FI88039C - PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF 2,3-DIHYDRO-1- (8-METHYL-1,2,4-TRIATSOLO / 4,3-B / PYRIDAZIN-6-YL) -4 (1H) -PYRIDINONE - Google Patents

Description

! '· > 3 C 3 9! '·> 3 C 3 9

Menetelmä 2,3-dihydro-l- (8-metyyli-l, 2,4-triatsolo/_4,3-b/- pyridatsin-6-yyli)-4-(1H)-pyridinonin valmistamiseksiProcess for the preparation of 2,3-dihydro-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4- (1H) -pyridinone

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 872461 -5 patentti 85481By division separated from patent application 872461 -5 patent 85481

Keksintö koskee menetelmää 2,3-dihydro-l-(8-metyyli-l , 2,4-triatsolo/4,3-b_7pyridatsin-6-yyli) -4 (1H) -pyridinonin valmistamiseksi olennaisesti puhtaassa muodossa.The invention relates to a process for the preparation of 2,3-dihydro-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4 (1H) -pyridinone in substantially pure form.

10 8-metyyli-6-(1-piperidinyyli)-1,2,4-triatsolo- Z"4,3-b7pyridatsiini ja sen käyttö keuhkoputkien kouristuksia lieventävänä aineena on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 915 968 ja 4 136 182. Tämä yhdiste on jopa kliinisesti tutkittu ja sen virtsaan erittyviä metaboliitteja 15 on pyritty määrittämään. Näiden metaboliittien rakenteen tutkimiseen käytettiin massaspektrometritekniikkaa, ja osa tästä tutkimuksesta on kuvattu julkaisuissa Bucknell lecture series (1.12.1982), the Thirtyfirst Annual Conference on Massa Spectrometry and Allied Topics (Boston, 1983); 20 the Thirty-third Annual Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (San Diego, 1985); ja the Finningan MAT Seminar Series (Cincinnati, 1985). Nämä julkaisut kä-• eittävät useita mahdollisia metaboliitteja. Yksi ehdote tuista mahdollisista metaboliiteista oli 2,3-dihydro-l-::.25 (8-metyyli-l, 2,4-triatsolo/~4,3-b7pyridatsin-6-yyli) -4 (1H) - pyridinoni, jota kuitenkin oli läsnä vain vähäisiä määriä. Lisäksi tulisi huomata, että analyysi suoritettiin virtsanäytteistä, jotka sisälsivät metaboliittien seosta eikä puhtaista metaboliiteista. Vaikka siis 2,3-dihydro-l-(8-.. 30 metyyli-1,2,4-triatsolo^4,3-b/pyridatsin-6-yyli)-4(1H)- pyridinonia ehdotettiin metaboliitiksi, sitä ei eristetty puhtaassa muodossa. Lisäksi silloin ei ollut mahdollista riippumattomalla kemiallisella synteesillä varmistua siitä, että tämän ehdotetun metaboliitin rakenne oli oikea, koska 35 dihydropyridinoni-rakenteesta tällaista yhdistettä ei voitu 2 ί: r n 7 ο O O U J 7 saada aikaisemmissa patenttijulkaisuissa kuvatuin synteesimenetelmin tai muilla ilmeisillä vaihtoehtoisilla menetelmillä.8-Methyl-6- (1-piperidinyl) -1,2,4-triazolo-2 ', 4,3-b7-pyridazine and its use as a bronchospasm reliever are described in U.S. Patent Nos. 3,915,968 and 4,136,182. has even been clinically studied and efforts have been made to determine its urinary metabolites 15. Mass spectrometry techniques were used to study the structure of these metabolites, and part of this study is described in Bucknell lecture series (December 1, 1982), the Thirtyfirst Annual Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (Boston, 1983); 20 the Thirty-third Annual Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (San Diego, 1985); and the Finningan MAT Seminar Series (Cincinnati, 1985). • These publications cover several potential metabolites.One of the proposed potential metabolites was 2,3-dihydro-1- [.25- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4 (1H) -pyridinone, which, however, was present only in minor m ARIA. It should also be noted that the analysis was performed on urine samples containing a mixture of metabolites rather than pure metabolites. Thus, although 2,3-dihydro-1- (8- to 30-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4 (1H) -pyridinone was proposed as a metabolite, it was not isolated in pure form. In addition, it was then not possible to confirm by independent chemical synthesis that the structure of this proposed metabolite was correct, because of the 35 dihydropyridinone structures, such a compound could not be obtained by the synthetic methods described in previous patents or other obvious alternative methods.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä 2,3-dihydro-5 1-(8-metyyli-1,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4- (H)-pyridinonin valmistamiseksi olennaisesti puhtaassa muodossa. Menetelmälle on tunnusomaista, että a) 8-metyyli-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli)- 1,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsiini, jonka kaava on 10 CH3 (II) 15 saatetaan reagoimaan fenyyliselenyyliasetaatin kanssa, jolloin saadaan 4-asetoksi-l-(8-metyyli-l,2,4-triatsolo-[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-3-(fenyyliselenyyli)piperidii-20 ni, jonka kaava on CH 3 r^>\ :V ^ Jv- ;; 25 f N . N (III) /λ' ΑοΟ'^'γ^The invention therefore relates to a process for the preparation of 2,3-dihydro-5 1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4- (H) -pyridinone in substantially pure form. in terms of. The process is characterized in that a) 8-methyl-6- (1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine of formula 10 CH3 (II) is reacted with phenylselenyl acetate to give 4-acetoxy-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -3- (phenylselenyl) piperidine -20 ni of the formula CH 3 r ^> \: V ^ Jv- ;; 25 f N. N (III) / λ 'ΑοΟ' ^ 'γ ^

