FI88036B - Process for the preparation of 2-aryl-tetrahydro(pyrido- and pyrrolo)[e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidones useful as benzodiazepine receptor agonists/antagonists - Google Patents

Abstract

The invention relates to a process for the preparation of 2-aryl-tetrahydro(pyrido- and pyrrolo)(e)[1,2,4]- triazolo[1,5-c]pyrimidones useful as benzodiazepine receptor agonists/antagonists of the formula Ia <IMAGE> for the preparation of tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, in said formula A is -CH2-CH2- or >CH-CH3 and R is C1-C4 alkyl, benzyl, 2-phenetyl, anilinocarbonyl, ethoxycarbonyl or phenylacetyl and R1 is phenyl, halogen phenyl, furyl, pyridyl or pyrrolyl.

Description

8803688036

Menetelmä bentsodiatsepiinireseptoriagonisteina/antagonisteina käyttökelpoisten 2-aryyli-tetrahydro(pyrido- ja pyrrolo)[e][1,2,4]triatsolof1,5-c]pyrimidonien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av säsom bensodiaze-pinreceptoragonister/antagonister användbara 2-aryl-tetra-hydro(pyrido- och pyrrolo)[e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimi-doner (Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta n:o 86 3904, patentti n:o 84068)Process for the preparation of 2-aryl-tetrahydro (pyrido and pyrrolo) [e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidones useful as benzodiazepine receptor agonists / antagonists tetrahydro (pyrido and pyrrolo) [e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimone donor (Separated from Patent Application No. 86,3904, Patent No. 84068)

Keksinnön kohteena on menetelmä bentsodiatsepiiniresepto-riagonisteina/antagonisteina käyttökelpoisten 2-aryyli-tetrahydro(pyrido- ja pyrrolo)[e][1,2,4]triatsolo[1,5-c]-pyrimidonien valmistamiseksi, joilla on kaava (Ia) /i 2~i R'N0Cl , oThe invention relates to a process for the preparation of 2-aryl-tetrahydro (pyrido and pyrrolo) [e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidones of formula (Ia) which are useful as benzodiazepine receptor agonists / antagonists. i 2 ~ i R'NOCl, o

HB

sen tautomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo-- - . jen valmistamiseksi, jossa kaavassa A on -CH2-CH2- tai >CH-CH3 ja R on C1-C4-alkyyli, bentsyyli, 2-fenetyyli, bentsoyyli, ani-linokarbonyyli, etoksikarbonyyli tai fe-nyyliasetyyli ja R^^ on fenyyli, halogeeni f enyy li, furyyli, pyridyyli tai pyrrolyyli.its tautomers and pharmaceutically acceptable salts. wherein A is -CH 2 -CH 2 - or> CH-CH 3 and R is C 1 -C 4 alkyl, benzyl, 2-phenethyl, benzoyl, anilinocarbonyl, ethoxycarbonyl or phenylacetyl and R 1 is phenyl, halogen phenyl, furyl, pyridyl or pyrrolyl.

Muita keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat vastaavat isomeeriset muodot, joissa pyrimidonityppi on toisessa asemassa kuten seuraavassa esitetään: H Rt Rl N —( N-/Other compounds of the invention include the corresponding isomeric forms in which the pyrimidone nitrogen is in the second position as shown below: H Rt R1 N - (N- /

/ Yi 1 XN/ Yi 1 XN

R'\X JL (lb) ja AXÄ ac) a^n-^>0 A n \,h 2 80036R '\ X JL (lb) and AXÄ ac) a ^ n - ^> 0 A n \, h 2 80036

Kaavoilla (Ib) ja (Ie) esitetyt tautomeeriset muodot voivat esiintyä yhdessä edellä esitetyn kaavan (Ia) kanssa.The tautomeric forms represented by formulas (Ib) and (Ie) may co-exist with formula (Ia) above.

Edellä esitetyt yhdisteet ovat bentsodiatsepiini-vaikutta-jia/vastavaikuttajia ja niillä on anksiomoduloiva vaikutus. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat adenosiini-vaikuttajia/vastavaikuttajia. Bentsodiat-sepiini-vastavaikuttajat ovat ensi sijassa käyttökelpoisia anorektisina aineina, CNS-stimulointiaineina ja aineina, jotka lisäävät havaintokykyä. Ne ovat käyttökelpoisia myös rauhoittavien bensodiatsepiinilääkkeiden sedatiivisten vaikutusten vastavaikuttajina. Bentsodiatsepiini-vaikuttajät ovat ensisijassa käyttökelpoisia anksiolyyttisinä aineina, CNS-depressantteina ja kouristuksia estävinä aineina. Ade-nosiini-vastavaikuttajat ovat käyttökelpoisia ensi sijassa anti-astmaattisina aineina ja niitä voidaan käyttää myös hoidettaessa sydämen hidaslyöntisyyttä (bradyarrhytmias), johon liittyy kliinisiä oireita, kuten myokardiaalinen infarkti ja hengityssalpaus unessa (sleep apnea). Adenosii-nivaikuttajät ovat ensi sijassa käyttökelpoisia anti-hy-pertensiivisina aineina.The above compounds are benzodiazepine active ingredients and have anxiomodulatory activity. In addition, the compounds of the invention are adenosine agents / antagonists. Benzodiazepine antagonists are primarily useful as anorectic agents, CNS stimulants, and agents that increase perception. They are also useful as antagonists of the sedative effects of sedative benzodiazepine drugs. Benzodiazepine agents are primarily useful as anxiolytic agents, CNS depressants, and anticonvulsants. Adenosine antagonists are useful primarily as anti-asthmatic agents and may also be used to treat slow heartbeat (bradyarrhythmias) associated with clinical symptoms such as myocardial infarction and sleep apnea. Adenosine inhibitors are primarily useful as anti-hypertensive agents.

··' * Triatsolo[ 1,5-c]pyrimidiini-yhdisteitä on kuvattu lukui sissa viitejulkaisuissa. US-patentti 3,045,015 koskee ensi sijassa bisyklisiä yhdisteitä, joissa on triatsolopyrimi-diinirenkaan 2-asemassa substituoimaton aminoryhmä. Kui-"···' tenkin eräitä trisyklisiä renkaita on kuvattu yleisesti, niissä sykloheks-l-eenirengas on fuusioitunut pyrimidiini-renkaan [e]-sivulle. Nämä yhdisteet on esitetty patenttivaatimuksissa bronkodilaattoreina, hengitystä stimuloivina ja niveltulehdusta estävinä aineina. Lisäksi mainitaan an-. tibakteeriset, sedatiiviset ja hypotensiiviset ominaisuu- det. Julkaisussa J. Med. Chem. 17., 645-648 (1978), Novison päättelee, että US-patentissa 3,045,015 esitetyt yhdisteet ovat aktiivisia, koska ne inhiboivat CAMP-fosfodiesteraa-sin, Shishoo julkaisussa J. Heterocyclic Chem. 18, 43-46 3 8 ΰ O 3 6 (1981) esittää synteesit kulmikkaille trisyklisille yhdisteille, jotka ovat triatsolopyrimidiinejä, joissa hetero-sykli on fuusioitunut pyrimidiinirenkaan [e]-sivulle. Nämä ovat triatsolopyrimidiinirengassysteemin 2-asemassa subs-tituoimattomia ja niillä on H, alkyyli, aryyli tai aryyli-alkyyli samassa asemassa, jossa =0 tai -OH sijaitsee tämän keksinnön mukaisessa kaavassa (Ia).·· '* Triazolo [1,5-c] pyrimidine compounds are described in a number of references. U.S. Patent 3,045,015 relates primarily to bicyclic compounds having an amino group unsubstituted at the 2-position of the triazolopyrimidine ring. However, while some tricyclic rings have been generally described, the cyclohex-1-ene ring is fused to the [e] side of the pyrimidine ring. These compounds are claimed as bronchodilators, respiratory stimulants, and anti-arthritic agents. In J. Med. Chem. 17, 645-648 (1978), Novison concludes that the compounds disclosed in U.S. Patent 3,045,015 are active because they inhibit CAMP phosphodiesterase, Shishoo, etc., tibacterial, sedative, and hypotensive properties. in J. Heterocyclic Chem. 18, 43-46 3 8 ΰ O 3 6 (1981) discloses syntheses for angular tricyclic compounds which are triazolopyrimidines in which the heterocycle is fused to the [e] side of the pyrimidine ring. unsubstituted and have H, alkyl, aryl or arylalkyl in the same position where = O or -OH is located in the gas according to the invention. vassa (Ia).

