FI87200C - FORM OF THERAPEUTIC FREQUENCY ACTIVATION 6-ALKYL-2-AMINOALKYL-4-PHENYL-1,4-DIHYDROPYRIDINE-3,5-DICARBOXYLATHER - Google Patents

Description

1 872001 87200

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-alkyyli-2-aminoal-kyyli-4-fenyyli-l, 4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti-johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien heterosyk- listen johdannaisten valmistamiseksi, joilla on vaikutusta kalsiumionien membraanin läpivirtaukseen sydänlihaksen ja sileiden lihasten soluihin.This invention relates to a process for the preparation of novel heterocyclic derivatives which have an effect on the membrane flow of calcium ions into the heart muscle. and smooth muscle cells.

Solunsisäisten kalsiumionien merkitys sydänlihaksen 10 ja sileiden lihasten supistussysteemin säätelyssä on hyvin tunnettua. On esitetty, että yhdisteet, jotka rajoittavat solunsisäistä kalsiumionikonsentraatiota estämällä tai vähentämällä kalsiumionien membraanin läpi tapahtuvaa virtausta sydänlihaksen ja sileiden lihasten supistussystee-15 min soluihin, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydän-ve-risuonisairauksia.The role of intracellular calcium ions in the regulation of the myocardium 10 and smooth muscle contraction system is well known. It has been shown that compounds that limit intracellular calcium ion concentration by preventing or reducing the flow of calcium ions across the membrane into myocardial and smooth muscle contraction system-15 min cells are useful in the treatment of cardiovascular diseases.

GB-patenttijulkaisusta 1 585 978 tunnetaan 2-amino-alkyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaisia, joiden 1-, 3-, 4-, 5- ja 6-asemissa on suuri joukko erilaisia substitu-20 entteja. 4-aseman substituentti voi olla fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla. Tässä GB-patenttijulkaisussa ei kuitenkaan esitetä, että substituoitu fenyyliryhmä voisi olla kanelihappo tai sen esteri.GB-A-1,585,978 discloses 2-aminoalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives having a wide variety of substituents at the 1-, 3-, 4-, 5- and 6-positions. The 4-position substituent may be a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents. However, this GB patent does not disclose that the substituted phenyl group could be cinnamic acid or an ester thereof.

25 FI-patenttihakemusjulkaisusta 85 3206 tunnetaan 4- fenyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaisia, joissa 4-fenyy-liryhmä on substituoitu orto-asemassa ryhmällä -CH=CHC02R5 ja 1,4-dihydropyridiinirenkaan 2- ja 6-asemissa on molemmissa C1.4-alkyyliryhmät.FI patent application 85 3206 discloses 4-phenyl-1,4-dihydropyridine derivatives in which the 4-phenyl group is substituted in the ortho position by -CH = CHCO 2 R 5 and the 2- and 6-positions of the 1,4-dihydropyridine ring are both C 1-4 alkyl groups.

30 Nyt on löydetty uusi yhdisteryhmä, joka pienentää solunsisäistä kalsiumionikonsentraatiota rajoittamalla membraanin läpi tapahtuvaa kalsiumionivirtausta ja joka siten voi olla käyttökelpoinen hoidettaessa sydän-verisuo-nisairauksia, kuten korkeaa verenpainetta, sydänkouristus-35 ta, sydänlihaksen verettömyyttä, verentungosta aiheuttavaa 2 87200 sydänvikaa, sekä aivojen verisuoni- ja perifeerisiä tauteja. Tällaiset yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia myös hoidettaessa sairauksia, joihin liittyy palautuva ilmateiden tukkeutuminen, kuten astmaa ja kroonista keuhkoputken-5 tulehdusta.A new class of compounds has now been discovered which reduces intracellular calcium ion concentration by limiting membrane calcium ion flow and thus may be useful in the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, myocardial infarction and myocardial infarction 2, myocardial infarction and peripheral diseases. Such compounds may also be useful in the treatment of diseases associated with reversible airway obstruction, such as asthma and chronic bronchitis.

Siten keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten 6-alkyyli-2-aminoalkyyli-4-fenyyli-l,4-dihyd-ropyridiini-3,5-dikarboksylaattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10 //\ • ·Thus, the invention relates to a process for the preparation of therapeutically active 6-alkyl-2-aminoalkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives of formula 10.

I III II

\\ A Ϊ7 CH=CC02Rs (X) 15 M!cx /x /°2«3 • · II II • · / \ /. \ R5 N AlkNRjR,\\ A Ϊ7 CH = CC02Rs (X) 15 M! Cx / x / ° 2 «3 • · II II • · / \ /. \ R5 N AlkNRjR,

HB

20 jossa R^ on vety tai C14-alkyyli, on vety tai 4~ alkyyli, Alk on metyleeni- tai etyleeniryhmä; R^ ja R^ ovat suoraketjuisia C^^-alkyyliryhmiä; R^ on ^-alkyy-li; Rg on C^^-alkyyli ja R7 on vetyatomi tai C^g-alkyy-25 li; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Alk on metyleeni, yhdiste, jolla on kaava 30Wherein R 1 is hydrogen or C 14 alkyl, is hydrogen or 4-alkyl, Alk is a methylene or ethylene group; R 1 and R 2 are straight chain C 1-4 alkyl groups; R 1 is N-alkyl; R 9 is C 1-6 alkyl and R 7 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; and physiologically acceptable acid addition salts thereof, the process being characterized in that (a) for the preparation of compounds of formula I wherein Alk is methylene, a compound of formula 30

/A/ A

I III II

\\ A Ϊ7 ch=cco2r6 (II) 35 R„02Cx ^ ;C0 2R 3 • ♦ II II ♦ · / \ / \ r5 [j ch2x 3 87200 jossa X on poistuva ryhmä ja R^ - R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin R^R2N** kanssa, jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden trans-isomeerien val-5 mistamiseksi, joissa R^ ja/tai R2 eivät ole vetyjä, yhdiste, jolla on kaava\\ A Ϊ7 ch = cco2r6 (II) 35 R „02Cx ^; C0 2R 3 • ♦ II II ♦ · / \ / \ r5 [j ch2x 3 87200 where X is a leaving group and R ^ - R ^ have the same meaning as above , is reacted with an amine R 1, R 2 N **, wherein R 1 and R 2 are as defined above, or (b) to prepare trans isomers of compounds of formula I in which R 1 and / or R 2 are not hydrogen, a compound having the formula

/A/ A

[ ,i[, i

10 ^ / N10 ^ / N

Hai (IV) R'0jC\ / \ /C02R3Hai (IV) R'0jC \ / \ / CO2R3

Il IIIl II

• · n / V / \ 15 RS [{ AlkNR1R2 jossa R^ - Rg merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan akryyliesterin Cl^^R^CC^Rg kanssa, jolloin ja merkitsevät samaa 20 kuin edellä, palladiumsuolan tai orgaanisen hapon läsnäollessa; tai (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Alk on etyleeni, yhdiste, jolla on kaava• · n / V / \ 15 RS [{AlkNR1R2 wherein R1 - R8 are as defined above and Hal is bromine or iodine, is reacted with an acrylic ester Cl2 - R4 - CC2Rg, where and denote the same as above, the palladium salt or in the presence of an organic acid; or (c) for the preparation of compounds of formula I wherein Alk is ethylene, a compound of formula

/A/ A

25 i i „ \\ /'\ Ί7 CH = CC0 2R $ R4°2C\ A /C°2R3 Y Y (III)25 i i „\\ / '\ Ί7 CH = CC0 2R $ R4 ° 2C \ A / C ° 2R3 Y Y (III)

30 II II30 II II

• · / \ / \• · / \ / \

Rs N CH3 jossa Rg - R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin I^^NH tai sen suolan ja formaldehydin 35 kanssa; tai 4 8 7 2 00 (d) esteröidään kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Rg on vety, vastaava happo; (e) yhdiste, jolla on kaava /Λ 5 i i • · \\ / \R 5 N CH 3 wherein R 8 - R 2 are as defined above is reacted with amine 1 H 2 NH or a salt thereof and formaldehyde 35; or 4 8 7 2 00 (d) esterifying a corresponding acid of a compound of formula I wherein R 9 is hydrogen; (e) a compound of the formula / Λ 5 i i • · \\ / \

- CHO- CHO

R"°!C\ /\ /C°2R5 <V> 10 II , Il • · n / \ / \R "°! C \ / \ / C ° 2R5 <V> 10 II, Il • · n / \ / \

R5 n AlkNR >R 2 HR 5 is AlkNR> R 2 H

jossa - R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyylifosforaanin Ph3P=CR7C02Rg kanssa, 15 jolloin Rg ja R? merkitsevät samaa kuin edellä; tai (f) yhdiste, jolla on kaava A p ! il I7 20 \ /.-CH=C-C02R6 •wherein - R 1 is as defined above is reacted with triphenylphosphorane Ph 3 P = CR 7 CO 2 R 8, wherein R 8 and R 7 are as defined above. mean the same as above; or (f) a compound of formula A p! il I7 20 \ /.-CH=C-CO2R6 •

Rj,02C. , CHRj, 02C. , CH

H 2 \ // (X)H 2 \ // (X)

CC

Λ 25 R5 0 jossa R4, R5, Rg ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan diaminoesterin kanssa, jolla on kaava 30 /CO2R 3 CH (XVII)Λ 25 R 50 wherein R 4, R 5, R 8 and R 7 are as defined above is reacted with a diaminoester of formula 30 / CO 2 R 3 CH (XVII)

IIII

CC

/ \ H2N (CH 2) NR 1R o n 5 87200 jossa R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä tai ne voidaan muuttaa tällaisiksi ryhmiksi; tai (g) kaavan I mukaisen yhdisteen cis-isomeerin valmistamiseksi liuosta, jossa on vastaavaa kaavan I mukaista trans- 5 isomeeriä, säteilytetään; taiH 2 N (CH 2) NR 1 R 5 is 5 87200 wherein R 1, R 2 and R 2 are as defined above or can be converted to such groups; or (g) to prepare a cis isomer of a compound of formula I, irradiating a solution of the corresponding trans isomer of formula I; or

(h) erillisten S- ja/tai R-enantiomeerien valmistamiseksi kaavan I mukaisille yhdisteille, kaavan I mukaisen yhdisteen sopiva cis- tai trans-isomeeri erotetaan käyttämällä optisesti aktiivista happoa; ja haluttaessa saatu kaavan I(h) for the preparation of separate S and / or R enantiomers for compounds of formula I, the appropriate cis or trans isomer of a compound of formula I is separated using an optically active acid; and, if desired, the formula I obtained

10 mukainen yhdiste tai sen suola muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.The compound according to 10 or a salt thereof is converted into a physiologically acceptable salt.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla usempia isomeerisia ja/tai enantiomeerisia muotoja ja keksintöön kuuluvat kaikki tällaiset isomeerit, enantiomeerit ja nii-15 den seokset.The compounds of formula I may exist in several isomeric and / or enantiomeric forms and the invention includes all such isomers, enantiomers and mixtures thereof.

Termi "alkyyli" ryhmänä tarkoittaa, että ryhmä on suora tai haaroittunut.The term "alkyl" as a group means that the group is straight or branched.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden erityisen käyttökelpoisia fysiologisesti hyväksyttäviä, epäorgaanisten ja or-20 gaanisten happojen kanssa saatuja suoloja ovat mm. vety- kloridit, vetybromidit, sulfaatit, tosylaatit, metaanisul- fonaatit, asetaatit, maleaatit, fumaraatit, formiaatit, sukkinaatit, fosfaatit, sitraatit, bentsoaatit, tartraa-tit ja dibentsoyylitartraatit. Edullisia ovat vetykloridi 25 ja vetybromidisuolat.Particularly useful physiologically acceptable salts of the compounds of the formula I with inorganic and organic acids are e.g. hydrogen chlorides, hydrobromides, sulphates, tosylates, methanesulphonates, acetates, maleates, fumarates, formates, succinates, phosphates, citrates, benzoates, tartrates and dibenzoyl tartrates. Hydrochloride and hydrobromide salts are preferred.

Ryhmä -CH=CR7C02R6 kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla cis- tai trans-konfiguraatiossa. Edullisia ovat yhdisteet, joissa vetyatomi ja ryhmä R7 ovat trans-konfiguraatiossa toisiinsa nähden, ja niihin viitataan tästä läh-30 tien trans-isomeereina.The group -CH = CR7CO2R6 in the compounds of formula I may be in the cis or trans configuration. Preferred are compounds in which the hydrogen atom and the group R7 are in the trans configuration relative to each other, and are referred to herein as upstream trans isomers.

Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi asemassa 4 dihydropyridiiniren-kaassa, ja kaava I käsittää sen molemmat enantiomeerit sekä niiden seokset. Kaksi erillistä enantiomeeria voidaan 35 esittää kaavojen Ia ja Ib avulla, ja kaavan Ib mukainen 6 87200 enantiomeeri, johon tästä lähtien viitataan S-enantiomee-rina, on edullinen. Kaavan Ia mukainen enantiomeeri esitetään tästä lähtien R-enantiomeerina.The compounds of the invention have an asymmetric carbon atom at position 4 in the dihydropyridine ring, and Formula I comprises both enantiomers thereof and mixtures thereof. The two separate enantiomers can be represented by formulas Ia and Ib, and the 6 87200 enantiomer of formula Ib, hereinafter referred to as the S enantiomer, is preferred. The enantiomer of formula Ia is hereinafter referred to as the R enantiomer.

