa yön yli. Saostuneet kiteet kerätään, pestään etanolilla ja asetonilla ja kuivataan ilmassa, ρ ο Ί ς 7 12 " ' 0 ' jolloin saadaan 55,4 g (80,4%) aiottua tuotetta, sp. 158 -160 *C.A mixture of cysteamine hydrochloride (29.4 g, 0.26 mol) and 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol hydrochloride (45.96 g, 0.24 mol) is melted with stirring in a water bath maintained at 70-75 ° C: in. After reaching an internal temperature of 60 ° C (about 30 minutes), concentrated hydrochloric acid (3.6 ml) is added dropwise over 10 minutes, then the mixture is stirred at 60 ° C for 3 hours and at 70 ° C for 1 hour. Abs. ethanol is added (60 ml), then the mixture is allowed to cool to 40 ° C, acetone (60 ml) is added, stirred for 2 hours at room temperature and then kept at 5-10 ° C overnight. The precipitated crystals are collected, washed with ethanol and acetone and dried in air, ρ ο Ί ς 7 12 "'0' to give 55.4 g (80.4%) of the intended product, m.p. 158-160 ° C.

Esimerkki 5 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistusExample 5 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Seosta, joka sisältää kysteamiinihydrokloridia (9,08 g, 0,08 moolia), 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydro-kloridia (15,32 g, 0,08 moolia) ja vettä (1 ml), kuumennetaan 30eC:seen sekoittaen, jolloin saadaan homogeeninen sula, sitten lisätään 10 minuutin sisällä konsentroitua kloo-rivetyhappoa (0,6 ml) ja etyylikloorisulfiitin liuosta (0,5 ml, valmistettu alla esitetyllä tavalla), minkä jälkeen seosta sekoitetaan 60eC:ssa 3 tuntia ja 70*C:ssa tunnin ajan. Abs. etanolia (20 ml) lisätään, sitten seoksen annetaan jäähtyä 40eC:seen, asetonia (20 ml) lisätään, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan ja pidetään 5 - 10*C:ssa yön yli. Tämän jälkeen seuraa esimerkissä 4 esitetty menetelmä, jolloin saadaan 19,48 g (84,8%) aiottua tuotetta, sp. 158 - 160'C.A mixture of cysteamine hydrochloride (9.08 g, 0.08 mol), 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol hydrochloride (15.32 g, 0.08 mol) and water (1 ml) is heated to 30 ° C with stirring. to give a homogeneous melt, then, within 10 minutes, concentrated hydrochloric acid (0.6 ml) and a solution of ethyl chlorosulfite (0.5 ml, prepared as described below) are added, followed by stirring at 60 ° C for 3 hours and at 70 ° C. for an hour. Abs. ethanol (20 ml) is added, then the mixture is allowed to cool to 40 ° C, acetone (20 ml) is added, stirred at room temperature for 2 hours and kept at 5-10 ° C overnight. This is followed by the procedure described in Example 4 to give 19.48 g (84.8%) of the intended product, m.p. 158-160 ° C.

Etyylikloorisulfiitin liuos valmistetaan tiputtamalla tio-nyylikloridia (2,8 ml) abs. etanoliin (10 ml), joka pidetään -20eC:ssa, sitten liuosta sekoitetaan -10eC:ssa 30 minuuttia.A solution of ethyl chlorosulfite is prepared by dropwise addition of thionyl chloride (2.8 ml) abs. in ethanol (10 ml) kept at -20 ° C, then the solution is stirred at -10 ° C for 30 minutes.

Esimerkki 6 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistusExample 6 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Seosta, jossa on kysteamiinihydrokloridia (4,54 g, 0,04 moolia) ja 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydro-kloridia (7,66 g, 0,04 moolia) sekoitetaan 70 - 75eC:ssa sekoittaen, lisätään konsentroitua kloorivetyhappoa (0,18 ml), kuumennetaan 80°C:seen, lisätään p-tolueenisulfonihappoa (0,5 g), sitten sekoitetaan 80*C:ssa tunnin ajan ja 90*C:ssa 13 P8157 20 minuuttia miedosti alennetussa paineessa (40 - 60 KPa). Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos viimeistellään esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 9,83 g (85,4%) aiottua tuotetta, sp. 158 - 160*C.A mixture of cysteamine hydrochloride (4.54 g, 0.04 mol) and 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol hydrochloride (7.66 g, 0.04 mol) is stirred at 70-75 ° C with stirring, concentrated hydrochloric acid (0 , 18 ml), heated to 80 ° C, add p-toluenesulphonic acid (0.5 g), then stirred at 80 ° C for one hour and at 90 ° C 13 P8157 for 20 minutes under mildly reduced pressure (40-60 KPa). ). After cooling, the reaction mixture is finished as described in Example 1 to give 9.83 g (85.4%) of the intended product, m.p. 158-160 ° C.