Muita heterosyklisiä renkaita, jotka ovat fuusioituneet [1,2,4]-triatsolo[1,5-c]pyrimidiinirengassysteemin [e]-sivulle on esitetty julkaisussa Huang et ai., Tetrahedron 21, 1363-7 (1975); Leonard ja Wiemar, J.O.C. 39, 3438-40 (1974); Temple et ai., J.O.C. 30, 3601-3 (1965); Sauter ja Stanetty, Monatsh. Chem. 106, 111-6 (1975); Brown ja Shino-zuka, Australian J. Chem. 34., 189-194 (1981) ; Bhat, Schram ja Townsend, C.A. 95,98200z (1981); Bhat ja Townsend, J.C.S. perkin I, 1981. 2387-2393; Schneller ja Clough, J. Heterocyclic Chem. 1974, 975-7; Sangapure ja Agasimundin, Indian J. Chem. B, 1980, 115-117; Saikachi, Matsuo ja Matsuda,Other heterocyclic rings fused to the [e] side of the [1,2,4] -triazolo [1,5-c] pyrimidine ring system are disclosed in Huang et al., Tetrahedron 21, 1363-7 (1975); Leonard and Wiemar, J.O.C. 39, 3438-40 (1974); Temple et al., J.O.C. 30, 3601-3 (1965); Sauter and Stanetty, Monatsh. Chem. 106, 111-6 (1975); Brown and Shino-zuka, Australian J. Chem. 34, 189-194 (1981); Bhat, Schram, and Townsend, C.A. 95.98200z (1981); Bhat and Townsend, J.C.S. Perkin I, 1981. 2387-2393; Schneller and Clough, J. Heterocyclic Chem. 1974, 975-7; Sangapure and Agasimundin, Indian J. Chem. B, 1980, 115-117; Saikachi, Matsuo and Matsuda,

Yakugaku Zasshi, 1969. 1434-9; ja Petric, Tisler ja Sta- novnik, Monatsh. Chem. 114. 615-624 (1983). Yhdelläkään . näistä yhdisteistä ei ole triatsolopyrimidiinin 7-aseroassa karbonyyli-, tiono- tai iminoryhmää. Lisäksi ainoastaan Saikachi et ai. mainitsevat yhdisteen, jossa on triatsolopyrimidiinin 2-asemassa aryyliryhmä. Mitään biologisia ominaisuuksia ei esitetä.Yakugaku Zasshi, 1969. 1434-9; and Petric, Tisler and Stannnik, Monatsh. Chem. 114. 615-624 (1983). None. these compounds do not have a carbonyl, thione or imino group in the 7-azeroase of triazolopyrimidine. In addition, only Saikachi et al. mention a compound having an aryl group in the 2-position of the triazolopyrimidine. No biological properties are shown.

Lisäksi l,2,4-triatsolo[l,5-c]kinatsoliineja, 1,2,4-triatsolo[4,3-c]kinatsoliineja ja 1,2,4 triatsolo[2,3-c]-pyrimidiinejä, joilla on antiallergisia, hypotensiivisiä, bronkodilataattorisia, antibakteerisia, antiartriittisia ja anti-inflammatoria ominaisuuksia, on kuvattu aikaisemmin EP-julkaisussa 80176, DE-julkaisussa 2 261 095 sekä US-julkaisuissa 3,045,015 ja 3,850,932" sekäIn addition, 1,2,4-triazolo [1,5-c] quinazolines, 1,2,4-triazolo [4,3-c] quinazolines and 1,2,4 triazolo [2,3-c] pyrimidines has antiallergic, hypotensive, bronchodilator, antibacterial, antiarthritic and anti-inflammatory properties, previously described in EP 80176, DE 2 261 095 and U.S. Pat. Nos. 3,045,015 and 3,850,932 "and

Yllättävästi on todettu, että kaavan I mukaiset 2-aryy-li-tetrahydro(pyrido- ja pyrrolo)[e][1,2,4]triatsolo[1,5- ο Λ P -7 /* . -j o u o 6 4 e]-pyrimidonit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia bentsodiatsepiiniresepto-riagonisteina/antagonisteina.It has surprisingly been found that the 2-aryl-tetrahydro (pyrido and pyrrolo) [e] [1,2,4] triazolo [1,5- ο Λ P -7 / * of the formula I. -j u u o 6 4 e] -pyrimidones and their pharmaceutically acceptable salts are useful as benzodiazepine receptor agonists / antagonists.

Koska ainoat tunnetut yhdisteet, joilla on (hyödyllinen) biologinen aktiivisuus, ovat triatsolopyrimidiinirengas-systeemin 2-asemassa substituoidut substituoimattomalla aminoryhmällä, olisi odottanut, että tällainen ryhmä olisi välttämätön käyttökelpoisten, biologisten ominaisuuksien esiintymiselle. Yllättäen on nyt huomattu, että korvaamalla tämä aminoryhmä aryyli-, heteroaryyli- tai ei-aromaat-tisella heterosyklyyliosalla, saadaan myös biologisesti aktiivisia yhdisteitä. Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia anksiomodulaattoreina ja bentsodiat-sepiini- ja/tai adenosiini-vaikuttajina/vastavaikuttajina.Since the only known compounds with (useful) biological activity are substituted at the 2-position of the triazolopyrimidine ring system with an unsubstituted amino group, it would have been expected that such a group would be necessary for the presence of useful biological properties. Surprisingly, it has now been found that by replacing this amino group with an aryl, heteroaryl or non-aromatic heterocyclyl moiety, biologically active compounds are also obtained. The novel compounds of the invention are useful as anxiomodulators and benzodiazepine and / or adenosine agents / antagonists.

Tässä hakemuksessa käytettäessä termiä "alempialkyyli" tarkoitetaan mieluimmin 1-7 hiiliatomia, vielä mieluummin 1-5 hiiliatomia ja kaikkein mieluimmin 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä.As used herein, the term "lower alkyl" means preferably 1 to 7 carbon atoms, more preferably 1 to 5 carbon atoms, and most preferably 1 to 4 carbon atoms.

Erityisen edullisia ovat kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa R-l on 2-fluorifenyyli, A on -CH2-CH2- ja R on bent-syyli. Lisäksi muita tärkeitä yhdisteitä on esitetty esi-; merkeissä.Particularly preferred are compounds of formula (Ia) wherein R 1 is 2-fluorophenyl, A is -CH 2 -CH 2 - and R is Benzyl. In addition, other important compounds have been disclosed; marks.

Patenttivaatimuksissa esitetyt yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja, mieluimmin farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Happoadditiosuolat voidaan muo-* dostaa lisäämällä epäorgaanisia tai orgaanisia happoja.The claimed compounds may form acid addition salts, preferably pharmaceutically acceptable acid addition salts. Acid addition salts can be formed by the addition of inorganic or organic acids.

. *. Esimerkkejä epäorgaanisista suoloista oavt halogenidisuo- ·;; lat, erityisesti kloridit ja sulfaatit. Orgaaniset hapot ··· voivat sisältää esimerkiksi alempialkyyli- tai aryyliryh- miä, joihin on liittynyt yksi tai useampi karboksi- tai sulforyhmä. Eräitä esimerkkejä orgaanisista suoloista ovat 5. *. Examples of inorganic salts include halide salts; lat, in particular chlorides and sulphates. Organic acids may contain, for example, lower alkyl or aryl groups to which one or more carboxy or sulfo groups are attached. Some examples of organic salts are 5

o n n 7 £ υ u U u Oo n n 7 £ υ u U u O

esimerkiksi asetaatti-, metaanisulfonaatti-, tolueenisul-fonaatti-, fumaraatti, kinnamaatti- ja bentsoaattisuolat.for example, acetate, methanesulfonate, toluenesulfonate, fumarate, cinnamate and benzoate salts.

Kaavojen (Ia) - (Ie) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat bentsodiatsepiini-vaikuttajia/vastavaikuttajia ja anksiomoduloivia aineita. Lisäksi nämä yhdisteet ovat adenosiini-vastavaikuttajia, anti-astmaattisia aineita, keskushermostoa stimuloivia aineita; ne lisäävät havaintokykyä. Nämä edut tulevat esiin imettäväisillä, kuten ihmisillä, kun yhdisteitä annostetaan oraalisesti, intraperitoneaalisesti tai inhaloi-malla annoksina, jotka ovat 0,01 mg/kg - 500 mg/kg kehon painoa, mieluimmin 0,1-100 mg/kg ja vielä mieluimmin 10-30 mg/kg.The compounds of formulas (Ia) to (Ie) and their pharmaceutically acceptable salts are benzodiazepine agents / antagonists and anxiomodulatory agents. In addition, these compounds are adenosine antagonists, anti-asthmatic agents, central nervous system stimulants; they increase perception. These advantages are seen in mammals, such as humans, when the compounds are administered orally, intraperitoneally or by inhalation in doses of 0.01 mg / kg to 500 mg / kg body weight, preferably 0.1-100 mg / kg and even more preferably 10 mg / kg body weight. -30 mg / kg.

Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet sitoutuvat bentsodiatsepiinireseptoreihin ja aikaansaavat esim. ank-siolyyttiset ja/tai kouristusta vastustavat vaikutukset tai bentsodiatsepiinilääkkeiden vaikutusten vastavaikutuksen. Mainitut vaikutukset voidaan havaita in vitro- ja in vivo-testeillä, joissa käytetään koe-eläiminä mieluimmin imettäväisiä, esim. hiiriä, rottia tai apinoita. Mainitut yhdisteet voidaan antaa niille enteraalisesti tai parente-raalisesti, mieluimmin suun kautta tai ihonalaisesti, laskimonsisäisesti tai intraperitoneaalisesti, esimerkiksi gelatiinikapseleina tai vastaavasti vesipitoisten liuosten tai suspensioiden muodossa. Käytetty annos voi olla noin 0,1 - 100 mg/kg/päivä, mieluimmin se on noin 0,5 - 50 mg/kg/päivä, edullista on käyttää noin 1-25 mg/kg/päivä. In vitro käytetty annos voi olla konsentraatioltaan 10-5 - 10"10 M, mieluimmin noin 10-7 - 10“9 M.The compounds according to the invention bind to benzodiazepine receptors and produce, for example, anxiolytic and / or anticonvulsant effects or a counteraction to the effects of benzodiazepine drugs. Said effects can be detected in in vitro and in vivo tests, preferably mammals, e.g. mice, rats or monkeys, as experimental animals. Said compounds may be administered enterally or parenterally, preferably orally or subcutaneously, intravenously or intraperitoneally, for example, as gelatin capsules or in the form of aqueous solutions or suspensions, respectively. The dose used may be about 0.1 to 100 mg / kg / day, preferably about 0.5 to 50 mg / kg / day, it is preferred to use about 1 to 25 mg / kg / day. The dose used in vitro may be in a concentration of 10-5 to 10 "10 M, preferably about 10-7 to 10" 9 M.