Se-fenyyli b) asetoksiesteriryhmä hydrolysoidaan emäksen • 30 avulla, jolloin saadaan vastaava 4-piperidinoli, jonka kaava on 35 1, 3 ::8039 CH3 r^VNs /<> ,Ν ^/N (IV) r^N nThe acetyl b) acetoxyester group is hydrolyzed with a base to give the corresponding 4-piperidinol of the formula 35 1, 3: 8039 CH3 r ^ VNs / <>, Ν ^ / N (IV) r ^ N n

5 HO I5 HO I

Se- fenyyli c) piperidinoli saatetaan ensin reagoimaan N-kloo-risukkinimidin kanssa ja sitten 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]- 10 undek-7-eenin kanssa, jolloin saadaan vastaava 1,4,5,6-tetrahydro-4-pyridinoli, jonka kaava on CH3 15 Jov N /,N (V) f ^Cephenyl c) piperidinol is first reacted with N-chlorosuccinimide and then with 1,8-diazabicyclo [5.4.0] to 10-undec-7-ene to give the corresponding 1,4,5,6-tetrahydro -4-pyridinol of the formula CH3 15 N, N (V) f

HOHO

ja 20 d) tetrahydropyridinoli hapetetaan mangaanidioksi dilla halutuksi tuotteeksi.and d) tetrahydropyridinol is oxidized with manganese dioxide to the desired product.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata seu-raavalla reaktiokaaviolla: 25 4 88039 ch3 /3The process according to the invention can be described by the following reaction scheme: 25 4 88039 ch3 / 3

/- r; N/ - r; OF

γ. i-/--^ Ν Νγ. i - / - ^ Ν Ν

5 W ACO^V5 W ACO ^ V

Se-fenyyli 10 f3 ///-n v (Α/α\Se-phenyl 10 f3 /// - n v (Α / α \

\ ' /N\ '/ N

rA-^" —- ArA- ^ "—- A

HcA^ HO^YHcA ^ HO ^ Y

15 Se- l.cnyylj \/ CH3 ....:2° [;': A^' :.: : 25 N-substituoitu tetrahydropyridiini-lähtöaine saatetaan reagoimaan fenyyliselenyyliasetaatin kanssa, ·’- jolloin saadaan vastaava 4-asetoksi-3-fenyyliselenyyli- piperidiini, joka sitten hydrolysoidaan emäksellä vas- . taavaksi 4-piperidinoliksi. Fenyyliselenyyli-yhdiste 30 saatetaan sitten reagoimaan N-kloorisukkinimidin kanssa ja sen jälkeen 1,8-diatsabisyklo/5,4,O/undek-7-eenin kanssa fenyyliselenyyliryhmän poistamiseksi ja 2,3-kak-soissidoksen muodostamiseksi piperidiinirenkaaseen. Saatu tyydyttymätön piperidinoli hapetetaan siten mangaanidi-35 oksidilla halutuksi tuotteeksi.The N-substituted tetrahydropyridine starting material is reacted with phenylselenyl acetate to give the corresponding 4-acetoxy-3 starting material. -phenylselenylpiperidine, which is then hydrolyzed with a base against 4-piperidinol. The phenylselenyl compound 30 is then reacted with N-chlorosuccinimide followed by 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene to remove the phenylselenyl group and form a 2,3-double bond on the piperidine ring. The resulting unsaturated piperidinol is thus oxidized with manganese dioxide to give the desired product.