5 · R 7 R 7 · // \ 17 0 D n 17 // \ li// 2 6 6 2 \\ T i • ·—· ·_· · \\ / \\ / | H \f 10 R-°2C\ A Z02"3 M2C\ A /c°2R|* • · · · il n su • t · · R/ \cH2) NR,R2 R1R2N(CH2) 1 \/ \ _ 5 H z n 1 ^ 1 z ^ n H 5 15 (Ia) (Ib)5 · R 7 R 7 · // \ 17 0 D n 17 // \ li // 2 6 6 2 \\ T i • · - · · _ · · \\ / \\ / | H \ f 10 R- ° 2C \ A Z02 "3 M2C \ A / c ° 2R | * • · · · il n su • t · · R / \ cH2) NR, R2 R1R2N (CH2) 1 \ / \ _ 5 H zn 1 ^ 1 z ^ n H 5 15 (Ia) (Ib)

Edullinen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden luokka muodostuu niistä kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R3R2N on amino-, metyyliamino-, etyyli-20 amino-, isopropyyliamino- tai dimetyyliaminoryhmä, Alk on etyleeniketju tai vielä edullisemmin metyleeniryhmä, R3 ja R4 ovat riippumattomasti metyyli tai etyyli, edullisesti etyyli, R5 on metyyli, R6 on C2_9-alkyyli, esimerkiksi etyy-lipropyyli, isopropyyli, tertiaarinen butyyli, pentyyli 25 tai oktyyli, ja R7 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryh-mä.A preferred class of compounds according to the invention consists of those compounds of formula I in which R 3 R 2 N is an amino, methylamino, ethyl-amino, isopropylamino or dimethylamino group, Alk is an ethylene chain or even more preferably a methylene group, R 3 and R 4 are independently methyl or ethyl, preferably ethyl, R5 is methyl, R6 is C2-9 alkyl, for example ethylpropyl, isopropyl, tertiary butyl, pentyl or octyl, and R7 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group.

Edelleen edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden luokan muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa RxR2N on metyyliamino-, isopropyyliamino- tai dimetyyliami-30 noryhmä, Alk on metyleeniketju, R3 ja R4 ovat kumpikin etyyliryhmiä, R5 on metyyli ja R6 on isopropyyli ja erityisemmin tert-butyyliryhmä, kun R7 on vety, tai R6 on C2.6-alkyyliryhmä, edullisesti etyyli-, isopropyyli-, propyy-li-, tert-butyyli- tai pentyy1iryhmä ja Rv on metyyli- tai 3 5 e tyy1i ryhmä.A further preferred class of compounds of formula I are those compounds of formula I wherein RxR2N is methylamino, isopropylamino or dimethylamino, Alk is methylene chain, R3 and R4 are each ethyl, R5 is methyl and R6 is isopropyl and more particularly tert- a butyl group when R7 is hydrogen, or R6 is a C2-6 alkyl group, preferably an ethyl, isopropyl, propyl, tert-butyl or pentyl group, and Rv is a methyl or 3E ethyl group.

7 872007 87200

Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli )fenyyli- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteri 5 ja erityisemmin sen trans-(E)-isomeeri ja S-enantiomeerit ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.Particularly preferred compounds of the invention are 2-dimethylaminomethyl-6-methyl-4- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5 -dicarboxylic acid diethyl ester 5 and more particularly its trans- (E) -isomer and S-enantiomers and their physiologically acceptable salts.

Keksinnön mukaista menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin. Välituotteissa, joita jäljempänä esitetään, 10 Rx - R7 ja Alk ovat edellä kaavan I mukaisille yhdisteille esitetyissä merkityksissä tai ovat sellaisia ryhmiä suojattuina muotoina, ellei toisin ole esitetty.The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is described in more detail below. In the intermediates set forth below, Rx to R7 and Alk are as defined above for the compounds of formula I or are such groups in protected form, unless otherwise indicated.

Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio suoritetaan edullisesti aproottisessa liuottimessa, kuten halo-15 geenihiilivedyssä, esim. kloroformissa, dikloorimetaanissa tai 1,1,1-trikloorietaanissa, ja lämpötilassa -20 - +20 °C, edullisemmin alle 0 °C:ssa. Reaktio voidaan suorittaa hyvin myös lisäemäksen läsnäollessa, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa.The reaction according to process variant a) is preferably carried out in an aprotic solvent such as a halogenated hydrocarbon, e.g. chloroform, dichloromethane or 1,1,1-trichloroethane, and at a temperature of -20 to + 20 ° C, more preferably below 0 ° C. The reaction can also be carried out well in the presence of an additional base, for example in the presence of pyridine.

20 Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan edulli sesti paikan päällä kaavan lii mukaisista yhdisteistä.The compounds of formula II are preferably prepared in situ from the compounds of formula lii.

Näin kaavan III mukainen yhdiste voidaan käsitellä sopivalla halogenoivalla aineella, kuten kloorilla, bromilla, N-kloorisukkinimidillä tai N-bromisukkinimidillä 25 tai edullisesti pyridiinivetybromidiperbromidilla. Haloge- nointireaktio voidaan edullisesti suorittaa sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten kloroformissa tai edullisesti dikloorimetaanissa, lämpötilassa -20 - +40 °C, edullisesti -15 - +20 °C. Kaavan II mukaisia yhdisteitä, 30 joissa X on jodi, voidaan valmistaa ioninvaihdolla vastaavasta bromidista.Thus, a compound of formula III may be treated with a suitable halogenating agent such as chlorine, bromine, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide or preferably pyridine hydrobromide perbromide. The halogenation reaction can preferably be carried out in a suitable aprotic solvent such as chloroform or preferably dichloromethane at a temperature of -20 to + 40 ° C, preferably -15 to + 20 ° C. Compounds of formula II wherein X is iodine can be prepared by ion exchange from the corresponding bromide.

Menetelmävaihtoehdon b) mukainen reaktio tapahtuu, kun läsnä on katalyyttinen määrä palladiumsuolaa, kuten palladiumasetaattia, ja sopivaa orgaanista emästä, kuten 35 trialkyyliamiinia, esimerkiksi trietyyliamiinia tai tri- 8 87200 n-butyyliamiinia. Reaktio suoritetaan edullisesti myös triaryylifosfiinin, kuten tri-o-tolyylifosfiinin tai tri-fenyylifosfiinin läsnäollessa.The reaction according to process variant b) takes place in the presence of a catalytic amount of a palladium salt such as palladium acetate and a suitable organic base such as a trialkylamine, for example triethylamine or tri-87200 n-butylamine. The reaction is preferably also carried out in the presence of a triarylphosphine such as tri-o-tolylphosphine or triphenylphosphine.

Reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuotti-5 messa, kuten ksyleenissä tai tert-butyyliasetaatissa, tai edullisemmin dimetyyliasetamidissa, dimetyyliformamidissa tai liuottimien seoksessa, kuten ksyleeni/dimetyyliform-amidissa, edullisesti samalla kuumentaen. Reaktioseos kuumennetaan edullisesti lämpötila-alueella 60 - 150 °C, edul-10 lisemmin 80 - 110 °C:seen.The reaction is preferably carried out in a suitable solvent such as xylene or tert-butyl acetate, or more preferably dimethylacetamide, dimethylformamide or a mixture of solvents such as xylene / dimethylformamide, preferably with heating. The reaction mixture is preferably heated to a temperature in the range of 60 to 150 ° C, more preferably 80 to 110 ° C.

Menetelmävaihtoehdon c) mukainen reaktio voidaan suorittaa saattamalla amiinin vesiliuos reagoimaan formaldehydin vesiliuoksen kanssa ja kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa sopivassa liuottimessa, kuten jääetikassa, 15 samalla kuumentaen edullisesti lämpötila-alueella 80 - 100 °C. Vaihtoehtoisesti, mikäli amiinia käytetään vetykloridi-suolan muodossa, reaktio voidaan suorittaa käyttäen liuottimena alkanolia, kuten etanolia, kloorivetyhapon läsnäollessa samalla refluksoiden.The reaction according to process variant c) can be carried out by reacting an aqueous solution of the amine with an aqueous solution of formaldehyde and a compound of formula III in a suitable solvent such as glacial acetic acid, while preferably heating at a temperature in the range of 80 to 100 ° C. Alternatively, if the amine is used in the form of a hydrochloride salt, the reaction may be carried out using an alkanol such as ethanol as a solvent in the presence of hydrochloric acid while refluxing.

20 Menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti tämän kaavan I20 According to method variant d) of this formula I

mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R6 on vety, alkylointlaineella R6X, jossa R6 on edellä kaavassa I määritelty ja X on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai mesylaatti. Reaktio 25 suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa, kuten alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa, polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksi-dissa, valinnaisesti samalla kuumentaen. Siten reaktio 30 voidaan suorittaa lämpötilassa 10 - 100 °C.Compounds of formula I may be prepared by treating a compound of formula I wherein R 6 is hydrogen with an alkylating agent R 6 X wherein R 6 is as defined above in formula I and X is a leaving group such as halogen or mesylate. Reaction 25 is preferably carried out in the presence of a base, such as an alkali or alkaline earth metal carbonate, e.g. potassium carbonate, in a polar aprotic solvent, such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide, optionally with heating. Thus, the reaction 30 can be carried out at a temperature of 10 to 100 ° C.

Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R6 on vety, voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 on tertiaarinen butyyliryhmä. Hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen vetybromidia etikkahapossa liuot-35 timen, kuten dikloorimetaanin, läsnäollessa. Reaktio suo- 9 87200 ritetaan edullisesti matalassa lämpötilassa, esimerkiksi -78 - 35 °C:ssa.Compounds of formula I wherein R 6 is hydrogen may be prepared by hydrolysis of a compound of formula I wherein R 6 is a tertiary butyl group. The hydrolysis can be performed using hydrogen bromide in acetic acid in the presence of a solvent such as dichloromethane. The reaction is preferably carried out at a low temperature, for example -78 to 35 ° C.

Karboksyylihapot, joita ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R6 on vety, ovat uusia yhdisteitä ja ne 5 ovat käyttökelpoisia kemiallisia välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä.Carboxylic acids, which are compounds of formula I wherein R 6 is hydrogen, are novel compounds and are useful as chemical intermediates in the preparation of compounds of formula I.

Menetelmävaihtoehdon g) mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä -CH=CR7C02R6 on cis-konfiguraa-tiossa, voidaan valmistaa säteilyttämällä vastaavaa transit) isomeeriä. Siten, kun trans-isomeerin liuos dikloorimetaa-nissa typpi-ilmakehässä saatetaan alttiiksi päivänvalolle, saadaan cis- ja trans-isomeerien seos ja ne voidaan erottaa toisistaan tavallisilla menetelmillä, kuten fraktioki-teytyksellä ja/tai kromatografiällä.According to process variant g), compounds of formula I in which the group -CH = CR 7 CO 2 R 6 is in the cis configuration can be prepared by irradiation of the corresponding transit isomer. Thus, when a solution of the trans isomer in dichloromethane under a nitrogen atmosphere is exposed to daylight, a mixture of cis and trans isomers is obtained and can be separated by conventional methods such as fractional crystallization and / or chromatography.

15 Menetelmävaihtoehdon e) mukaisesti kaavan I mukai sia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiolla fosforaanin Ph3P=CR7C02R6 kanssa sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa tai tolueenissa. Reaktio suoritetaan edullisesti 20 kuumentaen esimerkiksi 40 - 120 °C:seen, edullisesti ref-luksoiden.According to process variant e), compounds of formula I can be prepared by reacting a compound of formula IV with phosphorane Ph3P = CR7CO2R6 in a suitable solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or toluene. The reaction is preferably carried out under heating to, for example, 40 to 120 ° C, preferably at reflux.

/\ / XX· 1 1-CH0 · «-CHCORe^ ./ \ / XX · 1 1-CH0 · «-CHCORe ^.

\ // / \\ 1 I · t\ // / \\ 1 I · t

Ri»02C /'x /0 2« 3 R-°2Cx /C°2R3 //LcH(0R8)2 I* : ! i 30 /V / \ / \ CH0Ri »02C / 'x / 0 2« 3 R- ° 2Cx / C ° 2R3 // LcH (0R8) 2 I *:! i 30 / V / \ / \ CH0

r/ N AlkNR ^R 2 RS JJ AlkNRlR2 Hr / N AlkNR ^ R 2 RS JJ AlkNR1R2 H

(VI) (VII) (VIII) 10 87200 Välituote V voidaan valmistaa vesipitoisella happo-hydrolyysillä vastaavasta asetaalista VII, jossa R8 on al-kyyliryhmä.(VI) (VII) (VIII) 10 87200 Intermediate V can be prepared by aqueous acid hydrolysis from the corresponding acetal VII wherein R 8 is an alkyl group.

Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan valmistaa alde-5 hydistä VIII reaktiolla kaavan XI ja/tai XII mukaisen yhdisteen kanssa olosuhteissa, jotka on kuvattu kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiselle välituotteesta XI. Välituote VIII voidaan valmistaa bromibentseenijohdannaisesta IX reaktiolla butyylilitiumin kanssa liuottimessa ja 10 sen jälkeen lisäämällä dimetyyliformamidia.The compound of formula VII can be prepared from the alde-5 hydride VIII by reaction with a compound of formula XI and / or XII under the conditions described for the preparation of compounds of formula III from intermediate XI. Intermediate VIII can be prepared from the bromobenzene derivative IX by reaction with butyllithium in a solvent followed by the addition of dimethylformamide.

//* \ (°R 8) 2 • · I i *\\ /*\ (IX) 15 ’ Br// * \ (° R 8) 2 • · I i * \\ / * \ (IX) 15 'Br

Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla a,β-tyydyttymätön ketoni IX reagoimaan amino-esterin X kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten alkanolissa, esimerkiksi etanolissa tai iso-20 propanolissa, ja edullisesti kuumentaen esimerkiksi 40 -150 °C:seen.Compounds of formula III may be prepared by reacting α, β-unsaturated ketone IX with amino ester X. The reaction is preferably carried out in a solvent such as an alkanol, for example ethanol or iso-propanol, and preferably with heating to, for example, 40 to 150 ° C.

AA

• | Ij7 CHC0 2R 3 //«-CH = cco2R6 h2n-c^ 25 J CH3 7/ch /c\\ (X) (XI) R5 0 30 a,β-tyydyttymätön ketoni X voidaan valmistaa saat tamalla aldehydi XII reagoimaan ketoesterin XIII kanssa liuottimessa, kuten alkanolissa, esimerkiksi etanolissa tai isopropanolissa, edullisesti kuumentaen. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti katalyytin, kuten piperidiiniase-35 taatin, läsnäollessa.• | Ij7 CHCO 2 R 3 // «- CH = cco 2 R 6 h 2n-c in a solvent such as an alkanol, for example ethanol or isopropanol, preferably with heating. This reaction is preferably carried out in the presence of a catalyst such as piperidine acetate.

il 87200 //’\ /ch2co2r4 \ Λ F7 o//C\^il 87200 // '\ / ch2co2r4 \ Λ F7 o // C \ ^

• CH = CC0 oR 6 5 I• CH = CC0 oR 6 5 I

CHOCHO

(XII) (XIII) Tämän menetelmän muunnelmassa aldehydi XI voidaan 10 saattaa reagoimaan seoksen kanssa, jossa on aminoesteri XI ja ketoesteri XIII, olosuhteissa, jotka aikaisemmin on esitetty a,β-tyydyttymättömän ketonin X reaktiolle amino-esterin XI kanssa.(XII) (XIII) In a variation of this method, aldehyde XI can be reacted with a mixture of amino ester XI and ketoester XIII under the conditions previously described for the reaction of α, β-unsaturated ketone X with amino ester XI.

Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R4 ovat 15 samoja ja R5 on metyyliryhmä, voidaan valmistaa saattamalla aldehydi XII reagoimaan aminoesterin XI kanssa sopivan happokatalyytin läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista happo-katalyyteistä ovat orgaaniset hapot, kuten oksaalihappo, alkaanihapot, kuten etikkahappo, tai halogeenialkaaniha-20 pot, kuten trikloorietikkahappo tai trifluorietikkahappo, tai niiden pyridiinisuolat, tai sulfonihappo, kuten alkaa-nisulfonihappo, esimerkiksi metaanisulfonihappo, tai aryy-lisulfonihappo, esimerkiksi bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo, tai tetrahalogeeniboorihappo, ku-25 ten tetrafluoriboorihappo. Reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa ja edullisesti lämpötilassa -70 -+30 °C, edullisemmin -30 - +20 °C:ssa. Sopivia reaktion liuottimia ovat aproottiset liuottimet, kuten hiilivedyt, esimerkiksi heksaani tai sykloheksaani, asetonitriili tai 30 eetterit, kuten tertiaarinen butyylimetyylieetteri, diok-saani tai tetrahydrofuraani, tai proottiset liuottimet, kuten alkanoli, esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli.Compounds of formula III wherein R 3 and R 4 are the same and R 5 is a methyl group may be prepared by reacting aldehyde XII with amino ester XI in the presence of a suitable acid catalyst. Examples of suitable acid catalysts are organic acids, such as oxalic acid, alkanoic acids, such as acetic acid, or haloalkanoic acids, such as trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid, or their pyridine salts, or a sulfonic acid or sulfonic acid, for example, sulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid, or tetrahaloboronic acid such as tetrafluoroboric acid. The reaction can be carried out in the presence of a solvent and preferably at a temperature of -70 to + 30 ° C, more preferably -30 to + 20 ° C. Suitable reaction solvents are aprotic solvents, such as hydrocarbons, for example hexane or cyclohexane, acetonitrile or ethers, such as tertiary butyl methyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or protic solvents, such as alkanol, for example methanol, ethanol, propanol or isanol.

Kaavan XII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 35 saattamalla 2-halogeenibentsaldehydi, jolla on kaava i2 87200 /ΛCompounds of formula XII may be prepared by reacting 2-halobenzaldehyde of formula i2 87200 / Λ

I III II

\\ /*\ (XIV) • Hai\\ / * \ (XIV) • Hai

CHOCHO

5 jossa Hai on bromi tai jodi, reagoimaan akryyliesterin r7 i CH2=CC02R6 kanssa, olosuhteissa, jotka esitetään reaktiolle kaavan IV mukaisen yhdisteen ja akryyliesterin CH2=CC02R6 10 R7 välillä.Wherein Hal is bromine or iodine to react with the acrylic ester r 7 i CH 2 = CO 2 R 6 under the conditions set forth for the reaction between the compound of formula IV and the acrylic ester CH 2 = CO 2 R 6 R 7.

Kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös saattamalla bis-aldehydi XV reagoimaan trifenyylifos-foraanin Ph3P=CR7C02R6 kanssa liuottimessa, kuten kloorime-15 taanissa, dikloorimetaanissa tai tolueenissa.Compounds of formula XII may also be prepared by reacting bis-aldehyde XV with triphenylphosphorane Ph3P = CR7CO2R6 in a solvent such as chloromethane, dichloromethane or toluene.

/\ ί i • · \\ / \/ \ ί i • · \\ / \

• CHO• CHO

20 CHO (XV)20 CHO (XV)

Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yhdisteistä, joilla on kaava 25 // \ • ·Compounds of formula IV may be prepared from compounds of formula 25 // \ • ·

I III II

Y'h.XY'h.X

Λ /C0.R, (XVI>Λ /C0.R, (XVI>

30 II II30 II II

• · / \ / \ r5 n ch3 aminoimalla ja amino-metyloimalla käyttäen menetelmiä, jotka esitetään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista-35 mistä varten.By amination and amino-methylation of ch3 using the methods set forth for the preparation of compounds of formula I.

i3 87200i3 87200

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös menetelmävaihtoehdon f) mukaisesti α,β-tyydyttymättömän ketonin reaktiolla diaminoesterin XVII kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten alkanolissa, 5 esimerkiksi etanolissa tai isopropanolissa, ja edullisesti kuumentaen esimerkiksi 40 - 150 °C:seen.Compounds of formula I can also be prepared according to process variant f) by the reaction of an α, β-unsaturated ketone with diaminoester XVII. The reaction is preferably carried out in a solvent such as an alkanol, for example ethanol or isopropanol, and preferably with heating to, for example, 40 to 150 ° C.

/Λ/ Λ

' " R'' R

\\ /'\ I7 10 · ch = c-co2r6 r„02c ch ζΗ—co2r3\\ / '\ I7 10 · ch = c-co2r6 r „02c ch ζΗ — co2r3

C CC C

T / \ Γ H,N (CH,) -NR,R2 / \\ 2 2 n 1 2 r5 o 15 (X) (XVII)T / \ Γ H, N (CH,) -NR, R2 / \\ 2 2 n 1 2 r5 o 15 (X) (XVII)

Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rj^ ja/tai R2 ovat vetyjä, on tarpeellista käyttää kaavan XVII mukaista diaminoesteriä, jossa Rj ja R2 ovat ryhmä, 20 joka voidaan poistaa, jolloin saadaan vetyatomi. Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rx ja R2 ovat molemmat vetyjä, voidaan valmistaa käyttämällä diaminoesteriä XVII, jossa ryhmä NR1R2 on ftaali-imidoryhmä. Saatava kaavan I mukainen yhdiste, jossa RaR2N on ftaaliamidiryhmä, voidaan .25 sitten muuttaa yhdisteeksi, jossa Rx ja R2 ovat vetyjä, käsittelemällä hydratsiinilla sopivassa liuottimessa, kuten alkanolissa.In the preparation of compounds of formula I in which R 1 and / or R 2 are hydrogen, it is necessary to use a diaminoester of formula XVII in which R 1 and R 2 are a group which can be removed to give a hydrogen atom. Thus, compounds of formula I wherein R 1 and R 2 are both hydrogen may be prepared using diaminoester XVII wherein the group NR 1 R 2 is a phthalimido group. The resulting compound of formula I in which RaR2N is a phthalamide group can then be converted to a compound in which Rx and R2 are hydrogen by treatment with hydrazine in a suitable solvent such as an alkanol.

Kaavan XVI mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaavojen XI, XIII ja XIV mukaisista yhdisteistä analogi-30 sella reaktiolla reaktion kanssa, joka esitetään aikaisemmin kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi yhdisteistä XI, XII ja XIII.Intermediates of formula XVI can be prepared from compounds of formulas XI, XIII and XIV by an analogous reaction to the reaction previously described for the preparation of compounds of formula III from compounds XI, XII and XIII.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa toinen ryhmistä Rj ja R2 on vety, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaa-35 vaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa sopiva ryhmä Rt tai i4 87200 R2 on bentsyyliryhmä, sopivalla kloorlmuurahaishapon esterillä ja lopuksi hydrolysoimalla saatu karbamaattijohdannainen. Sopivia kloorimuurahaishapon estereitä ovat halo-geenietyyliklooriformiaatit, kuten trikloorietyyliformi-5 aatti, ja edullisesti tämä reaktiovaihe suoritetaan liuot-timessa, kuten hiilivedyssä, esimerkiksi tolueenissa, ja edullisesti kuumentaen. Saadun karbamaatin, esimerkiksi trikloorietyylikarbamaatin, hydrolyysi voidaan suorittaa käyttäen sinkkiä ja sopivaa happoa, kuten muurahaishappoa 10 tai etikkahappoa, ja valinnaisesti liuottimessa, kuten di-metyyliformamidissa.Compounds of formula I wherein one of R 1 and R 2 is hydrogen may be prepared by treating the corresponding compound of formula I wherein the appropriate group R 1 or R 14200 R 2 is a benzyl group with a suitable chloroformic acid ester and finally hydrolysing the resulting carbamate derivative. Suitable chloroformic acid esters include haloethyl chloroformates such as trichloroethyl formate, and preferably this reaction step is performed in a solvent such as a hydrocarbon, for example toluene, and preferably with heating. The hydrolysis of the resulting carbamate, for example trichloroethyl carbamate, can be performed using zinc and a suitable acid such as formic acid or acetic acid, and optionally in a solvent such as dimethylformamide.

Edellä kaavan I mukaisten yhdisteiden yleisessä valmistusmenetelmässä haluttu tuote voidaan saada ja/tai eristää suolamuodossa, edullisesti fysiologisesti hyväk-15 syttävän suolan muodossa. Haluttaessa voidaan tällainen suola muuttaa vastaavaksi vapaaksi kaavan I mukaiseksi emäkseksi käyttämällä tavallisia menetelmiä.In the general process for the preparation of the compounds of the formula I above, the desired product can be obtained and / or isolated in the form of a salt, preferably in the form of a physiologically acceptable salt. If desired, such a salt may be converted to the corresponding free base of formula I using conventional methods.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa saattamalla yleisen 20 kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa, etyyliasetaatissa tai alkanolissa, kuten etanolissa.Physiologically acceptable salts of the compounds of formula I can be prepared by reacting a compound of general formula I with a suitable acid in a suitable solvent such as acetone, ethyl acetate or an alkanol such as ethanol.

Kun halutaan spesifinen kaavan Ia tai Ib mukainen enantiomeeri, menetelmävaihtoehdon h) mukaisesti se voi-25 daan saada erottamalla vastaavan yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerien seoksesta tavallisia menetelmiä käyttäen. Siten eräässä esimerkissä sopivaa optisesti aktiivista happoa voidaan käyttää muodostamaan suoloja yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerien seoksen 30 kanssa. Saatava isomeeristen suolojen seos voidaan erottaa esimerkiksi fraktiotislauksella yksittäisiksi diastereo-isomeerisiksi suoloiksi, joista haluttu kaavan Ia tai Ib mukainen enantiomeeri voidaan eristää joko vapaana emäksenä tai sen muuna suolana.When a specific enantiomer of formula Ia or Ib is desired, according to process variant h) it can be obtained by separating the corresponding compound of general formula I from a mixture of enantiomers using conventional methods. Thus, in one example, a suitable optically active acid may be used to form salts with a mixture of enantiomers of a compound of general formula I. The resulting mixture of isomeric salts can be separated, for example, by fractional distillation into individual diastereoisomeric salts, from which the desired enantiomer of formula Ia or Ib can be isolated either as the free base or as another salt thereof.