Esimerkki 7 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminömetyylifu-raani-dihydrokloridin valmistusExample 7 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Noudatetaan esimerkissä 6 esitettyä menetelmää, mutta käytetään 85%:sta fosforihappoa (0,3 ml) p-tolueenisulfonihapon sijasta, jolloin saadaan 9,8 g (85,3%) aiottua tuotetta, sp. 158 - 160®C.The procedure of Example 6 is followed, but using 85% phosphoric acid (0.3 ml) instead of p-toluenesulfonic acid to give 9.8 g (85.3%) of the intended product, m.p. 158-160 ° C.

Esimerkki 8 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistusExample 8 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Seosta, jossa on kysteamiinihydrokloridia (9,08 g, 0,08 moolia) ja 5 -dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydro-kloridia (15,32 g, 0,08 moolia), sekoitetaan 78*C:ssa, lisätään tionyylikloridia (0,2 ml) ja sekoitetaan 80eC:ssa 10 minuuttia, sitten 80eC:ssa 50 minuuttia ja 90*C:ssa 20 minuuttia miedosti alennetussa paineessa. Jäähdytetään 70*C:seen, minkä jälkeen lisätään abs. etanolia (20 ml), kuumennetaan kiehumaan, lisätään vielä abs. etanolia (20 ml) ja asetonia (40 ml), ja pidetään 5eC:ssa yön yli. Kiteinen sakka pestään etanolin ja asetonin l:l-seoksella ja kuivataan, jolloin saadaan 19,6 g (85,3%) aiottua tuotetta, sp. 156 - 158eC.A mixture of cysteamine hydrochloride (9.08 g, 0.08 mol) and 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol hydrochloride (15.32 g, 0.08 mol) is stirred at 78 ° C, thionyl chloride (0, 2 ml) and stirred at 80 ° C for 10 minutes, then at 80 ° C for 50 minutes and at 90 ° C for 20 minutes under mildly reduced pressure. Cool to 70 ° C, then add abs. ethanol (20 ml), bring to the boil, add abs. ethanol (20 mL) and acetone (40 mL), and kept at 5eC overnight. The crystalline precipitate is washed with a 1: 1 mixture of ethanol and acetone and dried to give 19.6 g (85.3%) of the intended product, m.p. 156-158eC.

Esimerkki 9 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistusExample 9 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Noudatetaan esimerkisä 8 esitettyä menetelmää, mutta käytetään aluminiumkloridia (1 g) tionyylikloridin sijasta, jolloin saadaan 91,9% aiottua tuotetta.The procedure of Example 8 is followed, but using aluminum chloride (1 g) instead of thionyl chloride to give 91.9% of the intended product.

11 ί’Γ,1Ε711 ί’Γ, 1Ε7

Esimerkki 10 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistusExample 10 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Perusteellista seosta, joka sisälsi 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholihydrokloridia (95,75 g, 0,5 moolia), 92%:sta kysteamiinihydrokloridia (64 g, 0,52 moolia) ja konsentroitua kloorivetyhappoa (9,3 ml), sekoitetaan bentseenin (250 ml) läsnäollessa 60 - 62eC:ssa 4 tuntia. Bentseeni de-kantoidaan, jäännöstä sekoitetaan abs. etanolin (235 ml) kanssa 80eC:n vesihauteessa muutaman minuutin, sitten lisätään asetonia (235 ml), seosta sekoitetaan ja sitten se pidetään 0 - 4*C:ssa yön yli. Kiteinen sakka suodatetaan, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan 124,5 g (86,7%) aiottua tuotetta, sp. 161 - 164eC.A thorough mixture of 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol hydrochloride (95.75 g, 0.5 mol), 92% cysteamine hydrochloride (64 g, 0.52 mol) and concentrated hydrochloric acid (9.3 ml) was stirred in benzene. (250 mL) at 60-62 ° C for 4 hours. Benzene is de-canted, the residue is stirred with abs. with ethanol (235 ml) in an 80 ° C water bath for a few minutes, then acetone (235 ml) is added, the mixture is stirred and then kept at 0-4 ° C overnight. The crystalline precipitate is filtered, washed and dried to give 124.5 g (86.7%) of the intended product, m.p. 161-164 ° C.

