FI86507C - Process for the preparation of therapeutic compositions containing -cyclodextrin derivatives - Google Patents
Process for the preparation of therapeutic compositions containing -cyclodextrin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- FI86507C FI86507C FI894274A FI894274A FI86507C FI 86507 C FI86507 C FI 86507C FI 894274 A FI894274 A FI 894274A FI 894274 A FI894274 A FI 894274A FI 86507 C FI86507 C FI 86507C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- ether
- alkyl
- substitution
- process according
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 865071 86507
Menetelmä γ-syklodekstriinijohdannaisia sisältävien terapeuttisten koostumuksien valmistamiseksiA process for the preparation of therapeutic compositions containing γ-cyclodextrin derivatives
Jakamalla erotettu hakemuksesta 861 064 5Divided by application 861 064 5
Esillä oleva keksintö koskee uusia y-syklodekstrii-nieettereitä sisältävien terapeuttisten koostumusten valmistusta.The present invention relates to the preparation of therapeutic compositions containing novel γ-cyclodextrin ethers.
y-syklodekstriini (γ-CD) on syklinen oligosakkaridi, 10 joka käsittää 8 glukoosiyksikköä, jotka ovat liittyneet toisiinsa «(1-4)-sidoksilla.γ-cyclodextrin (γ-CD) is a cyclic oligosaccharide comprising 8 glucose units linked together by β (1-4) bonds.
' CHaOHCHaOH
hJt\h 15 JSOHH/ [ IHON J, -- - - ____ y-CD-yhdistettä valmistetaan hajottamalla tärkke-20 lys entsymaattisesti ja sitomalla uudelleen ja erottamalla sen jälkeen tällöin saatu syklodekstriiniseos, joka sisältää mm. α-syklodekstriiniä (sisältää 6 glukoosi-yksikköä) , /3-syklodekstriiniä (p-CD) (7 glukoosiyksikköä) ja y-syklodekstriiniä (y-CD).hJt \ h 15 JSOHH / [SKIN J, - - - ____ γ-CD is prepared by enzymatic digestion and re-binding of starch-20 lys, followed by separation of the resulting cyclodextrin mixture containing e.g. α-cyclodextrin (containing 6 glucose units), β-cyclodextrin (β-CD) (7 glucose units) and γ-cyclodextrin (γ-CD).
. 25 Tällä alalla tiedetään syklodekstriinien pystyvän ;'· muodostamaan inkluusiokomplekseja ja omaavan tähän liit- : ” tyviä liukoiseksi tekeviä ominaisuuksia. Perusteellinen katsaus, joka kuvaa tällaisia komplekseja ja niiden omi-naisuuksia, on löydettävissä lehtiartikkelista W. Sänger, 30 Angewandt Chemie, 92, 343-361 (1981).. 25 Cyclodextrins are known in the art to be able to form inclusion complexes and to have related solubilizing properties. A thorough review describing such complexes and their properties can be found in the journal article W. Sänger, 30 Angewandt Chemie, 92, 343-361 (1981).
: : : Syklodekstriinien johdannaisilla tiedetään myös ole van edellä mainittuja ominaisuuksia. Mainittuja johdan-.·. : naisia ovat A.P. Croft ja R.A. Bartsch kuvanneet aikakaus- .·· . lehtiartikkelissa Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983). Sak- 35 salainen hakemusjulkaisu DE 3 118 218 kuvaa erityisesti • · • · 1 • 4 * 2 86507 /'-CD:n 2,6-dimetyylijohdannaisia, kun taas US-patentis-sa nro 3 459 731 kuvataan p-CD:n hydroksietyyli-, hyd-roksipropyyli- ja hydroksipropyyli/hydroksietyylieet-tereitä. Lisäksi US-patentissa 4 596 795 kuvataan syk-5 lodekstriininien tiettyjen johdannaisten käyttöä sukupuolihormonien systeemisen antamisen parantamiseksi. Useimmat nykyisin tällä alalla tunnetut syklodekstrii-nijohdannaiset on johdettu /'-CD:stä, kun taas ot-CD:n ja erityisesti y-CD:n johdannaiset ovat verrattain tun-10 temattomia.::: Derivatives of cyclodextrins are also known to have the above properties. The above-mentioned. : women are A.P. Croft and R.A. Bartsch described the era. ··. in the journal article Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983). German Offenlegungsschrift DE 3 118 218 describes in particular 2,6-dimethyl derivatives of • · • · 1 • 4 * 2 86507 / '- CD, while U.S. Pat. No. 3,459,731 describes hydroxyethyl, hydroxypropyl and hydroxypropyl / hydroxyethyl ethers. In addition, U.S. Patent 4,596,795 describes the use of certain derivatives of cycl-5 lodextrins to enhance the systemic delivery of sex hormones. Most of the cyclodextrin derivatives currently known in the art are derived from / 'CD, while the derivatives of ot-CD, and in particular γ-CD, are relatively unknown.
|J-CD:n johdannaisten käytöllä on seuraavia etuja. p-CD on vain huonosti veteenliukeneva ja sen vuoksi on epäedullista käyttää sitä kompleksoivana ja liukoisuutta parantavana aineena. p-CD:n johdannaiset ovat toisaalta 15 niiden parantuneen liukoisuuden johdosta sopivampia komp-leksoivia ja liukoisuutta parantavia aineita. Vastakohtana näille eivät Qt-CD ja ΊΓ-CD, jotka ovat oivallisesti veteen liukenevia, tarvitse tällaisia substituutioita.| The use of J-CD derivatives has the following advantages. p-CD is only poorly soluble in water and is therefore disadvantageous of being used as a complexing and solubility enhancing agent. Derivatives of β-CD, on the other hand, are more suitable complexing and solubility enhancers due to their improved solubility. In contrast, Qt-CD and ΊΓ-CD, which are excellently soluble in water, do not require such substitutions.
Tämän vuoksi on luonnollista käyttää ei-substituoitua 20 Y-CD-yhdistettä (ja tf-CD-yhdistettä) kompleksoivana aineena ja liukoisuutta parantavana aineena. Erityisesti y-CD:n tapauksessa, joukko erilaisten käyttökelpoisten yhdisteiden kanssa muodostettuja komplekseja on löydettävissä esim. seuraavista julkaisuista: 25 Int. J. Pharm. 10, 1-15 (1982), steroidihormonien kanssa,Therefore, it is natural to use an unsubstituted Y-CD compound (and a tf-CD compound) as a complexing agent and a solubility enhancer. In the case of γ-CD in particular, a number of complexes formed with various useful compounds can be found, for example, in the following publications: 25 Int. J. Pharm. 10, 1-15 (1982), with steroid hormones,
Acta Pharm. Seuc. 20, 11-20 (1983), flurtripofeenin kanssa, Chem. Pharm. Bull. 31, 286-291 (1983), spirolaktonin . . kanssa, ja Acta Pharm. Suec. 20, 287-294 (1983), proskil- * / laridiinin kanssa.Acta Pharm. Seuc. 20, 11-20 (1983), with flurtripofen, Chem. Pharm. Bull. 31, 286-291 (1983), spirolactone. . with, and Acta Pharm. Suec. 20, 287-294 (1983), with proskil- * / laridine.
