FI86061C - SOM MELLANPRODUKT ANVAENDBARA 3,4-DIHYDRO -4-AMINO-2H-BENZO / B / PYRAN-3-OL-DERIVAT. - Google Patents

Description

1 86061 Välituotteena käytettävät 3,4-dihydro-4-amino-2H-bentso[b]-pyran-3-oli-johdannaiset 5 Esillä oleva keksintö koskee välituotetta, jota voidaan käyttää sellaisten bentsopyraanien valmistuksessa, joilla on kaava (I) O.The present invention relates to an intermediate which can be used in the preparation of benzopyrans of formula (I) O. The intermediate invention relates to an intermediate which can be used in the preparation of benzopyrans of formula (I) O.

(I) 15 JL. JO >L—r3(I) 15 JL. JO> L — r3

Rf ^Cr \ jossa: 20 toinen ryhmistä Ra ja R2 on vety ja toinen on nitro tai sya-no; R3 on metyyli; R4 on vety tai metyyli; ja laktaamiryhmä on trans-asemassa OH-ryhmän suhteen.Rf ^ Cr \ wherein: one of Ra and R2 is hydrogen and the other is nitro or cyano; R3 is methyl; R 4 is hydrogen or methyl; and the lactam group is in the trans position with respect to the OH group.

· ·’; Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden valmistusta ja niiden farmakologisia ominaisuuksia on kuvattu kantahakemuksessa 823272 (patentti 73675).· · ’; The compounds of formula I, their preparation and their pharmacological properties are described in parent application 823272 (patent 73675).

.30 Keksinnön mukainen välituote on 3,4-dihydro-4-amino-2H-bent-- · so[b]pyran-3-oli-johdannainen, jolla on kaavaThe intermediate of the invention is a 3,4-dihydro-4-amino-2H-benzo [b] pyran-3-ol derivative of the formula

HNABLHNABL

ä ,P0Ck :.:4b jossa:ä, P0Ck:.: 4b where:

Rx, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, 2 86061 toinen ryhmistä A ja B on CO ja toinen on (CH2)3, ja L on poistuva ryhmä, jolloin substituoitu aminoryhmä on trans-asemassa OH-ryhmän suhteen.Rx, R2, R3 and R4 are as defined above, 2 86061 one of A and B is CO and the other is (CH2) 3, and L is a leaving group, wherein the substituted amino group is in the trans position with respect to the OH group.

5 R4 on edullisesti metyyli.R4 is preferably methyl.

Edullisia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rt on nitro tai syano ja R2 on vety.Preferred compounds of formula (II) are those wherein R 1 is nitro or cyano and R 2 is hydrogen.

1010

Kaavaan (II) sisältyy seuraavien kaavojan (III) ja (X) mukaiset yhdisteet HNiCHzbCOIn 20 \ HNCO(CH2)3L3 *25' I II I (X)Formula (II) includes the following compounds of formula (III) and (X): HNiCHzbCOIn 20 \ HNCO (CH2) 3L3 * 25 'I II I (X)

Jt-r3 "r Rz 0 \ XRa :3b joissa kaavoissa Rlt R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja L! ja L3 ovat poistuvia ryhmiä.Jt-r3 "r Rz 0 \ XRa: 3b wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined above and L1 and L3 are leaving groups.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön 33 mukaisista välituotteista (III) ja (X) seuraavilla menetelmillä A ja B.Compounds of formula (I) may be prepared from intermediates (III) and (X) of invention 33 by the following methods A and B.

A. Syklisoidaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen metallisuo-la.A. The metal salt of the compound of formula (III) is cyclized.

'40'40

Poistuva ryhmä Lj on sellainen ryhmä, joka on korvattavissa toisella aminonukleofiililla. Edullisia esimerkkejä tällai- 3 86061 sista ryhmistä ovat hydroksi ja erikoisesti C^-alkoksi, kuten etoksi.The leaving group Lj is a group that can be replaced by another aminonucleophile. Preferred examples of such groups are 3,86061 such as hydroxy and especially C 1-4 alkoxy such as ethoxy.

Syklisoiminen suoritetaan tavallisesti kuumentamalla kaavan 5 (III) mukaista yhdistettä palautus jäähdyttäen inertissä liuottimessa, kuten ksyleenissä tai tolueenissa.The cyclization is usually carried out by heating the compound of formula 5 (III) under reflux in an inert solvent such as xylene or toluene.

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen metallisuola on edullisesti natriumsuola.The metal salt of the compound of formula (III) is preferably the sodium salt.

10 B. Syklisoidaan kaavan (X) mukainen yhdiste.B. Cyclize a compound of formula (X).

Poistuva ryhmä L3 on sellainen ryhmä, joka voidaan korvata sekundäärisellä aminonukleofiililla karbonyylifunktion vie-15 ressä. Eräs edullinen esimerkki on kloori.The leaving group L3 is a group that can be replaced by a secondary aminonucleophile in addition to the carbonyl function. A preferred example is chlorine.