Kun 3,8 g tätä tuotetta kiteytetään uudelleen etanolista (6 ml) ja lisäämällä jäähdyttävää asetonia (6 ml), saadaan 3,59 g analyyttistä näytettä, sp. 163 - 166*C.Recrystallization of 3.8 g of this product from ethanol (6 ml) and addition of cooling acetone (6 ml) gives 3.59 g of an analytical sample, m.p. 163-166 ° C.

Esimerkki 11 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistusExample 11 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Noudatetaan esimerkissä 10 esitettyä menetelmää, mutta käytetään bentseenin sijasta dikloorietaania laimentimena sekoittaen kiehumispisteessä 3,5 tuntia. Aiottu tuote saadaan 89%:n saannolla, sp. 157 - 161*C.The procedure of Example 10 is followed, but instead of benzene, dichloroethane is used as diluent with stirring at the boiling point for 3.5 hours. The intended product is obtained in 89% yield, m.p. 157-161 ° C.

Esimerkki 12 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu-raani-dihydrokloridin valmistusExample 12 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride

Noudatetaan esimerkissä 10 esitettyä menetelmää, mutta käytetään bentseenin sijasta petrolieetteriä (jonka kiehumispiste on 70 - 80eC) laimentimena. Aiottua tuotetta saadaan 83%:n saannolla, sp. 160 - 162*C.The procedure of Example 10 is followed, except that petroleum ether (boiling point 70 to 80 ° C) is used instead of benzene as diluent. The intended product is obtained in a yield of 83%, m.p. 160-162 ° C.

P Q j π 7 15 '5 1 'J 'P Q j π 7 15 '5 1' J '

Esimerkki 13 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyll]-5-dimetyyliaminometyylifu-raanlmonohydroklorldln (kaavan (II) mukaisen emäksen monohydroklorldin) valmistusExample 13 Preparation of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran monohydrochloride (base monohydrochloride of formula (II))

Suspensioon, joka sisältää 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyll]- 5-dimetyyliaminometyylifuraanidihydrokloridia (2,87 g, 0,01 moolia) abs. etanolissa (25 ml), lisätään sekoittaen 20°C:ssa kaliumvetykarbonaatin (1,0 g, 0,01 moolia) vedessä (4 ml) oleva liuos. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, saostunut kaliumkloridi suodatetaan ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroidaan eetterin kanssa, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 2,42 g (96%) aiottua tuotetta, sp. 115 - 116eC.To a suspension of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride (2.87 g, 0.01 mol) abs. in ethanol (25 ml), a solution of potassium hydrogen carbonate (1.0 g, 0.01 mol) in water (4 ml) is added with stirring at 20 ° C. The mixture is stirred for 30 minutes, the precipitated potassium chloride is filtered off and the solution is evaporated to dryness. The residue is triturated with ether, filtered, washed with ether and dried to give 2.42 g (96%) of the intended product, m.p. 115-116eC.

Esimerkki 14 l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli)]}-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenihydrokloridin (kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridin) valmistusExample 14 Preparation of 1- {2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl)]} - amino-1-methylamino-2-nitroethylene hydrochloride (base hydrochloride of formula (I))

Seosta, jossa on 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyll]-5-dimetyyli-aminometyylifuraanimonohydrokloridia (12,54 g, 0,05 moolia), l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleeniä (7,41 g, 0,05 moolia) ja vettä (2,5 ml) sekoitetaan 70 - 75eC:ssa sekoittaen 2 tuntia. Kaasunkehitystä tarkkaillaan. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos liuotetaan etanoliin (70 ml), selkeytetään ensin aktivoidulla hiilellä, sitten Hyfloilla, suodatetun liuoksen pH säädetään arvoon 5 konsentroidulla vesipitoisella kloorivetyhapolla, jäähdytetään 0*C:seen, ympätään ja sekoitetaan 0eC:ssa muutaman tunnin, sitten pidetään 0 -4eC:ssa yön yli. Sakka suodatetaan, pestään abs. etanolilla ja kuivataan 50°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin saadaan 6,1 g (34,8%) aiottua tuotetta, sp. 139 - 141*C.A mixture of 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran monohydrochloride (12.54 g, 0.05 mol), 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene (7.41 g, 0 .05 moles) and water (2.5 ml) are stirred at 70-75 ° C with stirring for 2 hours. Gas evolution is monitored. After cooling, the reaction mixture is dissolved in ethanol (70 ml), clarified first with activated carbon, then with Hyflo, the pH of the filtered solution is adjusted to 5 with concentrated aqueous hydrochloric acid, cooled to 0 ° C, seeded and stirred at 0eC for a few hours, then kept at 0-4eC: overnight. The precipitate is filtered off, washed with abs. ethanol and dried at 50 ° C under reduced pressure to give 6.1 g (34.8%) of the intended product, m.p. 139-141 ° C.