30 y-CD ei muodosta tällaisia inkluusiokomplekseja min kään mainitun yhdisteen kanssa. Tällainen kompleksointi tapahtuu usein vain alhaisella konsentraatioalueella.30 γ-CD does not form such inclusion complexes with any of said compounds. Such complexation often occurs only in the low concentration range.
Y-CD:n suuremmilla konsentraatioilla muodostunut kompleksi .· saostuu.Complex formed at higher concentrations of Y-CD · precipitates.
3 865073 86507
Nyt on huomattu, että y-CDrn sopivasti alkyloitu, hydroksialkyloitu, karboksialkyloitu tai (alkyylioksikar-bonyyli)alkyloitu muoto tai sen sekaeetteri estää tällaisten kompleksien kiteytymisen. y-CD:n etuja sen alempiin 5 homologeihin verrattuna, so. sen suurempaa onteloa, josta on seurauksena parempi taipumus muodostaa inkluu-siokomplekseja, sen suotuisia toksikologisia ominaisuuksia ja sitä tosiasiaa, että se voidaan hajottaa entsymaattisesti cl-amylaasin avulla (päinvastoin kuin β-CD), voidaan 10 sen vuoksi käyttää täysin hyväksi.It has now been found that a suitably alkylated, hydroxyalkylated, carboxyalkylated or (alkyloxycarbonyl) alkylated form of γ-CDr or a mixed ether thereof prevents the crystallization of such complexes. advantages of γ-CD over its lower homologues, i. its larger cavity, which results in a better tendency to form inclusion complexes, its favorable toxicological properties and the fact that it can be enzymatically degraded by cl-amylase (as opposed to β-CD), can therefore be fully exploited.
Y-CD sisältää 3 vapaata hydroksifunktiota glukoosi-yksikköä kohti, jotka voidaan täysin tai osittain saattaa reagoimaan johdannaisten muodostamiseksi. Tämän vuoksi käytetään termiä keskimääräinen substituutioaste (D.S.), 15 joka on substituoitujen hydroksifunktioiden keskimääräinen lukumäärä glukoosiyksikköä kohti. Mainittu D.S. -arvo voi vaihdella minimiarvostaan 0,125 maksimiarvoonsa 3. Viimeksimainitussa tapauksessa kaikki 24 hydroksiryhmää ovat substituoidut, kun taas edellisessä tapauksessa vain 20 1 hydroksiryhmä on substituoitu. D.S:n minimiarvo on eri tyisen edullinen siinä tapauksessa, että Y-CD:tä käytetään farmaseuttisten aineiden liukenemista helpottavana aineena silmälläpitäen käyttöä parenteraalisissa sovellutuksissa, kun taas korkea D.S. on edullinen käytettäessä 25 teknisissä sovellutuksissa, kuten esimerkiksi kasvinsuojeluaineisiin tai entsyymeihin. Viimeksimainitussa tapauksessa korkea D.S. aiheuttaa sen, että myös ne hydroksi-. . ryhmät tulevat toiminnallisiksi, jotka sijaitsevat y-CD- molekyylin ontelossa. Tämän johdosta ontelon läpimitta ·;- 30 pienenee. Valitsemalla sopiva D.S. voidaan ontelon suu- '·’‘ ruus mukauttaa sellaiseksi, että saadaan optimaalinen ti- .1.1 la, joka tarvitaan määrätyn molekyylin kiinnittymiseen sopivasti syklodekstriinin onteloon.The Y-CD contains 3 free hydroxy functions per unit of glucose which can be reacted in whole or in part to form derivatives. Therefore, the term average degree of substitution (D.S.) is used, which is the average number of substituted hydroxy functions per unit glucose. Said D.S. the value may vary from a minimum value of 0.125 to a maximum value of 3. In the latter case, all 24 hydroxy groups are substituted, whereas in the former case only 20 l of the hydroxy group are substituted. A minimum value of D.S is particularly advantageous in the case where Y-CD is used as a solubilizer for pharmaceuticals for use in parenteral applications, while a high D.S. is preferred for use in technical applications such as plant protection products or enzymes. In the latter case, a high D.S. causes them to be hydroxy as well. . groups become functional located in the cavity of the γ-CD molecule. As a result, the cavity diameter ·; - 30 decreases. By selecting the appropriate D.S. the size of the cavity can be adjusted to obtain the optimal level required to properly attach a particular molecule to the cyclodextrin cavity.
- Tuotaessa hydroksialkyylisubstituutioita Y-CD-yhdis- : :: 35 teeseen, voidaan tällöin saadun hydroksialkyylieetteri- m • » m • »m 4 86507 ryhmän hydroksifunktio edelleen hydroksialkyloida, jolloin syntyy moninkertaisia substituutioita yhteen määrättyyn OH-ryhmään. Tällaisissa tapauksissa käytetään termiä keskimääräinen molaarinen substituutio (M.S.). Mainit-5 tu M.S. määritetään substituoivan aineen keskimääräiseksi mooliluvuksi glukoosiyksikköä kohti. Tällöin on ilmeistä, että M.S. voi olla suurempi kuin 3 eikä sillä teoreettisesti ole mitään ylärajaa.- By introducing hydroxyalkyl substitutions into the Y-CD compound, the hydroxy function of the hydroxyalkyl ether group thus obtained can be further hydroxyalkylated, thereby creating multiple substitutions for one particular OH group. In such cases, the term mean molar substitution (M.S.) is used. Mentioned-5 tu M.S. is determined as the average molar number of substituting agent per unit of glucose. In this case, it is obvious that M.S. can be greater than 3 and theoretically has no upper limit.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä farma-10 seuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka käsittää terapeuttisesti aktiivista aineosaa ja y-syklodekstriinieet-teriä tai -sekaeetteriä, liuottamalla 1^-syklodekstriini-eetteri tai -sekaeetteri veteen ja lisäämällä terapeuttisesti aktiivinen ainesosa, minkä jälkeen näin saatu liuos 15 mahdollisesti kuivataan. Menetelmälle on tunnusomaista, että '/-syklodekstriinieetterinä tai sekaeetterinä käytetään V-syklodekstriinieetteriä tai -sekaeetteriä, jossa eetterisubstituentteina on C^_g-alkyyli, hydroksi-C^_g-alkyyli, karboksi-C1_g-alkyyli tai (C^_g-alkyylioksikar-20 bonyyli)-C^_g-alkyyli. ja jossa substituutioaste on 0,125-3 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on 0,125-10, lukuunottamatta oktakis-(2,6-di-O-metyyli)-T-syklodekstriiniä ja per-O-metyloitua y-syklodekstriiniä.The present invention relates to a process for preparing a pharmaceutical composition comprising a therapeutically active ingredient and a γ-cyclodextrin ether or mixed ether by dissolving the β-cyclodextrin ether or mixed ether in water and adding the therapeutically active ingredient, followed by adding the thus obtained solution. 15 may be dried. The process is characterized in that the N-cyclodextrin ether or mixed ether used is a N-cyclodextrin ether or mixed ether in which the ether substituents are C1-6-alkyl, hydroxy-C1-8-alkyl, carboxy-C1-8-alkyl or carbonyl) -C ^ _G alkyl. and wherein the degree of substitution is 0.125-3 and the average molar substitution is 0.125-10, except for octacis- (2,6-di-O-methyl) -T-cyclodextrin and per-O-methylated γ-cyclodextrin.
