FI85483B - Method for manufacture of new therapeutically applicable 1,4:3,6-dianhydrohexitol derivatives - Google Patents
Method for manufacture of new therapeutically applicable 1,4:3,6-dianhydrohexitol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- FI85483B FI85483B FI842639A FI842639A FI85483B FI 85483 B FI85483 B FI 85483B FI 842639 A FI842639 A FI 842639A FI 842639 A FI842639 A FI 842639A FI 85483 B FI85483 B FI 85483B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isosorbide
- pyridylcarbonyl
- dihydro
- dimethyl
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 854831 85483
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4;3,6-dianhydroheksitolijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 5 1,4:3,6-dianhydroheksitolien asyylijohdannaisten valmisThe present invention relates to a process for the preparation of novel acyl derivatives of 1,4: 3,6-dianhydrohexitols and to a process for the preparation of new 1,4: 3,6-dianhydrohexitol derivatives.
tamiseksi, joilla on yleinen kaava Iof general formula I
R^-0 10 4 T e> (I) 0-R2 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolo- jen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on (C2-C4 )-alkanoyyli, vety, nitro tai pyridyylikarbo-nyyli, R2 on 1,4-dihydropyridyylikarbonyyliradikaali, jolla on 20 yleinen kaava 11R 1 -O 10 4 T e> (I) O-R 15 or pharmaceutically acceptable addition salts thereof, wherein R 1 is (C 2 -C 4) alkanoyl, hydrogen, nitro or pyridylcarbonyl, R 2 is 1.4 -dihydropyridylcarbonyl radical of general formula 11
1 X1 X
3 (II)3 (II)
C00R JC00R J
rv 25 Ύ IIrv 25 Ύ II
r5^n^r4r5 ^ n ^ r 4
HB
jossa X on vety, alempi alkoksi, alempi alkyyli, syaani, 30 alempi dialkyyliamino, fluori, kloori, bromi, nitro, tri-fluorimetyyli tai metyleenidioksi, tai X merkitsee kahta klooriatomia, klooria ja nitroa tai klooria ja trifluori-metyyliä, tai X merkitsee kolmea metoksiryhmää, ____ R3 on tyydyttynyt tai tyydyttämätön hiilivetyradikaali, - 35 jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jolloin hiilivetyradikaali on mahdollisesti happiatomin katkaisema ja/tai hiilivetyra- 2 85483 dikaalissa on mahdollisesti substituenttina syaani, ja R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja ovat kulloinkin alempia alkyyliryhmiä.wherein X is hydrogen, lower alkoxy, lower alkyl, cyano, lower dialkylamino, fluoro, chloro, bromo, nitro, trifluoromethyl or methylenedioxy, or X represents two chlorine atoms, chlorine and nitro or chlorine and trifluoromethyl, or X represents three methoxy groups, ____ R3 is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical having from 1 to 5 carbon atoms, the hydrocarbon radical being optionally cleaved by an oxygen atom and / or the hydrocarbon radical being optionally substituted by cyano, and R4 and R5 are the same or different and are in each case lower alkyl groups.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisesti sy-5 dänverisuonistoon vaikuttavia aineita. On tunnettua, että tietyillä 1,4:3,6-dianhydroheksitoleilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Siten virtsan-eri-tystä lisäävää vaikutusta on selostettu olevan 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolilla (isosorbidilla) esim. julkaisus-10 sa Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 119, 39 (1965), samoin kuin 1,4:3,6-dianhydro-D-mannitolilla (isomannidilla) esim. US-patenttijulkaisussa 2 143 324; 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-dinitraatti (isosorbidi-dinitraatti) samoin kuin sen aineen vaihduntatuote, isosorbidi-5-nit-15 raatti, ovat tunnettuja sepelvaltimoverisuonien laajentajia, joita on käytetty terapeuttisiin tarkoituksiin.The compounds of the formula I are in particular substances which act on the cardiovascular system. It is known that certain 1,4: 3,6-dianhydrohexitols have interesting pharmacological properties. Thus, the effect of increasing urinary excretion has been reported with 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitol (isosorbide) e.g. in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 119, 39 (1965), as well as 1,4: 3,6-dianhydro-D-mannitol (isomannide), e.g., in U.S. Patent 2,143,324; 1,4: 3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate (isosorbide dinitrate) as well as its metabolite, isosorbide-5-nitrate, are known coronary vasodilators used for therapeutic purposes.
Lisäksi muutamia 1,4:3,6-dianhydroheksitolien asyylijohdannaisia on jo tutkittu farmakologisesti, esim. DE-hakemusjulkaisussa 2 221 080, jossa on selostettu mui-20 den muassa isosorbidi-mononitraattien (alempi alkanoyy-li)johdannaisia ja bentsoyylijohdannaisia ja DE-hakemus-julkaisussa 3 028 289, jossa on selostettu muiden muassa nikotinoyyli-1,4:3,6-dianhydroheksitolinitraatteja. Edelleen GB-patenttijulkaisussa 1 027 891 mononikotinoyy-25 li- ja dinikotinoyyli-1,4:3, 6 dianhydroheksitolien todettiin vaikuttavan tehokkaasti verisuonistoon.In addition, a few acyl derivatives of 1,4: 3,6-dianhydrohexitols have already been studied pharmacologically, e.g. in DE-A-2 221 080, which describes, inter alia, derivatives of isosorbide mononitrates (lower alkanoyl) and benzoyl derivatives and DE-application. 3,028,289, which discloses, inter alia, nicotinoyl-1,4: 3,6-dianhydrohexitolin nitrates. Furthermore, in GB 1,027,891, mononicotinoyl-25 and dinicotinoyl-1,4: 3, 6 dianhydrohexitols were found to have an effective vascular effect.
Ellei jotakin muuta ole mainittu, alkyyliryhmät merkitsevät myös ryhmissä, kuten alkoksissa tai tämän kaltaisissa ryhmissä, sellaisia alkyyliryhmiä, joissa on 30 1-5 hiiliatomia, ensisijaisesti 1-3 hiiliatomia.Unless otherwise stated, alkyl groups in groups such as alkoxy or the like also mean alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms.
Tässä käsiteltyjen 1,4:3,6-dianhydroheksitolien asyylijohdannaisten joukkoon sisältyvät erityisesti ste-reoisomeeriset emäksiset yhdisteet, jotka ovat muutettavissa toisikseen epimeroimalla ja joita on lueteltu seu-. 35 raavassa, nimittäin: 1,4:3,6-dianhydro-L-iditoli (isoididi), jonka ra-kennekaava on seuraava: 3 85483 5 TT" jossa kunkin OH-ryhmän ekso-konfiguraatiota esiintyy 2-asemassa ja 5-asemassa, tai 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli (isosorbidi), jonka raken-10 nekaavaThe acyl derivatives of 1,4: 3,6-dianhydrohexitols discussed herein include, in particular, stereoisomeric basic compounds which are interchangeable by epimerization and are listed below. 35, namely: 1,4: 3,6-dianhydro-L-iditol (isoidide) having the structural formula: 3 85483 5 TT "wherein the exo configuration of each OH group is present in the 2-position and in the 5-position , or 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitol (isosorbide) of structural formula
H °H HH ° H H
0 Y~~k·'·· OH0 Y ~~ k · '·· OH
H H 15 jossa 2-ekso-asemassa ja 5-endo-asemassa on OH-ryhmä ja jonka 0-johdannaiset voivat täten esiintyä kahtena iso-meerimuotona, tai 1,4:3,6-dianhydro-D-mannitoli (isomannidi), jonka raken-20 nekaava on seuraava:HH 15 in which the 2-exo position and the 5-endo position have an OH group and the O-derivatives of which can thus exist in two isomeric forms, or 1,4: 3,6-dianhydro-D-mannitol (isomannide) which The structure of the structure-20 is as follows:
H °» HH ° »H
·: 0 Πτ- h·: 0 Πτ- h
25 h OH25 h OH
jossa endo-asemassa on kaksi OH-ryhmää.wherein the endo position has two OH groups.
Tässä suhteessa yleiskaavassa 1 radikaalit R1 ja R2 voivat kussakin tapauksessa olla sekä 2-asemassa että : 30 5-asemassa. Päinvastoin kuin glusitolijohdannaisissa, erottaminen 2-aseman ja 5-aseman substituoitumisen välillä ei ole mahdollista iditoli- ja mannitolijohdannaisten osalta. J.A. Mills esittää lyhyen yhteenvedon l,4:3,6-di-anhydroheksitoiien stereokemiasta julkaisussa Advances in . 35 Carbohydrate Chemistry 10, 1-53 (1955).In this respect, in the general formula 1, the radicals R1 and R2 can in each case be in both the 2-position and the 5-position. In contrast to glucitol derivatives, separation between 2-position and 5-position substitution is not possible for iditol and mannitol derivatives. AND. Mills provides a brief summary of the stereochemistry of 1,4: 3,6-di-anhydrohexitols in Advances in. 35 Carbohydrate Chemistry 10, 1-53 (1955).