Syklisoimisreaktio toteutetaaan edullisesti liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, emäksen, kuten natriumhydridin, läsnäollessa.The cyclization reaction is preferably carried out in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as sodium hydride.

2020

Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (IV): 0 p /f ' Π I (IV) ·;·· JL Jr—R3 : ’ : Rf 0 \ .’-30. % jossa Rj, R2, R3 ja R4 on määritelty edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V): :3S H2N-(CH2)3-COL1 (V) jossa Lj on määritelty edellä.Compounds of formula (III) may be prepared by reacting a compound of formula (IV): 0 p / f 'Π I (IV) ·; ·· JL Jr-R3:': Rf 0 \ '. % wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined above, to react with a compound of formula (V):: 3S H 2 N- (CH 2) 3 -COL 1 (V) wherein L 1 is as defined above.

4 860614,86061

Reaktio toteutetaan normaalisti liuottimessa alhaisessa, keskikorkeassa tai korkeassa lämpötilassa. Liuotin voi olla alkoholi, kuten metanoli tai etanoli.The reaction is normally carried out in a solvent at low, medium or high temperature. The solvent may be an alcohol such as methanol or ethanol.

5 Kun Lx on hydroksi, tapahtuu reaktio hyvin, mikäli se toteutetaan palautusjäähdytetyssä etanolissa vesipitoisen natriumkarbonaatin läsnäollessa. Kun Li on Ci_A-alkoksi, toteutetaan reaktio edullisesti etanolissa olevan natriumhydroksi-din läsnäollessa.When Lx is hydroxy, the reaction proceeds well if carried out in refluxing ethanol in the presence of aqueous sodium carbonate. When Li is C 1 -C 4 alkoxy, the reaction is preferably carried out in the presence of sodium hydroxide in ethanol.

10 Määrätyissä olosuhteissa syklisoituu kaavan (III) mukainen yhdiste spontaanisti niin, että muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste.Under certain conditions, a compound of formula (III) cyclizes spontaneously to form a compound of formula (I).

15 Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa edullisesti in situ saattamalla yhdiste, jolla on kaava (VI):Compounds of formula (IV) may preferably be prepared in situ by reacting a compound of formula (VI):

OHOH

2020

VV

25 jossa Rlr R2, R3 ja RA on määritelty edellä ja hydroksiryhmä on trans-asemassa bromiatomin suhteen, reagoimaan emäksen, kuten kaliumhydroksidin, kanssa eetterissä tai vesipitoisessa dioksaanissa.Wherein R1r R2, R3 and RA are as defined above and the hydroxy group is in the trans position with respect to the bromine atom, to react with a base such as potassium hydroxide in ether or aqueous dioxane.

'30'30

Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (lii) mukaisia yhdisteitä valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (VII): * ^ NH2 |T I <v«> •40 \ s 86061 jossa Rj, R2, R3 ja RA on määritelty edellä ja aminoryhmä on trans-asemassa hydroksiryhmän suhteen, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VIII): 5 L2(CH2)3COLi (VIII) jossa Lj on määritelty edellä ja L2 on poistuva ryhmä.Alternatively, compounds of formula (IIIi) may be prepared by reacting a compound of formula (VII): wherein R 1, R 2, R 3 and RA are as defined above and the amino group is in the trans position with respect to a hydroxy group, to react with a compound of formula (VIII): L2 (CH2) 3COLi (VIII) wherein Lj is as defined above and L2 is a leaving group.

Poistuva ryhmä L2 on sellainen ryhmä, joka on korvattavissa 10 primäärisellä aminonukleofiililla. Edullisia esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat halogeeni, kuten kloori ja bromi.The leaving group L2 is a group that can be replaced by 10 primary aminonucleophiles. Preferred examples of such groups are halogen such as chlorine and bromine.

Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan etanolipitoi-15 sen ammoniumhydroksidiliuoksen kanssa. Vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa pelkistämällä sinkin ja kloorivetyhapon avulla yhdiste, jolla on kaava (IX): N3Compounds of formula (VII) may be prepared by reacting a compound of formula (IV) with an ethanolic ammonium hydroxide solution. Alternatively, they can be prepared by reduction of a compound of formula (IX) with zinc and hydrochloric acid: N3

20 I20 I

,,ΧΟτ 25 \ jossa Rx, R2, R3 ja R4 on määritelty edellä ja atsidiryhmä on trans-asemassa hydroksiryhmän suhteen.Wherein Rx, R2, R3 and R4 are as defined above and the azide group is in the trans position with respect to the hydroxy group.

:.3.G Kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan vuorostaan valmistaa kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä reaktion avulla natrium-*:··: atsidin kanssa boorihapon läsnäollessa esimerkiksi dimetyy- lif ormamidissa.Compounds of formula (IX) may in turn be prepared from a compound of formula (IV) by reaction with sodium azide in the presence of boric acid, for example in dimethylformamide.