Edellä olevissa määritelmissä tarkoittaa termi 25 "C1_g-alkyyli" suoraketjuisia ja haarautuneita tyydytetty-·' jä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, 1-metyylietyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, . : propyyliä, 2-metyylipropyyliä, butyyliä, pentyyliä, hek- syyliä ja vastaavia.In the above definitions, the term "C 1-8 alkyl" means straight-chain and branched saturated hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl,. : propyl, 2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl and the like.
30 Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset y-CD-johdannai- . . set, joissa γ-CD on substituoituna Cj^-alkyylillä, hyd- roksi-C2_^-alkyylillä, karboksi-C^_2“alkyylillä tai ci_2~ alkyylioksikarbonyyli)C^_2~alkyylillä tai sen sekaeetterit. i Erityisen edullisia ovat metyyli-, etyyli-, isopro- 35 pyyli-, hydroksietyyli-, hydroksipropyyli-, hydroksibu-tyyli-, karboksimetyyli- ja karboksietyylisubstituoidut -syklodekstriinit ja lisäksi (metyyli) (hydroksimetyyli)- 5 86507 substituoidut V-syklodekstriinit, joiden D.S. tai M.S. on välillä 0,125-3, edullisesti välillä 0,3-2.Preferred compounds are those γ-CD derivatives. . in which γ-CD is substituted with C 1-4 alkyl, hydroxy-C 1-2 alkyl, carboxy-C 1-2 alkyl or C 1-2 alkyloxycarbonyl) C 1-2 alkyl or its mixed ethers. Particularly preferred are methyl-, ethyl-, isopropyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxybutyl-, carboxymethyl- and carboxyethyl-substituted cyclodextrins, and in addition (methyl) (hydroxymethyl) -5,8507 substituted V-cyclodextrins, DS this is the M.S. is between 0.125-3, preferably between 0.3-2.
Keksinnön mukaisessa menetelmissä käytettäviä syklodekstriinijohdannaisia voidaan yleisesti valmistaa 5 saattamalla lähtöaineena käytetty f-CD reagoimaan sopivan O-alkyloimisaineen tai tällaisten aineiden seoksen kanssa konsentraatiossa, joka on valittu sellaiseksi, että saavutetaan toivottu D.S. Mainittu reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa sopivan emäksen 10 läsnä ollessa. Sopiva O-alkyloimisaine on esimerkiksi alkyyli-, hydroksialkyyli-, karboksialkyyli- tai (alkyy-lioksikarbonyyli)alkyylihalogenidi tai -sulfonaatti, esim. metyylikloridi, etyylibromidi, propyylimetyylisul-fonaatti, etyyliklooriasetaatti, ct-kloorietikkahappo; tai 15 jokin oksiraani, esim. oksiraani tai metyylioksiraani. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; alkoholi tai polyalkoholi, esim. metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli, 1-butanoli, 1,2-etaanidioli, 1,2-propaani-dioli ja vastaavat; ketoni, esim. 2-propanoni, 2-buta-20 noni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; eetterit tai polyeetterit, esim. etoksietaani, 2-(2-propyylioksi)-propaani, tetrahydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani ja vastaavat; ja C^_^-alkyylioksi-C2_3-alkanoli ja tällaisten liuottimien seokset. Sopiva emäs on esimerkiksi 25 alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidi, esim. natrium- hydroksidi, kaliumhydroksidi; tai alkali- tai maa-alkali-metallihydridi tai -amidi, esim. natriumhydridi, kalsium- • ; hydridi, natriumamidi ja vastaavat emäkset.The cyclodextrin derivatives used in the methods of the invention can generally be prepared by reacting the starting f-CD with a suitable O-alkylating agent or a mixture of such agents at a concentration selected to achieve the desired D.S. Said reaction is preferably carried out in a suitable solvent in the presence of a suitable base. Suitable O-alkylating agents are, for example, alkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl or (alkyloxycarbonyl) alkyl halides or sulfonates, e.g. methyl chloride, ethyl bromide, propylmethylsulfonate, ethyl chloroacetate, α-chloroacetic acid; or an oxirane, e.g. oxirane or methyloxirane. Suitable solvents are, for example, water; an alcohol or polyalcohol, e.g., methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1,2-ethanediol, 1,2-propanediol, and the like; a ketone, e.g. 2-propanone, 2-buta-20-non, 4-methyl-2-pentanone and the like; ethers or polyethers, e.g. ethoxyethane, 2- (2-propyloxy) -propane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and the like; and C 1-4 alkyloxy-C 2-3 alkanol and mixtures of such solvents. A suitable base is, for example, an alkali or alkaline earth metal hydroxide, e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide; or an alkali or alkaline earth metal hydride or amide, e.g. sodium hydride, calcium •; hydride, sodium amide and the like bases.
Mainittu O-alkylointireaktio suoritetaan edullises-30 ti käyttämällä mukana 0,1-3 paino-osaa vettä yhtä pai- ; ' no-osaa kohti y-CD:tä siinä tapauksessa, ettei käytetä * 1· « lainkaan orgaanista liuotinta ja 1-40 paino-osaa orgaanista liuotinta paino-osaa kohti Y~CD:tä siinä tapaukses-· sa, ettei käytetä lainkaan vettä.Said O-alkylation reaction is preferably carried out using 0.1 to 3 parts by weight of water in one portion; 'no part per γ-CD in the case where no organic solvent is used and 1 to 40 parts by weight of organic solvent per part by weight of Y-CD in the case where no water is used .