I: 5 83C39I: 5 83C39

Edellä kuvattu 2,3-dihydro-1-(8-metyyli-1,2,4 -triätsolo/4,3-b7pyridatsin-6-yyli)-4(1 H)-pyridinoni-yhdiste on keuhkoputkia laajentava aine ja siten käyttökelpoinen keuhkoputkisairauksien, kuten keuhkoastman 5 hoitoon.The 2,3-dihydro-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4 (1H) -pyridinone compound described above is a bronchodilator and thus useful for the treatment of bronchial diseases such as asthma 5.

Keksinnön mukaisesti valmistettua 2,3-dihydro-1-(8-metyyli-1,2,4-triatsolo/4,3-b7pyridätsin-6-yyli)—4 —(1 H )— pyridinonia annetaan keuhkoputkia laajentava määrä sisäisesti nisäkkäälle, joka on sen tarpeessa, käyttäen lääk-10 keenantotapaa, joka tehokkaasti saattaa yhdisteen koske tuksiin nisäkkään keuhkoputki- ja henkitorvikudoksen kanssa. Lääkeanto voidaan suorittaa joko parenteraali-sesti, kuten suonensisäisenä, vatsakalvonsisä.isona, ihonalaisena tai lihaksensisäisenä injektiona tai annosta-15 maila ruuansulatuskanavaan suun tai peräsuolen kautta, jolloin yhdiste verivirran välityksellä saadaan kosketuksiin keuhkoputkien kanssa, tai annostamalla yhdistettä inhalaatioliuoksena suihkeen muodossa.The 2,3-dihydro-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4- (1H) -pyridinone prepared according to the invention is administered intranasally to a mammal in a bronchodilator amount, which is in need thereof, using a drug delivery method that effectively contacts the compound with mammalian bronchial and tracheal tissue. Administration can be carried out either parenteral, means, such as by intravenous, vatsakalvonsisä.isona, subcutaneous or intramuscular injection, or doses of 15 stick through the gastrointestinal tract via oral or rectal, when connecting the blood stream into contact with the bronchial tubes, or by the administration of the compound for inhalation spray form.

Tehokas, keuhkoputkia laajentava määrä yhdistettä, 20 so. määrä, joka riittää estämään keuhkoputkikouristuksen tai lieventämään sitä, riippuu useista tekijöistä, kuten käsiteltävän eläimen tyypistä ja iästä, käytetystä yhdisteestä tai sen farmakologisesti hyväksyttävästä : | · suolasta, annostustavasta ja antotiheydestä, kouristuk- : 25 sen vakavuudesta ja sen aiheuttajasta ja lääkeannostuk- : sen ajasta. Annostettava määrä voidaan useissa tapauksis sa määrittää tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi tarkkai-: lemalla erilaisten annosten keuhkoputkia laajentavaa ak- -· tiivisuutta. Erityisesti 2,3-dihydro-1-(8-metyyli-1,2,4- 30 triatsolo/4,3-b7pyridatsin-6-yyli)-4(1 H)-pyridinonin annostus on noin 0,1 - 100 mg eläimen kehon kilogrammaa kohti, edullisen annostusalueen ollessa noin 0,25 - 50 mg/ kg tai 1-10 mg/kg. Yleensä on toivottua, että yksikölli-·· set annokset ovat alhaisempia määriä, joilla saadaan sopi- 35 vaa annostusohjelmaa käyttäen haluttu suoja keuhkoputkien r r o n -7 n 6 0 b U 0 9 kouristuksia vastaan. Yleisesti edullisia annosyksiköitä ovat suun kautta annosteltavat muodot, kuten tabletit, kapselit, pastillit, eliksiirit, siirapit ym.; aktiivinen yhdiste voidaan muodostaa tavanomaiseksi hitaasti 5 aktiiviaineesta vapauttavaksi kapseli- tai tablettival- misteeksi, vaikkakin injektiovalmisteet tai inhalaatioi-na käytettävät aerosolisuihkeet ovat edullisia annosmuo-toja, kun halutaan nopeata vaikutusta. Yksittäisen tab-lettiannosyksikön esimerkissä tabletti sisältää 100 mg 10 aktiivista aineosaa, ja tabletteja annetaan vuorokaudes sa 1 - 6 kertaa, edullisesti 2-4 kertaa.An effective, bronchodilator amount of compound, 20 i.e. the amount sufficient to prevent or alleviate bronchospasm depends on a number of factors, such as the type and age of the animal being treated, the compound used or its pharmacologically acceptable: | · The salt, the method and frequency of administration, the severity of the seizure and its cause and the time of administration. The amount to be administered can in many cases be determined by conventional methods, for example by monitoring the bronchodilator activity of different doses. In particular, the dosage of 2,3-dihydro-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4 (1H) -pyridinone is about 0.1 to 100 mg per kilogram of animal body, with a preferred dosage range of about 0.25 to 50 mg / kg or 1 to 10 mg / kg. In general, it is desirable that the unit doses be in lower amounts to provide the desired protection against bronchospasm using a suitable dosage regimen. Generally preferred dosage units include oral dosage forms such as tablets, capsules, lozenges, elixirs, syrups, etc .; the active compound may be formulated in a conventional sustained release capsule or tablet formulation, although injectable preparations or aerosol sprays for inhalation are preferred dosage forms when a rapid onset of action is desired. In the example of a single tablet dosage unit, the tablet contains 100 mg of the 10 active ingredients, and the tablets are administered 1 to 6 times a day, preferably 2 to 4 times.