• » *3‘S Kaavan (X) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XI) mukai-sen yhdisteen kanssa: L3(CH2)3COLA (XI) 40 6 86061 jossa L3 on määritelty edellä ja L4 on poistuva ryhmä.Compounds of formula (X) may be prepared by reacting a compound of formula (VII) with a compound of formula (XI): L3 (CH2) 3COLA (XI) 40 6 86061 wherein L3 is as defined above and L4 is an outgoing group.

Poistuva ryhmä L* on sellainen ryhmä, että kun se sijaitsee karbonyylifunktion vieressä, voidaan se korvata primäärisel-5 lä aminonukleofiililla.The leaving group L * is such that when it is adjacent to the carbonyl function, it can be replaced by a primary aminonucleophile.

Reaktio toteutetaan edullisesti liuottimessa, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa, vesipitoisen emäksen, kuten natriumhydroksidin vesiliuoksen, läsnäollessa.The reaction is preferably carried out in a solvent such as chloroform or methylene chloride in the presence of an aqueous base such as aqueous sodium hydroxide solution.

1010

Reaktioissa kaavan (IV) epoksidin kanssa muodostuu erikoisesti trans-isomeeriä.In reactions with the epoxide of formula (IV), in particular, the trans isomer is formed.

Seuraavat valmistusesimerkit 1-3 kuvaavat kaavan (II) mu-15 kaisten välituotteiden muuttamista kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi.The following Preparation Examples 1-3 illustrate the conversion of intermediates of formula (II) to compounds of formula (I).

Valmistusesimerkki 1 6-svano-3,4-dihydro-2,2-dimetwli-trans-4-(2-okso-l-pvrroli-20 dinvvli)-2H-bentsorblpyran-3-oli 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(l-keto-4-kloori-butyyliamino)-2H-bentso[b]pyran-3-olia (0,76 g), joka oli saatu esimerkistä 1, lisättiin kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,15 g) tet--2-5: rahydrofuraanissa (20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin typ- pikehässä 3 tuntia. Lisättäessä vettä ja uutettaessa etyy-.··*. liasetaatin avulla saatiin 540 mg otsikossa mainittua yhdistettä.Preparation Example 1 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-1-pyrrole-20-dinyl) -2H-benzorbyropyran-3-ol 6-cyano-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (1-keto-4-chlorobutylamino) -2H-benzo [b] pyran-3-ol (0.76 g) obtained from Example 1 was added in dry form. in tetrahydrofuran (10 ml) to a suspension of sodium hydride (0.15 g) in tet-2-5: tetrahydrofuran (20 ml) and the reaction mixture was stirred under nitrogen for 3 hours. When adding water and extracting ethyl. ·· *. lacetate gave 540 mg of the title compound.

IR (KBr-levy): 3260, 2220, 1651 cm'1.IR (KBr plate): 3260, 2220, 1651 cm-1.

-3Ö NMR (CDClj) 5 1,28 (3H); 1,55 (3H); 2,11 (2H, m); 2,57 (2H, m); 3,22 (3H; 1 vaihtuva H, leveä m); 3,64 (1H, d, J=10); . . 5,26 (1H, d, J=10); 6,87 (1H, d, J=9); 7,24 (1H, kapea m); * # « *;./ 7,45 (1H, q, J=9, 2).-3O NMR (CDCl 3) δ 1.28 (3H); 1.55 (3 H); 2.11 (2 H, m); 2.57 (2 H, m); 3.22 (3H; 1 variable H, broad m); 3.64 (1H, d, J = 10); . . 5.26 (1H, d, J = 10); 6.87 (1H, d, J = 9); 7.24 (1H, narrow m); * # «*; ./ 7.45 (1H, q, J = 9, 2).

‘ Analyysi laskettu yhdisteelle Ci6Hi3N203: C 67,12; H 6,34; N 9,78 %‘Analysis calculated for C 16 H 13 N 2 O 3: C, 67.12; H 6.34; N 9.78%

Todettu: C 66,83; H 6,17; N 9,50 %.Found: C, 66.83; H 6.17; N 9.50%.

7 860617 86061

Valmistusesimerkki 2 6-nitro-3.4-dihvdro-2-metwli-trans-4-(2-okso-l-pvrroli-dinvvli1-2H-bentsorblpyran-3-oli (E9) ’ CXoPreparation Example 2 6-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-trans-4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl] -2H-benzorbyrpyran-3-ol (E9) 'CXo

NOa OHNOa OH

l[ (E9) CHal [(E9) CHa

10 H10 H

Esimerkistä 2 saatua raakaa esteriä (0,27 g) kuumennettiin palautus jäähdyttäen typpikehässä 72 tuntia. Haihdutettaessa liuotin ja hangattaessa etanolin kanssa ja kiteytettäessä 15 uudelleen etyyliasetaatista saatiin 6-nitro-3,4-dihydro- 2-metyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]py-ran-3-oli vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (104 mg), sp. 238-242°C.The crude ester from Example 2 (0.27 g) was heated to reflux under nitrogen for 72 hours. Evaporation of the solvent and trituration with ethanol and recrystallization from ethyl acetate gave 6-nitro-3,4-dihydro-2-methyl-trans-4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran. 3-ol as a pale yellow solid (104 mg), m.p. 238-242 ° C.