·- 35 Erityisen edullisesti kuumennetaan reaktioseosta, joka sisältää lähtöaineena käytettyä lT-CD:tä, liuotinta, ”‘l emästä ja O-alkyloimisainetta, autoklaavissa lämpötilassa, · 6 86507 joka on välillä 30-200°C. O-alkyloimisaineen reaktiokyvystä riippuen annetaan reaktioseoksen reagoida tässä lämpötilassa 15 minuutista 24 tuntiin. Sen jälkeen seos hapo-tetaan ja reaktiotuote eristetään ja puhdistetaan stan-5 dardierotus- ja puhdistusmenetelmien avulla, kuten esimerkiksi pylväskromatografian, ultrasuodatuksen ja sentrifu-goinnin avulla ja kuivataan.Particularly preferably, the reaction mixture containing the starting 1T-CD, the solvent, the base and the O-alkylating agent is heated in an autoclave at a temperature of between 30 and 200 ° C. Depending on the reactivity of the O-alkylating agent, the reaction mixture is allowed to react at this temperature for 15 minutes to 24 hours. The mixture is then acidified and the reaction product is isolated and purified by standard separation and purification methods such as column chromatography, ultrafiltration and centrifugation and dried.
Syklodekstriinijohdannaiset voidaan myös muuttaa toinen toisikseen. Esimerkiksi (alkyylioksikarbonyyli)-10 alkyylillä substitutoidut f-syklodekstriinit voidaan sopivasti muuttaa vastaaviksi karboksialkyylillä substitu-oiduiksi Y-syklodeksiineiksi noudattaen tällä alalla tunnettuja saippuointimenetelmiä, esim. käsittelemällä läh-töyhdisteitä happamalla tai emäksisellä vesiliuoksella.Cyclodextrin derivatives can also be interchanged. For example, β-cyclodextrins substituted with (alkyloxycarbonyl) -10 alkyl can be suitably converted to the corresponding carboxyalkyl-substituted γ-cyclodexins following saponification procedures known in the art, e.g., by treating the starting materials with an acidic or basic aqueous solution.
15 Mainitut Y-syklodekstriinijohdannaiset ovat käyttö kelpoisia niiden kyvyn ansiosta muodostaa inkluusiokomp-lekseja, joilla on stabiloiva vaikutus kompleksoituihin yhdisteisiin, ja niiden samanaikaisen liukoiseksi tekevän aktiviteetin johdosta. Yhdisteitä, jotka osoittavat huomat-20 tavasti suurentunutta vesiliukoisuutta ja parantunutta stabiliteettia sen jälkeen kun ne on muutettu inkluusio-komplekseiksi edellä mainittujen Y-CD-johdannaisten kanssa, ovat sellaiset, joilla on vaadittu muoto ja koko, so. jotka kiinnittyvät onteloon. Ontelon koko voidaan mukauttaa valit-25 semalla sopivia Y-CD-johdannaisia, joilla on sopiva D.S. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat esimerkiksi : -· ei-steroidaaliset antireumaattiset aineet, steroidit, - sydänlääkeglykosidit ja bentsodiatsepiinin, bentsimidat- *· solin, piperidiinin, piperatsiinin, imidatsolin, triatso- 30 Iin, pyridatsiinin, 1,2,4-triatsiinidionin tai 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso/2,\-bJtiatsolien johdannaiset, tai amidit, hydratropiinihapon johdannaiset tai trialkyyli- - . amiinit, jolloin suositeltavia ovat bentsodiatsepiinin, bentsimidatsolin, piperidiinin, piperatsiinin, imidatsolin, ’ 35 triatsolin, pyridatsiinin, 1,2,4-triatsiinidionin tai 7 86507 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso/2, l-b_7triatsolin johdannaiset, tai amidit, hydratropiinihapon johdannaiset tai trialkyyli-amiinit.Said γ-cyclodextrin derivatives are useful due to their ability to form inclusion complexes having a stabilizing effect on complexed compounds and their concomitant solubilizing activity. Compounds that show markedly increased water solubility and improved stability after being converted to inclusion complexes with the aforementioned Y-CD derivatives are those of the required shape and size, i. which adhere to the cavity. The size of the cavity can be adjusted by selecting suitable Y-CD derivatives with a suitable D.S. Examples of such compounds are, for example: - non-steroidal anti-rheumatic agents, steroids, cardiac glycosides and benzodiazepines, benzimidates, sol, piperidine, piperazine, imidazole, triazoline, pyridazine, 1,2,4-triazine, 1,2,4-triazine, Derivatives of 3,5,6-tetrahydroimidazo [2,2-b] thiazoles, or amides, derivatives of hydratropic acid or trialkyl-. amines, with benzodiazepine, benzimidazole, piperidine, piperazine, imidazole, triazole, pyridazine, 1,2,4-triazinedione or 2,3,8,6,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] triazole derivatives being preferred, or amides, hydratropic acid derivatives or trialkylamines.
Käyttökelpoisia bentsimidatsolijohdannaisia ovat 5 tiabentsoli, fuberidatsoli, siklobentsoli, oksibendatsoli, parbendatsoli, kambendatsoli, mebendatsoli, fenbendatsoli, flubendatsoli, albendatsoli, oksfendatsoli, nokodatsoli ja astemitsoli.Useful benzimidazole derivatives include thiabenzol, fuberidazole, cyclobenzene, oxybendazole, parbendazole, cambendazole, mebendazole, fenbendazole, flubendazole, albendazole, oxfendazole, nocodazole and astemizole.
Sopivia piperidiinijohdannaisia ovat difenoksylaat-10 ti, enoperidiini, haloperidoli, haloperidolidekanoaatti, bromiperdolidekanoaatti, bromiperidoli, moperoni, triflu-peridoli, pipamperoni, piritramidi, fentanyyli, benperi-doli, droperidoli, bentsitramidi, bentsetimidi, domperidoni, sufentaniili, karfentaniili, alfentaniili, deksetimidi, 15 milenperoni, difenoksiini, fluspirileeni, penfluridoli, pimotsidi, lorkainidi, loperamidi, estemitsoli, ketanse-riini, levokabastiini, sisapridi, altanseriini, ritanse-riini, 3-/2-/4-(4 — fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyIi7etyyli7~ 2,7-dimetyyli-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni, 3-/2-/4-/bis-20 (4-f luor if enyy li) mety leeni/-l-piper idinyy li] etyyli7~2- metyyli-4H-pyrido/,l, 2-a7pyrimidin-4-oni ja 3-(2-[4-fC3-(2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yyli7~ amino7-l-piperidinyy li^etyyliy-2-metyyli-4H-pyrido/"l, 2-a7-pyrimidin-4-oni. Sopivia piperatsiinijohdannaisia ovat 25 atsaperoni, fluanisoni, lidoflatsiini, flunaritsiini, mianseriini, oksatomidi, mioflatsiini, klosinitsiini : ja sinnaritsiini.Suitable piperidine derivatives include diphenoxylate, enoperidine, haloperidol, haloperidolidecanoate, bromiperdolidecanoate, bromiperidol, moperone, trifluorididol, pipamperon, pyritramide, carfentilide, fentanyl, benperidol, droperidol, benzitramide, benzitramide, 15 milenperone, diphenoxine, fluspirilene, penfluridol, pimozide, lorcainide, loperamide, estemizole, ketanserin, levocabastine, cisapride, altanserin, ritanserin, 3- / 2- / 4- (4-fluorobenzoyl) -1-piperidinyl] ethyl , 7-dimethyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one, 3- [2- [4- (bis-20 (4-fluorophenyl) methylene] -1-piperidinyl) li] ethyl-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one and 3- (2- [4- [C3- (2-furanylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one); -yl-7-amino-1-piperidinyl-ethyl-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one. Suitable piperazine derivatives include azaperone, fluanisone, lidoflazine, flunarizine, mianseri. ni, oxatomide, myoflazine, closinicin: and cinnarizine.