Käytännössä aktiivinen aineosa sisällytetään koostumukseen, joka sisältää farmaseuttista kantaja-ainetta ja noin 5-90 paino-%, 2,3-dihydro-1-(8-metyyli-1,2,4-1 5 triatsolo/[4,3-b7pyridatsin-6-yyli ) - 4 (1 H) -pyridinoni- yhdistettä. Ilmaisulla "farmaseuttinen kantaja-aine" tarkoitetaan tunnettuja farmaseuttisia täyteaineita, joita käytetään farmaseuttisesti aktiivisten aineiden formuloinnissa sisäiseen lääkeantoon sopiviksi eläimille, ja ____: 20 jotka käyttöolosuhteissa ovat olennaisesti myrkyttömiä eivätkä aiheuta herkistymistä. Koostumuksia voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, joita käytetään tablettien, kapselien, pastillien, lääkenappien, peräpuikkojen, eliksiirien, siirappien, emulsioiden, dispersioiden, -· 25 kastuvien ja kuohuvien jauheiden, steriilien injektoita vien koostumusten ja suihkeliuosten valmistuksessa ja ne voivat sisältää kyseisen halutun koostumustyypin valmistuksen kannalta sopivia tunnettuja täyteaineita. Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita ja valmistusmenetelmiä on 30 esitetty standarditeoksissa, joista mainittakoonIn practice, the active ingredient is included in a composition comprising a pharmaceutical carrier and about 5-90% by weight of 2,3-dihydro-1- (8-methyl-1,2,4-1,5-triazolo [4,3-b] pyridazine). -6-yl) -4 (1H) -pyridinone. The term "pharmaceutical carrier" refers to known pharmaceutical excipients used in the formulation of pharmaceutically active substances suitable for internal administration to animals, and which are substantially non-toxic under the conditions of use and do not cause sensitization. The compositions may be prepared by known methods for use in the preparation of tablets, capsules, lozenges, suppositories, suppositories, elixirs, syrups, emulsions, dispersions, wettable and effervescent powders, sterile injectable compositions and spray solutions and may contain the desired composition. suitable known excipients. Suitable pharmaceutical carriers and methods of preparation are set forth in standard works, including

Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen keuhko-putkia laajentava aktiivisuus voidaan osoittaa urospuoli-35 sen marsun henkitorven eristetyillä jaokkeilla in vitro li 7 88039 -kokeissa. Jaoke ripustettiin modifioituun Burn-liuokseen, johon johdettiin 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia ja se saatettiin 8 g:n jännityksen alaiseksi. Kudokset esisupis-tettiin käyttäen yhtä tai useampaa supistavaa ainetta “ .5 5 /histamiini (1 x 10 M, 5-hydroksitryptamiini (2 x 10 M) tai kaliumkloridi (20 mM)/konsentraationa, joka aikaisemmin määritettyjen konsentraatio-supistus-käyrien mukaan aiheutti 70 - 80 %:isen supistumisen maksimiarvosta.The bronchodilator activity of a compound of the invention can be demonstrated by isolated fractions of the trachea of a male 35 guinea pig in in vitro li 7 88039 experiments. The fraction was suspended in a modified Burn solution to which 95% oxygen and 5% carbon dioxide were introduced and subjected to a tension of 8 g. Tissues were presuppressed using one or more astringents. 5 5 / histamine (1 x 10 M, 5-hydroxytryptamine (2 x 10 M) or potassium chloride (20 mM)) at a concentration that, according to previously determined concentration-contraction curves, caused 70 to 80% of the maximum value of contraction.