IR (KBr-levy) 1650 cm-1; 20 NMR (DMSOds): S 1,47 (3H, d, J=7 Hz); 1,80-2,23 (2H, m); 2,23-4,00 (5H, m-sarjat); 4,25 (1H, g, J=10, 7 Hz); 5,14 (1H, d, J=10 Hz); 7,02 (1H, d, J=9 Hz); 7,68 (1H, kapea m); 8,06 (1H, q, J=3 Hz).IR (KBr plate) 1650 cm-1; NMR (DMSOd 6): δ 1.47 (3H, d, J = 7 Hz); 1.80 - 2.23 (2H, m); 2.23-4.00 (5H, m-series); 4.25 (1H, g, J = 10.7 Hz); 5.14 (1H, d, J = 10Hz); 7.02 (1H, d, J = 9Hz); 7.68 (1H, narrow m); 8.06 (1H, q, J = 3Hz).

...^5 Valmistusesimerkki 3 • ;· 7-nitro-3,4-dihvdro-2,2-dimetwli-trans-4- ( 2-okso-l·-pvrrol·i- ’... dinvvli ) -2H-bentsorblpyran-3-oli (E10 ) *-30... ^ 5 Preparation Example 3 •; · 7-Nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) -2H -benzorbpyran-3-ol (E10) * -30

Il I (E10) 0=N o CH3 : CH3 35Il I (E10) 0 = N o CH3: CH3 35

Esimerkistä 3 saatua hartsia kuumennettiin palautus jäähdyttäen ksyleenissä (30 ml) typpikehässä 3 vrk. Haihdutettaessa liuotin saatin kompleksiseos, joka puhdistettiin "Cromatro- 8 86061 nia" käyttäen (olosuhteet kuten esimerkissä 3), jolloin saatiin 7-nitro-3,4-dihydro-2, 2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-olia (0,04 g) uudelleenko teyttämi sen jälkeen etyyliasetaatista, sp. 211-5 212,5°C.The resin from Example 3 was heated to reflux under cooling in xylene (30 mL) under nitrogen for 3 days. Evaporation of the solvent gave a complex mixture which was purified using "Cromatro-8 86061 n" (conditions as in Example 3) to give 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-1 -pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol (0.04 g) was then recharged from ethyl acetate, m.p. 211-5 212.5 ° C.

NMR (CDCI3): δ 1,30 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,80-3,60 (6H, m-sarjat); 3,80 (1H, d, J=10 Hz); 5,30 (lh, d, J=10 Hz); 7,00-7,85 (3H, m).NMR (CDCl 3): δ 1.30 (3H, s); 1.55 (3 H, s); 1.80-3.60 (6H, m-series); 3.80 (1H, d, J = 10Hz); 5.30 (lh, d, J = 10 Hz); 7.00-7. 85 (3H, m).

10 Seuraavat esimerkit 1-3 kuvaavat kaavan (II) mukaisten välituotteiden valmistusta.The following Examples 1-3 illustrate the preparation of intermediates of formula (II).

Esimerkki 1 6-svano-3.4-dihvdro-2,2-dimetwli-trans-4-(l-keto-4-kloori-15 butvvliamino)-2H-bentsorblpyran-3-oli a) 6-svano-3,4-dihvdro-2,2-dimetwli-3,4-epoksi-2H-bentso-Cblpyraani 4-syanofenolia (19,60 g), natriumhydroksidia (9,90 g), 40 %:sta bentsyylitrimetyyliammoniuimhydroksidia metanolissa 20 (34,50 g) ja 3-metyyli-3-klooributyyniä (25,50 g) sekoitet tiin vedessä (150 ml) ja dikloorimetaanissa (150 ml) 5,5 vrk huoneen lämpötilassa. Kerrosten erottamisen jälkeen uutettiin vesikerros kahdesti kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi hart-...,;25 si, joka liuotettiin eetteriin ja pestiin kolmasti 10 %:sel- ... la natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä ennen kuivaamista magnesiumsulfaatin avulla. Poistettaessa kuivausaine ja liuotin saatiin viskoottinen neste, jonka IR-absorptiot (kalvo) olivat arvoissa 2100, 2220 ja 3290 cm-Tätä nestet-.'30 tä (20,91 g) kuumennettiin o-diklooribentseenissä (40 ml) ,\: palautusjäähdytyslämpötilassa 1,5 tuntia typpikehässä.Example 1 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (1-keto-4-chloro-15-butylamino) -2H-benzorbyropyran-3-ol a) 6-Cyano-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo-Cβ-pyran 4-cyanophenol (19.60 g), sodium hydroxide (9.90 g), 40% benzyltrimethylammonium hydroxide in methanol 20 (34.50 g) and 3-methyl-3-chlorobutyne (25.50 g) was stirred in water (150 ml) and dichloromethane (150 ml) for 5.5 days at room temperature. After separation of the layers, the aqueous layer was extracted twice with chloroform, and the combined organic phases were evaporated to leave a resin which was dissolved in ether and washed three times with 10% sodium hydroxide solution and water before drying over magnesium sulfate. Removal of the desiccant and solvent gave a viscous liquid with IR absorptions (membrane) of 2100, 2220 and 3290 cm -1 This liquid (20.91 g) was heated in o-dichlorobenzene (40 ml) at reflux for 1 hour. , 5 hours under a nitrogen atmosphere.