*:* Esimerkkejä sopivista imidatsolijohdannaisista ovat metronidatsoli, ornidatsoli, ipronidatsoli, tinidatso-30 li, isokonatsoli, nimoratsoli, mikonatsoli, burimamidi, metiamidi, metomidaatti, enilkonatsoli tai imatsaliili, ; etomidaatti, ekonatsoli, klotrimatsoli, karnidatsoli, sime- tidiini, dokonatsoli, sulkonatsoli, parkonatsoli, orkonat-·, soli, butokonatsoli, triadiminoli, tiokonatsoli, valkonatso- ^'7 35 li, fluotrimatsoli, ketokonatsoli, oksikonatsoli, lombat- 8 86507 soli, bifonatsoli, oksmetidiini, fentikonatsoli, tubulatsoli ja (Z)-l-/2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)etenyyli7-lH-imidatsoli.*: * Examples of suitable imidazole derivatives are metronidazole, ornidazole, ipronidazole, tinidazole-30, isoconazole, nimorazole, miconazole, burimamide, methamide, methomidate, enilconazole or imazalil,; etomidate, econazole, clotrimazole, carnidazole, cimetidine, doconazole, sulconazole, parkonazole, orconat, sol, butoconazole, triadiminol, thioconazole, whiteazoazole, fluorotrimazole, ketoconazole, oxiconazole, lombiconazole, bifonazole, oxmetidine, fenticonazole, tubulazole and (Z) -1- [2-chloro-2- (2,4-dichlorophenyl) ethenyl] -1H-imidazole.
Sopivina triatsolijohdannaisina voidaan mainita 5 viratsoli, atsakonatsoli, etakonatsoli, propikonatsoli, penkonatsoli, itrakonatsoli ja terkonatsoli.Suitable triazole derivatives include virazole, azaconazole, ethaconazole, propiconazole, penconazole, itraconazole and terconazole.
Käyttökelpoisia pyridatsiinijohdannaisia ovat esimerkiksi 3-kloori-6-^3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1 (2H) -pyridinyyli/pyridatsiini, 3-metoksi-6-/f4- (3-metyyli-10 fenyyli)-1-piperatsinyyli/pyridatsiini sekä julkaistun Eurooppa-patenttihakemuksen nro 0 156 433 yhdisteet.Useful pyridazine derivatives include, for example, 3-chloro-6- [3,6-dihydro-4- (3-methylphenyl) -1 (2H) -pyridinyl] pyridazine, 3-methoxy-6- [4- (3-methyl-10-phenyl) ) -1-piperazinyl / pyridazine and the compounds of published European Patent Application No. 0 156 433.
Käyttökelpoisia 1,2,4-triatsiinidioneja ovat esimerkiksi 2-kloori-d-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diok-so-1,2-4,triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetointriili, 2,6-15 dikloori-oi-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso- 1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriili ja julkaistun Eurooppa-patenttihakemuksen nro 0 170 336 yhdisteet.Useful 1,2,4-triazinediones include, for example, 2-chloro-d- (4-chlorophenyl) -4- (4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2-4, triazine-2 (3H ) -yl) benzeneacetonitrile, 2,6-15 dichloro-1- (4-chlorophenyl) -4- (4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2 (3H) -yl) ) benzene acetonitrile and compounds of published European Patent Application No. 0 170 336.
Käyttökelpoisia trialkyyliamiineja ovat esimerkiksi di-isopromiini ja protsapiini.Useful trialkylamines include, for example, diisoprromine and procapine.
20 Käyttökelpoisia 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso/2,l-by- tiatsoleja ovat esimerkiksi tetramisoli tai levamisoli.Useful 2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazoles are, for example, tetramisole or levamisole.
Käyttökelpoisia amideja ovat esimerkiksi klosanteli, ambusetamidi, isopropamidi, butsepidi, metiodidi ja dekstro-moramidi.Useful amides include, for example, closantel, ambusetamide, isopropamide, butepeptide, methiodide and dextromamide.
25 Käyttökelpoinen hydratropiinihappojohdannainen on esimerkiksi suprofeeni.A useful hydratropic acid derivative is, for example, suprofen.
Erityisen arvokkaita farmaseuttisia koostumuksia ··- saadaan muuttamalla etomidaatti, ketokonatsoli, tubulatsoli, itrakonatsoli, levokabastiini tai flunaritsiini vesiliu-... 30 koiseen muotoon käyttäen edellä kuvattuja kompleksin muodostavia aineita.Particularly valuable pharmaceutical compositions are obtained by converting etomidate, ketoconazole, tubulazole, itraconazole, levocabastine or flunarizine into aqueous form using the complexing agents described above.
9 865079 86507
Keksinnön mukaista, niukasti vesiliukoisten tai vedessä pysymättömien yhdisteiden farmaseuttisia koostumuksia valmistetaan siten, että liuotetaan f-syklo-dekstriinieetteriä tai -sekaeetteriä veteen ja lisätään 5 siihen valittua, terapeuttisesti aktiivista yhdistettä ja mahdollisesti kuivataan muodostuneen inkluusioyhdis-teen liuos käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä. Liuoksen muodostaminen tapahtuu edullisesti välillä 15-35°C olevissa lämpötiloissa.Pharmaceutical compositions of the sparingly water-soluble or water-impermeable compounds of the invention are prepared by dissolving β-cyclodextrin ether or mixed ether in water and adding to it a selected therapeutically active compound and optionally drying the solution of the resulting inclusion compound using methods known per se. The formation of the solution preferably takes place at temperatures between 15 and 35 ° C.
10 Lääkeaine lisätään sopivasti jaksottaisesti. Vesi voi lisäksi sisältää fysiologisesti sekoituskelpoisia yhdisteitä, kuten natriumkloridia, kaliumnitraattia, glukoosia, mannitolia, sorbitolia, ksytolia tai puskuri-aineita, kuten fosfaatti-, asetaatti, tai sitraattipus-15 kuria.The drug is suitably added intermittently. The water may further contain physiologically miscible compounds such as sodium chloride, potassium nitrate, glucose, mannitol, sorbitol, xytol, or buffering agents such as phosphate, acetate, or citrate buffer.