1,4:3,6-dianhydroheksitolit ovat optisesti aktiivisia molekyylejä. Yleiskaavan II mukaisissa asyylira- * 85483 dikaaleissa on kiertokeskus 1,4-dihydropyridiinirenkaan C-4:n kohdalla. Sen vuoksi tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I yhdisteet esiintyvät diastereo-isomeereina, yhden diastereoisomeeriparin kunkin esiin-5 tyessä kunkin Rl-radikaalin ja myös kunkin R2-radikaalin yhteydessä. Sekä diastereoisomeeriseokset että erotetut yhdenmukaisen konfiguraation omaavat komponentit ovat tämän keksinnön kohteena.1,4: 3,6-Dianhydrohexitols are optically active molecules. The acyl radicals of general formula II have a rotation center at the C-4 of the 1,4-dihydropyridine ring. Therefore, the compounds of general formula I prepared according to the present invention exist as diastereoisomers, with one pair of diastereoisomers each occurring for each R1 radical and also for each R2 radical. Both mixtures of diastereoisomers and separated components of uniform configuration are the subject of this invention.
Alalla on jo aikaisemmin ollut tiedossa kiraalisia 10 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappoestereitä, esim.Chiral 1,4-dihydropyridinecarboxylic acid esters have previously been known in the art, e.g.
DE-hakemusjulkaisut 2 117 571, 2 549 568, 2 650 013 ja 2 935 451. Näiden joukossa on myös yhdisteitä, jotka oli erotettu optisesti aktiivisiksi antipodeiksi. Missään jo selostetuissa tapauksissa ei kuitenkaan esiintynyt 15 1,4:3,6-dianhydroheksitolien johdannaisia.DE-A-2 117 571, 2 549 568, 2 650 013 and 2 935 451. These also include compounds which have been separated into optically active antipodes. However, in none of the cases already described were derivatives of 1,4: 3,6-dianhydrohexitols present.
Farmakoforisesti aktiivisena ryhmänä tunnetun 1,4-dihydropyridyylikarbonyyliradikaalin molekyylinsisäinen yhdistelmä niinikään farmakologisesti aktiivisen 1,4:3,6-dianhydroheksitolien yhdisteluokan yhdisteiden kanssa, 20 joita on tässä valmistettu ensimmäisen kerran, on uusi.The intramolecular combination of the 1,4-dihydropyridylcarbonyl radical, known as the pharmacophorically active group, with the compounds of the pharmacologically active class of 1,4: 3,6-dianhydrohexitols, also prepared for the first time, is new.
Se mahdollistaa vaikutuksen erilaistamisen edelleen, mahdollistaa uusien selvien käsityksien saamisen rakenteen ja aktiivisuuden keskeisistä suhteista, avaa lisäsovellu-tusalueita ja edustaa täten terapeuttisten mahdollisuuk-· ·. 25 sien rikastumista.It allows further differentiation of the effect, allows new clear insights into the key relationships of structure and activity, opens up additional areas of application and thus represents therapeutic possibilities. 25 enrichment of fungi.
Erityisen ensisijaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R1 on vety.Particularly preferred compounds of general formula I are those in which R 1 is hydrogen.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa 1,4:3,6-dian-- 30 hydroheksitoli on isosorbidi, jolloin happiatomi on subs-tituoitu 2-asemassa (tai 5-asemassa) R^llä ja happiatomi on substituoitu 5-asemassa (tai 2-asemassa) R2:lla, R3:n, : : : R4:n ja R5:n merkitessä lisäksi ensisijaisesti metyyliä ja R‘:n merkitessä asetyyliä ja X:n vetyä, tai R*:n mer-. 35 kitessä nitroa ja X:n 3-nitroa, tai R^n merkitessä nitroa ja X:n 4-syaania, tai R*:n merkitessä vetyä ja X:n vetyä, tai R*:n merkitessä vetyä ja X:n 3-nitroa, tai 5 85483 R*:n merkitessä butanoyyliä ja X:n 2-nitroa, tai R2:n merkitessä nitroa ja X:n vetyä, tai R1:n merkitessä ase-tyyliä ja X:n 3-nitroa, tai R2:n merkitessä asetyyliä ja X:n 2-nitroa, tai R*:n merkitessä vetyä ja X:n 2-nitroa, 5 tai Rx:n merkitessä nitroa ja X:n 4-fluoria, tai R*:n merkitessä nitroa ja X:n 3-trifluorimetyyliä, tai R*:n merkitessä nitroa ja X:n 3,4-metyleenidioksia, tai R1:n merkitessä nitroa ja X:n 2-nitroa, tai R*:n merkitessä asetyyliä tai vetyä ja X:n 2,3-diklooria tai 2-kloori-10 3-trifluorimetyyliä.A group of compounds prepared in accordance with this invention are those wherein 1,4: 3,6-diano-hydrohexitol is an isosorbide, wherein the oxygen atom is substituted at the 2-position (or 5-position) with R 1 and the oxygen atom is substituted with 5- in the position (or 2-position) with R2, R3, R: and R5 additionally denote primarily methyl and R 'denotes acetyl and X is hydrogen, or R * is mer-. 35 for nitro and 3-nitro for X, or R 1 for nitro and 4-cyano for X, or R * for hydrogen and X for hydrogen, or R * for hydrogen and X 3 for hydrogen. -nitro, or R 85483 denotes butanoyl and 2-nitro of X, or R2 denotes nitro and hydrogen of X, or R1 denotes acetyl and 3-nitro of X, or R2 when R * represents acetyl and X represents 2-nitro, or R * represents hydrogen and X represents 2-nitro, 5 or Rx represents nitro and X represents 4-fluoro, or R * represents nitro and X is 3-trifluoromethyl, or R * is nitro and X is 3,4-methylenedioxy, or R1 is nitro and X is 2-nitro, or R * is acetyl or hydrogen and X: n 2,3-dichloro or 2-chloro-10-trifluoromethyl.
Toisen tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden luokan muodostavat yhdisteet, joissa 1,4:3,6-dianhydroheksitoli on isosorbidi, jolloin happiatomi on substituoitu 2-asemassa (tai 5-asemassa) R2:lla 15 ja happiatomi on substituoitu 5-asemassa (tai 2-asemassa) R1:llä, ja ensisijaisesti ne käsittävät yhdisteet, joissa R3, R4 ja R5 ovat kukin metyylejä ja R2 on lisäksi nitro ja X on vety tai R2 on nitro ja X 3-nitro tai R2 on vety Ja X 3-nitro tai R2 on vety ja X 2-nitro tai R2 on ase-20 tyyli ja X 2-nitro tai R2 on asetyyli ja X 3-nitro tai R2 on nitro Ja X 2,4-metyleenidioksi tai R2 on nitro ja X 4-fluori tai R2 on nitro ja X 2-metoksi tai R2 on nitro ja X 4-syaani tai R2 on nitro ja X 3-trifluorimetyyli.Another class of compounds prepared in accordance with this invention are those in which 1,4: 3,6-dianhydrohexitol is an isosorbide, wherein the oxygen atom is substituted in the 2-position (or 5-position) with R 2 and the oxygen atom is substituted in the 5-position (or 2-position). R1, and preferably comprise compounds wherein R3, R4 and R5 are each methyl and R2 is further nitro and X is hydrogen or R2 is nitro and X3-nitro or R2 is hydrogen And X3-nitro or R 2 is hydrogen and X is 2-nitro or R 2 is ace-20 style and X is 2-nitro or R 2 is acetyl and X is 3-nitro or R 2 is nitro And X is 2,4-methylenedioxy or R 2 is nitro and X is 4-fluoro or R 2 is nitro and X is 2-methoxy or R 2 is nitro and X is 4-cyano or R 2 is nitro and X is 3-trifluoromethyl.