15 8720015 87200

Kaavojen V, IX, XI, xm, χιν, XVI Ja xvii mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien kanssa.The compounds of formulas V, IX, XI, xm, χιν, XVI and xvii are either known compounds or can be prepared analogously to methods for preparing known compounds.

5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden kykyä rajoittaa tai estää kalsiumionien vaikutusta suonten sileiden lihasten toimintaan määritettiin käyttämällä depolarisoitua jäniksen korvavaltimoa, joka oli valmistettu Toward, R. et. ai.'in julkaisussa Br. J. Pharmacol. 75 (1982), 1 508, 10 esittämän menetelmän mukaisesti.The ability of the compounds of formula I to limit or inhibit the effect of calcium ions on vascular smooth muscle function was determined using a depolarized rabbit ear artery prepared by Toward, R. et. et al., Br. J. Pharmacol. 75 (1982), 1,508, 10.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus osoitettiin antamalla yhdistettä laskimonsisäisesti ja/tai suun kautta urospuolisille, spontaanisti korkean verenpaineen omaaville rotille.The antihypertensive effect of the compounds of formula I was demonstrated by intravenous and / or oral administration of the compound to male, spontaneously hypertensive rats.

15 Tässä kokeessa testattavaa yhdistettä annetaan joko suun kautta tai suonensisäisesti eri annospitoisuuksia ja verenpaineen muutokset mitataan. Saatujen tulosten mukaan määritetään annos, joka tarvitaan alentamaan verenpainetta 25 %, ja tähän viitataan ED25-arvona (ilmaistuna 20 mg/kg:ina). Samanaikaisesti tarkkaillaan myös sydämen sy-kintänopeutta.In this test, various doses of test compound are administered either orally or intravenously and changes in blood pressure are measured. According to the results obtained, the dose required to lower blood pressure by 25% is determined and referred to as the ED25 value (expressed as 20 mg / kg). At the same time, the heart rate is monitored.

Tässä kokeessa esillä olevan keksinnön mukaisesti saaduilla yhdisteillä, joissa R7 on vety, on erittäin merkittävä etu verrattuna FI-patenttihakemusjulkaisussa .25 85 3206 esitettyihin vastaaviin yhdisteisiin, sillä esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden ED25-ar-voilla saadaan paljon pienempi sydämen sykintänopeuden lisäys. Siten esimerkiksi edullinen tunnettu yhdiste (FI-patenttihakemusjulkaisun 85 3206 esimerkin 1 yhdiste) li-30 sää sydämen sykintänopeutta 21 % ED25-annoksellaan (0,33 mg/kg). Sen sijaan jäljempänä esitetyn esimerkin 2(b) yhdiste lisäsi sydämen sykintänopeutta vain 10 %:lla ED25-annoksellaan (0,34 mg/kg). Samoin jäljempänä esitettyjen esimerkkien 1, 2(a), 2(c) ja 4 yhdisteet lisäsivät sydämen 35 sykintänopeutta vain 13 %:lla, 10 %:lla, 10 %:lla ja vas- i6 8 7200 taavasti 13 %:lla vastaavilla ED25-annoksillaan. Havaitut vaikutuserot sydämen sykintänopeuteen osoittavat selvästi, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet aiheuttavat vähemmän ei-toivottuja sivuvaikutuksia 5 kuin tunnetut yhdisteet. Mainittujen esimerkkien yhdisteet eroavat tunnetuista yhdisteistä vain 2-aseman substituen-tin suhteen.In this experiment, the compounds obtained according to the present invention in which R7 is hydrogen have a very significant advantage over the corresponding compounds disclosed in FI patent application .25 85 3206, since the ED25 values of the compounds according to the present invention give a much smaller increase in heart rate. Thus, for example, a preferred known compound (the compound of Example 1 of FI patent application 85 3206) li-30 increases the heart rate with a dose of 21% ED25 (0.33 mg / kg). In contrast, the compound of Example 2 (b) below increased heart rate by only 10% with its ED25 dose (0.34 mg / kg). Similarly, the compounds of Examples 1, 2 (a), 2 (c) and 4 below increased the heart rate by only 13%, 10%, 10% and 13% of the corresponding ED25, respectively. dishes. The observed differences in effect on heart rate clearly indicate that the compounds of the present invention cause fewer undesirable side effects than the known compounds. The compounds of said examples differ from the known compounds only in the 2-position substituent.

Jäljempänä olevassa taulukossa esitetään saatuja ED25-arvoja esillä olevan keksinnön mukaisesti valmisteli) tuilla yhdisteillä, joissa R7 on C1.3-alkyyli, ja yhdisteille, joissa 2-aseman substituentti 1,4-dihydropyridiiniren-kaassa on metyyliryhmä. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ED25-arvot ovat kauttaaltaan pienempiä kuin vertailuyhdisteellä saadut arvot. Esimerkkien numerot 15 viittaavat jäljempänä esitettyihin esimerkkeihin.The table below shows the ED25 values obtained for the compounds prepared according to the present invention in which R7 is C1-3-alkyl and for the compounds in which the 2-position substituent on the 1,4-dihydropyridine ring is a methyl group. The ED25 values of the compounds prepared according to the invention are generally lower than the values obtained with the reference compound. Example numbers 15 refer to the examples below.

TaulukkoTable

Kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutusThe antihypertensive effect of the compounds of formula I.

20 Q20 Q

^CH^CRjCOiR* C2H,02C^ 1/COAHj CHj^ n '"''CHjR 3 H 25 _R R6_R7_ ED7^ (mg/kg) Esim, nro H C2H5 CH3 23 NHCH3 C2H5 CH3 3,3 2(d) N(CH3)2 C2H5 CH3 4,7 2(f) 30 H C2H5 C2H5 9,3 NHCH3 C2H5 C2H5 3,1 5 N(CH3)2 C2H5 C2H5 5,2 2(g) H (CH2)2CH3 CH3 13 N(CH3)2 (CH2)2CH3 CH3 2,4 2(i) 35 _ i7 87200 Näissä kokeissa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan erityisen edullinen aktiivisuusprofiili ja suhteellisen pitkä vaikutusaika.CH 2 CR 2 CO 3 R * C 2 H, O 2 Cl 2 / COAH 2 CH 2 N 3 '' '' CH 2 R 3 H 25 -R R 6 -R 7-ED 7 ^ (mg / kg) Ex, No. H C 2 H 5 CH 3 23 NHCH 3 C 2 H 5 CH 3 3.3 2 (d) N (CH3) 2 C2H5 CH3 4.7 2 (f) 30 H C2H5 C2H5 9.3 NHCH3 C2H5 C2H5 3.1 5 N (CH3) 2 C2H5 C2H5 5.2 2 (g) H (CH2) 2CH3 CH3 13 N ( CH3) 2 (CH2) 2CH3 CH3 2,4 2 (i) 35-7 87200 In these experiments, the compounds of formula I have been found to have a particularly advantageous activity profile and a relatively long duration of action.

Näin keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet 5 kiinnostavat lääkkeinä hoidettaessa korkeaa verenpainetta ja sairauksia, joille on tyypillistä palautuva ilmateiden ahtautuminen, kuten astmaa ja kroonista keuhkoputkentuleh-k dusta.The compounds 5 thus prepared according to the invention are of interest as medicaments for the treatment of hypertension and diseases characterized by reversible airway obstruction, such as asthma and chronic bronchitis.

Yhdisteet ovat mahdollisesti käyttökelpoisia myös 10 hoidettaessa sydän-verisuonisairauksia, kuten sydänkouris- tusta, sydänlihaksen verettömyyttä, verentungosta aiheuttavaa sydänvikaa, aivojen verisuonisairauksia ja perifeerisiä sairauksia.The compounds are also potentially useful in the treatment of cardiovascular diseases such as myocardial infarction, myocardial anemia, congestive heart failure, cerebrovascular diseases and peripheral diseases.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida ta-15 valliseen tapaan käytettäviksi yhden tai useampien farma seuttisten kantajien ja lisäaineiden kanssa.The compounds of formula I may be formulated in a conventional manner for use with one or more pharmaceutical carriers and excipients.

Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja sisältäviä yhdisteitä on valmistettu annosteltaviksi suun kautta, kielen alta, 20 ihon läpi, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti tai peräsuolen kautta, tai annosteltaviksi inhalaatiolla tai hengitysteiden kautta.Thus, the compounds of the formula I and / or their compounds containing the physiologically acceptable salts thereof is prepared for administration via the oral, sublingual, 20 through the skin, the gastrointestinal tract, parenteral or rectal administration, or for administration by inhalation or through the respiratory tract.

Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten voi koostumus olla esimerkiksi tabletteina, jotka voivat olla 25 päällystettyjä kalvolla tai sokerilla, kapseleita, jauhei ta, rakeita, liuoksia siirapit mukaan lukien tai suspensioita, jotka on valmistettu tavanomaisesti käyttäen hyväksyttäviä lisäaineita.For oral administration, the composition may take the form of, for example, tablets, which may be film-coated or sugar-coated, capsules, powders, granules, solutions including syrups, or suspensions conventionally formulated with acceptable excipients.

Kielen alta tapahtuvaa annostelua varten valmisteet 30 voivat olla tabletteja tai pastilleja, jotka on valmistettu tavalliseen tapaan.For sublingual administration, the preparations 30 may be tablets or lozenges formulated in conventional manner.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä annostella bolus-injektiona tai jatkuvalla infuusiolla. Valmisteet voivat olla suspensioina, 35 liuoksina tai emulsioina öljy- tai vesiväliaineissa ja ne 18 87200 voivat sisältää muita valmistusaineita, kuten suspendoi-via, stabiloivia ja/tai dispergoivia aineita.The parenteral compounds of formula I may be administered by bolus injection or continuous infusion. The preparations may be in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous media, and may contain other ingredients such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.

Ruiskeena tapahtuvaa annostelua varten nämä voivat olla yhden annoksen käsittävinä valmisteina tai useamman 5 annoksen sisältävinä valmisteina, joissa on edullisesti mukana säilytysainetta.For administration by injection, these may be in the form of a single dose preparation or in the form of a multi-dose preparation, preferably with a preservative.

Vaihtoehtoisesti voi aktiivinen aineosa ruuansulatuskanavan ulkopuolista annostelua varten olla jauheena, johon lisätään sopiva väliaine.Alternatively, for parenteral administration the active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable vehicle.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa voi teiksi tai rasvoiksi ihon läpi tapahtuvaa annostelua varten, ja peräpuikoiksi tai peräruiskeiksi peräsuolen kautta tapahtuvaa annostelua varten.10 Compounds of formula I may be prepared for administration to the terminals or through the skin creams, and suppositories, or retention enemas for administration through the rectum.

Inhalaatiolla tapahtuvaa annostelua varten kaavan I 15 mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että ne voidaan hengittää hyvin hienona aerosoli/jauhe-dispersiona.For administration by inhalation, the compounds of formula I are prepared so that they can be inhaled as a very fine aerosol / powder dispersion.

Ehdotettu kaavan I mukaisen aktiivisen yhdisteen annos ihmisellä on alueella 0,03 - 100 mg, ja se voidaan annostella yhtenä tai useampana annoksena. Tarkka käytet-20 tävä annos riippuu potilaan iästä ja tilasta ja myös annostelutavasta .The proposed dose of the active compound of the formula I in humans is in the range from 0.03 to 100 mg and can be administered in one or more doses. The exact dose to be used depends on the age and condition of the patient and also on the route of administration.

Suun kautta annosteltaessa annostellaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ihmiselle annoksena 0,3 - 40 mg päivässä. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annostellaan 25 yhdisteitä 0,01 - 2 mg, edullisemmin 0,03 - 1 mg päivässä.For oral administration, the compounds of formula I are administered to a human in a dose of 0.3 to 40 mg per day. Compound 0.01 to 2 mg, more preferably 0.03 to 1 mg per day is administered parenterally.

Inhalaatiolla tapahtuvaa annostelua varten annostellaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ihmiselle annoksena 0,1 - 10 mg päivässä.For administration by inhalation, the compounds of formula I are administered to a human in a dose of 0.1 to 10 mg per day.

Suun kautta käytettäessä annostellaan kaavan I mu-30 kaista yhdistettä kaksi kertaa, ja edullisemmin kerran päivässä.When administered orally, the compound of formula I is administered twice, and more preferably once a day.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.The following examples illustrate the invention.

Lämpötilat annetaan Celsius-asteina. Kaikissa esimerkeissä lyhenteellä TLC tarkoitetaan ohutkerroskromato-35 grafiaa käyttäen piioksidilevyjä, ellei toisin ole esitet- i9 87200 ty, ja käyttäen liuottimena asetaatti/sykloheksaani/meta-nolia (7:3:2). Pylväskromatografia suoritettiin silikagee-lillä eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaani/metanolilla (7:3:2), ellei toisin ole esitetty.Temperatures are given in degrees Celsius. In all examples, the abbreviation TLC refers to thin layer chromatography using silica plates, unless otherwise indicated, and using acetate / cyclohexane / methanol (7: 3: 2) as the solvent. Column chromatography was performed on silica gel eluting with ethyl acetate / cyclohexane / methanol (7: 3: 2) unless otherwise indicated.