Sitten liuoksiin lisättiin kumulatiivisesti koeyhdistettä 10 kunnes rentoutumisaste oli saavuttanut maksimiarvon. Kun kin koeyhdistekonsentraation rentouttamisvaikutus ilmoitettiin prosentteina arvosta, joka saatiin isoproterenoli- -7 konsentraatiolla 3,2 x 10 , ja näitä prosenttilukuja käy tettiin koeyhdisteen ED^Q-arvon laskemiseen. Kaikki saa-15 dut arvot koostuivat vähintään viidellä eri kudoksella saadusta tuloksesta. Vertailuksi suoritettiin kokeita samanaikaisesti kahdella tunnetulla keuhkoputkia laajentavaa aktiivisuutta omaavalla yhdisteellä (aminofylliini ja 8-metyyli-(>- (1 -piperidinyyli ) 1 -2,4-triatsolo^4,3-b/pyridat-20 siini). Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen todet- tiin kumoavan supistusta aiheuttavan aineen supistavaa vaikutusta samankaltaisella voimakkuudella kuin piperi-·!· dinyyliyhdiste.Test compound 10 was then added cumulatively to the solutions until the degree of relaxation had reached a maximum value. When the relaxation effect of each test compound concentration was expressed as a percentage of the value obtained with isoproterenol-7 at a concentration of 3.2 x 10, these percentages were used to calculate the ED50 value of the test compound. All values obtained consisted of results obtained with at least five different tissues. For comparison, experiments were performed simultaneously with two known compounds with bronchodilator activity (aminophylline and 8-methyl - (> - (1-piperidinyl) -1-2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine-20). was found to reverse the astringent effect of the contractile agent at a similar potency as the piperidinyl compound.

Lisäksi yhdisteen keuhkoputkia laajentavaa aktii-25 visuutta kokeiltiin apinoihin. Tässä menetelmässä ree- susapinat nukutettiin, halvattiin ja käyttäen tekohengitystä valmistettiin keuhkomekaniikan tutkimukseen. Keuhkojen vastusta lisättiin antamalla suonensisäisenä infuu-siona histamiinia, ja 2,3-dihydro-1-(8-metyyli-1,2,4-tri-30 atsolo/4,3-b7pyridatsin-6-yyli)-4(1 H)-pyridinonia annet tiin suonensisäisesti puolilogaritmisesti kasvavina annoksina. Saatuja keuhkojen vastuksen niaksiminuiutosarvoja ; käytettiin log-annos-vaste-käyrän laatimiseen. Tästä käy rästä määritettiin keksinnön mukaisesti valmistetun - 35 dihydropyridinonin ED^Q-arvoksi noin 0,18 mg/kg, jolloin 8 88039 e^50 t3rkoittaa annosta, jolla saadaan keinotekoisesti lisätyn keuhkojen vastuksen 50-%:inen muutos.In addition, the bronchodilator activity of the compound was tested in monkeys. In this method, rhesus monkeys were anesthetized, paralyzed, and prepared using artificial respiration to study lung mechanics. Pulmonary resistance was increased by intravenous infusion of histamine, and 2,3-dihydro-1- (8-methyl-1,2,4-tri-30-azolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4 (1H ) -pyridinone was administered intravenously in semi-logarithmically increasing doses. Niaxine minute values of lung resistance obtained; was used to construct a log-dose-response curve. From this curve, the ED 50 of the dihydropyridinone prepared according to the invention was determined to be about 0.18 mg / kg, giving a dose that gives a 50% change in the artificially increased lung resistance.

Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä .The following examples illustrate the present invention.

5 Esimerkki 1 6-kloori-8-metyyli-1,2,4-triätsolo/4,3-b/pyridatsiiriin (84,3 g), 1,2,5,6-tetrahydropyridiinin (62,4 g) ja tri-etyyliamiinin (101 g) liuosta etanolissa (1 000 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 21 tuntia. Pääosa 10 liuottimesta poistettiin kiertohaihduttimessa. Jäännöksenä saatu puolikiinteä aine liuotettiin 1 000 ml:aan dikloori-metaania, ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella (500 ml). Vesikerros pestiin puhtaalla dikloorimetaanilla (2 x 200 ml) ja yhdistetyt orgaaniset 15 kerrokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haih duttamalla liuotin saatiin vaaleanruskea öljy, joka muuttui hitaasti kiinteäksi. Se liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (230 ml), ja liuos jäähdytettiin. Liuosta jäähdytettäessä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sitten 5 °C:seen 20 liuoksesta erottui kermanvärisiä neulasia, jotka koottiin, pestiin etyylieetteri-etyyliasetaattiseoksella (2:1) ja sitten etyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin . 8-metyyli-6-{1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yyli)-1,2,4- ::: trialsolo^4,3-b7pyridatsiini, sp. noin 103 - 106 °C.Example 1 6-Chloro-8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazir (84.3 g), 1,2,5,6-tetrahydropyridine (62.4 g) and tri A solution of ethylamine (101 g) in ethanol (1000 ml) was refluxed under nitrogen for 21 hours. Most of the solvent 10 was removed on a rotary evaporator. The residual semi-solid was dissolved in 1,000 ml of dichloromethane, and the solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution (500 ml). The aqueous layer was washed with neat dichloromethane (2 x 200 mL) and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave a light brown oil which slowly solidified. It was dissolved in hot ethyl acetate (230 ml), and the solution was cooled. Upon cooling the solution slowly to room temperature and then to 5 ° C, cream-colored needles separated from the solution, which were collected, washed with ethyl ether-ethyl acetate (2: 1) and then ethyl ether and dried to give. 8-methyl-6- (1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl) -1,2,4-pyrrolo [4,3-b] pyridazine, m.p. about 103-106 ° C.