Liuottimen tislauksen jälkeen otettiin talteen fraktio, jonka kp. oli 110-114V0,02 mm Hg (16,57 g) ja joka seistes-sään muodosti alhaisessa lämpötilassa sulavan kiinteän . 35 aineen, jonka IR-absortio oli arvossa 2230 cm-1. [Katso M.After distilling off the solvent, a fraction having a b.p. was 110-114V0.02 mm Hg (16.57 g) and which on standing formed a low melting solid. 35 substances with an IR absorption of 2230 cm-1. [See M.

Harfenist ja E. Thom, J. Org. Chem. 841 (1972), jossa esite- ’;·* tään sp. 36-37°].Harfenist and E. Thom, J. Org. Chem. 841 (1972), which discloses m.p. 36-37 °].

9 860619 86061

Lisättäessä tähän 6-syanokromeeniin (16,50 g) N-bromimeri-pihkahappoimidiä (31,90 g) liuotettuna dimetyylisulfoksidiin (150 ml) ja veteen (3,24 ml), samalla sekoittaen voimakkaasti ja jäähdyttäen, jota seurasi laimentaminen vedellä ja 5 uuttaminen etyyliasetaatilla, saatiin seos, jota keitettiin asetonissa (300 ml) ja vedessä (100 ml) 5 tuntia läsnäolevan 3.4- dibromidin pienen määrän hydrolysoimiseksi. Haihdutettaessa liuottimet saatiin 6-syano-trans-3-bromi-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia valkoisina kiteinä 10 (24,37 g). Pienen näytteen sp. oli 128-128,5° 60-80 prosent tisesta petrolieetteristä, nmr (CDCI3) δ 1,43 (3H), 1,62 (3H), 7,48, (1H, vaihtuva), 4,07 (1H, d, J=9), 4,87 (1H, d, J=9), 6,80 (1H, d, J=8), 7,43 (1H, q, J=8, 2), 7,78 (1H, d, J=2).To this 6-cyanochromene (16.50 g) was added N-bromo-succinimide (31.90 g) dissolved in dimethyl sulfoxide (150 ml) and water (3.24 ml), stirring vigorously and cooling, followed by dilution with water and extraction. ethyl acetate, a mixture was obtained which was boiled in acetone (300 ml) and water (100 ml) for 5 hours to hydrolyze a small amount of 3,4-dibromide present. Evaporation of the solvents gave 6-cyano-trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo [b] pyran-4-ol as white crystals (24.37 g). A small sample of m.p. 128-128.5 ° from 60-80% petroleum ether, nmr (CDCl 3) δ 1.43 (3H), 1.62 (3H), 7.48, (1H, variable), 4.07 (1H, d , J = 9), 4.87 (1H, d, J = 9), 6.80 (1H, d, J = 8), 7.43 (1H, q, J = 8, 2), 7.78 (1H, d, J = 2).

15 Analyysi laskettu yhdisteelle Ci2Hi2N02Br: C 51,07; H 4,26; N 4,96; Br 28,37.Analysis calculated for C 12 H 12 NO 2 Br: C, 51.07; H 4.26; N 4.96; Br 28.37.

Todettu: C 50,95; H 4,38; N 5,03; Br 28,39 %.Found: C, 50.95; H 4.38; N 5.03; Br 28.39%.

Bromihydriiniä (24,30 g) sekoitettiin natriumhydroksidipal-20 losten (5,00 g) kanssa vedessä (250 ml) ja dioksaanissa (200 ml) 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimet poistettiin tislaamalla suurtyhjössä ja jäännös liuotettiin eetteriin ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella ennen kuivaamista magnesiumsulfaatin avulla. Poistettaessa kuivausaine ja v25 liuotin saatiin raakaa 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli- 3.4- epoksi-2H-bentso[b]pyraania (16,02 g) hartsina, jossa esiintyi absorptio aaltopituudella 2230 cm-1 IR- ja NMR-spektreissä (CCl*) δ 1,26 (3H), 1,54 (3H), 3,40 ja 3,80 (kumpikin 1H, d, J=4), 6,77 (1H, d, J=8), 7,43 (1H, q, J=8, ‘. .'30 2), 7,58 (1H, d, J=2).Bromohydrin (24.30 g) was stirred with sodium hydroxide pellets (5.00 g) in water (250 ml) and dioxane (200 ml) for 3 hours at room temperature. The solvents were removed by distillation under high vacuum and the residue was dissolved in ether and washed with water and brine before drying over magnesium sulfate. Removal of the desiccant and v25 solvent gave crude 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo [b] pyran (16.02 g) as a resin having an absorption at 2230 cm-1. In the IR and NMR spectra (CCl *) δ 1.26 (3H), 1.54 (3H), 3.40 and 3.80 (1H, d, J = 4 each), 6.77 (1H, d , J = 8), 7.43 (1H, q, J = 8, '. 30'), 7.58 (1H, d, J = 2).