Emäliuoksesta saadaan vielä 3,8 g (21,7%) aiottua samanlaatuista tuotetta sp. 139 - 141*C.From the mother liquor a further 3.8 g (21.7%) of the intended product of similar quality are obtained, m.p. 139-141 ° C.

16 p 8 1 S 716 p 8 1 S 7

Esimerkki 15 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)-etyyli])-amino-2-nitroetyleenihydrokloridin valmistusExample 15 Preparation of 1- {2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl]) amino-2-nitroethylene hydrochloride

Liuos, jossa on kaliumvetykarbonaattia (1,0 g, 0,01 moolia) vedessä (4 ml), lisätään 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraanidihydrokloridiin (2,87 g, 0,01 moolia). Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen lisätään l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleeniä (1,52 g, 0,0102 moolia), seosta sekoitetaan 40 - 50eC:ssa tunnin ajan, kuumennetaan 60eC:seen 10 minuutin sisällä, sekoitetaan 60eC:ssa tunnin ajan ja 70*C:ssa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään abs. etanolia (30 ml), saostunut ka-liumkloridi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 96%:seen etanoliin (13,8 ml), liuoksen pH säädetään arvoon 5,5-6 lisäämällä muutama tippa vesipitoista konsentroitua kloorivetyhappoa, sekoitetaan 0eC:ssa 3 tuntia ja pidetään 0 - 4*C:ssa yön yli. Sakka suodatetaan ja käsitellään esimerkissä 16 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 1,77 g (50,5%) aiottua tuotetta, sp. 138 - 140eC.A solution of potassium hydrogen carbonate (1.0 g, 0.01 mol) in water (4 ml) is added to 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride (2.87 g, 0.01 mol). Stir for 10 minutes, then add 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene (1.52 g, 0.0102 mol), stir at 40-50 ° C for 1 hour, heat to 60 ° C within 10 minutes, stir at 60 ° C for one hour and at 70 ° C for 30 minutes. After cooling, abs. ethanol (30 ml), the precipitated potassium chloride is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 96% ethanol (13.8 ml), the pH of the solution is adjusted to 5.5-6 by adding a few drops of aqueous concentrated hydrochloric acid, stirred at 0 ° C for 3 hours and kept at 0-4 ° C overnight. The precipitate is filtered and treated as described in Example 16 to give 1.77 g (50.5%) of the intended product, m.p. 138 - 140eC.

Emäliuoksesta voidaan saada vielä 0,19 g (5,4%) aiottua tuotetta, sp. 138 - 140eC.An additional 0.19 g (5.4%) of the intended product can be obtained from the mother liquor, m.p. 138 - 140eC.

Esimerkki 16 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)-etyyli]}-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenihydrokloridin valmistusExample 16 Preparation of 1- {2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl]} amino-1-methylamino-2-nitroethylene hydrochloride