Mainittujen uusien yhdisteiden hermostoa säätelevän aktiivisuuden, joka ilmenee niiden ominaisuutena sitoutua bent-sodiatsepiinireseptoriin, määrittäminen tehdään reseptori-sitoutumistestillä in vitro, esim. tavalla, joka on esi- 6 o -» o ~y /· O O L; O 0 tetty julkaisussa Nature 266. 732 (1977) tai Proc. Nat. Sei. USA 74., 3805 (1977). Käytettäessä tritioitua flunit-rasepaamia, muiden lääkeaineiden vaikutus mainitulle reseptorille voidaan testata helposti seuraavalla tavalla: Rotan etuaivoista saatuja synaptosomaalisia membraaneja inkuboidaan 0-5 °:ssa 30 minuutin ajan yhdessä 0,5 nM tri-tioidun flunitratsepaamin ja testattavan aineen erilaisten konsentraatioiden kanssa puskuroidussa väliaineessa, jonka pH pidetään arvossa 7,5. Testattavan aineen erilaiset kon-sentraatiot omaavat liuokset valmistetaan laimentamalla 4,2 mM varastoliuos dimetyyliasetamidi-etanoliseoksessa (1:10) 50 mM tris-HCl-puskurilla, jonka pH on 7,5. Mem-braanit, jotka sisältävät reseptorit yhdessä erilaisten määrien kanssa tritioitua flunitratsepaamia, suodatetaan lasikuitusuodattimilla, jotka sen jälkeen analysoidaan nestetuikelaskimessa. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden konsentraatio, joka tarvitaan, jotta 0,5 nM tritioidun flunitratsepaamin spesifinen sitoutuminen estyy 50 Insesti, t.s. yhdisteiden IC50-arvo, määritetään graafisesti. Seuraavat IC50-arvot (nanomolaariset arvot) saadaan tietyille esimerkkiyhdisteille: < « · I; ^ Ί o 7 ^ η U Ο ΟThe determination of the nervous system-regulating activity of said novel compounds, which is manifested as their ability to bind to the Bent-zodiazepine receptor, is carried out by an in vitro receptor binding assay, e.g. in a manner predisposed to 6 o -> o ~ y / · O O L; O Nature 266. 732 (1977) or Proc. Nat. Sci. USA 74, 3805 (1977). When tritiated flunitrazepam is used, the effect of other drugs on said receptor can be easily tested as follows: Synaptosomal membranes obtained from rat forebrain are incubated at 0-5 ° for 30 minutes together with 0.5 nM tritiated flunitrazepam and various concentrations of test substance in buffered medium, whose pH is maintained at 7.5. Solutions of various concentrations of test substance are prepared by diluting a 4.2 mM stock solution in dimethylacetamide-ethanol (1:10) with 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.5. Mem membranes containing receptors along with various amounts of tritiated flunitrazepam are filtered through glass fiber filters, which are then analyzed in a liquid scintillation counter. The concentration of compounds of this invention required to inhibit the specific binding of 0.5 nM tritiated flunitrazepam 50 Insesti, i. the IC50 value of the compounds is determined graphically. The following IC50 values (nanomolar values) are obtained for certain exemplary compounds: <«· I; ^ Ί o 7 ^ η U Ο Ο

Yhdiste esimerkistä # Flunitratsepaamin sitoutuminen 1 0,44 2 13,3 6 2,4 8 440 9 >1000 10 50 11 140 12 67 13 180 14 150 15 110 16 28 17 >1000Compound from Example # Binding of Flunitrazepam 1 0.44 2 13.3 6 2.4 8 440 9> 1000 10 50 11 140 12 67 13 180 14 150 15 110 16 28 17> 1000

In vivo bentsodiatsepiinireseptoriin sitoutuminen määritetään pääasiassa kuten on kuvattu julkaisuissa Eur. J. Pharmacol. 4jJ, 213 (1978) ja Nature 275. 551 (1978). Testattavat yhdisteet, jotka ovat maissitärkkelyskantoaineessa, annostetaan oraalisesti tai intraperitoneaalisesti hiirille tai rotille. Kolmekymmentä minuuttia myöhemmin häntä-laskimoon injektoidaan 3H-flunitratsepaamia (2 nmoolia/kg suolaliuoksessa), ja eläimet tapetaan 20 minuutin kuluttua . flunitratsepaami-injektiosta. Sen jälkeen aivot testataan määrittämällä radioaktiivisuus nestetuikelaskimessa radio-·*" ligandin sitoutumisesta reseptoreihin. Lääkeaineella käsi tellyissä eläimissä 3H-flunitratsepaamin sitoutumisen väheneminen (verrattuna sitoutumiseen, joka havaitaan eläimillä, jotka on käsitelty ainoastaan kantoaineella) osoittaa testattavan yhdisteen sitoutumista bentsodiatsepiinireseptoriin.In vivo benzodiazepine receptor binding is determined primarily as described in Eur. J. Pharmacol. 4jJ, 213 (1978) and Nature 275. 551 (1978). Test compounds in a corn starch vehicle are administered orally or intraperitoneally to mice or rats. Thirty minutes later, 3 H-flunitrazepam (2 nmol / kg in saline) is injected intravenously into the tail, and the animals are sacrificed after 20 minutes. flunitrazepam injection. The brain is then tested by determining the radioactivity in a liquid scintillation counter from the binding of the radio-ligand to the receptors. In drug-treated animals, a decrease in 3H-flunitrazepam binding (compared to vehicle-only animals) indicates binding of the test compound to the benzodiazepine receptor.

Anksiolyyttiset vaikutukset havaitaan, esimerkiksi Cook-Davidsonin konflikti-menetelmällä, jossa käytetään uros Wistar-rottia, joiden paino pidetään 80 %:ssa normaalista painosta dieetillä - veden saantia ei kuitenkaan rajoiteta.Anxiolytic effects are observed, for example, by the Cook-Davidson conflict method using male Wistar rats, which are maintained at 80% of normal weight on a diet - however, water intake is not restricted.

O *> O "7 fO *> O "7 f

8 O <J U O O8 O <J U O O

Niitä harjoitetaan painamaan vipua valmennushäkissä, jossa on myös nesteannostelija, valo, kaiutin ja ristikkopohja. Sekä vipu että ristikko on yhdistetty sähköiskun antavaan laitteeseen ja häkki on asetettu äänivaimennettuun huoneeseen, jossa valkoista kohinaa aikaansaava laite on aktivoituna testin ajaksi, minkä tahansa ulkoapäin tulevan kuulohavainnon naamioimiseksi. Jokainen 47 minuutin pituinen jakso muodostuu kahdesta vaihtuvasta ohjelmasta. Ensimmäinen on 30 sekunnin vaihteluväliohjelma [Variable Interval (VI) schedule], kestäen 5 minuuttia, jonka aikana jaetaan makeutettu, kondensoitu maitoannos, joka seuraa ensimmäisen vivun painalluksen jälkeen keskimäärin 30 sekunnin välein ja lääkkeellä aikaansaatua vähenemistä tässä suorituksessa pidetään osoituksena neurologisesta vajavuu-deta. Välittömästi VI-ohjelmaa seuraa sekä 1000 Hz ääni että valoilmiö, jotka osoittavat toisen "Fixed Ratio" (FR)-ohjelman alkamista, joka kestää 2 minuuttia, jolloin maitotäydennys jaetaan samanaikaisesti jalkoihin suunnatun sähköiskun kanssa, joka välittömästi seuraa kymmenettä rea-gointikertaa, jolloin muodostuu konfliktitilanne. Mainitun sähköiskun intensiteetti on 2,0-3,6 mA, vaihdellen jokai-Y; sella eläimellä, jotta eläimet säädetään noin 25-100 rea- gointikertaan tämän ohjelman kuluessa jakson aikana. Suo-rituksen lääkkeellä indusoitua lisääntymistä FR-ohjelmassa pidetään osoituksena tuskaa lievittävistä (antianxiety) vaikutuksista. Tämä lisääntynyt suoritus mitataan jalkoihin annettujen sähköiskujen lisääntyneestä lukumäärästä kuuden FR-jakson kuluessa, joista jokainen kestää 2 minuuttia.They are trained to press a lever in a coaching cage that also has a fluid dispenser, light, speaker, and grid base. Both the lever and the lattice are connected to the electric shock device and the cage is placed in a sound-absorbing room where the white noise-generating device is activated during the test, in order to disguise any external auditory perception. Each 47-minute period consists of two alternating programs. The first is a 30-second Variable Interval (VI) schedule, lasting 5 minutes, during which a dose of sweetened, condensed milk is dispensed following an average of 30 seconds after the first lever is pressed, and the drug-induced decrease in this performance is considered indicative of neurological deficits. The VI program is immediately followed by both a 1000 Hz sound and a light phenomenon, indicating the start of a second "Fixed Ratio" (FR) program lasting 2 minutes, during which the milk supplement is distributed simultaneously with an electric shock to the feet, immediately following the tenth response. a situation of conflict. The intensity of said electric shock is 2.0-3.6 mA, ranging from Y-Y; to adjust the animals to approximately 25 to 100 responses during this program. Drug-induced increases in performance in the FR program are considered to be indicative of antianxiety effects. This increased performance is measured by the increased number of electric shocks delivered to the legs over six FR cycles, each lasting 2 minutes.

Kouristuksia estävät vaikutukset todetaan esimerkiksi stan-: dardi Metrazole- (pentyleenitetratsoli) ja maksimaalisella sähköiskutestillä, jossa kouristuksia estävä aktiivisuus testataan, esim. oraalisesti rotilla.Anticonvulsant effects are demonstrated, for example, by the standard Metrazole (pentylenetetrazole) and maximal electric shock tests, in which anticonvulsant activity is tested, e.g., orally in rats.