25 Esimerkki 2 :*j‘; Vedettömän kaliumasetaatin (3,7 g) ja difenyyli- diselenidin (3,0 g) seosta jääetikassa (25 ml) sekoitet-· tiin huoneen lämpötilassa samalla kun siihen lisättiin no- pasti bromin (1,5 g) liuos jääetikassa (5 ml) . Reaktio-30 seos lämpeni jonkin verran. Syvän punaruskeata seosta se- koitettiin 10 minuuttia, sitten seokseen lisättiin 4,0 g 8-metyyli-6- (1,2,5,6-tetrahydropyridin-1 -yyli) -1 ,2,4-.*··_ tr: atsolo/4 , 3-b?pyridatsiinia , ja sekoittamista huoneen l: 9 38039 lämpötilassa jatkettiin. 10 minuutin kuluttua seoksen väri vaaleni huomattavasti, ja reaktion osoitettiin ohutkerros-kromatografiällä /Tsilikageeli, eluointi dikloorimetaanin ja 10 % väkevää ammoniumhydroksidia sisältävän etanolin 5 seoksella 95:5)_7 olevan täydellinen. Reaktioseos laimennettiin yhtä suurella tilavuudella dikloorimetaania, ja epäorgaaniset suolat suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin viskoosiseksi öljyksi, joka puhdistettiin kromatogra-fisesti Waters Prep. 500 sys teemillä käyttäen silikageeli-10 patruunoja ja eluenttina samaa liuotinsysteemiä kuin edellä ohutkerroskromatografiässä. Puhtaista fraktioista saatiin viskoosisena öljynä 4-asetoksi-1-(8-metyyli-1,2,4-triätsolo/4,3-b/pyridatsin~6-yyli)-3-(fenyyliselenyyli)-piperidiiniä.Example 2: * j '; A mixture of anhydrous potassium acetate (3.7 g) and diphenyldiselenide (3.0 g) in glacial acetic acid (25 ml) was stirred at room temperature while a solution of bromine (1.5 g) in glacial acetic acid (5 ml) was added rapidly. . The reaction mixture was warmed somewhat. The deep red-brown mixture was stirred for 10 minutes, then 4.0 g of 8-methyl-6- (1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl) -1,2,4 - was added to the mixture. : azolo / 4,3-b-pyridazine, and stirring at room temperature 1: 9 38039 was continued. After 10 minutes, the color of the mixture became considerably pale and the reaction was shown to be complete by thin layer chromatography / silica gel, eluting with a 95: 5 mixture of dichloromethane and ethanol containing 10% concentrated ammonium hydroxide. The reaction mixture was diluted with an equal volume of dichloromethane, and the inorganic salts were filtered off. The filtrate was concentrated to a viscous oil which was purified by chromatography on Waters Prep. 500 systems using silica gel-10 cartridges and the same solvent system as eluent as above in thin layer chromatography. The pure fractions gave 4-acetoxy-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -3- (phenylselenyl) piperidine as a viscous oil.

15 Esimerkki ,3 4-asetoksi-1-(8-metyyli-1,2,4-triätsolo/4,3-b7~ pyridatsin-6-yyli)-3-(fenyyliselenyyli)piperidiinin (3,6 g) liuosta etanolissa (25 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla lisäten 10 ml 1-n natriumhydroksidiliuosta.Example, 3 A solution of 4-acetoxy-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -3- (phenylselenyl) piperidine (3.6 g) in ethanol (25 ml) was stirred at room temperature while adding 10 ml of 1N sodium hydroxide solution.