Liuos, jossa on kaliumvetykarbonaattia (5,0 g, 0,05 moolia) vedessä (20 ml), lisätään 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraanidihydrokloridiin (14,35 g, 0,05 moolia). Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen lisätään l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleeniä (7,45 g, 0,05 moolia), seosta sekoitetaan 40 - 50*C:ssa tunnin ajan, kuumennetaan 60*C:seen 10 minuutin sisällä, sekoitetaan (t\ (] 1 r; 7 17 o I .j / 60*C:ssa tunnin ajan ja 70*C:ssa 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (30 ml), liuoksen pH säädetään arvoon 5 lisäämällä 2N vesipitoista kloorivetyhappoa ja uutetaan kloroformilla (2 kertaa 30 ml). Vesipitoisen kerroksen pH säädetään arvoon 10 käyttämällä 2N vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta ja uutetaan kloroformiin (neljä kertaa 30 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan abs. etanoliin (70 ml) ja selkeytetään käyttämällä ensin aktivoitua hiiltä ja sitten Hyflo:a. vesipitoista konsentroitua kloorivetyhappoa lisätään tipoittain suodokseen pH-arvon säätämiseksi arvoon 5,5 - 6, sitten seosta sekoitetaan (valinnaisesti ymppäyksen jälkeen) 0eC:ssa 3 tuntia ja pidetään 0 - 4*C:ssa yön yli. Sakka suodatetaan ja käsitellään esimerkissä 16 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 7,1 g (39%) aiottua tuotetta, sp. 139 -141#C.A solution of potassium hydrogen carbonate (5.0 g, 0.05 mol) in water (20 ml) is added to 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran dihydrochloride (14.35 g, 0.05 mol). Stir for 10 minutes, then add 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene (7.45 g, 0.05 mol), stir at 40-50 ° C for 1 hour, heat to 60 ° C for 10 minutes stirred at t 1 (17 ° C for 1 hour and at 70 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is then diluted with water (30 ml), the pH of the solution is adjusted to 5 by adding 2N aqueous hydrochloric acid and extracted with chloroform (2 times 30 ml) The pH of the aqueous layer is adjusted to 10 using 2N aqueous potassium hydroxide solution and extracted into chloroform (4 times 30 ml). ethanol (70 ml) and clarified using first activated carbon and then Hyflo. Aqueous concentrated hydrochloric acid is added dropwise to the filtrate to adjust the pH to 5. , 5 to 6, then the mixture is stirred (optionally after inoculation) at 0 ° C for 3 hours and kept at 0 to 4 ° C overnight. The precipitate is filtered and treated as in Example 16 to give 7.1 g (39%) of the intended product, m.p. 139 -141 # C.

Emäliuoksesta voidaan saada vielä 3,5 g (19%) aiottua tuotetta, sp. 139 - 141eC.An additional 3.5 g (19%) of the intended product can be obtained from the mother liquor, m.p. 139-141eC.

Esimerkki 17 1- {2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)-etyyli])-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenihydrokloridin valmistus 2- [(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifu- raanimonohydrokloridia, joka on valmistettu in situ 0,01 moolin määränä esimerkissä 15 esitetyllä tavalla, sekoitetaan l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin (1,48 g, 0,01 moolia) kanssa ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 8 tuntia, pidetään huoneenlämpötilassa 14 tuntia ja sitten sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan. Vettä (40 ml) lisätään, liuoksen pH säädetään arvoon 5 lisäämällä 2N kloorivetyhappoa, seos uutetaan kloroformilla (3 kertaa 10 ml), sitten vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 10 lisäämällä 2N vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta ja uutetaan kloro- 1β PS 157 formiin (4 kertaa 20 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä raaka emäs liuotetaan abs. etanoliin (4 tilavuutta), selkeytetään ja suodatetaan. Etanolisen liuoksen pH säädetään arvoon 5 lisäämällä vesipitoista konsentroitua kloorivetyhap-poa 0eC:ssa. Liuos ympätään, sekoitetaan 0*C:ssa 3 tuntia ja pidetään 0 - 4*C:ssa yön yli. Sakka suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 1,05 g (29,9%) aiottua tuotetta, sp. 139 - 141*C.Example 17 Preparation of 1- {2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl]) amino-1-methylamino-2-nitroethylene hydrochloride 2 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] -5-dimethylaminomethylfuran monohydrochloride prepared in situ in an amount of 0.01 mol as described in Example 15 is mixed with 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene (1.48 g, 0.01 mol) and stirred at room temperature for 8 hours, kept at room temperature for 14 hours and then stirred at the same temperature for one hour. Water (40 ml) is added, the pH of the solution is adjusted to 5 by adding 2N hydrochloric acid, the mixture is extracted with chloroform (3 times 10 ml), then the pH of the aqueous phase is adjusted to 10 by adding 2N aqueous potassium hydroxide solution and extracted into chloro-1β PS 157 form (4 times 20 ml). ). The combined organic phase is dried and evaporated under reduced pressure. The remaining crude base is dissolved in abs. to ethanol (4 volumes), clarified and filtered. The pH of the ethanolic solution is adjusted to 5 by the addition of aqueous concentrated hydrochloric acid at 0 ° C. The solution is inoculated, stirred at 0 ° C for 3 hours and kept at 0-4 ° C overnight. The precipitate is filtered off, washed with ethanol and dried to give 1.05 g (29.9%) of the intended product, m.p. 139-141 ° C.