b) 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetwli-trans-4-amino-2H-bent-’· * sofblpyran-3-olib) 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo [b] pyrropyran-3-ol

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin sekoittamalla 6- :' *. ;3 5 syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso[b]py- :·; raania ammoniumhydroksidin etanoliliuoksessa huoneen lämpö tilassa siksi, kunnes ohutkerroskromatografiän avulla todet- • · · *·’'* tiin lähtöaineena käytetyn epoksidin loppuun kuluminen.The title compound was prepared by stirring 6-: *. 3 cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo [b] py-: ·; in an ethanolic solution of ammonium hydroxide at room temperature until the end of the epoxide used as a starting material was determined by thin layer chromatography.

_ .._ ..

ίο 86061 c) 6-svano-3,4-dihvdro-2,2-dimetwli-trans-4-(l-keto-4-kloo-ri-butwliaminol -2H-bentsorblpyran-3-oliίο 86061 (c) 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (1-keto-4-chloro-tert-butylaminol-2H-benzorbyropyran-3-ol)

Vaiheessa b) saatua aminokromanolia (1,40 g) sekoitettiin kloroformissa (20 ml) ja vedessä (10 ml), joka sisälsi nat-5 riumhydroksidipaIlosia (0,26 g) huoneen lämpötilassa. Lisät tiin 4-klooributyryylikloridia (0,72 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti ¼ tuntia. Erotettaessa kerrokset ja pestäessä orgaaninen kerros vedellä, sitten suolaliuoksella, kuivattaessa magnesiumsulfaatin avulla, suodatettaes-10 sa ja haihdutettaessa saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.The aminochromanol (1.40 g) obtained in step b) was stirred in chloroform (20 ml) and water (10 ml) containing sodium hydroxide pyrose (0.26 g) at room temperature. 4-Chlorobutyryl chloride (0.72 ml) was added and the reaction mixture was stirred vigorously for ¼ hours. Separation of the layers and washing of the organic layer with water, then brine, drying over magnesium sulfate, filtration and evaporation gave the title compound as a pale yellow solid.

NMR (CDCIt) 6 1,23 (3H, s); 1,47 (3H, s); 1,83-2,67 (5H, m-sarja); 3,50 (1H, d, J^9 Hz) peittää 3,54-3,70 (2H, m); 4,97 (1H, t, J=9 Hz); 6,57 (1H, d, J=9 Hz) peittää 6,78 15 (1H, d, J=8 Hz); 7,29 (1H, q, J=8,2 Hz) peittää 7,39 (1H, kapea m).NMR (CDCl 3) δ 1.23 (3H, s); 1.47 (3 H, s); 1.83-2.67 (5H, m series); 3.50 (1H, d, J 9 Hz) covers 3.54-3.70 (2H, m); 4.97 (1H, t, J = 9Hz); 6.57 (1H, d, J = 9 Hz) covers 6.78 (1H, d, J = 8 Hz); 7.29 (1H, q, J = 8.2 Hz) covers 7.39 (1H, narrow m).

Esimerkki 2 6-nitro-3.4-dihydro-2-metwli-trans-4-f etoksikarbonwlipro-20 pyyliamino)-2H-bentso Γb1pyran-3-oli a) 6-nitro-3.4-dihvdro-2-metwli-3,4-epoksi-2H-bentsorblpy- raani p-nitrofenolia (49,3 g), 3-bromibut-l-yyniä (39,0 g), kaliumkarbonaattia (66 g) ja kaliumjodidia (3,1 g) kuumennet-25 tiin ja sekoitettiin typpikehässä 20 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös liuotettiin eetteriin ja pestiin natriumhydroksidiliuoksella (10 %) ennen kuivaamista magnesiumsulfaatin avulla. Suodatettaessa ja haihdutettaessa saatiin fenoksibutyyni keltaisena öljynä 30 (39,03 g). Tätä raakaa fenoksibutyyniä (30 g) kuumennettin o-diklooribentseenissä (1 litra) 24 tuntia typpikehässä.Example 2 6-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-trans-4-ethoxycarbonyl-pyrrolidino-2H-benzo [b] pyran-3-ol a) 6-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-3,4-ol -epoxy-2H-benzorebipyran p-nitrophenol (49.3 g), 3-bromobut-1-yne (39.0 g), potassium carbonate (66 g) and potassium iodide (3.1 g) were heated and stirred under nitrogen for 20 hours. The mixture was cooled, filtered and evaporated and the residue was dissolved in ether and washed with sodium hydroxide solution (10%) before drying over magnesium sulphate. Filtration and evaporation gave phenoxybutynin as a yellow oil (39.03 g). This crude phenoxybutynin (30 g) was heated in o-dichlorobenzene (1 liter) for 24 hours under nitrogen.