Uros Wistar-rotat (130-175 g) pidetään paastolla 18 tuntia, niille annetaan kuitenkin niiden haluama määrä vettä ennen I; 9 η ί λ 7 / J \J U 0 0 testausta. Testattava yhdiste annostetaan, maissitärkkelyk-sen toimiessa kantoaineena, oraalisesti intuboimalla tilavuuden ollessa 10 ml/kehon painokilo. Tunti testattavan yhdisteen annostamisen jälkeen eläimille annetaan laskimonsisäisesti (häntälaskimo) 24 mg/kg Metrazolea vedessä tilavuuden ollessa 2,5 ml/kehon painokilo. Rotat laitetaan välittömästi läpinäkyviin sylintereihin ja tarkkaillaan ainakin 5 sekuntia kestäviä nykiviä kohtauksia seuraavan 60 sekunnin kuluessa. ED50 on annos, jolla puolet eläimistä suojellaan Metrazolen indusoimilta nykiviltä kohtauksilta havaintojaksojen aikana.Male Wistar rats (130-175 g) are fasted for 18 hours, however, they are given their desired amount of water before I; 9 η ί λ 7 / J \ J U 0 0 testing. The test compound is administered, with corn starch as a carrier, orally by intubation at a volume of 10 ml / kg body weight. One hour after administration of the test compound, the animals are administered 24 mg / kg of Metrazole intravenously (tail vein) in water at a volume of 2.5 ml / kg body weight. Rats are immediately placed in transparent cylinders and jerky episodes lasting at least 5 seconds are observed for the next 60 seconds. ED 50 is the dose at which half the animals are protected Metrazolen nykiviltä-induced seizures during the observation periods.

Bentsodiatsepiini-vastavaikutus mitataan diatsepaamin kouristuksia estävän aktiivisuuden vastavaikutuksella rotassa Metrazole-mallissa. Diatsepaami (5,4 mg/kg/po) ja testattava yhdiste annostetaan 1 tunti ennen Metrazole-annostus-ta.The benzodiazepine response is measured by the response of the anticonvulsant activity of diazepam in the rat Metrazole model. Diazepam (5.4 mg / kg / po) and test compound are administered 1 hour before Metrazole dosing.

Maksimaalisessa sähköiskumenetelmässä, jossa mitataan kouristuksen estoaktiivisuutta rotilla, tautikohtaukset indusoidaan antamalla 150 mA sähkövirtaa 0,2 sekunnin ajan sar-veiskalvoelektrodien läpi kaksi tuntia testattavan yhdisteen oraalisen annostuksen jälkeen, kuten edellä esitettiin Metrazole-testissä. ED50 on annos, jolla puolet eläimistä suojataan sähköiskun indusoimilta tautikohtauksilta ;· 5 sekunnin havaintojakson kuluessa.In the maximal electric shock method, which measures anticonvulsant activity in rats, seizures are induced by administering a 150 mA electric current for 0.2 s through corneal electrodes two hours after oral administration of a test compound, as described above in the Metrazole test. The ED50 is the dose at which half of the animals are protected from seizures induced by electric shock; · within a 5-second observation period.

Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden farmakologinen bentsodiatsepiini-vaikuttaja- ja/tai vastavaikut- * tajaominaisuus voidaan määrittää myös mittaamalla niiden • vaikutus rotan aivomembraanivalmisteessa 3H-flunitratse-paamin korvautumisesta gamma-aminovoihapon (GABA) läsnäollessa tai sen puuttuessa. 3H-muskimolsitoutumisen muutoksesta etatsolaatilla, tai etatsolaatin sitoutumisesta tai : ' : 35S-butyyli-bisyklofosforotionaatin (TBPS) sitoutumisesta.The pharmacological benzodiazepine active and / or antagonistic property of the compounds of the invention can also be determined by measuring their effect on the replacement of 3 H-flunitrazamam in the presence or absence of gamma aminobutyric acid (GABA) in a rat brain membrane preparation. Alteration of 3 H-muscimol binding by etazolate, or binding of etazolate or: ': 35 S-butyl bicyclophosphorothionate (TBPS) binding.

10 r> ,*> n ? /·10 r>, *> n? / ·

O u U O OO u U O O

Näin ollen keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia hermostoa aktivoivina aineina, esim. bentsodiatsepiini-reseptorin vaikuttajina/vastavaikutta-jina, esimerkiksi hoidettaessa tai käsiteltäessä hermosto-sairauksia, kuten tuskaisuutta (anxiety), kouristuskoh-tauksia (epilepsia) tai muita imettäväisten sairauksia, jotka ovat herkkiä mainitulle bentsodiatsepiinivaikutta-jille/vastavaikuttajille. Ne ovat käyttökelpoisia myös muiden arvokkaiden tuotteiden, erityisesti farmakologisesti aktiivisten, farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa.Thus, the compounds of the invention are useful as nervous system activating agents, e.g. as benzodiazepine receptor agents / antagonists, for example in the treatment or treatment of neurological diseases such as anxiety, seizures (epilepsy) or other conditions in mammals. sensitive to said benzodiazepine agents / antagonists. They are also useful in the preparation of other valuable products, especially pharmacologically active pharmaceutical compositions.

Näistä ja muista menetelmistä on yksityiskohtaisemmin kerrottu julkaisussa Woods, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, Voi. 231, No. 3, 572-576 (1984).These and other methods are described in more detail in Woods, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 231, no. 3, 572-576 (1984).

Yhdisteisiin, jotka ovat bentsodiatsepiini-vaikuttajia, kuuluvat ne kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa on 2-furanyyli tai halogeenifenyyli, A on -CH2-CH2“ ja R on mieluimmin bentsyyli. Spesifisiä bentsodiatsepiini-vaikuttajia ovat esimerkkien 1, 3, 4 ja 5 yhdisteet.Compounds which are benzodiazepine agents include those compounds of formula (Ia) having 2-furanyl or halophenyl, A is -CH 2 -CH 2 - and R is preferably benzyl. Specific benzodiazepine agents are the compounds of Examples 1, 3, 4 and 5.

r': Erityisesti keksintö koskee spesifisten, esimerkeissä mai nittujen yhdisteiden valmistusta.In particular, the invention relates to the preparation of the specific compounds mentioned in the examples.

1 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet voi daan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti. Lisäksi yhdisteet, joilla on kaava (Ia) - (Ie) voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä. Tässä esitetyt rakennekaavat johtavat kaavan (Ia) mukaisiin yhdisteisiin. Vastaavat kaavojen (Ib) ja (Ie) mukaiset tuotteet voidaan saada käyttämällä vastaavia lähtöaineita.The compounds of this invention may be prepared according to methods known in the art. In addition, compounds of formula (Ia) to (Ie) can be prepared by the following methods. The structural formulas set forth herein result in compounds of formula (Ia). The corresponding products of formulas (Ib) and (Ie) can be obtained using the corresponding starting materials.

Menetelmässä saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste 11 ο Λ ·Λ 7 rIn the process, the compound of formula (II) 11 ο Λ · Λ 7 r is obtained

^ O O^ O O

R“N Γ (Π).R “N Γ (Π).

A ^—NHC (=0)0-alempialkyyli jossa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen hydratsiinin kanssa O.N 1 -NHC (= O) O-lower alkyl wherein R and A are as defined above, to react with a hydrazine of formula (III) O.

R1 h2n'NH <πι>· jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa hydrolysoidaan saatu yhdiste, jossa R tarkoittaa etoksikarbo-nyyliä, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa vetyä, ja sen jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan haluttaessa reagoimaan bentsoyylikloridin, fenyyli-asetyylikloridin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on bentsoyyli, fenyyliasetyyli tai anilinokarbonyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.R1 h2n'NH <πι> · having the same meaning as above, and optionally hydrolyzing the obtained compound in which R represents ethoxycarbonyl to the corresponding compound of formula I in which R represents hydrogen, and then reacting the compound thus obtained, if desired, with benzoyl chloride, phenyl with acetyl chloride or phenyl isocyanate to give the corresponding compound of formula I wherein R is benzoyl, phenylacetyl or anilinocarbonyl and, if desired, converting the resulting salt into the free compound and / or the resulting free compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Reaktio tapahtuu mieluimmin inertissä liuottimessa, kuten eetteriliuottimessa, esimerkiksi dioksaanissa tai alkoho-liliuottimessa, esimerkiksi 2-metoksietanolissa, tai nes--- temäisessä amidissa, esimerkiksi dimetyyliasetamidissa. Reaktio voidaan suorittaa emäksen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin ja erityisesti tripropyyliamiinin läsnäollessa.The reaction is preferably carried out in an inert solvent such as an ether solvent, for example dioxane or an alcoholic solvent, for example 2-methoxyethanol, or a liquid amide, for example dimethylacetamide. The reaction may be carried out in the presence of a base such as a tertiary amine, for example trimethylamine, triethylamine and especially tripropylamine.

: Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan muodostaa käsitte lemällä o-aminobentsonitriili alempialkyyliklooriformiaa-tilla, esimerkiksi etyyliklooriformiaatilla.: The compounds of formula (II) may be formed by treating o-aminobenzonitrile with a lower alkyl chloroformate, for example ethyl chloroformate.

Edullisia liuottimia ovat alkoholit, erityisesti 2-metok-sietanoli ja kaikkein mieluimmin amidit, esim. 1-metyyli- 12 *4 ·Λ ~2 S-Preferred solvents are alcohols, especially 2-methoxyethanol, and most preferably amides, e.g. 1-methyl-12 * 4 · Λ ~ 2 S-

o U O Oo U O O

2-pyrrolidinoni tai dimetyyliasetamidi. Reaktio suoritetaan mieluimmin lämpötilassa, joka on 0-250 °C, edullisesti 20-150 °C:ssa.2-pyrrolidinone or dimethylacetamide. The reaction is preferably carried out at a temperature of 0 to 250 ° C, preferably 20 to 150 ° C.