Ensisijaisia ovat myös yhdisteet, joissa R2 on : .· 25 nitro, X on 3-nitro, R3 on butyyli ja R4 ja R5 ovat kumpikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on iso-propyyli ja R4 ja R5 ovat kumpikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on etyyli ja R4 ja R5 ovat kumpikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on al-30 kyyli ja R4 ja R5 ovat kumpikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on isobutyyli ja R4 ja R5 ovat kum-v : pikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on : tert-butyyli ja R4 ja R5 ovat kumpikin metyylejä; tai R2 on nitro, X on 3-nitro, R3 on 3-etoksipropyyli ja R4 ja R5 . 35 ovat kumpikin metyylejä.Also preferred are compounds wherein R 2 is: · nitro, X is 3-nitro, R 3 is butyl and R 4 and R 5 are each methyl; or R 2 is nitro, X is 3-nitro, R 3 is isopropyl and R 4 and R 5 are each methyl; or R 2 is nitro, X is 3-nitro, R 3 is ethyl and R 4 and R 5 are each methyl; or R 2 is nitro, X is 3-nitro, R 3 is alkyl-30 and R 4 and R 5 are each methyl; or R 2 is nitro, X is 3-nitro, R 3 is isobutyl and R 4 and R 5 are both methyl; or R 2 is nitro, X is 3-nitro, R 3 is: tert-butyl and R 4 and R 5 are each methyl; or R 2 is nitro, X is 3-nitro, R 3 is 3-ethoxypropyl and R 4 and R 5. 35 are each methyl.
6 6 E 4 3 S6 6 E 4 3 S
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) arylideeni-B-ketokarboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaava III 5 CH=C-COOR3 \=/ I 4The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that a) an arylidene-β-ketocarboxylic acid ester of the general formula III CH = C-COOR3 \ = / I4
CO-RCO-R
10 saatetaan reagoimaan enaminokarboksyylihappo-(1,4:3,6-di-anhydroheksitoii)esterin kanssa, jolla on yleinen kaava - ’ “bq 0-C0-CH=C-R5 NH- tai10 is reacted with an enaminocarboxylic acid (1,4: 3,6-dihydrohexitoyl) ester of the general formula - "bq O-CO-CH = C-R5 NH- or
20 b) aldehydi, jolla on yleinen kaava VB) an aldehyde of general formula V
‘Ό--'Ό--
25 saatetaan reagoimaan B-ketokarboksyylihappoesterin kans-. sa, jolla on yleinen kaava VI25 is reacted with a β-ketocarboxylic acid ester. sa of general formula VI
\.'m R4-CO-CH2-COOR3 VIm. R4-CO-CH2-COOR3 VI
• 30 ja kaavan IV mukaisen enaminokarboksyylihappo-(l,4:3,6- dianhydroheksitoli)esterin kanssa, tai c) kaavan V mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan : enaminokarboksyylihappoesterin kanssa, jolla on yleinen• with an enaminocarboxylic acid (1,4: 3,6-dianhydrohexitol) ester of formula IV, or c) an aldehyde of formula V is reacted with: an enaminocarboxylic acid ester having the general
kaava VIIformula VII
35 R4-(j:=CH-C00R3 VII35 R4- (j: = CH-C00R3 VII
.:·! NH2 7 85483.:! NH2 7 85483
ja B-ketokarboksyylihappo-(1,4:3,6-dianhydroheksitoli)es-terin kanssa, jolla on kaava VIIIand β-ketocarboxylic acid (1,4: 3,6-dianhydrohexitol) ester of formula VIII
R1-0.R1-0.
to 0-C0-CH--C0-R5 tai d) kaavan III mukainen arylideeni-B-ketokarboksyy-10 lihappoesteri saatetaan reagoimaan β-ketokarboksyylihap- po(1,4:3,6-dianhydroheksitoli)esterin kanssa, jolla on kaava Vili, ja ammoniakin kanssa, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on (C2-C4)-alkanoyyli tai pyridyylikarbonyyli, 15 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, asyloidaan vastaavan happokloridin tai -anhydridin avulla, tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on vety, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on (C2-C4)-alkanoyyli tai pyridyylikarbonyyli, transesteröi- 20 dään alemman alkoholin kanssa tai hydrolysoidaan hapon tai emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi, jolloin X, R1, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa 25 kuin kaavassa I.or O-C0-CH-C0-R5 or d) an arylidene-β-ketocarboxylic acid ester of formula III is reacted with an β-ketocarboxylic acid (1,4: 3,6-dianhydrohexitol) ester of formula VIII , and ammonia, or e) for the preparation of a compound of formula I wherein R 1 is (C 2 -C 4) alkanoyl or pyridylcarbonyl, a compound of formula I wherein R 1 is hydrogen is acylated with the corresponding acid chloride or anhydride, or f) To prepare a compound of formula I wherein R 1 is hydrogen, a compound of formula I wherein R 1 is (C 2 -C 4) alkanoyl or pyridylcarbonyl is transesterified with a lower alcohol or hydrolyzed in the presence of an acid or base and optionally converted to a compound of formula I salt, wherein X, R1, R2, R3, R4 and R5 have the same meaning as in formula I.
Suoritettaessa menetelmiä a) - d) reaktioon osallistuvia aineita käytetään kutakin suunnilleen moolimää-rin. Käytettävää ammoniakkia lisätään sopivasti ylimäärin. Reaktio voidaan suorittaa liuottimetta, mutta myös-30 kin vedessä tai kaikissa orgaanisissa liuottimissa, jotka ovat neutraaleja reaktio-olosuhteissa. Näitä ovat ensisi-jaisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli ja isopropanoli tai eetterit, kuten dietyylieetteri, diok-saani, tetrahydrofuraani, glykolimonometyylieetteri ja . 35 glykolidimetyylieetteri tai jääetikkahappo, pyridiini, asetonitriili, dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksi-:V: di.In carrying out methods a) to d), the substances involved in the reaction are each used in approximately molar amounts. The ammonia used is suitably added in excess. The reaction can be carried out in a solvent, but also in water or in all organic solvents which are neutral under the reaction conditions. These are primarily alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether and. 35 glycol dimethyl ether or glacial acetic acid, pyridine, acetonitrile, dimethylformamide or dimethylsulfoxy.
s 85483s 85483
Reaktiolämpötilat ovat vaihdeltavissa laajoissa rajoissa ja ovat tavallisesti 20 - 200 °C. Suositeltavaa on työskennellä välillä 50-120 °C olevissa lämpötiloissa, erityisesti kyseisen liuottimen kiehumislämpötilassa.Reaction temperatures can be varied within wide limits and are usually from 20 to 200 ° C. It is recommended to work at temperatures between 50-120 ° C, especially at the boiling point of the solvent in question.
5 Reaktiot voidaan suorittaa normaalipaineessa, mut ta myöskin sitä korkeammassa paineessa; tavallisesti työskennellään normaalipaineessa.The reactions can be carried out at normal pressure, but also at a higher pressure; usually working at normal pressure.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden eristäminen ja puhdistaminen suoritetaan tavaili-10 seen tapaan. Eräissä tapauksissa reaktiotuotteet kiteyty vät suoraan reaktion päätyttyä. Toisissa tapauksissa on suotavaa, että liuotin tislataan pois vakuumissa, jotta jäännös saadaan sen jälkeen kiteytymään ja sitten suoritetaan uusintakiteytys sopivasta liuottimesta, mikäli se 15 on välttämätöntä.The isolation and purification of the compounds prepared according to this invention are carried out in a conventional manner. In some cases, the reaction products crystallize directly upon completion of the reaction. In other cases, it is desirable to distill off the solvent in vacuo so that the residue is subsequently crystallized and then recrystallized from a suitable solvent if necessary.
Reaktiot a) - d) ovat sinänsä tunnettuja. Ne edustavat Hantz'in pyridiinisynteesin muunnelmia sellaisina, joita on osittain selostanut Knoevenagel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 758 (1898). Nykyaikaisempia yhteenvetoja 20 on löydettävissä esim. julkaisuista Arznei.-Forsch. 31, 407 (1981), Angew. Chem. 93, 755 (1981) ja Drugs of the Future VI, 427 (1981).Reactions a) to d) are known per se. They represent variations of Hantz's pyridine synthesis as partially described by Knoevenagel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 758 (1898). More modern summaries 20 can be found, for example, in Arznei.-Forsch. 31, 407 (1981), Angew. Chem. 93, 755 (1981) and Drugs of the Future VI, 427 (1981).
Keksinnön mukaisesti käytettävät yleiskaavojen IV ja VIII mukaiset lähtötuotteet ovat uusia yhdisteitä.The starting materials of the general formulas IV and VIII used according to the invention are novel compounds.