20 Sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin vielä 30 minuuttia, sitten reaktioseos jaettiin veteen ja dikloori-metaaniin liukeneviin osiin. Kerrokset erotettiin, vesi-faasi pestiin uudella erällä dikloorimetaania, ja yhdiste-tyt orgaaniset liuokset kuivattiin vedettömällä natrium-25 sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritön lasi-.···. mainen jäännös. Kun sitä keitettiin 50 mltssa etyyliasetaat- tia, muodostui kiteinen aine. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, tuote koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1 -(8-metyyli-1,2,4-triatsolo74,3-b7pyridatsin-6-yyli)-3-30 (fenyyliselenyyli)-4-piperidinoli, sp. noin 157 - 160 °C.Stirring at room temperature was continued for a further 30 minutes, then the reaction mixture was partitioned between water and dichloromethane. The layers were separated, the aqueous phase was washed with a new portion of dichloromethane, and the combined organic solutions were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give a colorless glass. earthy residue. When boiled in 50 ml of ethyl acetate, a crystalline substance formed. The mixture was cooled to room temperature, the product was collected and dried to give 1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [7,3-b] pyridazin-6-yl) -3-30 (phenylselenyl) -4-piperidinol, m.p. about 157-160 ° C.

Esimerkki 4 1-(8-metyyli-1,2,4-triatsolo^4,3-b7pyridatsin-6-;··' yyli)-3-(fenyyliselenyyli) -4-piperidinolin (387 mg liuosta dikloorimetanolissa käsiteltiin huoneen lämpötilassa N-35 kloorisukkinimidin (147 mg) liuoksella dikloorimetaanissa 10 83039 (3 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Muodostui valkea sakka. 15 minuutin kuluttua lisättiin 305 mg 1,8-diatsabisyklo/5,4,o7undek-7-eeniä ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Tällöin 5 saatiin erittäin tumma liuos. Reaktioseos haihdutettiin pienempään tilavuuteen kiertohaihduttimessa, ja liuos vietiin sitten suoraan silikageelille (20 g) flash-kromato-grafiakolonniin. Materiaali huuhdottiin kolonnissa di-kloorimetaanilla ja eluoitiin sitten dikloorimetaanin ja 10 10 % väkevää ammoniumhydroksidia sisältävän etanolin seok sella 95:5. Puhtaat fraktiot yhdistettiin, jolloin haihduttamalla liuotin saatiin nahanruskea viskoosinen öljy, joka hitaasti kiteytyi, saatiin 1 -(8-metyyli-1,2,4-tri-atsolo/4,3-b7pyridatsin-6-yyli)-1,4,5,6-tetrahydro-4-15 pyridinoli, sp. noin 171 - 173 °C.Example 4 A solution of 1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -3- (phenylselenyl) -4-piperidinol (387 mg in dichloromethane) was treated at room temperature under N A solution of -35-chlorosuccinimide (147 mg) in dichloromethane 10 83039 (3 ml) was stirred and the mixture was stirred at room temperature, a white precipitate formed, after 15 minutes 305 mg of 1,8-diazabicyclo / 5.4.10undek-7-ene was added and stirring was continued The reaction mixture was evaporated to a smaller volume on a rotary evaporator and the solution was then applied directly to silica gel (20 g) on a flash chromatography column. 95: 5. The pure fractions were combined, evaporating the solvent to give a tan viscous oil which slowly crystallized to give 1- (8-methyl-1,2,4 -tri-azolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -1,4,5,6-tetrahydro-4-15 pyridinol, m.p. about 171-173 ° C.

Esimerkki 5 1 -(8-metvyli-1,2,4-triatsolo/4,3-b7pyridatsin-6-vyli)-1,4,5,6-tetrahydro-4-pyridinolin (116 mg) liuosta dikloorimetaanissa (15 ml) käsiteltiin mangaanidioksidilla 20 (500 mg), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 64 tuntia. Kiinteät aineet suodatettiin (Celite) ja pestiin hyvin kuumalla dikloorimetaanilla. Haihduttamalla liuotin suodoksesta saatiin 2,3-dihydro-1 - (8-metyyli-1 ,2,4-triatsolo-: /4,3-b7pyridatsin-6-yyli) -4 (1 H) -pyridinoni, sp. noin 25 264 - 266 °C (hajoaa) . Kiteyttämällä osa tästä materiaalis- : ta metanolista saatiin puhdas tuote vaalenakeltaisina neulasina, sp. noin 270,5 - 271,5 °C (hajoaa).Example 5 A solution of 1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -1,4,5,6-tetrahydro-4-pyridinol (116 mg) in dichloromethane (15 ml ) was treated with manganese dioxide 20 (500 mg) and the mixture was heated to reflux for 64 hours. The solids were filtered (Celite) and washed well with hot dichloromethane. Evaporation of the solvent from the filtrate gave 2,3-dihydro-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4 (1H) -pyridinone, m.p. about 25 264-266 ° C (decomposes). Crystallization of some of this material from methanol gave the pure product as pale yellow needles, m.p. about 270.5-271.5 ° C (decomposes).