5 Välituote 1 4- (2-bromifenyyli) -1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinikarboksyylihappo, dietyyliesteri Välituote 2 (E)-3-(2-formyylifenyyli)-2-propeenihappo, 1,1-di-10 metyylietyyliesteri Välituote 3 (E) -4-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-1-propen-yyli) f enyyli) -1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyri-diinidikarboksyylihappo, dietyyliesteri 15 Välituote 4 a) (E)-3-(2-formyylifenyyli)-2-metyyli-2-propeeni-happoetyy1iesteriIntermediate 1 4- (2-Bromophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinecarboxylic acid, diethyl ester Intermediate 2 (E) -3- (2-formylphenyl) -2-propenoic acid, 1, 1-di-10-methyl ethyl ester Intermediate 3 (E) -4- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-2, 6-Dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester Intermediate 4 a) (E) -3- (2-Formyl-phenyl) -2-methyl-2-propenoic acid ethyl ester

Liuos, jossa oli 2-(trifenyylifosforanyylideeni)-propaanihappoetyyliesteriä (8 g) kuivassa dikloorimetaa-20 nissa, lisättiin liuokseen, jossa oli ortoftaalialdehydiä (2,9 g) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml) 0 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja öljy otettiin talteen dietyylieette-riin. Kiinteä trifenyylifosfiinioksidi suodatettiin, pestiin eetterillä ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin :25 saatiin väritön öljy, joka eluoitiin silikageelipylväässä (dietyylieetteri/petrolieetteri, 1:1), jolloin saatiin otsikon tuotetta värittömänä öljynä (4,3 g).A solution of 2- (triphenylphosphoranylidene) propanoic acid ethyl ester (8 g) in dry dichloromethane was added to a solution of orthophthalaldehyde (2.9 g) in dry dichloromethane (10 ml) at 0 ° C. The solvent was evaporated and the oil was taken up in diethyl ether. The solid triphenylphosphine oxide was filtered, washed with ether and the solution evaporated to dryness to give a colorless oil which was eluted on a silica gel column (diethyl ether / petroleum ether, 1: 1) to give the title product as a colorless oil (4.3 g).

Samalla tavalla valmistettiin b) (E)-3-(2-formyylifenyyli)-2-metyyli-2-propeeni- 30 happo-1,1-dimetyylietyyliesteri Lähtien 2-(trifenyylifosforanyylideeni)propaanihap-po-1,1-dimetyylietyyliesteristä ja ortoftaalialdehydistä.In a similar manner b) (E) -3- (2-formylphenyl) -2-methyl-2-propenoic acid 1,1-dimethylethyl ester was prepared Starting from 2- (triphenylphosphoranylidene) propanoic acid poly-1,1-dimethylethyl ester and orthophthalaldehyde .

c) (E)-3-(2-formyylifenyyli)-2-etyyli-2-propeeni-happoetyyliesteri 35 Liuos, jossa oli 2-(trifenyylifosforanyylideeni)bu- taanihappoetyyliesteriä (5,6 g) kuivassa dikloorimetaanis- 2o 87200 sa (10 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli ortoftaalialde-hydiä (2 g) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml) 0 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja öljy otettiin talteen dietyyli-eetterillä. Kiinteä trifenyylifosfiinioksidi suodatet-5 tiin, pestiin eetterillä ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin väritön öljy, joka eluoitiin silikageeli-pylväässä (gradientti: petrolieetteri/etyyliasetaatti, 9:1 - 8:2), jolloin saatiin otsikon tuotetta värittömänä öljynä (3 g).c) (E) -3- (2-Formyl-phenyl) -2-ethyl-2-propenoic acid ethyl ester A solution of 2- (triphenylphosphoranylidene) butanoic acid ethyl ester (5.6 g) in dry dichloromethane-20o 87200 sa (10 ml) was added to a solution of orthophthalaldehyde (2 g) in dry dichloromethane (10 ml) at 0 ° C. The solvent was evaporated and the oil was taken up in diethyl ether. The solid triphenylphosphine oxide was filtered, washed with ether and the solution evaporated to dryness to give a colorless oil which was eluted on a silica gel column (gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 9: 1 to 8: 2) to give the title product as a colorless oil (3 g). .

10 Välituote 5 a) (E)-4-(2-(3-etoksi-3-okso-2-metyyli-1-propenyy- li) f enyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiini- dikarboksyylihappodietyyliesteriIntermediate 5 a) (E) -4- (2- (3-ethoxy-3-oxo-2-methyl-1-propenyl) phenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3, 5-Pyridine-dicarboxylic acid diethyl ester

Liuotettiin 3-amino-2-buteenihappoetyyliesteri 15 etikkahappoon (3 ml) ja käsiteltiin tuotteen 4a) (3 g) liuoksella etikkahapossa (5 ml) huoneen lämpötilassa. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja kaadettiin sitten veteen ja uutettiin dietyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 5-%:isella NaHC03:lla ja sitten 20 vedellä ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin saatiin keltainen öljy, joka eluoitiin kahdesti silikagee-lipylväässä (petrolieetteri/etyyliasetaatti, 7:3), jolloin saatiin keltainen kiinteä aine.3-Amino-2-butenoic acid ethyl ester was dissolved in acetic acid (3 ml) and treated with a solution of product 4a) (3 g) in acetic acid (5 ml) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 2 hours and then poured into water and extracted with diethyl acetate. The organic phase was washed with 5% NaHCO 3 and then water and dried over Na 2 SO 4. Evaporation of the solvent gave a yellow oil which was eluted twice on a silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate, 7: 3) to give a yellow solid.

Tämä aine uudelleenkiteytettiin petrolieetteri/di-25 etyylieetteristä (1:1), jolloin saatiin otsikon tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,45 g); sp. 105 -106 °C.This material was recrystallized from petroleum ether / di-ethyl ether (1: 1) to give the title product as a pale yellow solid (0.45 g); mp. 105-106 ° C.

Samalla tavalla valmistettiin b) (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyylietoksi)-3-okso-2-me- 30 tyyli-l-propenyyli)fenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dime- tyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylieste- riIn a similar manner there was prepared b) (E) -4- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-2-methyl-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-2 , 6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester

Sp. 130 -131 °C. Lähtöaineina olivat välituote 4b) ja 3-amino-2-buteenihappoetyyliesteri.Sp. 130-131 ° C. The starting materials were intermediate 4b) and 3-amino-2-butenoic acid ethyl ester.

2i 87200 c) (E)-4-(2-(3-(3-etoksi-3-okso-2-etyyli-l-propen-yyli) fenyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridii-nidikarboksyylihappodietyyliesteri2i 87200 c) (E) -4- (2- (3- (3-ethoxy-3-oxo-2-ethyl-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3 5-pyridii-nidikarboksyylihappodietyyliesteri

Liuos, jossa oli välituotetta 4c) (6 g) etanolissa 5 (50 ml), jäähdytettiin -10 °C:seen ja sitten lisättiin tri- fluorietikkahappoa (4 ml) ja sen jälkeen liuos, jossa oli 3-amino-2-buteenihappoetyyliesteriä (17 g) etanolissa (50 ml). Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin, 10 pestiin 10-%:isella HClrlla (3 x 50 ml) ja sitten vedellä ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä käyttäen silikapylvästä (petrolieetteri/dietyylieetteri-gradientti, 7:3 - 3:7), jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana 15 kiinteänä aineena; sp. 92 - 94 °C.A solution of intermediate 4c) (6 g) in ethanol 5 (50 ml) was cooled to -10 ° C and then trifluoroacetic acid (4 ml) was added followed by a solution of 3-amino-2-butenoic acid ethyl ester ( 17 g) in ethanol (50 ml). The mixture was stirred at -10 ° C for 1 h, evaporated in vacuo and the residue taken up in ethyl acetate, washed with 10% HCl (3 x 50 mL) and then water and dried over Na 2 SO 4. Evaporation of the solvent gave an oil which was purified by column chromatography using a silica column (petroleum ether / diethyl ether gradient, 7: 3 to 3: 7) to give the title product as a white solid; mp. 92-94 ° C.

Välituote 6 (E)-4-(2- (2-karboksi-l-propenyyli) fenyyli-1,4-di-hydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihap-podietyyliesteri 20 Liuokseen, jossa oli välituotetta 5b) (5 g) di- kloorimetaanissa (30 ml) -78 °C:ssa, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 33 % etikkahappo/HBr:a (15 ml) dikloori-metaanissa (30 ml). Seosta lämmitettiin sitten -30 °C:seen ja sekoitettiin -30 °C:ssa 20 minuuttia. Seos kaadettiin 25 jääveteen, lisättiin NaHC03:a (5 g) ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla, pestiin vedellä ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin petrolieetteri/etyyliasetaatis-ta (1:1), jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana kiin-30 teänä aineena (3,5 g); sp. 205 - 207 °C.Intermediate 6 (E) -4- (2- (2-Carboxy-1-propenyl) phenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester 20 To a solution of intermediate 5b ) (5 g) in dichloromethane (30 ml) at -78 ° C, a solution of 33% acetic acid / HBr (15 ml) in dichloromethane (30 ml) was added slowly. The mixture was then warmed to -30 ° C and stirred at -30 ° C for 20 minutes. The mixture was poured into ice water, NaHCO 3 (5 g) was added and the mixture was extracted with dichloromethane, washed with water and dried over Na 2 SO 4. Evaporation of the solvent gave a solid which was recrystallized from petroleum ether / ethyl acetate (1: 1) to give the title product as a white solid (3.5 g); mp. 205-207 ° C.

Välituote 7 (E) -4- (2- (3-propoksi-3-okso-2-metyyli-l-propenyy-li) fenyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiini-dikarboksyylihappodietyyliesteri 35 Sekoitettiin suspensiota, jossa oli välituotetta 6 a), propyleenibromidia ja kaliumkarbonaattia dimetyyli- 22 87200 formamidissa, huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin sitten kauttaaltaan vedellä ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin saatiin öljy, joka jauhettiin petrolin kans-5 sa ja uudelleenkiteytettiin petrolieetteristä, jolloin saatiin otsikon tuotetta; sp. 108 - 110 °C.Intermediate 7 (E) -4- (2- (3-propoxy-3-oxo-2-methyl-1-propenyl) phenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine- dicarboxylic acid diethyl ester 35 A suspension of intermediate 6 a), propylene bromide and potassium carbonate in dimethylformamide was stirred at room temperature for 6 hours. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, then washed thoroughly with water and dried over Na 2 SO 4. Evaporation of the solvent gave an oil which was triturated with petroleum and recrystallized from petroleum ether to give the title product; mp. 108-110 ° C.

Välituote 8 4- (2- f ormyylif enyyli) -1,4-dihydro-2-dimetyyliamino-metyy1i-6-metyyli-3,5-pyridi inidikarboksyy1ihappo-10 dietyyliesteriIntermediate 8 4- (2-Formyl-phenyl) -1,4-dihydro-2-dimethylamino-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid 10-diethyl ester

Pyridiinivetybromidiperbromidia (3,2 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-(2-formyylifenyyli)-l,4-dihydro- 2,6-dime tyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylieste-riä (3,15 g) ja pyridiiniä (1,3 ml) dikloorimetaanissa 15 (100 ml) 0 °C:ssa, ja sekoitettiin 0,5 tuntia. Tämän jäl keen seos jäähdytettiin -10 °C:seen, käsiteltiin dimetyyli-amiinilla (10,6 ml) ja sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen etyyliasetaatilla. Kiinteä aine suodatettiin pois ja liuos haih-20 dutettiin kuiviin, jolloin saatiin punainen öljy, joka eluoitiin silikageelipylväässä (etyyliasetaatti/petroli-eetteri/metanoii, 7:3:1), jolloin saatiin otsikon yhdis-tettä keltaisena kiinteänä aineena (petrolieetteristä) (2,3 g); sp. 115 - 120 °C. TLC (CH2Cl2/metanoli, 95:5), Rf :‘":25 - 0,38.Pyridine hydrobromide perbromide (3.2 g) was added to a solution of 4- (2-formylphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester (3.15 g) and pyridine (1 g). , 3 ml) in dichloromethane (100 ml) at 0 ° C, and stirred for 0.5 hours. The mixture was then cooled to -10 ° C, treated with dimethylamine (10.6 ml) and stirred at -10 ° C for 1 hour. The solvent was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate. The solid was filtered off and the solution evaporated to dryness to give a red oil which was eluted on a silica gel column (ethyl acetate / petroleum ether / methanol, 7: 3: 1) to give the title compound as a yellow solid (petroleum ether) (2 , 3 g); mp. 115-120 ° C. TLC (CH 2 Cl 2 / methanol, 95: 5), Rf: 25: 0.38.