25 Muut ovat jo tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuuden tuntemien menetelmien mukaisesti. Uusia yhdisteitä IV ja VIII voidaan valmistaa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti. Täten yleiskaavan Vili mukaisia fl-ketokarboksyylihappo-(1,4:3,6-dianhydroheksito-30 li)estereitä voidaan saada, esimerkiksi, vastaavista 1,4:3,6-dianhydroheksitolijohdannaisista, joiden yleis- « kaava IX on S ‘-Vf0'; ·:··: 35 S,25 Others are already known or can be prepared according to methods known in the literature. The novel compounds IV and VIII can be prepared according to generally known methods. Thus, β-ketocarboxylic acid (1,4: 3,6-dianhydrohexito-30-li) esters of the general formula VIII can be obtained, for example, from the corresponding 1,4: 3,6-dianhydrohexitol derivatives of the general formula IX which are S'-VfO '; ·: ··: 35 S,
OHOH
• * • · * • » 9 85483 jossa Rx:llä on mainittu merkitys, antamalla niiden reagoida liketeenin kanssa tai transesteröimällä B-ketokar-boksyylihapon (alempi alkyyli)esterien kanssa [vertaa esim. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, voi.• * • · * • »9 85483 wherein Rx has the meaning mentioned, by reacting them with likethene or by transesterifying with esters of β-ketocarboxylic acid (lower alkyl) [cf. e.g. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol.
5 VII/4, sivulta 230 alkaen (1968)].5 VII / 4, starting on page 230 (1968)].
Esimerkkejä yleiskaavan VIII mukaisista estereistä ovat: asetetikka-(5-isosorbidi)esteri, asetetikka-(2-isosorbidi)esteri, 10 asetetikka-isomannidiesteri, asetetikka-isoididiesteri, asetetikka-(5-isosorbidi-2-nitraatti)esteri, asetetikka-(2-isosorbidi-5-nitraatti)esteri, asetetikka-(5-isomannidi-2-nitraatti)esteri, 15 asetetikka-(5-isoididi-2-nitraatti)esteri, asetetikka-(5-isosorbidi-2-asetaatti)esteri, asetetikka-(2-isosorbidi-5-asetaatti)esteri, asetetikka-(5-isomannidi-2-asetaatti)esteri, asetetikka-(5-isoididi-2-asetaatti)esteri, 20 asetetikka-(5-isosorbidi-2-butyraatti)esteri, asetetikka-(2-isosorbidi-5-butyraatti)esteri, asetetikka-(5-isosorbidi-2-nikotinaatti)esteri, asetetikka-(2-isosorbidi-5-nikotinaatti)esteri, propionyylietikka-(5-isosorbidi-2-nitraatti)esteri, 25 propionyylietikka-(2-isosorbidi-5-nitraatti)esteri, propionyylietikka-(5-isosorbidi)esteri, propionyylietikka-(2-isosorbidi)esteri, propionyylietikka-(5-isosorbidi-2-asetaatti)esteri, propionyylietikka-(2-isosorbidi-5-asetaatti)esteri, ' 30 propionyylietikka-isomannidiesteri,Examples of esters of general formula VIII are: acetic acid (5-isosorbide) ester, acetic acid (2-isosorbide) ester, acetic acid isomannidiester, acetic acid isoid diester, acetic (5-isosorbide-2-nitrate) ester, acetic ( 2-isosorbide-5-nitrate) ester, acetic acid (5-isomannide-2-nitrate) ester, acetic acid (5-isoidide-2-nitrate) ester, acetic acid (5-isosorbide-2-acetate) ester, acetic acid (2-isosorbide-5-acetate) ester, acetic acid (5-isomannide-2-acetate) ester, acetic acid (5-isoidide-2-acetate) ester, 20 acetic acid (5-isosorbide-2-butyrate) ) acetate, acetic (2-isosorbide-5-butyrate) ester, acetic (5-isosorbide-2-nicotinate) ester, acetic (2-isosorbide-5-nicotinate) ester, propionylacetic (5-isosorbide-2) nitrate) ester, propionyl acetic (2-isosorbide-5-nitrate) ester, propionyl acetic (5-isosorbide) ester, propionyl acetic (2-isosorbide) ester, propionyl acetic (5-isosorbide-2-acetate) ester, propionyylietikka- (2-isosor bidi-5-acetate) ester, 30 propionyl acetic isomannediol,
Myös yleiskaavan IV mukaisia enaminokarboksyyli-happo(1.4:3.6-dianhydroheksitoli)estereitä voidaan valmistaa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti ____: yleiskaavan VIII mukaisista B-ketokarboksyylihappo- 35 (1,4:3, 6-dianhydroheksitoli )estereistä antamalla niiden . reagoida ammoniakin kanssa.Also, enaminocarboxylic acid (1.4: 3.6-dianhydrohexitol) esters of general formula IV can be prepared according to generally known methods from ____: β-ketocarboxylic acid esters of general formula VIII (1,4: 3, 6-dianhydrohexitol) by administration. react with ammonia.
ίο 8 5 4 8 3ίο 8 5 4 8 3
Esimerkkeinä yleiskaavan IV mukaisista estereistä mainitaan seuraavat esterit: β-aminokrotonihappo-(5-isosorbidi)esteri, β-aminokrotonihappo-(2-isosorbidi)esteri, 5 β-aminokrotonihappo-isomannidiesteri, β-aminokrotonihappo-isoididiesteri, β-aminokrotonihappo- 2-isosorbidi-5-nitraatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isomannidi-2-nitraatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isoididi-2-nitraatti)esteri, 10 β-aminokrotonihappo-(5-isosorbidi-2-asetaatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(2-isosorbidi-5-asetaatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isomannidi-2-asetaatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isoididi-2-asetaatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isosorbidi-2-butyraatti)esteri, 15 β-aminokrotonihappo-(2-isosorbidi-5-butyraatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(5-isosorbidi-2-nikotinaatti)esteri, β-aminokrotonihappo-(2-isosorbidi-5-nikotinaatti)esteri, fl-amino-fl-etyyliakryylihappo-(5-isosorbidi-2-nitraatti)-esteri, 20 e-amino-B-etyyliakryylihappo-(5-isosorbidi)esteri, B-amino-B-etyyliakryylihappo-(2-isosorbidi)esteri, B-amino-B-etyyliakryylihappo-(5-isosorbidi-2-asetaatti)-esteri, B-amino-B-etyyliakryylihappo-(2-isosorbidi-5-asetaat-25 ti)esteri, .·. B-amino-B-etyyliakryylihappo-isomannidiesteri, fl-amino-B-etyyliakryylihappo-isoididiesteri.Examples of esters of the general formula IV are the following esters: β-aminocrotonic acid (5-isosorbide) ester, β-aminocrotonic acid (2-isosorbide) ester, 5 β-aminocrotonic acid isomannide ester, β-aminocrotonic acid β-amino acid ester, isosorbide-5-nitrate) ester, β-aminocrotonic acid (5-isomannide-2-nitrate) ester, β-aminocrotonic acid (5-isoidide-2-nitrate) ester, 10 β-aminocrotonic acid (5-isosorbide-2- acetate) ester, β-aminocrotonic acid (2-isosorbide-5-acetate) ester, β-aminocrotonic acid (5-isomannide-2-acetate) ester, β-aminocrotonic acid (5-isoididi-2-acetate) ester, β -aminocrotonic acid (5-isosorbide-2-butyrate) ester, β-aminocrotonic acid (2-isosorbide-5-butyrate) ester, β-aminocrotonic acid (5-isosorbide-2-nicotinate) ester, β-aminocrotonic acid ( 2-isosorbide-5-nicotinate) ester, β-amino-β-ethylacrylic acid (5-isosorbide-2-nitrate) ester, ε-amino-β-ethylacrylic acid (5-isosorbide) ester, β-amino- B etyyliakry superacid (2-isosorbide) ester, β-amino-β-ethylacrylic acid (5-isosorbide-2-acetate) ester, β-amino-β-ethylacrylic acid (2-isosorbide-5-acetate-25th) ester ,. ·. Β-amino-β-ethylacrylic acid isomannide ester, β-amino-β-ethylacrylic acid isoid diester.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2:lla on mainittu ·*·* 30 merkitys ja R1 on vety, voidaan lisäksi valmistaa menetelmän f) mukaisesti transesteröimällä yleiskaavan I mu-kaisia yhdisteitä, joissa R1 on (C2-C4)-alkanoyyli tai py- : ·' ridyylikarbonyyliradikaali ja R2:lla on mainittu merki- tys, yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti alemman , 35 alkoholin, kuten metanolin, etanolin jne. kanssa tai hydrolysoimalla mainittuja yhdisteitä happojen tai emästen * · • · « • · * • k * li 85483 läsnäollessa.Compounds of general formula I prepared according to the present invention in which R2 has the meaning given and · R1 is hydrogen can be further prepared according to method f) by transesterifying compounds of general formula I in which R1 is (C2-C4) - alkanoyl or a pyridylcarbonyl radical and R 2 has the meaning mentioned, according to generally known methods, with a lower alcohol, such as methanol, ethanol, etc., or by hydrolysis of said compounds with acids or bases * · • · «• · * in the presence of k * li 85483.