Lisäksi valmistettu, kaavan (Ia) mukainen yhdiste voidaan muuttaa toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.In addition, the compound of formula (Ia) prepared can be converted into another compound of the invention.

Edellä kuvatuissa keksinnön mukaisissa yhdisteiden valmistusmenetelmissä reaktiot suoritetaan standardiolosuhteis-sa. Esimerkiksi reaktioseokset voidaan jäähdyttää tai kuumentaa sopiviin lämpötiloihin, voidaan lisätä sopivia liuottimia ja katalysaattoreita ja reaktio voidaan suorittaa inerttiatmosfäärissä.In the processes for the preparation of the compounds of the invention described above, the reactions are carried out under standard conditions. For example, the reaction mixtures can be cooled or heated to suitable temperatures, suitable solvents and catalysts can be added, and the reaction can be performed under an inert atmosphere.

Patenttivaatimuksissa esitetyt suolat ja neutraalit yhdisteet ovat muutettavissa toisikseen. Esimerkiksi happoaddi-tiosuolat voidaan muuttaa neutraaleiksi yhdisteiksi käsittelemällä sopivalla emäksellä ja neutraalit yhdisteet voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä vastaavalla hapolla.The claimed salts and neutral compounds are interchangeable. For example, acid addition salts can be converted to neutral compounds by treatment with a suitable base, and neutral compounds can be converted to the corresponding acid addition salt by treatment with a corresponding acid.

. Valmistusmenetelmissä käytetyt lähtöaineet ovat joko tun nettuja tai niitä voidaan valmistaa alalla tunnettujen me-: : : netelmien mukaisesti.. The starting materials used in the preparation methods are either known or can be prepared according to methods known in the art.

Kaavan (Ia) - (Ie) mukaiset yhdisteet formuloidaan farma-. seuttisiksi valmisteiksi, jotka sisältävät tehokkaan mää rän kaavan (Ia) - (Ie) mukaisia triatsolopyrimidiiniyhdis-teitä tai niiden suolaa yhdessä tavanomaisten täyteaineiden tai kantoaineiden kanssa, jotka soveltuvat joko ente-raaliseen tai parenteraaliseen, kuten oraaliseen, bronki-aaliseen, rektaaliseen tai intravenöösiin (laskimonsisäi-seen) annostukseen.The compounds of formulas (Ia) to (Ie) are formulated in pharmaceutical form. containing an effective amount of a Triazolopyrimidine Compound of Formula (Ia) to (Ie), or a salt thereof, in association with conventional excipients or carriers suitable for either enteral or parenteral, such as oral, bronchial, rectal or intravenous use. intravenous) dosing.

Edellä keksintöä on kuvattu yleisesti, paremman käsityksen voi saada tarkastelemalla tiettyjä, spesifisiä esimerkke- rs ^ o / 13 O -ΊΟΟ jä, jotka tässä jäljempänä esitetään ja joiden tarkoitus on ainoastaan kuvata keksintöä, ei rajoittaa vaatimuksia ellei toisin määritellä. Esimerkeissä rengassysteemien numerointi on esitetty yleisesti hyväksyttyjen nimityssään-töjen mukaisesti. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.The invention has been described in general terms above, a better understanding can be obtained by considering certain specific examples, which are set forth below and are intended only to illustrate the invention, without limiting the requirements unless otherwise specified. In the examples, the numbering of the ring systems is shown according to generally accepted naming conventions. Temperatures are given in degrees Celsius.

Esimerkki 1:Example 1:

Seosta, jossa on N-bentsyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidii-nin etyylikarbamaattia (8,2 g), o-fluoribentshydratsidia (84,43 g), 2-metoksietanolia (96 ml) ja tri-n-propyyliamii-nia (3,9 ml), hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 42 tuntia. Seos jäähdytetään ja saostunut, kiinteä aine kerätään, pestään etanolilla, kuivataan ja kiteytetään uudestaan 2-metoksietanolista, saadaan puhdas 9-bentsvvli-2-(2-fluorifenvvli)-7,8.9.10-tetra-hvdropvridor3.4-el f 1.2.41triatsolor1.5-clPvrimidin-5(6H)-oni, joka sulaa 256-259 °:ssa. Kun tämä käsitellään ekvi-molaarisella määrällä metaanisulfonihappoa metanolissa, muuttuu vapaa emäs metaanisulfonaattisuolaksi (38 %), jonka sul.p. 306-309° sen jälkeen kun on kiteytetty uudestaan dimetyyliasetamidin ja metanolin seoksesta, 1:1.A mixture of N-benzyl-3-cyano-4-amino-Δ3-piperidine ethyl carbamate (8.2 g), o-fluorobenzhydrazide (84.43 g), 2-methoxyethanol (96 ml) and tri-n -propylamine (3.9 ml), is stirred at reflux under nitrogen for 42 hours. The mixture is cooled and the precipitated solid is collected, washed with ethanol, dried and recrystallized from 2-methoxyethanol to give pure 9-benzyl-2- (2-fluorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydropyrid3.4-el 1.2. 41 triazolor 1,5-climidin-5 (6H) -one, melting at 256-259 °. When this is treated with an equimolar amount of methanesulfonic acid in methanol, the free base is converted to the methanesulfonate salt (38%), m.p. 306-309 ° after recrystallization from a mixture of dimethylacetamide and methanol, 1: 1.

: Etyylikarbamaatti valmistetaan seuraavalla tavalla:: Ethyl carbamate is prepared as follows:

Liuokseen, jossa on natriumia (43,5 g) liuotettuna absoluuttiseen etanoliin (550 ml), lisätään 4-amino-3-syano-^3-piperidiiniä (29,1 g) ja dietyylikarbonaattia (280 ml) ja koko seosta hämmennetään keittäen samalla palautusjääh-·: dyttäen typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Liuos jäähdytetään : jäillä ja siihen lisätään varovasti jääetikkaa (145 ml), jonka jälkeen vettä (600 ml). Vesipitoinen kerros uutetaan eetterillä useita kertoja ja uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy; saanto on 94 %.To a solution of sodium (43.5 g) dissolved in absolute ethanol (550 ml) is added 4-amino-3-cyano-β-piperidine (29.1 g) and diethyl carbonate (280 ml) and the whole is stirred while boiling. under reflux under nitrogen for 2 hours. Cool the solution: on ice and carefully add glacial acetic acid (145 ml) followed by water (600 ml). The aqueous layer is extracted with ether several times and the extract is dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to give an oil; the yield is 94%.

N-bentsyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidiini voidaan valmistaa artikkelin Taylor et ai., Tetrahedron 23, 855-890 (1967) mukaisesti.N-Benzyl-3-cyano-4-amino-β-piperidine can be prepared according to Taylor et al., Tetrahedron 23, 855-890 (1967).

Esimerkki 2:Example 2:

Ο ·"> o 2 f 'J o U j OΟ · "> o 2 f 'J o U j O

Kun esimerkin l etyylikarbamaatti korvataan N,N'-dikarbet-oksi-3-syano-4-amino-Ä3-piperidiinilla, saadaan 9-karbet-oksi-2-(2-fluorifenvvli)-7.8,9,lO-tetrahydroovridof 3,4-e) -r1.2.41-triatsolor1.5-clPvrimidin-5(6H) oni. sul.p. 307-311°, hajaantuen, saanto 46 %.Substitution of the ethyl carbamate of Example 1 with N, N'-dicarbethoxy-3-cyano-4-amino-β-piperidine gives 9-carboxyoxy-2- (2-fluorophenyl) -7.8,9,10-tetrahydroovridof. 4-e) -r1,4,41-triazolor-1,5-c] pyrimidin-5 (6H) one. mp 307-311 °, decomposed, yield 46%.

Lähtöaineena käytetty bis-uretaani valmistetaan seuraaval-la tavalla:The bis-urethane used as starting material is prepared as follows:

Liuokseen, jossa on natriumetoksidia etanolissa, valmistettu 40,2 g:sta natriumia liuotettuna 500 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään 3-syano-4-amino-A3-piperidii-niä (26,9 g) valmistetaan kuten Bachmann ja Barker ovat esittäneet, julkaisussa J. Amer.Chem.Soc. 6£, 1535 (1947)) ja koko seosta keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti typ-piatmosfäärissä. Lisätään dietyylikarbonaattia (105 ml) ja koko seosta keitetään palatusjäähdyttäen 2 tuntia typpiat-mosfäärissä, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään varovasti jääetikkaa (20 ml), jonka jälkeen vettä (1,3 1). Muodostunut liuos uutetaan eetterillä (4 x 500 ml) ja eet-j ·· teriuutteet konsentroidaan noin 600 ml:ksi, kuivataan mag- : : . nesiumsulfaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa *· siirapiksi. Hiertämällä eetterin kanssa, saadaan jonkin verran kiinteää ainetta kiteytymään ja konsentroimalla eetteripitoinen emäliuos saadaan toinen erä tuotetta, sul.p. 170-172°, tämä tuote on sopivaa jatkotyöskentelyyn. Saanto on 68 %.To a solution of sodium ethoxide in ethanol prepared from 40.2 g of sodium dissolved in 500 ml of absolute ethanol is added 3-cyano-4-amino-Δ3-piperidine (26.9 g) prepared as described by Bachmann and Barker , in J. Amer.Chem.Soc. 6 £, 1535 (1947)) and the whole mixture is refluxed for 1 hour under a nitrogen atmosphere. Diethyl carbonate (105 ml) is added and the whole mixture is refluxed for 2 hours under a nitrogen atmosphere, cooled to room temperature and glacial acetic acid (20 ml) is carefully added, followed by water (1.3 l). The resulting solution is extracted with ether (4 x 500 mL) and the ether extracts are concentrated to about 600 mL, dried over magnesium. with sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to a syrup. Trituration with ether causes some solid to crystallize and concentrating the ethereal mother liquor to give a second crop of product, m.p. 170-172 °, this product is suitable for further work. The yield is 68%.