Välituote 9 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-(E)-4-(2-(2-karboksietenyyli)fenyyli)-l,4-dihydro-3,5-pyridii-nidikarboksyylihappodietyyliesteri, vetybromidi . 30 Pyridiinivetybromidiperbromidi lisättiin liuokseen, jossa oli (E )-4-(2-(2-karboksietenyyli)fenyyli)-l,4-dihyd-ro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyyli-esteriä (3,5 g) ja pyridiiniä (2 ml) dikloorimetaanissa (100 ml) 0°C:ssa, ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 . . 35 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin -10 °C:seen ja siihen lisättiin hitaasti dimetyyliamiinia (10,6 ml). Seosta se- 23 8 7200 koitettiin -10 °C:ssa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen metanolilla, jolloin saatiin otsikon tuotetta kiinteänä keltaisena aineena, joka uudel-leenkiteytettiin petrolieetteri/metanolista (8:2) (2,7 g); 5 sp. 145 - 150 °C (hajoaa). TLC (CH2Cl2/metanoli, 8:2) Rf = 0,50.Intermediate 9 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- (E) -4- (2- (2-carboxyethenyl) phenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester, hydrogen bromide. Pyridine hydrobromide perbromide was added to a solution of (E) -4- (2- (2-carboxyethenyl) phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester (3.5 g). ) and pyridine (2 ml) in dichloromethane (100 ml) at 0 ° C, and stirred at the same temperature for 30 hours. . 35 minutes. The mixture was then cooled to -10 ° C and dimethylamine (10.6 mL) was added slowly. The mixture was stirred at -10 ° C for 1 hour. The solvent was evaporated and the residue taken up in methanol to give the title product as a yellow solid which was recrystallised from petroleum ether / methanol (8: 2) (2.7 g); 5 sp. 145-150 ° C (decomposes). TLC (CH 2 Cl 2 / methanol, 8: 2) Rf = 0.50.

Välituote 10 3 - amino- 4 -dime tyyl iamino- 2-buteenihappoetyy 1 ies ter iIntermediate 10 3-Amino-4-dimethylamino-2-butenoic acid ethyl ester

Pyridiinivetybromidiperbromidi (48 g) lisättiin 10 liuokseen, jossa oli etyyliasetoasetaattia (19,4 g) vedettömässä metyleenikloridissa (500 ml), huoneen lämpötilassa 20 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja lisättiin sitten tipoittain liuokseen, jossa oli dimetyyliamii-nia (48,8 g) vedettömässä metyleenikloridissa (100 ml), 15 -15 - 0 °C:ssa 1 tunnin aikana. Saatu seos jäähdytettiin -20 °C:seen ja ammoniakkia kuplitettiin seoksen läpi samalla sekoittaen 1 tunnin ajan ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio eteni loppuun, kun se jätettiin yön yli noin 5 °C:seen. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös käsi-20 teltiin eetterillä, kiinteä aine suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografialla käyttäen silikagee-liä, jolloin saatiin otsikon tuotetta (10,8 g) oranssina öljynä. TLC Rf = 0,4.Pyridine hydrobromide perbromide (48 g) was added to a solution of ethyl acetoacetate (19.4 g) in anhydrous methylene chloride (500 ml) at room temperature over 20 minutes. The mixture was stirred for 2 hours and then added dropwise to a solution of dimethylamine (48.8 g) in anhydrous methylene chloride (100 ml) at 15-15 ° C over 1 hour. The resulting mixture was cooled to -20 ° C and ammonia was bubbled through the mixture with stirring for 1 hour and 2 hours at room temperature. The reaction proceeded to completion when left overnight at about 5 ° C. The solvent was evaporated and the residue treated with ether, the solid filtered off and the solvent evaporated to give a brown oil which was purified by column chromatography on silica gel to give the title product (10.8 g) as an orange oil. TLC Rf = 0.4.

: 25 Välituote 11 a) 2-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyy-li)fenyyli)metyleeni-3-oksobutaanihappo,metyylies-teri: 25 Intermediate 11 a) 2- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) methylene-3-oxobutanoic acid, methyl ester

Liuosta, jossa oli piperidiiniä (0,11 g) ja etikka-..‘30 happoa (0,078 g) isopropanolissa (1 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 2 (5,2 g) ja metyyliasetoase-taattia (2,55 g) isopropanolissa (15 ml). Seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 1 tunti, sitten liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen eetterillä (100 ml). Liuos pes-.35 tiin 1 N HCl:lla, vedellä, kyllästetyllä bikarbonaatti-liuoksella ja sitten jälleen vedellä ja kuivattiin 24 87200A solution of piperidine (0.11 g) and acetic acid (0.078 g) in isopropanol (1 ml) was added to a solution of intermediate 2 (5.2 g) and methyl acetoacetate (2.55 g). g) in isopropanol (15 ml). The mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour, then the solvent was evaporated and the residue was taken up in ether (100 ml). The solution was washed with 1 N HCl, water, saturated bicarbonate solution and then again with water and dried.

NajSC^illa. Haihduttamalla liuotin saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (gradientti: petroli/- eetteri, 7:3 - 1:1), jolloin saatiin otsikon tuote vaaleana öljynä (4,2 g; E/Z-isomeerien seos).NajSC ^ with. Evaporation of the solvent gave an oil which was purified by column chromatography (gradient: petroleum / ether, 7: 3 to 1: 1) to give the title product as a pale oil (4.2 g; mixture of E / Z isomers).

5 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: b)2-(2-(3-(l,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyy-li ) fenyyli )metyleeni-3-oksobutaanihappoetyyliesteri Valmistettiin välituotteesta 3 ja etyyliasetaatista.The following compounds were prepared in a similar manner: b) 2- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) methylene-3-oxobutanoic acid ethyl ester Prepared from intermediate 3 and ethyl acetate.

10 Esimerkki 1 2-aminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli)fenyyli-1,4-dihydro- 3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyyliesterivety-bromidi 15 Pyridiinipvetybromidiperbromidia (13,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 3 (15,4 g) ja pyridiiniä (5 ml) vedettömässä metyleenikloridissa (350 ml), 0 °C:ssa 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 0-3 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten tiputettiin ammoniakin kyllästettyyn 20 liuokseen metyleenikloridissa (180 ml) -10 °C:ssa 30 minuutin aikana. Liuoksen läpi laskettiin ammoniakkia samalla sekoittaen 1,30 tuntia -10 - -5 °C:ssa ja sitten 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä pyridiinivetybromidi suodatettiin ja liuos pestiin 0,1 N HBr:lla ja suolaliuoksella. 25 Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväkroma-tografialla, jolloin saatiin otsikon tuotetta (4,2 g); sp. 165 - 168 °C. TLC Rf = 0,2.Example 1 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl-1,4-dihydro-3,5 -Pyridine dicarboxylic acid diethyl ester hydrobromide Pyridine p-bromide perbromide (13.5 g) was added to a solution of intermediate 3 (15.4 g) and pyridine (5 ml) in anhydrous methylene chloride (350 ml) at 0 ° C over 10 minutes. At -3 ° C for 30 minutes and then added dropwise to a saturated solution of ammonia in methylene chloride (180 ml) at -10 ° C over 30 minutes, ammonia was passed through the solution with stirring for 1.30 hours at -10 to -5 ° C and then for 2 hours at room temperature The solid pyridine hydrobromide was filtered and the solution was washed with 0.1 N HBr and brine The solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography to give the title product (4.2 g), mp 165-168 ° C. TLC Rf = 0.2.

Esimerkki 2 a) 2-isopropyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2- 30 (3- (1,1-dimetyylietoksi) -3-okso-l-propenyyli) fenyy li) -1, 4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodie-tyyliesterivetybromidiExample 2 a) 2-Isopropylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro -3.5-pyridiinidikarboksyylihappodie-tyyliesterivetybromidi

Pyridiinivetybromidiperbromidi (4,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 3 (5,1 g) ja pyridiiniä 35 (1,75 ml) vedettömässä metyleenikloridissa (125 ml).Pyridine hydrobromide perbromide (4.5 g) was added to a solution of intermediate 3 (5.1 g) and pyridine 35 (1.75 ml) in anhydrous methylene chloride (125 ml).

25 87 200 O °C:ssa 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 0-3 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten tiputettiin liuokseen, jossa oli isopropyyliamiinia (6,5 ml) metyleenikloridissa (50 ml), 0 °C:ssa 20 minuutin aikana. Saatua seosta sekoitet-5 tiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine suodatettiin ja liuos pestiin 0,1 N HBr-liuoksella ja suolaliuoksella. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös käsiteltiin etyyliasetaatti/etyylieetterillä, jolloin saatiin keltainen otsikon yhdisteen saostuma (3,1 g); sp. 218 -10 220 °C. TLC Rf = 0,28.At 25 87,200 ° C for 10 minutes. The mixture was stirred at 0-3 ° C for 30 minutes and then added dropwise to a solution of isopropylamine (6.5 ml) in methylene chloride (50 ml) at 0 ° C over 20 minutes. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The solid was filtered and the solution was washed with 0.1 N HBr and brine. After evaporation of the solvent, the residue was treated with ethyl acetate / ethyl ether to give a yellow precipitate of the title compound (3.1 g); mp. 218-1020 ° C. TLC Rf = 0.28.

Otsikon yhdisteen vapaata emästä; sp. 135 - 137 °C; saatiin käsittelemällä vetybromidia epäorgaanisella emäksellä.The free base of the title compound; mp. 135-137 ° C; was obtained by treating hydrogen bromide with an inorganic base.

Mikroanalyysi C29N<0N2O6:lle: 15 Laskettu: C 67,94 H 7,86 N 5,46 Saatu: C 68,21 H 7,84 N 5,49.Microanalysis for C 29 N 10 O 2 O 6: Calculated: C 67.94 H 7.86 N 5.46 Found: C 68.21 H 7.84 N 5.49.

Käsittelemällä emäs ekvimolaarisella määrällä kloo-rivetyhappoa saatiin vastaava vetykloridi; sp. 204 -205 °C.Treatment of the base with an equimolar amount of hydrochloric acid gave the corresponding hydrochloride; mp. 204-205 ° C.

20 Samalla tavalla valmistettiin b) 2-metyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3-(1,1-dime tyyl letoksi) -3-okso-l-propenyyli) fenyyli ) - 1.4- dihydro-3,5-pyridiiniikarboksyylihappodietyyli-esterivetybromidi 25 (5,5 g); sp. 208 - 210 °C. TLC Rf = 0,125. Välituot teesta 3 (10,2 g) ja metyyliamiinista (10 ml).In a similar manner, b) 2-methylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3- (1,1-dimethyllethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro was prepared. -3,5-Pyridinecarboxylic acid diethyl ester hydrobromide 25 (5.5 g); mp. 208-210 ° C. TLC Rf = 0.125. From intermediate 3 (10.2 g) and methylamine (10 ml).

Otsikon tuotteen vapaa emäs saatiin käsittelemällä vetybromidi natriumhydroksidin liuoksella; sp. 151 -153 °C.The free base of the title product was obtained by treating hydrogen bromide with sodium hydroxide solution; mp. 151-153 ° C.

30 c) 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3- (1,1-dime tyy lietoksi) -3-okso-l-propenyyli) fenyyli) - 1.4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyy-liesterivetybromidi (1,6 g); sp. 192 - 194 °C. TLC Rf = 0,33. Välituot-35 teestä 3 (5,1 g) ja dimetyyliamiinista (5 ml).C) 2-dimethylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3- (1,1-dimethyloxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-3, 5-Pyridinedicarboxylic acid diethyl ester hydrobromide (1.6 g); mp. 192-194 ° C. TLC Rf = 0.33. Intermediate 35 from 3 (5.1 g) and dimethylamine (5 ml).

26 8 7 200 d) 2-metyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3-etoksi-3-okso-2-metyyli-l-propenyyli)fenyyll)-1,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies-teri 5 (3 g); sp. 96 - 98 °C. TLC (etyyliasetaatti/metano- li, 1:1) Rf = 0,22. Välituotteesta 5 a) (5,08 g) ja metyy-liamiinista (7 ml).26 8 7 200 d) 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3-ethoxy-3-oxo-2-methyl-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-3 , 5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester 5 (3 g); mp. 96-98 ° C. TLC (ethyl acetate / methanol, 1: 1) Rf = 0.22. From intermediate 5 a) (5.08 g) and methylamine (7 ml).

Vastaava vetybromidisuola saatiin käsittelemällä vapaan emäksen liuos (940 mg) metanoli/asetonissa (3:1) 10 0,1 N HBr:lla (20 ml). Seos kuivattiin vakuumissa ja käsi teltiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin vetybromidi (850 mg); sp. 245 - 247 °C.The corresponding hydrobromide salt was obtained by treating a solution of the free base (940 mg) in methanol / acetone (3: 1) with 0.1 N HBr (20 mL). The mixture was dried in vacuo and treated with diethyl ether to give hydrogen bromide (850 mg); mp. 245-247 ° C.

Vastaava kloorivetysuola saatiin myös; sp. 230 - 232 °C.The corresponding hydrogen chloride salt was also obtained; mp. 230-232 ° C.

15 e) 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-2-(2- (3-propoksi-3-okso-2-metyyli-l-propenyyli) fenyyli) - 1.4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyy-liesterivetykloridi15 e) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4- (E) -2- (2- (3-propoxy-3-oxo-2-methyl-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-3,5- pyridiinidikarboksyylihappodietyy-ethyl ester hydrochloride

Sp. 198 - 199 °C. TLC Rf = 0,50. Välituotteesta 7 20 (2,6 g) ja dimetyyliamiinista (2,7 ml).Sp. 198-199 ° C. TLC Rf = 0.50. Intermediate 7 20 (2.6 g) and dimethylamine (2.7 ml).

f) 2-propyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3- (1,1-dimetyylietoksi) -3-okso-l-propenyyli) fenyyli) - 1.4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyy-liesteri 25 (2,7 g); sp. 70 - 75 °C. TLC Rf = 0,34. Välituot teesta 3 (4,55 g) ja propyyliamiinista (5,1 ml).f) 2-Propylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl -ester 25 (2.7 g); mp. 70-75 ° C. TLC Rf = 0.34. From intermediate 3 (4.55 g) and propylamine (5.1 ml).