Käyttämällä mainittuja r-syklodekstriinieettereitä on mahdollista valmistaa lääkeaineiden yleisesti tunnettuja antomuotoja oraaliseen, parenteraaliseen, paikalliseen, rektaaliseen tai vaginaaliseen käyttöön, esim.By using said β-cyclodextrin ethers it is possible to prepare generally known forms of administration of drugs for oral, parenteral, topical, rectal or vaginal use, e.g.
20 infuusio- tai injektioliuoksiksi, tippalääkkeiksi (esim. silmätipoiksi tai nenätipoiksi), suihkeiksi, tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, hyytelöiksi, salvoiksi, lääkekylvyiksi, rektaalisesti ja va-ginaalisesti käytettäviksi lääkkeiksi.20 solutions for infusion or injection, drops (eg eye drops or nasal drops), sprays, tablets, granules, capsules, aerosols, syrups, gels, ointments, baths for rectal and vaginal use.
25 Vesiliuokset voivat lisäksi sisältää sopivia fysio- logisesti soveltuvia säilöntäaineita, kuten esimerkiksi kvaternäärisiä ammoniumsaippuoita, klooributanolia, fe-'· " boksetanolia, bromopolia ja vastaavia sekä myös hape- tuksenestoaineita, kuten esimerkiksi askorbiinihappoa.Aqueous solutions may additionally contain suitable physiologically acceptable preservatives, such as quaternary ammonium soaps, chlorobutanol, phenoxanol, bromopoly and the like, as well as antioxidants, such as ascorbic acid.
: 30 Kiinteiden valmisteiden valmistamiseksi kuivataan : : : inkluusioyhdisteiden liuokset käyttämällä tavanomaisia menetelmiä; niinpä vesi voidaan haihduttaa kiertohaihdut-: timessa tai kuivaamalla jäähdyttäen. Jäännös jauhetaan hie- .·.·. noksi ja muutetaan inerttien lisäaineiden mahdollisen li- 35 säyksen jälkeen ei-päällystetyiksi tai päällystetyiksi 10 86507 tai päällystetyiksi tableteiksi, suppositorioiksi, kapseleiksi, kermoiksi tai salvoiksi.: 30 For the preparation of solid preparations::: solutions of inclusion compounds are dried using conventional methods; thus, the water can be evaporated on a rotary evaporator or by drying with cooling. The residue is ground finely. and converted into uncoated or coated tablets or suppositories, suppositories, capsules, creams or ointments after any addition of inert excipients.
Esimerkkejäexamples
Seuraavat esimerkit ovat tarkoitettu valaisemaan 5 esillä olevaa keksintöä sen kaikilta piirteiltään, mutta ei suihkaan rajoittamaan sitä. Kaikki osat tarkoittavat paino-osia, ellei toisin ole mainittu.The following examples are intended to illustrate the present invention in all its aspects, but not to limit it. All parts are by weight unless otherwise indicated.
A. y-syklodekstriinijohdannaisten valmistusesimerkkejäA. Examples for the preparation of γ-cyclodextrin derivatives
Esimerkki 1 10 1 osa y'-CD:tä ja liuos, joka sisältää 1,5 osaa nat- riumhydroksidia 1,5 osassa vettä, sekoitettiin autoklaavissa. Sen jälkeen siihen lisättiin 3 osaa metyyliklori-dia 0,5 osaa metyylioksiraania. Seosta kuumennettiin tunnin ajan 65°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 100°C:ssa.Example 1 10 parts of γ-CD and a solution containing 1.5 parts of sodium hydroxide in 1.5 parts of water were mixed in an autoclave. Then 3 parts of methyl chloride were added to 0.5 parts of methyloxirane. The mixture was heated at 65 ° C for 1 hour and then at 100 ° C for 2 hours.
15 Jäähdytyksen jälkeen poistettiin jäljellä oleva metyyli-oksiraani ja reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla. Haihtuvat komponentit haihdutettiin ja jäljelle jäänyt osa suodatettiin. Suodoksesta poistettiin natriumkloridi io-ninvaihtajan avulla ja sen jälkeen suodos kuivattiin jää- 20 dyttämällä. jolloin saatiin /"-CD:n (metyyli) - (hydroksi-propyyli)-johdannainen. Samaa menetelmää noudattaen ja käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin myös •’''-CDin (etyyli)(hydroksietyyli)johdannainen.After cooling, the remaining methyl oxirane was removed and the reaction mixture was neutralized with hydrochloric acid. The volatile components were evaporated and the remaining portion was filtered. Sodium chloride was removed from the filtrate by means of an ion exchanger, and then the filtrate was freeze-dried. to give a (methyl) - (hydroxypropyl) derivative of / "- CD. Following the same procedure and using appropriate starting materials, a derivative of •" "- CDin (ethyl) (hydroxyethyl) was also prepared.
Esimerkki 2 25 Autoklaavissa sekoitettiin keskenään 2,5 osaa 1,2-dimetoksietaania, 1 osa lf-CD:tä ja liuos, joka sisäl-. . si yhden osan natriumhydroksidia 1,2 osassa vettä. Tähän • / seokseen lisättiin 2 osaa oksiraania ja koko seosta kuu- ··" mennettiin 110°C:ssa 5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen jäl- ’ 30 jellä oleva oksiraani poistettiin ja reaktioseos neutra- loitiin kloorivetyhapolla. Haihtuvat komponentit haihdutettiin ja jäljelle jäänyt osa suodatettiin. Suodoksesta pois-tettiin sen jälkeen natriumkloridi ioninvaihtajän avulla . 'ja sen jälkeen suodos kuivattiin jäähdyttämällä, jolloin 35 saatiin y-CD:n hydroksietyylijohdannainen, jonka M.S. oli 0,77.Example 2 In an autoclave, 2.5 parts of 1,2-dimethoxyethane, 1 part of lf-CD and a solution containing. . one part of sodium hydroxide in 1.2 parts of water. To this mixture was added 2 parts of oxirane and the whole was heated at 110 ° C for 5 hours. After cooling, the remaining oxirane was removed and the reaction mixture was neutralized with hydrochloric acid. The volatile components were evaporated and the residue was filtered. Sodium chloride was then removed from the filtrate by means of an ion exchanger, and then the filtrate was dried by cooling to give a hydroxyethyl derivative of γ-CD having an MS of 0.77.
11 8650711 86507
Noudattaen samoja menetelmiä ja käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin myös y-CD:n 2-hydroksipropyyli-johdannainen, jonka M.S. oli 0,66.Following the same procedures and using the appropriate starting materials, a 2-hydroxypropyl derivative of γ-CD was also prepared by M.S. was 0.66.