Hydrolyysi suoritetaan ensisijaisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka on veden kanssa sekoittuva, lämpötilojen ollessa rajoissa 0 - 150 °C. Liuottimina tu-5 levät kysymykseen alkoholit kuten metanoli, etanoli, pro-panoli, isopropanoli ja sitten dioksaani, tetrahydrofu-raani, jääetikkahappo, dimetyyliformamidi, dimetyylisul-foksidi ja muut liuottimet. Hydrolysointiaineina tulevat ky-symykseen sekä hapot, kuten rikkihappo, kloorivetyhap-10 po ja näiden kaltaiset hapot että emäkset, kuten alkali-hydroksidit, alkalialkoholaatit, ym.The hydrolysis is carried out primarily in the presence of an organic solvent which is miscible with water at temperatures in the range of 0 to 150 ° C. Suitable solvents are alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and then dioxane, tetrahydrofuran, glacial acetic acid, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and other solvents. Suitable hydrolysing agents are acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and the like and bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal alcoholates and the like.
Transesteröinti alempien alkoholien kanssa voidaan suorittaa alkalialkoholaattien, kuten natrium- tai ka-liummetylaatin tai -etylaatin läsnäollessa tai emäksisten 15 ioninvaihtajien kuten Dowex'in läsnäollessa. Tällöin liuottimena käytetään ensisijaisesti tranesteröintiin käytettyä alkoholia.The transesterification with lower alcohols can be performed in the presence of alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methylate or ethylate or in the presence of basic ion exchangers such as Dowex. In this case, the alcohol used for the transesterification is primarily used as the solvent.
Kääntäen, yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on (C2-C4)-alkanoyyli tai pyridyylikarbonyyliradi-20 kaali ja R2:lla on mainittu merkitys, voidaan valmistaa asyloimalla yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety ja R2:lla on mainittu merkitys, yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti vastaavan happokloridin tai happoanhydridin avulla (menetelmä e).Conversely, compounds of general formula I in which R 1 is (C 2 -C 4) -alkanoyl or pyridylcarbonyl radical and R 2 has said meaning can be prepared by acylation of compounds of general formula I in which R 1 is hydrogen and R 2 has said meaning, according to generally known methods with the corresponding acid chloride or acid anhydride (method e).
; 25 Kahdesta mahdollisesta vastakkaisesta konfiguraa- . tiosta 1,4-dihydropyridiinirenkaan C-4-atomin kohdalla ja 1,4:3,6-dianhydroheksitolien kiraalisuudesta johtuen kunkin valmistusmenetelmän a) - d) aikana muodostuu kahta diastereoisomeeria. Nämä eroavat toisistaan kemiallisilta · 30 ja fysikaalisilta ominaisuuksiltaan ja täten ne ovat ero tettavissa toisistaan tunnettujen menetelmien avulla.; 25 Of the two possible opposite configurations-. due to the chirality of the 1,4-dihydropyridine ring at the C-4 atom and the chirality of the 1,4: 3,6-dianhydrohexitols, two diastereoisomers are formed during each of the preparation processes a) to d). These differ in their chemical and physical properties and are thus distinguishable by known methods.
* Erotusmenetelminä mainitaan esimerkiksi seuraavat mene- : telmät: uudelleenkiteytys sopivista neutraaleista liuot- ____: timista, erottaminen ohutkerroskromatografian tai kolon- . : 35 ni-kromatografian keinoin tai erottaminen suurpaine-nes-tekromatografian keinoin.* Separation methods include, for example, the following methods: recrystallization from suitable neutral solvents, separation by thin layer chromatography or column chromatography. : 35 by chromatography or separation by high performance liquid chromatography.
i2 85483 Käytettäessä valmistusmenetelmissä e) ja f) dia-stereoisomeeriparia, reaktiotuotteena saadaan kussakin tapauksessa jälleen vastaavaa diastereoisomeerlparia. Lähdettäessä erotetuista, yhtenäisen konfiguraation omaa-5 vista komponenteista, menetelmän e) ja f) mukaisesti saadaan yhtenäisiä komponentteja, joiden konfiguraatio on sama kuin lähtötuotteen.i2 85483 When a pair of diastereoisomers is used in the production methods e) and f), the corresponding diastereoisomeric pair is again obtained in each case as a reaction product. Starting from the separated components of the uniform configuration, according to method e) and f), uniform components having the same configuration as the starting product are obtained.
Farmaseuttisesti aktiivisina aineina voidaan käyttää sekä diastereoisomeeriseoksia että erotettuja, yhte-10 näisen konfiguraation omaavia komponentteja, ja ne muodostavat osan tästä keksinnöstä.Both diastereoisomeric mixtures and separated components of a uniform configuration can be used as pharmaceutically active agents and form part of this invention.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset l,4:3,6-dianhydroheksitolien asyylijohdannaiset ja niiden suolat omaavat arvokkaita farmakologisia 15 ominaisuuksia. Sydän-verisuonistoon kohdistuvasta vaikutuksestaan johtuen niitä voidaan käyttää esim. verenpainetta alentavina aineina, ääreis- ja keskusverisuonistoa laajentavina aineina ja sepelvaltimon hoitoaineina.The acyl derivatives of 1,4: 3,6-dianhydrohexitols of general formula I and their salts prepared according to the present invention have valuable pharmacological properties. Due to their cardiovascular effects, they can be used, for example, as antihypertensives, peripheral and central vasodilators and coronary arteries.
Farmakologisissa vertailukokeissa esillä olevan 20 keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (esimerkki 24) verrattiin EP-patenttihakemuksessa 83112218.9 kuvattuun nifedipiiniyhdisteeseen. Kokeissa määritettiin mm. näiden yhdisteiden suonenkouristuksen ja sepelvaltimoiden kouristuksen vastaista vaikutusta, verenpaineen alenta-25 mistä sekä sydän-verisuoniin kohdistuvaa vaikutusta koirilla, rotilla tai kaniineilla. Tuloksista oli nähtävissä, että keksinnön mukaisesti valmistetulla 1,4:3,6-dianhydroheksitolljohdannaisella on samat ja yllättävästi paremmat ominaisuudet kuin vertalluyhdisteellä vaikutus-30 ajan sekä toksikologisten ominaisuuksien suhteen.In comparative pharmacological experiments, the compound prepared according to the present invention (Example 24) was compared with the nifedipine compound described in EP patent application 83112218.9. In the experiments, e.g. the anti-vascular and coronary anticonvulsant effect of these compounds, the reduction of blood pressure and the cardiovascular effect in dogs, rats or rabbits. It can be seen from the results that the 1,4: 3,6-dianhydrohexitol derivative prepared according to the invention has the same and surprisingly better properties than the reference compound in terms of duration of action and toxicological properties.
Uudet aktiiviset aineet voidaan muuttaa tavan-omaiseksi farmaseuttiseksi seosmuodoksi tunnetuin mene-Γ: telmin käyttämällä sopivia kantaja-aineita ja lisäaineita ; tai liuottimia. Seosmuotoa voidaan antaa tavalliseen ta- . 35 paan, ensisijaisesti suun kautta tai parenteraalisesti, . so. lihaksensisäisesti, ihonalaisesti, lasklmonslsäises- i3 8 5 483 ti tai vatsaontelon sisäisesti. Kantaja tai laimennin valitaan halutun antomuodon mukaisesti. Kun kyseessä on anto suun kautta, tämän keksinnön mukaisia lääkkeitä voidaan käyttää esim. tablettien, kapselien, pastillien, 5 jauheiden, siirappien, eliksiirien, vesiliuosten ja -suspensioiden tai näiden kaltaisten valmisteiden muodossa tavallisen farmakologisen käytännön mukaisesti. Aktiivisen aineen ja kantajan välinen suhde riippuu luonnollisesti aktiivisen aineen kemiallisesta luonteesta, liukoi-10 suudesta ja stabilisuudesta ja halutusta annostuksesta.The new active ingredients can be converted into conventional pharmaceutical compositions by known methods using suitable carriers and excipients; or solvents. The mixture form can be administered in the usual manner. 35 head, primarily orally or parenterally,. i. intramuscularly, subcutaneously, intraperitoneally or intraperitoneally. The carrier or diluent is selected according to the desired mode of administration. In the case of oral administration, the medicaments of this invention may be used, for example, in the form of tablets, capsules, lozenges, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions and suspensions or the like, in accordance with standard pharmacological practice. The ratio of active substance to carrier will, of course, depend on the chemical nature, solubility and stability of the active substance and the desired dosage.
Farmaseuttiset yhdistelmät sisältävät keksinnön mukaista aktiivista ainetta ensisijaisesti määrin noin 20-95 %.The pharmaceutical combinations preferably contain the active ingredient according to the invention in an amount of about 20-95%.