Vastaava vetykloridisuola saatiin käsittelemällä vapaan emäksen liuos (2,6 g) asetonissa (50 ml) 0,2 N HCl:lla (26 ml). Seos kuivattiin tyhjössä ja käsiteltiin 30 dietyylieetterillä, jolloin saatiin vetykloridi; sp. 182 -184 °C. TLC Rf = 0,33.The corresponding hydrochloride salt was obtained by treating a solution of the free base (2.6 g) in acetone (50 mL) with 0.2 N HCl (26 mL). The mixture was dried in vacuo and treated with diethyl ether to give the hydrochloride; mp. 182-184 ° C. TLC Rf = 0.33.

g) 2-metyylianiinometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3-propoksi-3-okso-2-metyyli-l-propenyyli)fenyyli)- 1.4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappo, 35 dietyyliesteri, vetykloridi (0,67 g); sp. 206 - 208 °C. TLC (etyyliasetaatti/- 27 87200 sykloheksaani/metanoli, 7:3:2) Rf = 0,21. Lähtien välituotteesta 7 (2,66 g) ja metyyliamiinista (1,9 ml). Esimerkki 3 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4- (E) - (2- (3-(1,1-5 dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-1,4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies-teri i) 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(2-bromifenyyli) -1, 4-dihydro-3, 5-pyridiinidikarboksyylihappo- 10 dietyyliesterig) 2-methylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3-propoxy-3-oxo-2-methyl-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid, 35 diethyl ester, hydrogen chloride (0.67 g); mp. 206-208 ° C. TLC (ethyl acetate / 27-7200 cyclohexane / methanol, 7: 3: 2) Rf = 0.21. Starting from intermediate 7 (2.66 g) and methylamine (1.9 ml). Example 3 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3- (1,1-5 dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-3, 5-Pyridinedicarboxylic acid diethyl ester i) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4- (2-bromo-phenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester

Pyridiinivetybromidiperbromidi (7,68 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 1 (6,86 g) ja pyridiiniä (2,6 ml) vedettömässä metyleenikloridissa (100 ml), 0 °C:ssa 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 40 minuuttia ja lisättiin dimetyyliamiinin (6,3 g) liuok seen metyleenikloridissa (50 ml) 0 °C:ssa 20 minuutin aikana. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, kiinteä aine suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin 0,1 N natriumhydroksidilla ja 20 vedellä. Etyyliasetaatti haihdutettiin pois ja jäännös eluoitiin silikageelipylväällä (etyyliasetaatti/syklohek-saani, 3:7), jolloin saatiin otsikon tuotetta (4 g); sp. 142 - 143 °C. TLC Rf = 0,36.Pyridine hydrobromide perbromide (7.68 g) was added to a solution of intermediate 1 (6.86 g) and pyridine (2.6 ml) in anhydrous methylene chloride (100 ml) at 0 ° C over 10 minutes. The mixture was stirred at 0 ° C for 40 minutes and added to a solution of dimethylamine (6.3 g) in methylene chloride (50 ml) at 0 ° C over 20 minutes. The resulting mixture was stirred for 30 minutes, the solid was filtered and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 0.1 N sodium hydroxide and water. The ethyl acetate was evaporated off and the residue was eluted on a silica gel column (ethyl acetate / cyclohexane, 3: 7) to give the title product (4 g); mp. 142-143 ° C. TLC Rf = 0.36.

ii) 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4-(E)-(2-(3- 25 (1,1-dimetyylletoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli- 1,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyy-liesteriii) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3 - ((2-dimethyllethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-3,5 -pyridiinidikarboksyylihappodietyy-ester

Seosta, jossa oli vaiheen i) tuotetta (3,71 g), tert-butyyliakrylaattia (1,21 ml), tri-n-butyyliamiinia (2 30 ml), palladiumasetaattia (0,0225 g), trifenyylifosfiinia (0,05 g) ja tetrahydrofuraania (5 ml), kuumennettiin samalla sekoittaen 110 °C:ssa 72 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskea öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografialla 35 käyttäen silikageeliä ja eluoiden etyyliasetaatti/metano-lilla (9:1), jolloin saatiin otsikon tuotetta keltaisena 28 8 7 2 0 0 kiinteänä aineena (1,15 mg); sp. 146 - 148 °C. TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 9:1) Rf 0,38.A mixture of the product of step i) (3.71 g), tert-butyl acrylate (1.21 ml), tri-n-butylamine (230 ml), palladium acetate (0.0225 g), triphenylphosphine (0.05 g) ) and tetrahydrofuran (5 ml) were heated with stirring at 110 ° C for 72 hours. The mixture was cooled, filtered and concentrated in vacuo to give a brown oil which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / methanol (9: 1) to give the title product as a yellow solid (1.15 mg). ); mp. 146-148 ° C. TLC (ethyl acetate / methanol, 9: 1) Rf 0.38.

Otsikon yhdiste maleiinihapon kanssa antoi maleaat-tisuolan; sp. 154 - 156 °C.The title compound with maleic acid gave the maleate salt; mp. 154-156 ° C.

5 Esimerkki 4 2- (2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli)-4-(E)-(2-(3-(l,l-dimetyylletoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihap-podietyy 1 iesteri 10 Seosta, jossa oli välituotetta 3 (4,6 g), 35 % di- metyyliamiiniliuosta (3 ml), 40 % formaldehydiliuosta (1,15 ml) ja etikkahappoa (10 ml), refluksoitiin 5 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin vettä (150 ml) ja sitten 10-%:ista NaOH-liuosta, kunnes pH oli 9.Example 4 2- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl) -4- (E) - (2- (3- (1,1-dimethyllethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -6 -methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester 10 A mixture of intermediate 3 (4.6 g), 35% dimethylamine solution (3 ml), 40% formaldehyde solution (1.15 ml) ) and acetic acid (10 ml) were refluxed for 5 hours. After cooling to room temperature, water (150 mL) was added followed by 10% NaOH solution until the pH was 9.

15 Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja eluoi-tiin silikageelipylväällä (1,1,1-trikloorietaani/metanoli, 1:1), jolloin saatiin dietyylieetteri/n-heksaanista ki-teyttämisen jälkeen otsikon yhdistettä (0,9 g); sp. 150 -151 °C. TLC (1,1,1-trikloorietaani/metanoli, 1:1) Rf = 20 0,21.The resulting solid was filtered, washed with water and eluted on a silica gel column (1,1,1-trichloroethane / methanol, 1: 1) to give the title compound (0.9 g) after crystallization from diethyl ether / n-hexane; mp. 150-151 ° C. TLC (1,1,1-trichloroethane / methanol, 1: 1) Rf = 0.21.

Esimerkki 5 2 -metyy 1 iaminome tyy 1 i-6-metyyli-4- (E) - (2 - (3-etoksi- 3- okso-2-etyyli-l-propenyyli)fenyyli)-1,4-dihydro- 3,5-pyridiinikarboksyylihappodietyyliesteri 25 Pyridiinivetybromidiperbromidia (3,2 g) lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli välituotetta 5 c) (4 g) ja pyridiiniä (1,3 ml) metyleenikloridissa (100 ml), 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen kylmä liuos lisättiin tipoittain metyyli-30 amiinin (5 g) liuokseen metyleenikloridissa (30 ml) -30 °C:ssa 15 minuutin aikana. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 1 tunti, jonka aikana lämpötila nousi 0 °C:seen ja seos kaadettiin sitten jää/vesi-seokseen. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 10-%:ista natriumhydroksidin 35 vesiliuosta, uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin saatiin 29 87200 öljy (4,5 g), joka eluoitiin silikageelipylväällä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3 g); sp. 78 - 80 °C.Example 5 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3-ethoxy-3-oxo-2-ethyl-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro- 3,5-Pyridinecarboxylic acid diethyl ester Pyridine hydrobromide perbromide (3.2 g) was slowly added to a solution of intermediate 5 c) (4 g) and pyridine (1.3 ml) in methylene chloride (100 ml) at 0 ° C and the mixture was stirred at the same time. at 30 minutes. The cold solution was then added dropwise to a solution of methyl-30 amine (5 g) in methylene chloride (30 ml) at -30 ° C over 15 minutes. The mixture was then stirred for 1 hour during which time the temperature rose to 0 ° C and then the mixture was poured into ice / water. The aqueous solution was basified by the addition of 10% aqueous sodium hydroxide solution, extracted with methylene chloride and the organic phase dried (Na 2 SO 4). Evaporation of the solvent gave 29 87200 oil (4.5 g) which was eluted on a silica gel column to give the title compound (3 g); mp. 78-80 ° C.

Esimerkki 6 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4- (E) -(2-(3-(1,1-5 dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-1,4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies-terivetykloridiExample 6 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3- (1,1-5 dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-3, 5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies-terivetykloridi

Liuokseen, jossa oli välituotetta 3 (10 g) metylee-nikloridissa (120 ml) jäähdytettynä -20 °C:seen, lisättiin 10 pyridiiniä (1,7 ml) ja pyridiniumbromidiperbromidia (6,68 g). Seoksen lämpötilan annettiin nousta +4 °C:seen. Tämän jälkeen lisättiin N,N-dimetyyliamiinia (4,9 g) ja lämpötilan annettiin nousta +15 °C:seen 1 tunnin aikana. Liuos kaadettiin jää/vesi-seokseen (noin 200 ml) ja orgaaninen 15 kerros erotettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin kahdesti 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella (2 x 50 ml) ja vedellä (2 x 200 ml). Vesifaasi kuivattiin Na2S04:lla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin punainen öljy, 20 joka otettiin talteen etyyliasetaatilla (25 ml) ja käsiteltiin 1,2 M kloorivetyliuoksella etyyliasetaatissa (20 ml). Seos jätettiin seisomaan 0 °C:seen 1 päiväksi, suodatettiin ja kiinteä keltainen aine pestiin etyyliasetaatilla ( 5 ml ) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon 25 tuotetta keltaisena kiinteänä aineena (7,6 g); sp. 190 -193 °C. TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 8:2) Rf = 0,43. Esimerkki 7 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-4- (E) - (2-(3-(1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-1,4-30 dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies- terivetykloridi Välituotetta 10 (6,25 g) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 11 b) (5 g) isopropyylialkoholissa (50 ml) ja seos lämmitettiin 40 - 45 °C:seen 48 tunniksi. Liuo-35 tin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jolloin saatiin oranssi jäännös, joka liuotettiin metyleenikloridiin (100 30 8 7 2 °0 ml) ja pestiin kahdesti laimealla kloorivetyhapon vesi-liuoksella. Orgaaninen kerros konsentroitiin tyhjössä ja jäännös uutettiin silikageelipylväässä (etyyliasetaatti/-metanoli, 9:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltai-5 sena kiinteänä aineena (0,9 g); sp. 190 - 193 °C. TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 8:2) Rf = 0,43.To a solution of intermediate 3 (10 g) in methylene chloride (120 ml) cooled to -20 ° C were added pyridine (1.7 ml) and pyridinium bromide perbromide (6.68 g). The temperature of the mixture was allowed to rise to + 4 ° C. N, N-Dimethylamine (4.9 g) was then added and the temperature was allowed to rise to + 15 ° C over 1 hour. The solution was poured into ice / water (ca. 200 mL) and the organic layer was separated and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (200 mL) and washed twice with 10% aqueous sodium hydroxide solution (2 x 50 mL) and water (2 x 200 mL). The aqueous phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give a red oil which was taken up in ethyl acetate (25 mL) and treated with a 1.2 M hydrogen chloride solution in ethyl acetate (20 mL). The mixture was allowed to stand at 0 ° C for 1 day, filtered and the yellow solid washed with ethyl acetate (5 ml) and dried in vacuo to give the title product as a yellow solid (7.6 g); mp. 190-193 ° C. TLC (ethyl acetate / methanol, 8: 2) Rf = 0.43. Example 7 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4- (E) - (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1,4-30 dihydro-3, 5-Pyridinedicarboxylic acid diethyl ester hydrochloride Intermediate 10 (6.25 g) was added to a solution of intermediate 11b) (5 g) in isopropyl alcohol (50 ml) and the mixture was heated to 40-45 ° C for 48 hours. The solvent was removed by evaporation in vacuo to give an orange residue which was dissolved in methylene chloride (100 ml) and washed twice with dilute aqueous hydrochloric acid. The organic layer was concentrated in vacuo and the residue was extracted on a silica gel column (ethyl acetate / methanol, 9: 1) to give the title compound as a yellow solid (0.9 g); mp. 190-193 ° C. TLC (ethyl acetate / methanol, 8: 2) Rf = 0.43.