Emäliuoksesta eristetään 0,9 g (26%) aiottua tuotetta, sp. 138 - 140eC.0.9 g (26%) of the intended product are isolated from the mother liquor, m.p. 138 - 140eC.

Viimeistelyn kuluessa saadusta kaavan (I) mukaisesta raa'as-ta emäksestä voidaan saada kiteinen tuote tunnetulla tavalla, esim. kiteyttämällä uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista, sp. 67 - 68eC.From the crude base of formula (I) obtained during the finishing, a crystalline product can be obtained in a known manner, e.g. by recrystallization from 4-methyl-2-pentanone, m.p. 67 - 68eC.

Claims (4)

19 -sir; 719 -sir; 7 1. Menetelmä kaavan (I) H3C\ [j Π Ji— CHo-S-(CH2 )o“NH-C->iH-CH« (i) / 2 ^ o ^ ^ Ä |l J H-jC ' CH-X02 mukaisen 1-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)etyyli]}-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin hydro-kloridin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (IV) H„C -A process for the preparation of H3C \ [j Π Ji— CHo-S- (CH2) o “NH-C-> iH-CH« (i) / 2 ^ o ^ ^ Ä | l J H-jC 'CH For the preparation of 1- {2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl]} - amino-1-methylamino-2-nitroethylene hydrochloride according to -XO2, characterized in that the compound of formula (IV) H - 2. Förfarande enligt patentkrav l, kännetecknat av att p-toluensulfonsyra används säsom organisk syra med en styrka liknande den hos en mineralsyra.2. A patent according to the invention, which comprises the use of p-toluenesulfonyl syrup as an organic syrup in which the liquid or mineral sulfate is present. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään p-tolueenisulfonihappoa orgaanisena happona, jonka vahvuus on samanlainen kuin mineraaliha-pon.Process according to Claim 1, characterized in that p-toluenesulphonic acid is used as the organic acid, the strength of which is similar to that of the mineral acid. 3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att tionylklorid används säsom en förening som bildar en katalytisk mängd mineralsyra.3. A compound according to claim 1, which comprises the addition of thionyl chlorides to a compound or a catalytic game of minerals. 3 CH-.V0o kännetecknat av att vätekloriden av 5-dimetyl-aminometyl-2-furfurylalkohol med formeln (IV) H:)C\ J n (IV) N'-H0C -l* CH2-0H ' 2 * h3c omsätts med kysteaminväteklorid i en temperatur av mellan 20“ och 120“C utan tillsättning av ett lösningsmedel och, om sä önskas, under tillsättning av ett oorganiskt spädningsmedel, i närvaro av en katalytisk mängd av en mineralsyra och, om sh önskas, av en organisk syra, vars ρΚ,-värde uppgär tili mellan 0 och 2, eller i närvaro av en katalytisk mängd av ett ämne som under ovannämnda förhällanden bildar en mineralsyra och, om sä önskas, en organisk syra, som har ett ρΚ,-värde av mellan 0 och 2, varefter den erhällna divätekloriden av basen med formeln (II) 22 88157 3 ^N-H2C jtjLcH2-S-(CH2)2-XH2 ill) avskiljs och monovätekloriden av basen med formeln (II) frigors frän denna, och, om sä önskas, omsätts utan isolering med l-metyltio-l-metylamino-2-nitroetylen med formeln (III), H C-S 3 \ C=CH-N0o (III) / och, om sä önskas, avskiljs och renas den erhällna vätekloriden av basen med formeln (I).3 CH-.V0o is converted into the hydrogen chloride of 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol with the formula (IV) H:) C \ J n (IV) N'-H0C -1 * CH2-OH '2 * h3c omsätts med kysteaminväteklorid i en temperatur av mellan 20 “och 120“ C utan tillsättning av ett lösningsmedel och, om sä omskas, under tillsättning av et organiskt spädnemedel, i nervvaro av en catalytisk mängd av en mineralsyra och, om sh omskas, av en organicisk stem ρΚ, -värde uppgär account mellan 0 och 2, eller i närvaro av en catalytisk mängd av ett ämne som under ovannämnda förhällanden bildar en mineralsyra och, om sä volunskas, en organisk syra, som har ett ρΚ, -värde av mellan 0 och 2, optionally obtained from a base of formula (II) 22 88157 3 ^ N-H2C and acL2H-S- (CH2) 2-XH2 and) of a mixture of monovalent chlorine of formula (II), preferably self-contained after isolation with 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene of formula (III), H CS 3 \ C = CH-N0 o (III) / och, om sä önskas, avskiljs ocen renas den erhällna vätekloriden av baseen med formula (I). 