Kun kyseessä ovat suun kautta annettavat tabletit, yleisesti käytettäviä kantajia ovat laktoosi, natriumsitraat-15 ti ja fosforihapon suolat. Tableteissa käytetään yleisesti lisäaineita, kuten tärkkelystä, tai luistoaineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Suun kautta annettavassa kapselimuodossa sopivia laimentimia ovat laktoosi ja suurimolekyyliset polyety-20 leeniglykolit. Jos suun kautta tapahtuvassa annossa tar vitaan vesiliuoksia tai -suspensioita, aktiivinen aine voi olla yhdistettynä emulgointi- ja suspendointiaineiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä eräitä makeutus- ja/-tai aromiaineita. Parenteraalista antoa varten valmiste-' 25 taan tavallisesti aktiivisen aineen steriilejä liuoksia ja liuosten pH-arvo säädetään sopivaksi ja puskuroidaan. Laskimonsisäistä antoa varten liuosten kokonaiskonsent-raatio on tarkistettava valmisteen säätämiseksi isotoo-niseksi.In the case of tablets for oral use, carriers which are commonly used include lactose, sodium citrate and salts of phosphoric acid. Excipients such as starch or glidants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are commonly used in tablets. Suitable diluents for oral capsule form include lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous solutions or suspensions are required for oral administration, the active ingredient may be combined with emulsifying and suspending agents. If desired, some sweetening and / or flavoring agents may be added. For parenteral administration, sterile solutions of the active ingredient are usually prepared and the pH of the solutions adjusted and buffered. For intravenous administration, the total concentration of the solutions should be checked to adjust the preparation to isotonicity.
’ 30 Vaikkakin lääkkeen antava lääkäri viime kädessä määrää käytettävän annostuksen, voidaan lähteä siitä tosiasiasta, että tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen aineiden yksityinen annos on tavallisesti rajoissa 0,10 - 3,0 mg/kehon painon kiloa kohden, ensisijaisesti 0,15 -- 35 1,0 mg/kehon painon kiloa kohden sydänkouristuksen vas- . täisissä ja verenpainetta alentavissa aineissa. Sydänkou- ! i4 85483 ristuskohtausten hoitamiseksi ihmisille annettaessa päivää kohden voidaan käyttää 2-4 kielenalustatablettia tai liuoksia suusuihkeena. Veren liikapaineisuuden hoitamiseksi ja sydänkouristuksen ennalta ehkäisevää hoitoa 5 varten päivää kohden tulisi antaa 2-4 kapselia, päällystettyä pilleriä, tablettia tai 1-2 peräpuikkoa. Eräissä tapauksissa voi olla täysin riittävää antaa edellä mainittua annostusta pienempi annos, kun taas toisissa tapauksissa voidaan ylittää ylärajatkin.Although the dosage to be used will be ultimately determined by the physician administering the drug, it can be assumed that the individual dose of the agents of this invention will usually be in the range of 0.10 to 3.0 mg / kg body weight, preferably 0.15 to 35 l .0 mg / kg body weight for heart attack. and antihypertensive agents. Heartbeat! i4 85483 For the treatment of cross-seizures in humans, 2-4 sublingual tablets or solutions as an oral spray may be used per day. For the treatment of hypertension and for the prophylactic treatment of convulsions for 5 days, 2-4 capsules, coated pills, tablets or 1-2 suppositories should be given per day. In some cases it may be quite sufficient to give a lower dose than the one mentioned above, while in other cases the upper limits may be exceeded.
10 Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Maini tut sulamispsiteet eivät ole korjattuja. [a]„° tarkoittaa optista kiertoa 20 eC:ssa, natrium-D-viivaa. Liuotintyyp-pi ja liuoksen konsentraatio, määritettynä arvona g/100 ml, on ilmoitettu sulkeissa. Mikäli arvot on mai-15 nittu esimerkeissä useamman kuin yhden yhdisteen osalta, kyseessä ovat erilleen erotetut isomeerit.The invention is illustrated by the following examples. These melting points have not been corrected. [a] „° means optical rotation at 20 eC, sodium D line. The type of solvent and the concentration of the solution, determined in g / 100 ml, are given in parentheses. If the values are given in the examples for more than one compound, these are separated isomers.
Esimerkki 1 5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli- 4-fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)-isosorbidi-2-asetaatti 20 a) Isosorbidi-2-asetaatti-5-asetoasetaatti 155 ml diketeeniä lisätään tiputtamalla 80 °C:ssa olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa on 376 g isosorbi-di-2-asetaattia ja 2 ml trietyyliamiinia ja seosta pide-tään tässä lämpötilassa tunnin ajan. Muodostunut reak-25 tiotuote otetaan talteen öljynä ja käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa, b) Isosorbidi-2-asetaatti-5-(3-amlno)krotonaattiExample 1 5- (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-phenyl-5-pyridylcarbonyl) -isosorbide-2-acetate 20 a) Isosorbide-2-acetate-5-acetoacetate 155 ml of diketene is added dropwise to a stirred solution of isosorbide di-2-acetate and 2 ml of triethylamine at 80 [deg.] C. and the mixture is kept at this temperature for one hour. The reaction product formed is recovered as an oil and used without further purification in the next step, b) Isosorbide-2-acetate-5- (3-amino) crotonate
Raakatuote kohdasta a) liuotetaan 1 litraan etano-·;·; lia. Seokseen johdetaan voimakas ammoniakkivirtaus kyl- •’·' 30 lästymiseen saakka ja seoksen annetaan olla paikoillaan sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten kiehutetaan lyhyen ajan ja jäähdytetään jäähauteessa. Tämän aikana kiteytyy reaktiotuote, joka eristetään suodatta-maila imussa. Etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen . 35 saadaan 350 g tuotetta, jonka sulamispiste on 123-124 °C.The crude product from (a) is dissolved in 1 liter of ethanol; lia. A strong stream of ammonia is introduced into the mixture until it is saturated and then left to stand for 2 hours at room temperature. Then bring to a boil for a short time and cool in an ice bath. During this time, the reaction product crystallizes, which is isolated by suction filtration. After recrystallization from ethanol. 350 g of product with a melting point of 123-124 ° C are obtained.
c) Seosta, jossa on 40,8 g bentsylideeniasetetik- i • · • * * is 85483 kahappometyyliesteriä ja 54,2 g isosorbidi-2-asetaatti- 5-(3-amino)krotonaattia 200 ml:ssa etanolia, kiehutetaan 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saatu sakka (42 g) suodatetaan erilleen imussa ja kiteytetään uudelleen etano-5 lista. Tällä tavalla saadaan toista isomeeriä, (+)-5- (l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-fenyyli- 5-pyridyylikarbonyyli)-isosorbidi-2-asetaattia; sulamispiste 189-190 °C, [a]p° 45,37 (c - 1,047, etanoli).c) A mixture of 40.8 g of benzylidene acetic acid 85483 methyl acid ester and 54.2 g of isosorbide-2-acetate-5- (3-amino) crotonate in 200 ml of ethanol is boiled for 8 hours. After cooling, the precipitate (42 g) obtained is filtered off with suction and recrystallized from ethanol-5. In this way, the second isomer is obtained, (+) - 5- (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-phenyl-5-pyridylcarbonyl) -isosorbide-2-acetate; mp 189-190 ° C, [α] D 45.37 (c - 1.047, ethanol).
Toinen isomeeri, (- )-5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-10 3-metoksikarbonyyli-4-fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)-iso- sorbidi-2-asetaatti, otetaan talteen emäliuoksista konsentroimalla ja kiteyttämällä uudelleen etanolista. Sulamispiste 183-184 °C, [a]" -52,87 (c = 1,012, etanoli). Esimerkki 2 15 2-(l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-[2-metoksi-etoksi- karbonyyli)-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyyllkarbonyyli]-lsosorbidi-5-nitraattl a) Isosorbidi-5-nitraatti-2-asetoasetaattl 155 ml diketeeniä lisätään tiputtamalla sekoitet-20 tuun seokseen, jossa on 362 g isosorbidi-5-nitraattia ja 2 ml trietyyliamiinia 80 °C:ssa ja seosta pidetään tässä lämpötilassa tunnin ajan. Muodostunut reaktiotuote otetaan talteen öljynä ja käytetään edelleen enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.The second isomer, (-) - 5- (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-10,3-methoxycarbonyl-4-phenyl-5-pyridylcarbonyl) -isorbide-2-acetate, is recovered from the mother liquors by concentration and crystallization. again from ethanol. Melting point 183-184 ° C, [α] D -52.87 (c = 1.012, ethanol). Example 2 2- (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3- [2-methoxy-ethoxy- carbonyl) -4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-5-nitrate (a) Isosorbide-5-nitrate-2-acetoacetate 155 ml of diketene are added dropwise to a stirred mixture of 362 g of isosorbide-5-nitrate. nitrate and 2 ml of triethylamine at 80 [deg.] C. and the mixture is kept at this temperature for 1 hour, and the reaction product formed is recovered as an oil and used without further purification in the next step.