Esimerkki 8 a) (-)-(S)-(E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli) fenyyli) -2-dimetyyliaminometyyli-10 6-metyyli-l,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyyli- happo, dietyyliesterivetykloridi (- )-dibentsoyyli-L-viinihappomonohydraattia (8,0 g) lisättiin liuokseen, jossa oli (E )-4-(2-(3-(1,1-dimetyyli-etoksi )-3-okso-l-propenyyli )fenyyli )-2-dimetyyliaminome-15 tyyli-6-metyyli-l, 4-dihydro-3,5-pyridiinifikarboksyylihap- po, dietyyliesteriä (esimerkki 3) (10,6 g) isopropanolissa (360 ml), ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 20 tuntia. Keltaiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin 3 kertaa uudelleenki-20 teyttämällä isopropanolista. Kiinteä aine (1,50 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) ja käsiteltiin 10-%:isella natriumhydroksidilla (40 ml). Orgaaninen kerros haihdutettiin, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml) ja tehtiin happamaksi 1,2 N kloorivetyhapolla 25 etyyliasetaatissa (2 ml). Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,63 g); sp. 202 - 203 °C. TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 8:2) Rf = 0,43. aD20 * -69,2° ( c = 1,04, 95-%:isessa etanolissa). Samalla tavalla valmistettiin 30 b) (+)-(R)-(E)-4-(2-(3-(l,1-dimetyylietoksi)-3- okso-l-propenyyli) fenyyli) -2-dimetyyliaminometyyli- 6-metyyli-l, 4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyyli-happo, dietyyliesterivetykloridi (0,65 g). TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 8:2) Rf = 35 0,43; aD20 = +68,5° (c = 1,04, 95-%:isessa etanolissa). Esi merkin 3 yhdisteestä (10,6 g) yhdessä (+)-dibentsoyyli-D- 31 87200 viinihappomonohydraatin (8,0 g) kanssa; sp. 203 °C. Esimerkki 9 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli-(E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-1-5 1,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyy- liesteriExample 8 a) (-) - (S) - (E) -4- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -2-dimethylaminomethyl-10 6- Methyl 1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester hydrochloride (-) - dibenzoyl L-tartaric acid monohydrate (8.0 g) was added to a solution of (E) -4- (2- (3- ( 1,1-Dimethyl-ethoxy) -3-oxo-1-propenyl) -phenyl) -2-dimethylamino-15-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinecarboxylic acid, diethyl ester (Example 3) (10.6 g) in isopropanol (360 ml), and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 20 hours. The yellow crystals were collected by filtration and purified 3 times by reprecipitation from isopropanol. The solid (1.50 g) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and treated with 10% sodium hydroxide (40 ml). The organic layer was evaporated, the residue was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and acidified with 1.2 N hydrochloric acid in ethyl acetate (2 ml). The solid was filtered and dried to give the title compound (0.63 g); mp. 202-203 ° C. TLC (ethyl acetate / methanol, 8: 2) Rf = 0.43. αD20 * -69.2 ° (c = 1.04, in 95% ethanol). In a similar manner there was prepared b) (+) - (R) - (E) -4- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -2-dimethylaminomethyl- -methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester hydrochloride (0.65 g). TLC (ethyl acetate / methanol, 8: 2) Rf = 35 0.43; α D 2 O = + 68.5 ° (c = 1.04, in 95% ethanol). An example of the compound of Example 3 (10.6 g) together with (+) - dibenzoyl-D-31 87200 tartaric acid monohydrate (8.0 g); mp. 203 ° C. Example 9 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- (E) -4- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1-5 1,4-dihydro- 3,5-Pyridinedicarboxylic acid diethyl ester

Liuokseen, jossa oli välituotetta 8 (2,3 g) toluee-nissa (20 ml), lisättiin trifenyylifosforanyylideenietik-kahappoa ja 1,1-dimetyylietyyliesteriä (0,38 g), ja seosta 10 kuumennettiin samalla refluksoiden 8 tuntia. Fosforaania lisättiin vielä (0,38 g) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 8 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (dikloorimetaani/metanoli, 95:5), jolloin saatiin otsikon tuotetta keltaisena kiin-15 teänä aineena (0,1 g) (petroli/eetteristä, 8:2); sp. 146 -148 °C. TLC (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) Rf = 0,30; TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 9:1) Rf = 0,38.To a solution of intermediate 8 (2.3 g) in toluene (20 ml) were added triphenylphosphoranylidene acetic acid and 1,1-dimethylethyl ester (0.38 g), and the mixture was heated under reflux for 8 hours. Additional phosphorane (0.38 g) was added and the mixture was heated at reflux for 8 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography (dichloromethane / methanol, 95: 5) to give the title product as a yellow solid (0.1 g) (petroleum / ether, 8: 2); mp. 146-148 ° C. TLC (dichloromethane / methanol, 95: 5) Rf = 0.30; TLC (ethyl acetate / methanol, 9: 1) Rf = 0.38.

Esimerkki 10 2-dimetyyliaminometyyli-6-metyyli- (E) -4- (2-(3-(1,1-20 dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-1,4- dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylihappodietyylies-teri, vetybromidiExample 10 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- (E) -4- (2- (3- (1,1-20 dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-3, 5-Pyridinedicarboxylic acid diethyl ester, hydrogen bromide

Suspensiota, jossa oli välituotetta 9 (0,1 g) ja kaliumkarbonaattia (1 g) N,N-dimetyyliformamidissa (10 25 ml), käsiteltiin pienellä määrällä tert-butyylibromidia (2,74 g) samalla voimakkaasti sekoittaen huoneen lämpötilassa 4 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja kaadettiin sitten veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin kauttaaltaan vedellä ja kuivat-30 tiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin saatiin öljy (0,07 g).A suspension of intermediate 9 (0.1 g) and potassium carbonate (1 g) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was treated with a small amount of tert-butyl bromide (2.74 g) with vigorous stirring at room temperature for 4 hours. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then poured into water and extracted with ethyl acetate, washed thoroughly with water and dried over Na 2 SO 4. Evaporation of the solvent gave an oil (0.07 g).

Emäsnäyte käsiteltiin HCl/MeOH:lla etyylieetteris-sä, jolloin saatiin otsikon tuote keltaisena kiinteänä aineena; sp. 190 - 193 °C. TLC (etyyliasetaatti/metanoli, 35 8:2) Rf = 0,43.The mother sample was treated with HCl / MeOH in ethyl ether to give the title product as a yellow solid; mp. 190-193 ° C. TLC (ethyl acetate / methanol, 35: 2) Rf = 0.43.

Claims (11)

1. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 6-alkyl-2-aminoalkyl-4-fenyl-l,4-dihydropyridin-5 3,5-dikarboxylatderivat med formeln /A • · I II \\ / \ I 7A process for the preparation of therapeutically active 6-alkyl-2-aminoalkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-5,5-dicarboxylate derivatives of the formula [A] 10. CH = CC0 2R g (x) R 4° 2C\ / \ /C0 2R 3 • · II II • · / \ / \ R5 N AlkNR jR 210. CH = CC0 2R g (x) R 4 ° 2C \ / \ / C0 2R 3 • · II II • · / \ / \ R5 N AlkNR jR 2 15 H i vilken är väte eller en C^_^-alkyl, R£ är väte eller en C1_4~alkyl, Alk är en metylen- eller etylengrupp; R^ och är rakkedjade C14~alkylgrupper; Rg är en C14-al-20 kyl; R^ är en C^_^2_alkY! Ja Ry är en väteatom eller en C^_2~alkyl; och för framställning av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att (a) för framställning av föreningar med formeln I, i vilka 25 Alk är metylen, bringas en förening med formeln //\ f I' R ™ \ A Ϊ7 30. ch=cco2rs (11) «6°2C\ /"i'i • * Il II • · / \ / \ v Rs (j CH2X 37 8 7200 i vilken X är en avlägsnande grupp och R^ - R^ betyder detsamma som ovan, att reagera med ett amin R^^NH, i vilken R^ ja R2 betyder detsamma som ovan, eller (b) för framställning av trans-isomerer av föreningar med 5 formeln I, i vilka R^ och/eller R2 inte är väte, bringas en förening med formeln //'\ f ii 10 *\\ A Hai (IV) Ri*02C\ / χ /C02R3 • · Il II • · /\ / \H is hydrogen or a C 1-4 alkyl, R 5 is hydrogen or a C 1-4 alkyl, Alk is a methylene or ethylene group; R ^ and are straight-chain C14 ~ alkyl alkyl groups; R 8 is a C 14 alkyl; R ^ is a C ^ _ ^₂alkyl! Yes Ry is a hydrogen atom or a C1-2 alkyl; and for the preparation of their physiologically acceptable acid addition salts, characterized in that (a) for the preparation of compounds of formula I in which Alk is methylene, a compound of formula // = cco2rs (11) «6 ° 2C \ / i 'i • * II II • · / \ / \ v Rs (j CH2X 37 8 7200 in which X is a removal group and R , reacting with an amine R 1 NH, in which R 1 yes R 2 is the same as above, or (b) for the preparation of trans isomers of compounds of formula I in which R 1 and / or R 2 are not hydrogen , a compound of the formula // is introduced into a Hai (IV) Ri * 02C \ / χ / CO 2 R 3 15 R 5 N AlkNR j^R 2 i vilken R^ - R,. betyder detsamma som ovan och Hai är brom eller jod, att reagera med en akrylester C^^R^CC^Rg, varvid R^ och R^ betyder detsamma som ovan, i närvaro av 20 ett palladiumsalt eller en organisk syra; eller (c) för framställning av en förening med formeln I, i vilken Alk är etylen, bringas en förening med formeln 25 /A • · I 11 R •\\ /\ Ί7 • ch=cco2r6 (III) M2Cx A /C°2R3 30 II II A A u Rc N CH3R 5 N AlkNR j ^ R 2 in which R 1 - R 2. means the same as above and Hai is bromine or iodine, to react with an acrylic ester C or (c) to prepare a compound of formula I in which Alk is ethylene, a compound of formula 25 / A is introduced. ch = cco2r6 (III) M2Cx A / C ° 2R3 30 II II AA u Rc N CH3 5 H 3 38 87200 i vilken R^ - betyder detsamma som ovan, att reagera med ett amin med formeln R R nh eller dess salt och med formaldehyd; eller (d) en motsvarande syra av en förening med formeln, i vil- 5 ken R, är väte, förestras; ο (e) en förening med formeln //\ ί ii 10 \\ /\ - CHO Μ2°\ / \ /C°2R3 (V) ii . li 15 p /#X />XH 3 38 87200 wherein R 2 - means the same as above, reacting with an amine of the formula R R nh or its salt and with formaldehyde; or (d) a corresponding acid of a compound of the formula wherein R is hydrogen is esterified; ο (e) a compound of the formula // \ ί ii 10 \\ / \ - CHO Μ2 ° \ / \ / C ° 2R3 (V) ii. li 15 p / # X /> X 15 R5 N AlkNR jR 2 i vilken R^ - R^ betyder detsamma som ovan, bringas att reagera med trifenylfosforan Ph^P^R^CC^Rg, varvid R^ och 20 R^ betyder detsamma som ovan; eller (f) en förening med formeln //\R 5 N AlkNR jR 2 in which R 1 - R 2 means the same as above is reacted with the triphenylphosphorus Ph 2 P 2 R 2 CC 2 R 9, where R 2 and R 2 mean the same as above; or (f) a compound of the formula 25. I 1’ \\ I ( x ) R|4°2C\ //CH C i 30 */ \ i vilken R^, R&, R^ och R7 betyder detsamma som ovan, 35 bringas att reagera med en diaminoester med formeln 39 87200 /co2r3 CH 11 c25. In R 1, R 2, R 2 and R 7, the same as above, is reacted with a diamine ester with formula 39 87200 / co2r3 CH 11 c 5 H2N \cH2)nNR 1r2 (XVII) i vilken R^, Rj ja betyder detsamma som ovan eller kan 10 förvandlas till dylika grupper; eller (g) för framställning av en cis-isomer av en förening med formeln I, besträlas en lösning som innehäller en motsva-rande trans-isoraer enligt formeln I, eller (h) för framställning av enskilda S- och/eller R-enantio-15 merer för föreningar enligt formeln I, separeras en lämp- lig cis- eller trans-isomer av en förening enligt formeln I genom användning av en optiskt aktiv syra; och om sä önskas, förvandlas den erhällna föreningen enligt formeln I eller dess salt tili ett fysiologiskt godtagbart sait. 20H2N (cH2) nNR1r2 (XVII) in which R 1, R 2 yes means the same as above or can be transformed into such groups; or (g) to prepare a cis isomer of a compound of formula I, a solution containing a corresponding trans isomer of formula I is irradiated, or (h) to prepare individual S and / or R enantio For compounds of formula I, a suitable cis or trans isomer is separated from a compound of formula I using an optically active acid; and if desired, the obtained compound of formula I or its salt is transformed into a physiologically acceptable site. 20 2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a t därav, att 2-dimetylaminometyl-6-metyl-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl-1,4-di-hydropyridin-3,5-dikarboxylsyradietylester eller dess fysiologiskt godtagbara sait framställs. 25Process according to claim 1, characterized in that 2-dimethylaminomethyl-6-methyl-4- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) phenyl-1,4 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester or its physiologically acceptable site is prepared. 3. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a t därav, att en trans-isomer av en förening enligt formeln I framställs.3. A process according to claim 1, characterized in that a trans isomer of a compound of formula I is prepared. 4. S-enantiomerer av föreningar enligt patentkravet 1.4. S-enantiomers of compounds according to claim 1.