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään tionyylikloridia yhdisteenä, joka muodostaa katalyyttisen määrän mineraalihappoa.Process according to Claim 1, characterized in that thionyl chloride is used as the compound which forms a catalytic amount of the mineral acid. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridi reagoimaan kaavan (III) mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa 20 -90eC:n lämpötilassa. 21 c': 3157 l. Förfarande för framställning av vätekloriden av i-{2-[5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)etyl]}-amino-l-metyl-amino-2-nitroetylen med formeln (I) HjC\ o n CH0-S-(CHo )0-NH-C-\H-CH- (I) / - 0 - - - Il -> u f 'Process according to one of Claims 1 to 3, characterized in that the monohydrochloride of the base of the formula (II) is reacted with 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene of the formula (III) at a temperature of 20 to 90 ° C. 21 c ': 3157 1. For the preparation of a mixture of i- {2- [5-dimethylaminomethyl-2- (furylmethylthio) ethyl]} - amino-1-methylamino-2-nitroethylene of formula (I) HjC \ is CHO-S- (CHo) O-NH-C- \ H-CH- (I) / - O - - - II -> uf ' 3. Il M-H„C —U U— CH~ -OH (IV) ^ 0 ^ * V mukaisen 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholin hydrokloridi reagoimaan kysteamiinihydrokloridin kanssa 20 - 120*C:n lämpötilassa lisäämättä liuotinta, haluttaessa lisäämällä inerttiä orgaanista laimenninta, mineraalihapon ja mahdollisesti sellaisen orgaanisen hapon katalyyttisen määrän läsnäollessa, jonka pKa-arvo on 0 - 2, tai sellaisen aineen katalyyttisen määrän läsnäollessa, joka muodostaa yllä mainituissa olosuhteissa mineraalihapon ja mahdollisesti orgaanisen hapon, jonka pKa-arvo on 0 - 2, sitten erotetaan saatu kaavan (II) “3°\ j i]_ 0>-CH2-S-(CH2)2-SiH2 (II) 20 as 1 £7 H.C ^ mukaisen emäksen dihydrokloridi ja vapautetaan siitä kaavan (II) mukaisen emäksen monohydrokloridi ja saatetaan se reagoimaan mahdollisesti sitä eristämättä kaavan (III) H3C-SX C=CH-NO, (III) mukaisen l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin kanssa, ja haluttaessa erotetaan ja puhdistetaan saatu kaavan (I) mukaisen emäksen hydrokloridi.3. Hydrochloride of 5-dimethylaminomethyl-2-furfuryl alcohol according to MH-C-UU-CH--OH (IV) -N-O * V to react with cysteamine hydrochloride at a temperature of 20-120 ° C without adding a solvent, if desired by adding an inert organic diluent, in the presence of a catalytic amount of a mineral acid and optionally an organic acid having a pKa of 0 to 2, or in the presence of a catalytic amount of a substance which under the above conditions forms a mineral acid and optionally an organic acid having a pKa of 0 to 2, then (II) The dihydrochloride of the base of formula (II) -CH2-S- (CH2) 2-SiH2 (II) 20 as 1 £ 7 HCl and liberating and reacting the monohydrochloride of the base of formula (II) optionally without isolation with 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene of formula (III) H3C-SX C = CH-NO, and, if desired, separating and purifying the resulting formula ( I) the hydrochloride of the base. 4. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-3, kännetecknat av att man omsätter en monoväte-klorid av en bas med formeln (II) med 1-metyltio-l-metyl-amino-2-nitroetylen med formeln (III) vid en temperatur mellan 20e och 90eC.A process for the preparation of mono-chloride chlorides of formula (II) with 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroethylene of formula (III) at a temperature of mellan 20e and 90eC.