Esimerkki 3:Example 3:

Seosta, jossa on N-bentsyyli-3-syano-3-amino-A3-piperidii-nin etyylikarbamaattia (5,3 g), bentshydratsidia (2,53 g), dimetyyliasetamidia (70 ml) ja di-isopropyylietyyliamiinia (0,5 ml), hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyttä- I; o ^ o -? r 15 o o en typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, hierretään isopropanolin kanssa ja muodostunut kiinteä aine kerätään, kuivataan ja kiteytetään uudestaan 2-metoksietanolista, saadaan puhdas 9-bentsvvli-2-fenvvli-7.8.9.10-tetrahvdropvridor3,4-el-Γ1.2.41 triatsolof1.5-clPvriroidin-5(6H)oni. sul.p. 257-259° (saanto 72 %).A mixture of N-benzyl-3-cyano-3-amino-Δ3-piperidine ethyl carbamate (5.3 g), benzhydrazide (2.53 g), dimethylacetamide (70 ml) and diisopropylethylamine (0.5 g). ml), is stirred while refluxing; o ^ o -? r 15 o o en in a nitrogen atmosphere for 18 hours. The mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, triturated with isopropanol and the solid formed is collected, dried and recrystallized from 2-methoxyethanol to give pure 9-benzyl-2-phenyl-7.8.9.10-tetrahydropyrido3,4-el-Γ1.2.41-triazolo [1.5.2] clPvriroidin-5 (6H) -one. mp 257-259 ° (72% yield).

Esimerkki 4:Example 4:

Seosta, jossa on N-bentsyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidii-nin etyylikarbamaattia (10 g), p-fluoribentshydratsidia (4,41 g) ja l-metyyli-2-pyrrolidiinia (80 ml), hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyttäen typpiatmosfää-rissä 20 tuntia. Haihdutetaan alennetussa paineessa suurimman osan liuotinta poistamiseksi, sen jälkeen laimennetaan isopropanolilla (100 ml) ja hämmennetään puoli tuntia. Saostunut tuote kerätään, pestään isopropanolilla ja kuivataan. Yhdiste muutetaan p-tolueenisulfonaattisuolaksi käsittelemällä ekvimolaarisella määrällä p-tolueenisulfo-nihappoa metanolissa. Suola suspendoidaan 2-metoksietano-liin, suodatetaan ja muutetaan takaisin vapaaksi emäkseksi | laimeassa ammoniumhydroksidissa, saanto 42 %. Puhdas jLr : bentsvvli-2-(4-fluorifenvvli)-7.8.9.10-tetrahvdropvrido- ·;- Γ 3.4-e) (1.2.41 triatsoloΓ1.5-clpvrimidin-5 (6H) oni sulaa 252-256° : ssa.A mixture of N-benzyl-3-cyano-4-amino-Δ3-piperidine ethyl carbamate (10 g), p-fluorobenzhydrazide (4.41 g) and 1-methyl-2-pyrrolidine (80 ml) is stirred. while refluxing under nitrogen for 20 hours. Evaporate under reduced pressure to remove most of the solvent, then dilute with isopropanol (100 mL) and stir for half an hour. The precipitated product is collected, washed with isopropanol and dried. The compound is converted to the p-toluenesulfonate salt by treatment with an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid in methanol. The salt is suspended in 2-methoxyethanol, filtered and converted back to the free base in dilute ammonium hydroxide, yield 42%. Pure jLr: benzyl-2- (4-fluorophenyl) -7.8.9.10-tetrahydropyrido [3,4-e] (1.2.41) triazolo [1,5-c] pyrimidin-5 (6H) one melts at 252-256 °.

Esimerkki 5:Example 5:

Kun esimerkissä 3 bentshydratsidi korvataan 4-klooribents-hydratsidilla, saadaan 9-bentsvvli-2-(4-kloorifenvvli)- 7.8.9.10-tetrahvdropvridor3.4-elf1.2.41triatsoloT1.5-c1-pvrimidin-5(6H)oni. joka sulaa 250-256°:ssa, saanto on 54 %.When benzhydrazide is replaced by 4-chlorobenzhydrazide in Example 3, 9-benzyl-2- (4-chlorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydropyrido [3,4-b] 1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5 (6H) one is obtained. melting at 250-256 °, the yield is 54%.

Esimerkki 6: »> ^ O “· fExample 6: »> ^ O“ · f

16 ^ ^ O16 ^ ^ O

Kun esimerkissä 4 p-fluoribentshydratsidi korvataan 3-fluo-ribentshydratsidilla, saadaan 9-bentsvvli-2-(3-fluorifenvv-li)-7.8.9.10-tetrahvdropvridof 3.4-elΓ1.2.41triatsolofl.5-cl-pyrimidin-5{6H)oni. joka puhdistetaan metaanisulfonaatti-suolana. Kiteytetään uudestaan dimetyyliasetamidin ja me-tanolin seoksesta, jonka jälkeen se sulaa 299-302°:ssa ja saanto on 30 %.When Example 4 p-fluorobenzhydrazide is replaced by 3-fluorobenzhydrazide, 9-benzyl-2- (3-fluorophenyl) -7.8.9.10-tetrahydropyrido [3,4-b] pyrrolo [1,5-c] pyrimidine-5 (6H) is obtained. one. which is purified as the methanesulfonate salt. Recrystallization from a mixture of dimethylacetamide and methanol, after which it melts at 299-302 ° and the yield is 30%.

Esimerkki 7:Example 7:

Seosta, jossa on N,N'-dikarboetoksi-3-syano-4-amino-A3-pi-peridiiniä (18,5 g), 2-furaanikarboksyylihappohydratsidia (8,73 g), 2-metoksietanolia (220 ml) ja tri-n-propyyliamii-nia (90 ml), keitetään palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Seos jäähdytetään, konsentroidaan alennetussa paineessa paksuksi lietteeksi, laimennetaan vedellä (500 ml), hämmennetään 1 tunti ja kiinteä aine kerätään, pestään metanolilla ja kuivataan ilmassa. Näin saadaan 9-karbetoksi-2-(2-furvvli)-7.8.9-10-tetrahvdropvridof 3,4-e1-Γ1.241 triatsoloΓ1.5-clPvrimidin-5(6H)oni (11,1 g), joka : ’ · hajoaa 316-320°:ssa.A mixture of N, N'-dicarboethoxy-3-cyano-4-amino-β-piperidine (18.5 g), 2-furancarboxylic acid hydrazide (8.73 g), 2-methoxyethanol (220 ml) and tri -n-propylamine (90 ml), refluxed under nitrogen for 18 hours. The mixture is cooled, concentrated under reduced pressure to a thick slurry, diluted with water (500 mL), stirred for 1 hour and the solid collected, washed with methanol and air dried. There was thus obtained 9-carbethoxy-2- (2-furyl) -7,8,9-10-tetrahydropyrido [3,4-e] -1,241 triazolo [1,5-c] pyrimidin-5 (6H) one (11.1 g) which: Decomposes at 316-320 °.

Esimerkki 8: . Suspensiota, jossa on 9-karbetoksi-2-(2-fluorifenyyli)- 7,8,9,10-tetrahydropyrido[3,4-e][l,2,4]triatsolo[1,5-c]py-rimidin-5(6H)onia esimerkistä 2 (15,4 g) 2-metoksietano-lissa (145 ml) ja 4 normaalisessa vesipitoisessa natrium-hydroksidissa (73 ml), hämmennetään typpiatmosfäärissä 120°:ssa 16 tuntia. Jäähdytetyn reaktioseoksen pH sääde-: : tään vähitellen arvoon 6 laimealla kloorivetyhapolla, sa malla seosta hämmentäen. Kiinteä aine kerätään, kiteytetään uudestaan 2-metoksipropanolista ja kuivataan tyhjössä 100°:ssa 20 tuntia. Näin saatu puhdas 2-(2-fluorifenvvli^- li “N ·'> /»Example 8:. Suspension of 9-carbethoxy-2- (2-fluorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydropyrido [3,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine -5 (6H) ones from Example 2 (15.4 g) in 2-methoxyethanol (145 ml) and 4 in normal aqueous sodium hydroxide (73 ml) are stirred under a nitrogen atmosphere at 120 ° for 16 hours. The pH of the cooled reaction mixture is gradually adjusted to 6 with dilute hydrochloric acid while stirring the mixture. The solid is collected, recrystallized from 2-methoxypropanol and dried in vacuo at 100 ° for 20 hours. The pure 2- (2-fluorophenyl) thus obtained

17 *.< ·- >j O17 *. <· -> j O

7,8,9,10-tetrahvdropvridor 3,4-elr1.2.41triatsolor1.5-cl -pvrimidin-5(6H) oni sulaa 254-257°:ssa (saanto 68 %).7,8,9,10-Tetrahydropyrido 3,4-el- 1,2,4-triazoloyl-5,5-pyrimidin-5 (6H) one melts at 254-257 ° (68% yield).

Esimerkki 9:Example 9:

Esimerkin 8 menetelmällä saadaan esimerkin 7 uretaanista 2-2-furwll-7.8.9.10-tetrahydropyrldo[3,4-e]Cl,2,41 -triatsolof1.5-clpvrimidin-5(6H)oni. joka sulaa 240-245°:ssa (saanto 72 %).By the method of Example 8, 2-furyl-7,8,9,10-tetrahydropyrrolo [3,4-e] Cl, 2,41-triazolo [1,5-c] pyrimidin-5 (6H) one from the urethane of Example 7 is obtained. melting at 240-245 ° (72% yield).