Esimerkki 3 5 1 osa f-CO:tä, 3 osaa 1,2-dimetoksietaania ja 1,5 osaa natriumhydroksidia sekoitettiin autoklaavissa 1,5 osaan vettä. Tämän jälkeen joukkoon lisättiin 4 osaa kloorime-taania ja koko seosta kuumennettiin 120°C:ssa 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos neutraloitiin kloorivety-10 hapolla ja haihtuvat komponentit haihdutettiin. Jäljelle jäänyt osa suodatettiin ja suodoksesta poistettiin natrium-kloridi ioninvaihtajan avulla ja suodos sen jälkeen kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin /“-CD:n metyyli johdannainen, jonka D.S. oli 1,49.Example 3 1 part of f-CO, 3 parts of 1,2-dimethoxyethane and 1.5 parts of sodium hydroxide were mixed in an autoclave with 1.5 parts of water. Then 4 parts of chloromethane were added to the batch and the whole mixture was heated at 120 ° C for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was neutralized with hydrochloric acid and the volatile components were evaporated. The remaining portion was filtered and the sodium chloride was removed from the filtrate by means of an ion exchanger, and the filtrate was then freeze-dried to give the methyl derivative of β-CD, which D.S. was 1.49.
15 Noudattaen samoja menetelmiä ja käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin myös T-CD:n metyylijohdannainen, jonka D.S. oli 0,13; y-CD:n karboksimetyylijohdannainen, jonka D.S. oli 0,86: ja y-CD:n (etoksikarbonyyli)-metyylijohdannainen; y-CD:n etyylijohdannainen; Y~CD:n 20 butyyli johdannainen; T-CDin isobutyy li johdannainen; /"-CDm isopropyylijohdannainen; /“-CD:n karboksietyylijohdannainen; y-CD:n 3 hydroksipropyylijohdannainen; sekä 'f-CD:n 4-hydroksibutyylijohdannainen.Following the same procedures and using the appropriate starting materials, a methyl derivative of T-CD was also prepared by D.S. was 0.13; a carboxymethyl derivative of γ-CD, which D.S. was 0.86: and a (ethoxycarbonyl) methyl derivative of γ-CD; an ethyl derivative of γ-CD; Y-CD 20 butyl derivative; T-CD isobutyl li derivative; / "- CDm isopropyl derivative; /" - CD carboxyethyl derivative; γ-CD 3 hydroxypropyl derivative; and β-CD 4-hydroxybutyl derivative.
B.Esimerkkejä, jotka kuvaavat Y"-CD-johdannaisten _ 25 ominaisuuksia_B.Examples describing the properties of Y "CD derivatives _ 25
Esimerkki 4 . . j Lähtemällä kysymyksessä olevan Τ'-CD-johdannaisen 5-%:isesta varastoliuoksesta fosfaattipuskurissa (pH 7,4) ·. saatiin laimennussarja, jossa konsentraatiot vaihtelivat 30 välillä 0-5 % 0,5 %:n välein. 3ml näitä liuoksia pipetoi-* ' tiin suljettuun astiaan, joka sisälsi sopivan määrän pro gesteronia. 5 päivää kestäneen ravistelun jälkeen 25°C:ssa - t suodatettiin tällöin saatu seos kalvosuodattimen läpi \ * (huokoshalkaisija 0,22 μιη) ja progesteronin pitoisuus mää- 35 i2 86507 ritettiin korkeapainenestekromatografiän avulla (käyttäen pylvästä, jonka pituus oli 25 cm; sisähalkaisija 5 mm; täytetty 5 pm:n ODS-hypersil1llä (RP-18); eluentti: asetonitriili/vesi; U.V.-toteaminen). Useille esillä olevan keksinnön mukaisille T^CDin johdannaisille ja ei-substituoidulle y-CD:lle suoritettujen näiden konsentraa-tiomittausten tulokset koottiin seuraavaan taulukkoon.Example 4. . j Starting from a 5% stock solution of the Τ'-CD derivative in question in phosphate buffer (pH 7.4) ·. a dilution series was obtained with concentrations ranging from 0-5% in 0.5% increments. 3 ml of these solutions were pipetted into a sealed container containing an appropriate amount of progesterone. After shaking for 5 days at 25 ° C, the resulting mixture was filtered through a membrane filter (pore diameter 0.22 μιη) and the progesterone content was determined by high performance liquid chromatography (using a 25 cm long column; inner diameter 5 cm 2). mm; packed with 5 μm ODS-hypersil (RP-18; eluent: acetonitrile / water; UV detection). The results of these concentration measurements performed on several T 1 CD derivatives and unsubstituted γ CD according to the present invention are summarized in the following table.
progesteronipitoisuus ug/ml X -CD-johdan- Ei-substi- metyyli- metyyli- karboksi- hydroksi- hydroksi- naisen kon- tuoitu substi- substi- metyyli- etyyli- propyyli- sentraatio f-CD tuoitu tuoitu substit. subst. subst.progesterone content ug / ml X-CD derivative -N-substituentmethylcarboxyhydroxyhydroxy-linked conjugated substituent-methylethylpropyl concentration f-CD derivatized substituted. subst. subst.
%:issa (paino/ D.S.=0,13 D.S.=1,49 M.S.=0,86 M.S.=0,77 M.S.=0,66 tilavuus) 0 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 0,5 425 488 379 102 234 302 1 343 972 748 209 452 582 1.5 275 1458 1144 313 673 872 2 203 1902 1470 417 860 1165 2.5 163 2149 1888 517 1055 1431 3 93 2258 2260 610 1291 1704 3.5 60 2392 2686 79 1472 1987 4 54 2592 3050 796 1722 2287 4.5 46 2627 3411 891 1817 2595 5 45 2602 3876 979 2065 2865% (w / w = 0.13 DS = 1.49 MS = 0.86 MS = 0.77 MS = 0.66 by volume) 0 5.9 5.9 5.9 5.9 5.9 5 .9 0.5 425 488 379 102 234 302 1 343 972 748 209 452 582 1.5 275 1458 1144 313 673 872 2 203 1902 1470 417 860 1165 2.5 163 2149 1888 517 1055 1431 3 93 2258 2260 610 1291 1704 3.5 60 2392 2686 79 1472 1987 4 54 2592 3050 796 1722 2287 4.5 46 2627 3411 891 1817 2595 5 45 2602 3876 979 2065 2865
Taulukko: Progesteronipitoisuus liuoksissa, jotka sisältävät erilaisia jT-CD-johdannaisen - ja y-CD:n konsentraatioita.Table: Progesterone content in solutions containing different concentrations of β-CD derivative and γ-CD.