. . Poistettaessa liuotin ja kiteytettäessä uudelleen 60-80° petrolieetteristä saatiin 2-metyyli-6-nitrokromeeni öljy-mäisenä, kiinteänä aineena. Tätä nitrokromeenia (6,10 g) 3.5 liuotettuna dimetyylisulfoksidiin (50 ml), joka sisälsi vettä (1,12 ml), käsiteltiin N-bromimeripihkahappoimidillä (11,40 g) yhdessä erässä samalla voimakkaasti sekoittaen.. . Removal of the solvent and recrystallization from 60-80 ° petroleum ether gave 2-methyl-6-nitrochromene as an oily solid. This nitrochromene (6.10 g) 3.5 dissolved in dimethyl sulfoxide (50 ml) containing water (1.12 ml) was treated with N-bromosuccinimide (11.40 g) in one portion with vigorous stirring.

0,5 tunnin kuluttua kaadettiin reaktioseos veteen (500 ml) 11 86061 ja uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin bromihyd-riiniä (7,4 g) tahmeana, kiinteänä aineena. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatti-petrolieetteristä saatiin näyte, sp. 159°. Tätä bromihydriiniä (2,27 g) sekoitettiin kalium-5 hydroksipaIlosten (2,2 g) kanssa eetterissä (500 ml) 48 tuntia. Suodatettaessa saatiin 3,4-epoksi-2-metyylikromaa-nia keltaisena, kiteisenä, kiinteänä aineena (1,05 g).After 0.5 h, the reaction mixture was poured into water (500 mL) 11,86061 and extracted with ethyl acetate to give bromohydrin (7.4 g) as a sticky solid. Recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether gave a sample, m.p. 159 °. This bromohydrin (2.27 g) was stirred with potassium 5 hydroxy acids (2.2 g) in ether (500 ml) for 48 hours. Filtration gave 3,4-epoxy-2-methylchroman as a yellow crystalline solid (1.05 g).

b) 6-nitro-3,4-dihydro-2-metwli-trans-4-(etoksikarbonwli-10 propyyliami no^-2H-bentsofb]pyran-3-olib) 6-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-trans-4- (ethoxycarbonyl-10-propylamino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol

Vaiheesta a) saatua epoksidia (1,03 g) keitettiin etyyli-4-aminobutyraattihydrokloridin (0,84 g) ja natriumhydroksidi-pallosten (0,20 g) kanssa etanolissa (50 ml) 10 tuntia. Suodatettaessa, haihdutettaessa ja suoritettaessa kromatografi-15 nen puhdistus saatiin hartsia (1,10 g), joka liuotettiin 2N kloorivetyhappooon ja uutettiin kolmasti etyyliasetaatilla. Tehtäessä vesifaasi emäksiseksi ja uutettaessa etyyliasetaatilla saatiin raaka esteri, jota käytettiin sellaisenaan valmistusesimerkissä 2.The epoxide from step a) (1.03 g) was boiled with ethyl 4-aminobutyrate hydrochloride (0.84 g) and spheres of sodium hydroxide (0.20 g) in ethanol (50 ml) for 10 hours. Filtration, evaporation and chromatographic purification gave a resin (1.10 g) which was dissolved in 2N hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The base phase was basified and extracted with ethyl acetate to give the crude ester which was used as such in Preparative Example 2.

20 NMR (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=7 Hz); 1,53 (3H, d, J=6 Hz); 1,88 (1H, leveä q, J=6 Hz); 2,20-3,01 (8H, m-sarja; 2H korvattavissa D20:lla); 3,57 (1H, d, J=9 Hz); 4,08 (2H, q, J=7 I)/.); 4,0» (211, q, J 7 Hz); 6,79 (lii, d, J-3 IIz) ; 7,94 (1H, q, J=9,3 Hz); 8,22 (1H, d, J=3 Hz).NMR (CDCl 3) δ 1.24 (3H, t, J = 7 Hz); 1.53 (3H, d, J = 6Hz); 1.88 (1H, broad q, J = 6Hz); 2.20-3.01 (8H, m series; 2H substitutable with D 2 O); 3.57 (1H, d, J = 9Hz); 4.08 (2H, q, J = 7 L). 4.0 »(211, q, J 7 Hz); 6.79 (lii, d, J-3 IIz); 7.94 (1H, q, J = 9.3 Hz); 8.22 (1H, d, J = 3Hz).