Esimerkki 10:Example 10:

Liuokseen, jossa on 2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahyd-ropyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolof1,5-c]pyrimidin-5(6H)onia (1,03 g, esimerkki 8), trietyyliamiinia (0,9 ml) ja 1-me-tyyli-2-pyrrolidinonia (18 ml), lisätään typpiatmosfäärissä ja magneettisekoittaen jäähauteessa bentsoyylikloridia (0,83 g). Hämmennetään huoneen lämpötilassa 48 tuntia, sen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liukenematon aine kerätään, pestään eetterillä ja kuivataan ilmassa, saadaan puhdas 9-bentsovvli-2-(2-fluorife-nvylil-7.8.9.lO-tetrahydro-pyridof 3.4-elf 1,2,4ltriatsolo-Γ1.5-clpvrimidin-5(6H1oni. joka sulaa 342-344°:ssa, saanto on 83 %.To a solution of 2- (2-fluorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydropyrido [3,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5 (6H) one (1.03 g, Example 8), triethylamine (0.9 ml) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (18 ml) are added under a nitrogen atmosphere and with magnetic stirring in an ice bath benzoyl chloride (0.83 g). Stir at room temperature for 48 hours, then dilute with water and extract with ethyl acetate. The insoluble matter is collected, washed with ether and air-dried to give pure 9-benzovyl-2- (2-fluorophenyl-7.8.9.10-tetrahydro-pyrido [3,4-f] 1,2,4] triazolo-Γ1,5-pyrimidin-5 (6H1one. Melting at 342-344 °, yield 83%.

: : Esimerkki 11::: Example 11:

Seosta, jossa on 2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropy-rido[3,4-e][1,2,4]triatsolof1,5-c]pyrimidin-5(6H)onia (80,57 g, esimerkki 8) ja fenyyliasetyylikloridia (3 ml), kuumennetaan typpiatmosfäärissä 120°:ssa 4 tuntia. Seos laimennetaan eetterillä (30 ml) ja kiinteä aine kerätään, pestään eetterillä ja kuivataan ilmassa, saadaan puhdas 9-fe-: . nvvliasetyyli-2-(2-fluorifenyvlil-7.8.9,10-tetrahvdropyri- dor3.4-e]ri.2.41triatsolori.5-clpyrimidin-5(6Hloni. sul.p. 310-313°, saanto 85 %.Mixture of 2- (2-fluorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydropyrido [3,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5 (6H) one (80.57 g, Example 8) and phenylacetyl chloride (3 ml) are heated under a nitrogen atmosphere at 120 ° for 4 hours. The mixture is diluted with ether (30 mL) and the solid is collected, washed with ether and air dried to give pure 9-fe:. N-acetyl-2- (2-fluorophenyl-7,8,9,10-tetrahydropyridido-3,4-e] -2,4,1-triazoloyl-5-ylpyrimidin-5 (6Hlon. m.p. 310-313 °, yield 85%).

Esimerkki 12: I' ^ o 7 / 18 u o U o 0Example 12: I '^ o 7/18 u o U o 0

Seosta, jossa on 2-(2-fluorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydropy-rido[3,4-e][l,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidin-5(6H)onia (0,57 g, esimerkki 8) ja fenyyli-isosyanaattia (3 ml), kuumennetaan 120°:ssa 4 tuntia, jäähdytetään ja muodostunut kiinteä aine hierretään eetterin kansa (30 ml) , suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Näin saadaan puhdas 9-fe-nvvliaminokarbonvvli-2-(2-fluorifenvvli)-7,8.9.10-tetrahvd-ropvridor3.4-el f 1.2.41triatsolor1.5-clpyrimidin-5(6H)oni. jonka sul.p. 291293°, saanto 89 %.A mixture of 2- (2-fluorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydropyrido [3,4-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5 (6H ) (0.57 g, Example 8) and phenyl isocyanate (3 ml) are heated at 120 ° for 4 hours, cooled and the solid formed is triturated with ether (30 ml), filtered, washed with ether and dried. There is thus obtained pure 9-phenylaminocarbonyl-2- (2-fluorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydropyrido [3,4-b] 1,2,4] triazoloyl-5,5-pyrimidin-5 (6H) one. whose sul.p. 291293 °, yield 89%.

Esimerkki 13:Example 13:

Seosta, jossa on N-metyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidiinin etyylikarbamaattia (14,6 g), o-fluoribentshydratsidia (10,78 g), tri-n-propyyliamiinia (9,5 ml) ja 2-metoksietanolia (230 ml), hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 66 tuntia, jäähdytetään ja konsentroidaan pieneen tilavuuteen alennetussa paineessa. Jäännös hierretään isopropanolin kanssa ja muodostunut kiinteä aine kerätään, pestään metanolilla ja kuivataan. Kiinteä aine otetaan talteen metanoliin, käsitellään ekvi-molaarisella määrällä metaanisulfonihappoa ja muodostunut suola kerätään ja kuivataan ilmassa tyhjössä, saadaan puhdas 2-(2-fluorifenvvlil9-metvvli-7.8.9.10-tetrahvdropvri-doT 3.4-elΓ1.2.41triatsolof1.5-cl-pvrimidin-5(6ΗΪ oni-metaa-nisulfonaatti. sul.p. 285287°, saanto on 41 %.A mixture of N-methyl-3-cyano-4-amino-Δ3-piperidine ethyl carbamate (14.6 g), o-fluorobenzhydrazide (10.78 g), tri-n-propylamine (9.5 ml) and 2 -methoxyethanol (230 ml), stirred at reflux under nitrogen for 66 hours, cooled and concentrated to a small volume under reduced pressure. The residue is triturated with isopropanol and the solid formed is collected, washed with methanol and dried. The solid is taken up in methanol, treated with an equimolar amount of methanesulfonic acid and the salt formed is collected and air dried in vacuo to give pure 2- (2-fluorophenyl-9-methyl-7.8.9.10-tetrahydropyrrido-3,4-elΓ1.2.41-triazolo [1.5] pyrimidine-5 (6ΗΪ-on-methanesulfonate. mp 285287 °, yield 41%).

Lähtöaine valmistetaan menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1, N-metyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidiinistä, t joka valmistetaan kuten Cologne et ai. ovat esittäneet julkaisussa Bull. Soc. Chim. France, 1963. 2264-2270, saanto on 86 %.The starting material is prepared by the method described in Example 1, from N-methyl-3-cyano-4-amino-Δ3-piperidine, prepared as described by Cologne et al. have reported in Bull. Soc. Chim. France, 1963. 2264-2270, yield 86%.

i.i.

Esimerkki 14:Example 14:

( · ' 'Ί ~7 S(· '' Ί ~ 7 S

19 - >./ U J O19 -> ./ U J O

Kun esimerkissä 13 N-metyyliyhdiste korvataan N-etyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidiinin etyylikarbamaatilla saadaan 9-etvvli-2-(2-fluorifenyvli)-7.8.9.10-tetrahvdropvrido-r 3.4-elΓ1.2.41triatsolof1.5-cl-Pvrimidin-5(6H)oni-metaani-sulfonaatti. joka sulaa 284-286°:ssa, saanto on 48 %.When the N-methyl compound in Example 13 is replaced by N-ethyl-3-cyano-4-amino-β-piperidine ethyl carbamate, 9-ethyl-2- (2-fluorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydropyrido-η 3 -2,4-triazolo [1] is obtained. 5-c-pyrimidin-5 (6H) -one-methane-sulfonate. melting at 284-286 °, the yield is 48%.

Etyylikarbamaatti valmistetaan menetelmällä, joka on esitetty esimerkissä 1, N-etyyli-3-syano-4-A3-piperidiinistä, joka valmistetaan menetelmällä, jonka ovat esittäneet Cologne et ai. julkaisussa Bull. Soc. Chim. France, 1963, 2264-2270, saanto on 81 %.Ethyl carbamate is prepared by the method set forth in Example 1, from N-ethyl-3-cyano-4-Δ3-piperidine, which is prepared by the method set forth in Cologne et al. in Bull. Soc. Chim. France, 1963, 2264-2270, yield 81%.

Esimerkki 15:Example 15:

Kun esimerkin 13 N-metyyliyhdiste korvataan N-isopropyyli- 3-syano-4-amino-A3-piperidiinin etyylikarbamaatilla, saadaan 2-(2-fluorifenvvlii-9-isopropvvli-7.8.9.10-tetrahvd-ro-pvrido Γ 3.4-elf 1.2.41triatsolo Γ1.5-clpvrimidin-5-(6H)-oni-metaanisulfonaatti. sul.p. 300-303°, saanto 62 %.Substitution of the N-methyl compound of Example 13 with N-isopropyl-3-cyano-4-amino-Δ3-piperidine ethyl carbamate gives 2- (2-fluorophenyl-9-isopropyl-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido o 3,4-elf 1.2 .41-triazolo [1,5-c] pyrimidin-5- (6H) -one methanesulfonate, mp 300-303 °, 62% yield.

Lähtöaineena käytettyä etyylikarbamaattia valmistetaan N-isopropyyli-3-syano-4-amino-A3-piperidiinistä kuten esimer-·· kissä 1 kuvataan. Tämä aminoyhdiste valmistetaan N-isopro-pyyli-bis(0-syanoetyyli)-amiinista, kuten ovat esittäneet Cologne et ai., julkaisussa Bull. Soc. Chim. France, 1963. 2264-2270.The ethyl carbamate used as starting material is prepared from N-isopropyl-3-cyano-4-amino-Δ3-piperidine as described in Example 1. This amino compound is prepared from N-isopropyl-bis (O-cyanoethyl) -amine as described by Cologne et al., Bull. Soc. Chim. France, 1963. 2264-2270.