KK
13 8650713 86507
Esimerkki 5Example 5
Noudattamalla esimerkissä 4 selostettuja menetelmiä määritettiin 3-kloori-6-/3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridinyyli/pyridatsiinin pitoisuus liuoksissa, 5 jotka sisälsivät erilaisia /-CD-johdannaisten konsentraa-tioita. Mainittu pyridatsiiniyhdiste esitetään julkaistussa EP-patenttihakemuksessa nro 0 156 433 käyttökelpoiseksi virusvastaiseksi aineeksi.Following the procedures described in Example 4, the concentration of 3-chloro-6- [3,6-dihydro-4- (3-methylphenyl) -1 (2H) -pyridinyl / pyridazine in solutions containing various concentrations of / -CD derivatives was determined. . Said pyridazine compound is disclosed in published EP Patent Application No. 0 156 433 as a useful antiviral agent.
3-kloori-6-/3, 6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1 10 (2H)-pyridinyyli7pyridatsiinin pitoisuus ug/ml y-CD-johdan- ei-substitu- metyylisubsti- ^ hydroksipropyyli- naisen kon- oitu y-CD tuoitu i substituoitu sentraatio D.S.=1,49 jM.S.=0,66 %:ssa (pai- j no/tilavuus) j 15 0 0,4 ÖTi ÖTi 1 2,0 2,0 j 1,5 2.5 0,8 8,0 4,5 3.5 - 12,6 7,0 5 0,8 20,0 10,0 20 Esimerkkejä, jotka kuvaavat uusia "/-syklodekstriini- johdannaisia sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistusta C.AinekoostumusesimerkkejäConcentration of 3-chloro-6- [3,6-dihydro-4- (3-methylphenyl) -110 (2H) -pyridinyl] pyridazine in ug / ml γ-CD derivative non-substituent-methyl-hydroxypropyl substituted y-CD substituted i substituted concentration DS = 1.49 μM.S. = 0.66% (w / v) j 15 0 0.4 ÖTi ÖTi 1 2.0 2.0 j 1, 5 2.5 0.8 8.0 4.5 3.5 - 12.6 7.0 5 0.8 20.0 10.0 20 Examples illustrating the preparation of pharmaceutical compositions containing novel β-cyclodextrin derivatives C. Examples of the composition of matter
Esimerkki 6 25 100 ml:aan vettä liuotettiin 7 g hydroksietyyli-/- CD:tä (M.S. = 0,77) ja 0,5 g medroksyprogesteroniasetaat-tia. Vesi haihdutettiin. 75 mg jäännöstä jauhettiin hie-noksi ja sen kanssa sekoitettiin 366 mg CaHP04.2H20, : 60 mg maissitärkkelystä, 120 mg selluloosa jauhetta 30 (mikrokiteistä) , 4,2 mg erittäin hienojakoista piihappoa -· (Aerosii0^200) ja 4,8 mg magnesiumstearaattia ja seos pu- ; . ristettiin tableteiksi.Example 6 7 g of hydroxyethyl N-CD (M.S. = 0.77) and 0.5 g of medroxyprogesterone acetate were dissolved in 100 ml of water. The water was evaporated. 75 mg of the residue was ground finely and mixed with 366 mg of CaHPO 4 .2H 2 O,: 60 mg of corn starch, 120 mg of cellulose powder 30 (microcrystalline), 4.2 mg of very fine silicic acid - (Aerosii0 ^ 200) and 4.8 mg magnesium stearate and a mixture of pu; . was crossed into tablets.
Esimerkki 7 5 g hydroksietyyli-/-syklodekstriiniä (M.S. = 0,77) •Y·: 35 ja 0,5 g lidokaiinia liuotettiin 100 mlsaan fysiologista Y : natriumkloridiliuosta 30°C:ssa ja suodatettiin kalvosuodat- timen (0,45 mikronia) läpi. Liuos täytettiin ampulleihin ’···. ja steriloitiin.Example 7 5 g of hydroxyethyl - / - cyclodextrin (MS = 0.77) • Y ·: 35 and 0.5 g of lidocaine were dissolved in 100 ml of physiological Y: sodium chloride solution at 30 ° C and filtered through a membrane filter (0.45 microns). through. The solution was filled into ampoules ’···. and sterilized.
Claims (8)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI894274A FI86507C (en) | 1985-03-15 | 1989-09-11 | Process for the preparation of therapeutic compositions containing -cyclodextrin derivatives |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858506792A GB8506792D0 (en) | 1985-03-15 | 1985-03-15 | Derivatives of y-cyclodextrin |
GB8506792 | 1985-03-15 | ||
FI861064 | 1986-03-14 | ||
FI861064A FI84076C (en) | 1985-03-15 | 1986-03-14 | New derivatives of -cyclodextrin and their preparation |
FI894274A FI86507C (en) | 1985-03-15 | 1989-09-11 | Process for the preparation of therapeutic compositions containing -cyclodextrin derivatives |
FI894274 | 1989-09-11 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI894274A0 FI894274A0 (en) | 1989-09-11 |
FI86507B FI86507B (en) | 1992-05-29 |
FI86507C true FI86507C (en) | 1992-09-10 |
Family
ID=27241170
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI894274A FI86507C (en) | 1985-03-15 | 1989-09-11 | Process for the preparation of therapeutic compositions containing -cyclodextrin derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI86507C (en) |
-
1989
- 1989-09-11 FI FI894274A patent/FI86507C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI894274A0 (en) | 1989-09-11 |
FI86507B (en) | 1992-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI84076B (en) | NYA DERIVAT AV -CYKLODEXTRIN OCH DERAS FRAMSTAELLNING. | |
US4870060A (en) | Derivatives of γ-cylodextrin | |
DK175288B1 (en) | Pharmaceutical agents containing drugs which are unstable or sparingly soluble in water, and methods for their preparation | |
US6407079B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation | |
FI115443B (en) | Process for the preparation of oral compositions of an antimycotic drug | |
PL195280B1 (en) | Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor and sulfobutylether-7-beta-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and method | |
KR102112119B1 (en) | Alkylated Cyclodextrin Compositions and Processes for Preparing and using the same | |
KR20200106100A (en) | Alkylated Cyclodextrin Compositions and Processes for Preparing and using the same | |
FI86507C (en) | Process for the preparation of therapeutic compositions containing -cyclodextrin derivatives | |
JP4902989B2 (en) | Process for producing alpha lipoic acid / cyclodextrin complex and product produced | |
FI102460B (en) | Process for preparing an inclusion complex of N-ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimine or a salt thereof and cyclodextrin or a cyclodextrin derivative | |
IE950700L (en) | Novel derivatives of þ-cyclodextrin | |
KR920008700B1 (en) | Process for preparing pharmaceutical preparation containing drugs which are instable or sparingly soluble in water | |
NO171888B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING MEDICINAL SUBSTANCES WHICH ARE SOLELY SOLUBLE OR USTABILE IN WATER | |
EP1671653B1 (en) | Process for preparing an alpha lipoic acid/cyclodextrin complex and product prepared | |
CA2189863C (en) | Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin | |
DK200201960A (en) | New gamma-cyclodextrin ether derivs. - used as inclusion complexes esp. for pharmaceutical cpds. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |
|
MA | Patent expired |