'25'"25"

Esimerkki 3 7-nitro-3,4-dihvdro-2,2-dimetwli-trans-4-(3-karbetoksiprop-vvliamino)-2H-bentsorblpyran-3-oli 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso[b]-. 30 pyraania (0,48 g, valmistus kuvattu GB-patentin 1 548 221 esimerkissä 3), etyyli-4-aminobutyraattihydrokloridia (0,34 . . g) ja natriumhydroksidipallosia (0,08 g) kuumennettiin palautus jäähdyttäen etanolissa (50 ml) 12 tuntia. Suodatettaessa, haihdutettaessa ja suoritettaessa kromatografinen •35 käsittely tuotteen "Chromatron" avulla (2 mm piidioksidi- geeli HFZVi ja suoritettaessa asteittainen eluutio pentaani-etyyliasetaatilla) saatiin talteen epoksidia (0,20 g) ja trans-4-(3-karbetoksipropyyliamino)-7-nitro-2,2-dimetyyli- i2 86061 2H-bentso[b]pyran-3-olia (0,21 g) hartsimaisena aineena, jota käytettiin sellaisenaan valmistusesimerkissä 3.Example 3 7-Nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (3-carbethoxypropylamino) -2H-benzorepyran-3-ol 7-nitro-3,4-dihydro-2,2 dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo [b] -. 30 pyrans (0.48 g, preparation described in Example 3 of GB Patent 1,548,221), ethyl 4-aminobutyrate hydrochloride (0.34 g) and sodium hydroxide spheres (0.08 g) were heated to reflux in ethanol (50 ml). hours. Filtration, evaporation and chromatographic treatment with Chromatron (2 mm silica gel HFZVi and gradual elution with pentane-ethyl acetate) gave the epoxide (0.20 g) and trans-4- (3-carbethoxypropylamino) -7 -nitro-2,2-dimethyl-126061 2H-benzo [b] pyran-3-ol (0.21 g) as a resinous substance used as such in Preparative Example 3.

NMR (CDC13) 8 1,21 (3H, t, J=7 Hz); 1,25 (3H, s); 1,52 (3H, s); 1,40-2,87 (8H, m-sarja); 3,48 (1H, d, J=ll Hz); 3,68 5 (1H, d, J=ll Hz); 4,03 (2H, q, 3=1 Hz); 7,13-8,03 (3H, m).NMR (CDCl 3) δ 1.21 (3H, t, J = 7 Hz); 1.25 (3 H, s); 1.52 (3 H, s); 1.40-2.87 (8H, m series); 3.48 (1H, d, J = 11 Hz); 3.68 δ (1H, d, J = 11 Hz); 4.03 (2H, q, 3 = 1 Hz); 7.13-8.03 (3 H, m).

Massaspektri (C.I.) MH+ kohdassa m/z 353; (E.I.) [M-C4H80] (retro-Diels-Alder -lohkaisu) kohdassa m/z 281,1127. Ci3H16N205 vaatii 281,1117.Mass spectrum (C.I.) MH + at m / z 353; (E.I.) [M-C4H80] (retro-Diels-Alder cleavage) at m / z 281.1127. C 13 H 16 N 2 O 5 requires 281.1117.

Claims (4)

13 8606113 86061 1. Välituote bentsopyraanien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) A St'S) 10 ^T1r3 R2 ^ °v 15 jossa: toinen ryhmistä Rt ja R2 on vety ja toinen on nitro tai sya-no; R3 on metyyli; R,( on vety Lal metyyli; ja laktaamiryhmä on trans-asemassa 20 OH-ryhmän suhteen, tunnettu siitä, että välituote on 3,4-dihydro-4-amino-2H-bentso[b]pyran-3-oli-johdannainen, jolla on kaava HNABL yyV : wtJto-V·· .-3-0 NRi jossa: Rlt R2, R3 ja R<, merkitsevät samaa kuin edellä, toinen ryhmistä A ja B on CO ja toinen on (CH2)3, ja .25 L on poistuva ryhmä, jolloin substituoitu aminoryhmä on trans-asemassa OH-ryhmän ' suhteen.An intermediate for the preparation of benzopyrans of formula (I) wherein: one of R 1 and R 2 is hydrogen and the other is nitro or cyano; R3 is methyl; R 1 (is hydrogen Lal methyl; and the lactam group is in the trans position relative to the OH group, characterized in that the intermediate is a 3,4-dihydro-4-amino-2H-benzo [b] pyran-3-ol derivative, of the formula HNABL yyV: wtJto-V ··.-3-0 NRi wherein: R1, R2, R3 and R <are as defined above, one of A and B is CO and the other is (CH2) 3, and .25 L is a leaving group, wherein the substituted amino group is in the trans position with respect to the OH group. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu -'<iC siitä, että se on 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4- (l-keto-4-klooributyyliamino)-2H-bentso[b]pyran-3-oli. 14 86061Intermediate according to Claim 1, characterized in that it is 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (1-keto-4-chlorobutylamino) -2H-benzo [b] pyran-3-ol. 14 86061 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on 6-nitro-3,4-dihydro-2-metyyli-trans-4-(etoksikarbonyylipropyyliamino)-2H-bentso[b]pyran-3-oli.Intermediate according to Claim 1, characterized in that it is 6-nitro-3,4-dihydro-2-methyl-trans-4- (ethoxycarbonylpropylamino) -2H-benzo [b] pyran-3-ol. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(3-karbetoksipropyyliamino)-2H-bentso[b]pyran-3-oli.Intermediate according to Claim 1, characterized in that it is 7-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (3-carbethoxypropylamino) -2H-benzo [b] pyran-3-ol .