25 b) Isosorbidi-5-nitraatti-2-(3-amino)krotonaattiB) Isosorbide-5-nitrate-2- (3-amino) crotonate
Kohdassa a) saadun raa'an tuotteen annetaan reagoida ammoniakin kanssa esimerkin Ib) mukaisesti. Saadaan 375 g reaktiotuotetta, joka sulaa etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 96,5-98,5 °C:ssa.The crude product obtained in a) is reacted with ammonia according to Example Ib). 375 g of reaction product are obtained, which melts after recrystallization from ethanol at 96.5-98.5 ° C.
30 c) Seosta, jossa on 15,1 g 3-nitro-bentsaldehydiä, 16,0 g asetetikkahappo-(2-metoksietyyli)esteriä ja 27,4 g isosorbidi-5-nitraatti-2-(3-amino)krotonaattia 300 mlrssa ‘ ; etanolia, lämmitetään kiehuttaen 16 tuntia. Jäähdyttämi- sen jälkeen saatu sakka suodatetaan erilleen imussa ja . 35 kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 17,6 g (+)-2-[1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(2-metoksietoksikarbonyyli)- ie 8 5 483 4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli]-isosorbidi-5-nitraattia; sulamispiste 201 °C, [a]p° (c = 0,349, asetoni). 11,5 g toista isomeeriä, (+)-2-[1,4-dihydro-2,6-di-metyyli-3-(2-metoksi-etoksikarbonyyli)-4-(3-nitrofenyy-5 li)-5-pyridyylikarbonyyli]-isosorbidi-5-nitraattia, ote taan talteen emäliuoksista konsentroimalla ja kiteyttämällä uudelleen isopropanolista. Sulamispiste 124 °C, [α]£° +26,1 (c = 0,556, asetoni).30 c) A mixture of 15.1 g of 3-nitrobenzaldehyde, 16.0 g of acetic acid (2-methoxyethyl) ester and 27.4 g of isosorbide-5-nitrate-2- (3-amino) crotonate in 300 ml '; ethanol, heated at reflux for 16 hours. The precipitate obtained after cooling is filtered off with suction and. 35 is recrystallized from ethanol. 17.6 g of (+) - 2- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3- (2-methoxyethoxycarbonyl) -8,848,4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide are obtained. 5-nitrate; melting point 201 ° C, [α] D 20 (c = 0.349, acetone). 11.5 g of the second isomer, (+) - 2- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3- (2-methoxyethoxycarbonyl) -4- (3-nitrophenyl-5-yl) -5 -pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate, recovered from the mother liquors by concentration and recrystallization from isopropanol. Melting point 124 DEG C., [.alpha.] D @ 20 +26.1 (c = 0.556, acetone).
Esimerkki 3 10 5-[1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli- 4-(3-nltrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli]-isosorbidi-2-nltraatti a) Isosorbldl-2-nitraatti-5-asetoasetaattiExample 3 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-2-nitrate a) Isosorbide-2-nitrate-5- acetoacetate
Valmistaminen suoritetaan samalla tavalla kuin 15 esimerkissä 1 a) isosorbidi-2-nitraatista ja diketeenis- tä. Ainetta käytetään jatkoreaktiossa öljymäisenä raaka-tuotteena .The preparation is carried out in the same manner as in Example 1 a) from isosorbide-2-nitrate and diketene. The substance is used in the further reaction as an oily crude product.
b) Liuosta, jossa on 27,5 g isosorbidi-2-nitraat-ti-5-asetoasetaattia, 15,1 g 3-nitrobentsaldehydiä ja 20 11,5 g 3-aminokrotonihappometyyliesteriä 100 ml:ssa eta nolia, lämmitetään kiehuttaen 20 tuntia. Sitten se konsentroidaan vakuumissa ja jäännös sekoitetaan eetterin kanssa. Jonkin aikaa paikoillaan olon jälkeen kiteytyy ·'*: 21 g vaikeammin liukenevaa isomeeriä, joka puhdistetaan 25 kiteyttämällä uudelleen metanolista, saadaan ( + )-5-[l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)-5-pyridyylikarbonyyli-isosorbidi-2-nitraattia; sulamispiste 182,5 °C (hajoten), [α]β° + 33,9 (c *> 0,087, etanoli).b) A solution of 27.5 g of isosorbide-2-nitrate-th-5-acetoacetate, 15.1 g of 3-nitrobenzaldehyde and 11.5 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester in 100 ml of ethanol is heated at reflux for 20 hours. It is then concentrated in vacuo and the residue is taken up in ether. After standing for some time, crystallization of the less soluble isomer, which is purified by recrystallization from methanol, gives (+) - 5- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- ( 3-nitrophenyl-phenyl) -5-pyridylcarbonyl isosorbide-2-nitrate; melting point 182.5 ° C (dec.), [α] β ° + 33.9 (c *> 0.087, ethanol).
30 Eetteri-emäliuos konsentroidaan ja jäännös puhdis tetaan kiteyttämällä uudelleen tolueenista. Saadaan tois- m ta isomeeriä, (-)—5—[1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metok-ί sikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli]- isosorbidi-2-nitraatti; sulamispiste 160 °C, [a]*° - 51,4 . 35 (c - 0,292, etanoli).The ether-mother liquor is concentrated and the residue is purified by recrystallization from toluene. Another isomer is obtained, (-) - 5- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-2- nitrate; melting point 160 ° C, [α] * ° - 51.4. 35 (c - 0.292, ethanol).
• * ·» * · ·> # * β · β « i7 85483• * · »* · ·> # * β · β« i7 85483
Esimerkki 4 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(4-syaanifenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli_7-isosorbidi-2-nitraatti 3 g ammoniakkia johdetaan liuokseen, jossa on 27,5 g 5 isosorbidi-2-nitraatti-5-asetoasetaattia {esimerkki 3a) 100 ml:ssa etanolia. Sitten tämä seos sekoitetaan 22,9 gramman kanssa (4-syaanibentsylideeni)-asetetikkahappometyyliesteriä ja lämmitetään kiehuttaen 20 tuntia, johtamalla liuoksen läpi aluksi heikkona virtauksena ammoniakkia. Konsentroidaan ja 10 jäännös absorboidaan seokseen, jossa on tolueenia ja eetteriä suhteessa 1:1, minkä aikana kiteytyminen käynnistyy. Yhtä isomeeriä saadaan kiteyttämällä uudelleen etanolista» sulamispiste 172°C (hajoten), /~°^/^ + 72,1 (c = 0,985, asetoni).Example 4 5- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (4-cyanophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -7-isosorbide-2-nitrate 3 g of ammonia are introduced into a solution of 27.5 g 5 isosorbide-2-nitrate-5-acetoacetate (Example 3a) in 100 ml of ethanol. This mixture is then mixed with 22.9 grams of (4-cyanobenzylidene) -acetic acid methyl ester and heated at reflux for 20 hours, initially passing a small stream of ammonia through the solution. Concentrate and absorb the residue with a 1: 1 mixture of toluene and ether, during which time crystallization begins. One isomer is obtained by recrystallization from ethanol, m.p. 172 DEG C. (decomposition),. @ D @ 20 DEG C. = 72.1 DEG (c = 0.985, acetone).
Esimerkki 5 15 5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)isosorbidi 20 g (+)-5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbo-nyyli-4-fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)-isosorbidi-2-asetaat-tia, jonka sulamispiste on 189-190°C (esimerkki 1), suspendoi-20 daan 100 ml:aan metanolia ja sekoitetaan 1 ml:n kanssa 35- prosenttista natriummetylaatin metanoliliuosta. Huoneen lämpötilassa sekoitettaessa muodostuu kirkas liuos, josta jonkin .‘v. ajan kuluttua saostuu sakkaa. Tämä sakka suodatetaan erilleen imussa ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 14 g | I 25 (+)-5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4*-f enyyli- 5-pyridyylikarbonyyli)isosorbidia sulamispiste 193°C, • on ZX7p + 44,2 (c = 1 ,209, etanoli).Example 5 5- (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-phenyl-5-pyridylcarbonyl) isosorbide 20 g of (+) - 5- (1,4-dihydro-2,6- dimethyl 3-methoxycarbonyl-4-phenyl-5-pyridylcarbonyl) isosorbide-2-acetate, m.p. 189-190 ° C (Example 1), is suspended in 100 ml of methanol and stirred for 1 hour. with 35% sodium methylate in methanol. Upon stirring at room temperature, a clear solution is formed, one of which. after a while a precipitate precipitates. This precipitate is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. 14 g are obtained I (+) - 5- (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4 * -phenyl-5-pyridylcarbonyl) isosorbide has a melting point of 193 ° C, • is ZX7p + 44.2 (c = 1.209, ethanol).