Claims (5)

11 ö 8 O 3 9 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisen 2,3-dihydro-l-(8-me-tyyli-1,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-4(lH)-py-5 ridinonin valmistamiseksi olennaisesti puhtaassa muodossa, CH3A process for the preparation of 2,3-dihydro-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4 (1H) ) -py-5 for the preparation of ridinone in substantially pure form, CH3 10. N (I) tunnettu siitä, että a) 8-metyyli-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyli)-15 l,2,4-triatsolo[4,3-b]pyridatsiini, jonka kaava on CH3 ^ 1 /N 20 ^ (II) U saatetaan reagoimaan fenyyliselenyyliasetaatin kanssa, jolloin saadaan 4-asetoksi-l-(8-metyyli-l,2,4-triatsolo-25 [4,3-b]pyridatsin-6-yyli)-3-(fenyyliselenyyli)piperidii- ni, j onka kaava on CH3 : 30 I I /N (111) Se-fenyyli - 35 12 8 8039 b) asetoksiesteriryhmä hydrolysoidaan emäksen avulla, jolloin saadaan vastaava 4-piperidinoli, jonka kmivn on CH3 5 iiv> V HO IN (I) characterized in that a) 8-methyl-6- (1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl) -15,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine of formula CH3 ^ 1 / N20 ^ (II) U is reacted with phenylselenyl acetate to give 4-acetoxy-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo-25 [4,3-b] pyridazine -6-yl) -3- (phenylselenyl) piperidine of the formula CH3: 30 II / N (111) Se-phenyl - 35 12 8 8039 b) the acetoxy ester group is hydrolysed with a base to give the corresponding 4-piperidinol, whose kmivn is CH3 5 iiv> V HO I 10 Se- fenyyli c) piperidinoli saatetaan ensin reagoimaan N-kloo-risukkinimidin kanssa ja sitten 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]-undek-7-eenin kanssa, jolloin saadaan vastaava 1,4,5,6-tetrahydro-4-pyridinoli, jonka kaava on 15 ^ J&" rs N 20 (V) HO ja d) tetrahydropyridinoli hapetetaan mangaanidioksidilla halutuksi tuotteeksi. li 13 88039 Förfarande för framställning av 2,3-dihydro-l-(8-metyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-4(lH)-pyridi-5 non med formeln I i väsentligen ren form, cn3 kännetecknat därav, att a) 8-metyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl)- 15 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin med formeln CH3 ^ A- N (II)Cephenyl c) piperidinol is first reacted with N-chlorosuccinimide and then with 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene to give the corresponding 1,4,5,6-tetrahydro -4-pyridinol of the formula 15 N, N 2 O (V) HO and d) tetrahydropyridinol is oxidized with manganese dioxide to the desired product. 13 88039 For the preparation of 2,3-dihydro-1- (8-methyl-1), 2,4-Triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -4 (1H) -pyridium-5-form of the compound, e.g., 3-methyl-6- ( 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine with the formula CH3 (A) -N (II) 20 I omsätts med fenylselenylacetat, varvid erhälls 4-acetoxi-1-(8-metyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-3-(fenyl-25 selenyl)piperidin med formeln CH3 UII)To a solution of phenylselenyl acetate, 4-acetoxy-1- (8-methyl-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) -3- (phenyl-25-selenyl) piperidine form CH3 UII) 30. N AcO'^'Y^ Se-fenyyli b) acetoxiestergruppen hydrolyseras med en bas, 35 varvid erhälls motsvarande 4-piperidinol med formeln 14 83039 CH3 \ J /N N (IV) N N 5 aoj^ Se- fenyyli c) piperidinolen omsätts först med N-klorsuccin-imid och därefter med 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en, 10 varvid erhälls motsvarande 1,4,5,6-tetrahydro-4-pyridinol med formeln >!3 och 20 d) tetrahydropyridinolen oxideras med mangandioxid till den önskade produkten.30. AcO N '^' ^ Y Se-phenyl, b) acetoxiestergruppen hydrolyseras with a bas 35 wherein erhälls corresponding 4-piperidinol of the formula CH 3 14 83 039 \ J / NN (IV) in N, 5 AOJ c ^ Se-phenyl) piperidinol omsätts for N-chlorosuccinimide and dehydrogen with 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 10 colors of the 1,4,5,6-tetrahydro-4-pyridinol formulation and 20 d) tetrahydropyridinolen oxidized to the mangandioxid with the desired product.