Amiini valmistetaan saattamalla isopropyyliamiini reagoimaan vedessä kahden moolin kanssa akrylonitriiliä ympäröivässä lämpötilassa yli 4 päivän ajan, saanto on melkein kvantitatiivinen. Aine uutetaan eetterillä, eetteriliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan paksuksi öljyksi. Kaikki välituotteet ovat öljyjä, eikä niiden puhdistaminen ole välttämätöntä.The amine is prepared by reacting isopropylamine in water with two moles of acrylonitrile at ambient temperature for more than 4 days, the yield being almost quantitative. The material is extracted with ether, the ether solution is dried over magnesium sulfate and concentrated to a thick oil. All intermediates are oils and it is not necessary to purify them.

Ο Λ O -7 /-Ο Λ O -7 / -

Esimerkki 16: 20Example 16: 20

Kun esimerkissä 13 N-metyyliyhdiste korvataan N-/3-fenetyy-li-3-syano-4-amino-Ä3-piperidiinin etyylikarbamaatila, saadaan 2-(2-fluorifenvvli)-9HS-fenetvvli-7.8.9.10-tetra-hvdropvridor 3.4-elΓ1.2.41triatsolor1.5-clpvrimidin-5(6H)-oni-metaanisulfonaatti. sul.p. 167-171°, saanto 38%.When the N-methyl compound in Example 13 is replaced by the ethyl carbamate state of N- [3-phenethyl-3-cyano-4-amino-β-piperidine, 2- (2-fluorophenyl) -9HS-phenethyl-7.8.9.10-tetrahydropyridine 3.4 is obtained. -elΓ1.2.41triatsolor1.5-clpvrimidin-5 (6H) -one methanesulfonate. mp 167-171 °, yield 38%.

Lähtöaineena käytetty etyylikarbamaatti valmistettiin samalla tavalla kuin etyylikarbamaatti esimerkissä 15, paitsi että isopropyyliamiini korvataan β-fenetyyliamiinilla.The ethyl carbamate used as a starting material was prepared in the same manner as the ethyl carbamate in Example 15, except that isopropylamine is replaced by β-phenethylamine.

Esimerkki 17:Example 17:

Kun esimerkissä 4 N-bentsyyliyhdisteen etyylikarbamaatti korvataan l-bentsyyli-3-amino-4-syano-2-metyyli-A3-pyrro-liinin etyylikarbamaatilla saadaan 8-bentsvvli-2-(2-fluo-rifenvvli)-7-metvvli-7.9-dihvdro-8H-Pvrrolor3.4-elf 1.2.4 T-triatsoloΓ1.5-cΊpvrimidin-5-(6H)oni. jonka sul.p. 290-293° sen jälkeen kun on kiteytetty uudestaan 2-metoksietanolis-ta, saanto on 36 %.In Example 4, when the ethyl carbamate of the N-benzyl compound is replaced by the ethyl carbamate of 1-benzyl-3-amino-4-cyano-2-methyl-β-pyrroline, 8-benzyl-2- (2-fluorophenyl) -7-methyl-7.9 -dihydro-8H-pyrrolor3.4-elf 1.2.4 T-triazolo [1,5-c] pyrimidin-5- (6H) one. whose sul.p. 290-293 ° after recrystallization from 2-methoxyethanol, the yield is 36%.

Etyylikarbamaattivälituote valmistetaan 3-amino-l-bentsyy-li-4-syano-2-metyyli-A3-pyrroliinista (Cavalla, J. Chem. Soc. 1962, 4664) kuten esimerkissä 1 esitetään.The ethyl carbamate intermediate is prepared from 3-amino-1-benzyl-4-cyano-2-methyl-β-pyrroline (Cavalla, J. Chem. Soc. 1962, 4664) as described in Example 1.

Esimerkki 18:Example 18:

Kun p-fluoribentshydratsidi esimerkissä 4 korvataan 2-kloo-ribentshydratsidilla, saadaan 9-bentswli-2(2-kloorifenvv-li)-7.8.9.10-tetrahvdropvrido Γ3.4-βΊΓ1.2,41triatsolo Γ1.5-clPvrimidin-5(6ΗΪ-oni. Se puhdistetaan muuttamalla metaa-nisulfonaattisuolaksi metanolissa, sul.p. 295-296°, kokonaissaanto 36 %.Substitution of p-fluorobenzhydrazide in Example 4 with 2-chlorobenzhydrazide gives 9-benzyl-2- (2-chlorophenyl) -7.8.9.10-tetrahydropyrido Γ3.4-βΊΓ1.2,41-triazolo Γ1.5-clPyrimidine-5 (6ΗΪ It is purified by conversion to the methanesulfonate salt in methanol, mp 295-296 °, total yield 36%.

Esimerkki 19: •Λ ”> *·\ 7 /" 21 ' ν' O ΟExample 19: • Λ ”> * · \ 7 /" 21 'ν' O Ο

Kun p-fluoribentshydratsidi esimerkissä 4 korvataan piko-liinihappohydratsidilla, saadaan 9-bentswli-2-(2-pvrid-vvli)-7.8.9.10-tetrahvdropvrido r3.4-elΓ1.2.41triatsolo-Γ1.5-clpyrimidin-5(6ΗΪ-oni ja se puhdistetaan metaanisul-fonaattisuolana, sul.p. 290-291°, kokonaissaanto 28 %.Substitution of p-fluorobenzhydrazide in Example 4 with picolinic acid hydrazide gives 9-benzyl-2- (2-pyridyl) -7.8.9.10-tetrahydropyrido r3.4-elΓ1.2.41 triazolo-Γ1.5-clpyrimidin-5 (6ΗΪ- oni and is purified as the methanesulfonate salt, mp 290-291 °, total yield 28%.

Esimerkki 20:Example 20:

Kun p-fluoribentshydratsidi esimerkissä 4 korvataan pyrro-li-2-karboksyylihappohydratsidilla, saadaan 9-bentsvvli- 2-f2-pyrrolvvli)-7,8,9.10-tetrahvdropvridof 3,4-e Hl,2,4]-triatsoloT1.5-elPvrimidin-5(6ΗΪ-oni ja puhdistetaan tritu-roimalla metanolissa, suodatetaan ja kuivataan alipaineessa. Vapaa emäs, sul.p. 297-298°, saadaan 55 %:n saannolla.Substitution of p-fluorobenzhydrazide in Example 4 with pyrrole-2-carboxylic acid hydrazide gives 9-benzyl-2- (2-pyrrolidinyl) -7,8,9,10-tetrahydropyrido [3,4-e] -1H-2,4,4-triazolo [1,5- elPyrimidin-5 (6β-one and purified by trituration in methanol, filtered and dried under reduced pressure. The free base, mp 297-298 °, is obtained in 55% yield.

Claims (3)

1. Menetelmä bentsodiatsepiinireseptoriagonisteina/antago-nisteina käyttökelpoisten 2-aryyli-tetrahydro(pyrido- ja pyrrolo)[e][l,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidonien valmistamiseksi, joilla on kaava (Ia) N-/’ /VvN R_Nn jT I (Ia), . O H sen tautomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A on -CH2_CH2~ tai >CH-CH3, R on C1-C4-alkyyli, bentsyyli, 2-fenetyyli, bentsoyyli, anilinokarbonyyli, etoksikarbonyyli tai fenyyliasetyyli ja on fenyyli, halogeenifenyyli, furyyli, pyridyyli tai pyrrolyyli, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste R-N' JC (n)’ ;;; NHC (=0)0-alempialkyyli jossa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen hydratsidin kanssa (,Π)· jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa hydrolysoidaan saatu yhdiste, jossa R tarkoittaa etoksi- , Λ Λ <Λ "Λ / Ο ό υ ο ο karbonyyliä, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa vetyä, ja sen jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan haluttaessa reagoimaan bentsoyyliklori-din, fenyyliasetyylikloridin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on bentsoyyli, fenyyliasetyyli tai anilino-karbonyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.A process for the preparation of 2-aryl-tetrahydro (pyrido and pyrrolo) [e] [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidones of formula (Ia) useful as benzodiazepine receptor agonists / antagonists '/ VvN R_Nn jT I (Ia),. OH for the preparation of its tautomers and pharmaceutically acceptable acid addition salts, wherein A is -CH 2 -CH 2 - or> CH-CH 3, R is C 1 -C 4 alkyl, benzyl, 2-phenethyl, benzoyl, anilinocarbonyl, ethoxycarbonyl or phenylacetyl and is phenyl, halophenyl , furyl, pyridyl or pyrrolyl, characterized in that the compound of formula (II) RN 'JC (n)'; NHC (= O) O-lower alkyl wherein R and A have the same meaning as above, to react with a hydrazide of formula (III) (, Π) · having the same meaning as above, and if desired hydrolyzing the obtained compound in which R represents ethoxy, Λ Λ <Λ "Λ / Ο ό υ ο ο carbonyl, to the corresponding compound of formula I wherein R represents hydrogen, and then, if desired, is reacted with benzoyl chloride, phenylacetyl chloride or phenyl isocyanate to give the corresponding compound of formula I wherein R is benzoyl, phenylacetyl or anilino-carbonyl, and if desired the resulting salt is converted into the free compound and / or the resulting free compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9-bentsyyli-2-fenyyli-7,8,9, 10-tetrahydropyrido[3,4-e][1,2,4]triatsolo[l,5-c]pyrimidin-5(6H)-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.Process according to Claim 1, characterized in that 9-benzyl-2-phenyl-7,8,9,10-tetrahydropyrido [3,4-e] [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one or pharmaceutically acceptable salts thereof. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9-bentsyyli-2-(3-fluorifenyy-li)-7,8,9,10-tetrahydropyrido((3,4-e][l,2,4]triatsolo[1,5- c]pyrimidin-5(6H)-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. • ' - Patentkrav:Process according to Claim 1, characterized in that 9-benzyl-2- (3-fluorophenyl) -7,8,9,10-tetrahydropyrido (3,4-e] [1,2-e] is prepared , 4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5 (6H) -one or pharmaceutically acceptable salts thereof.