Käytettäessä vasemmalle kiertävää isomeeriä, (-)-5-(1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-fenyyli-5-30 pyridyylikarbonyyli)isosorbidia, jonka sulamispiste on 183-184°C :·*: (esimerkki 1), samalla tavalla saadaan vastaavaa isomeeriä, (-)- 5- (1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli-isosorbidia, joka kiteytyy 0,25 moolin , kanssa vettä. Sulamispiste 120-121°C, [-67,5 (c = 1,015, 35 etanoli).Using the levorotatory isomer, (-) - 5- (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-phenyl-5-30 pyridylcarbonyl) isosorbide, m.p. 183-184 ° C: · * : (Example 1), in a similar manner the corresponding isomer is obtained, (-) - 5- (1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-phenyl-5-pyridylcarbonyl isosorbide, which crystallizes 0.25 mole, with water Melting point 120-121 ° C, [-67.5 (c = 1.015, 35 ethanol).
ie 8548385483 BC
Esimerkki 6 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7isosorbidi 5,0 g (-)-5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbo-5 nyyli-4- (3-nitrofenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli/-isosorbidi-2-asetaattia (esimerkki 12) ja 0,5 g natriumhydroksidia liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja sekoitetaan jonkin aikaa huoneen lämpötilassa. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen imussa ja kiteytetään uudelleen. Saadaan 3,9 g (-)-5-/1 ,4-dihydro-2,6-10 dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyyli-karbonyyli_7isosorbidia. Aine kiteytyy 1 moolin kanssa metanolia ja sen sulamispiste on tässä muodossa 163°C, -37,6 (c= 1 ,077 , etanoli).Example 6 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide 5.0 g of (-) - 5- [1,4-dihydro-2 , 6-Dimethyl-3-methoxycarbon-5-yl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl / isosorbide-2-acetate (Example 12) and 0.5 g of sodium hydroxide are dissolved in 20 ml of methanol and stirred for some time. at room temperature. The precipitate formed is filtered off with suction and recrystallized. 3.9 g of (-) - 5- [1,4-dihydro-2,6-10 dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide are obtained. The substance crystallizes with 1 mole of methanol and has a melting point in this form of 163 ° C, -37.6 (c = 1.077, ethanol).
Samalla tavalla vastaavaa isomeeriä saadaan (+)-5-/1,4-15 dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli_7-isosorbidi-2-asetaatista (esimerkki 12) sulamispiste 155°C, /c1/^0+ 53,64 (c - 0,811, etanoli).In a similar manner the corresponding isomer is obtained from (+) - 5- / 1,4-15 dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl-7-isosorbide-2-acetate (Example 12) melting point 155 DEG C., [.alpha.] D @ 20 + 53.64 (c = 0.811, ethanol).
Esimerkki 7 20 5-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2- nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-butyraattiExample 7 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-butyrate
Seosta, jossa on 10 g (+)-5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (2-nitrofenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7~ - isosorbidia (esimerkki 24), 10 g voihappoanhydridiä ja 0,1 g 25 4-dimetyyliaminopyridiiniä, sekoitetaan 30 minuuttia 60°C:ssa. Laimentamalla reaktioseos 100 ml:11a eetteriä saadaan kiteistä - sakkaa, joka suodatetaan erilleen imussa ja kiteytetään uudel- leen etanolista. Saanto: 9,8 g, sulamispiste 161-163°C, • · Ofl D1JD + 182,06 ( c = 1,125, asetoni).A mixture of 10 g of (+) - 5- [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide (Example 24), 10 g butyric anhydride and 0.1 g of 4-dimethylaminopyridine are stirred for 30 minutes at 60 ° C. Diluting the reaction mixture with 100 ml of ether gives a crystalline precipitate which is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. Yield: 9.8 g, melting point 161-163 [deg.] C., [.alpha.] D @ 20 + 182.06 (c = 1.125, acetone).
30 Käyttämällä vasemmalle kiertävää isomeeriä (esimerkki30 Using the levorotatory isomer (Example
·:·-· 24) saadaan vastaavaa isomeeriä. Sulamispiste 153-156°C·: · - · 24) the corresponding isomer is obtained. Melting point 153-156 ° C
20 ;1r; (tolueeni/eetteri-seoksesta) , /°<7D ~ 195,53 (c = 1 ,097, ase- . töni).20; 1r; (from toluene / ether), / ° <7D ~ 195.53 (c = 1.097, position).
+ « 1 1 · * Seuraavia yhdisteitä saadaan jollakin esimerkeissä 1-7 35 mainituista menetelmistä.+ «1 1 · * The following compounds are obtained by one of the methods mentioned in Examples 1-7 35.
* 1 1 • 4 1* 1 1 • 4 1
Esimerkki 8 i9 85483 5-/1,4-dihvdro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli/-isosorbidi-2-nitraatti a) Isosorbidi-2-nitraatti-5-(3-amino)krotonaattia saadaan 5 isosorbidi-2-nitraatti-5-asetoasetaatista (esimerkki 3); sulamispiste 118°C (etanolista).Example 8 9 85483 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-2-nitrate a) Isosorbide-2-nitrate-5 - (3-amino) crotonate is obtained from 5 isosorbide-2-nitrate-5-acetoacetate (Example 3); melting point 118 ° C (from ethanol).
(b) Sulamispiste 217-219°C (hajoten) (asetonitriilistä), f'xJn0* ^95,8 (c = 0,036, etanoli).(b) Melting point 217-219 ° C (decomposed) (from acetonitrile), f'xJn0 * ^ 95.8 (c = 0.036, ethanol).
l) q 20l) q 20
Sulamispiste 79-81 C (asetonitriilistä), - 268,0 10 (c = 0,25, etanoli).Melting point 79-81 ° C (from acetonitrile), -268.0 10 (c = 0.25, ethanol).
Esimerkki 9 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraattiExample 9 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate
Sulamispiste 207°C (hajoten) (asetonitriilistä),Melting point 207 ° C (decomposes) (from acetonitrile),
2D2D
15 pxjti-168,2 (c=0,217, etanoli).15 pxjti-168.2 (c = 0.217, ethanol).
D 2 ΛD 2 Λ
Sulamispiste 186-187°C (etanolista), + 162,6 (c=0,376, etanoli).Melting point 186-187 ° C (from ethanol), + 162.6 (c = 0.376, ethanol).
Esimerkki 10 5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- 20 fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)-isosorbidi-2-nitraattiExample 10 5- (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-phenyl-5-pyridylcarbonyl) -isosorbide-2-nitrate
Sulamispiste 188-189°C (hajoten) (etanolista), u + 11,7 (c = 0,256 , etanoli).Melting point 188-189 ° C (dec.) (From ethanol), u + 11.7 (c = 0.256, ethanol).
Esimerkki 11 2- (1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-• 25 fenyyli-5-pyridyylikarbonyyli)-isosorbidi-5-nitraattiExample 11 2- (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (25-phenyl-5-pyridylcarbonyl) -isosorbide-5-nitrate
Sulamispiste 147-148°C (tolueenista) , 115,1 (c = 0,364, etanoli).Melting point 147-148 ° C (from toluene), 115.1 (c = 0.364, ethanol).
Sulamispiste 146°C (tolueenista), [o<]D + 66,96 (c = 1 ,064 , etanoli).Melting point 146 ° C (from toluene), [α] D + 66.96 (c = 1.064, ethanol).
30 Esimerkki 12 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-: nitrofenyyli)-5-pyridyyllkarbonyyli7-isosorbidi-2-asetaatti _*· Sulamispiste 216-217°C (etanolista), + 48,39 (c = 0,248, etanoli).Example 12 5- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-: nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-acetate melting point 216-217 ° C ( ethanol), + 48.39 (c = 0.248, ethanol).
35 Sulamispiste 94-97°C (eetteristä), [<*7^ -16,6 (c=0,965, etanoli).Melting point 94-97 ° C (from ether), [α] 25 D -16.6 (c = 0.965, ethanol).
Esimerkki 13 2o 85483 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-asetaatti Sulamispiste 212°C (asetonitriilistä), + 48,74 5 (c = 0,658, asetoni).Example 13 2o 85483 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-acetate Melting point 212 ° C (from acetonitrile), +48 .74 5 (c = 0.658, acetone).
Sulamispiste 205-207°C (etanolista), 157,8 (c = 0,952, asetoni).Melting point 205-207 ° C (from ethanol), 157.8 (c = 0.952, acetone).
Esimerkki 14 2-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonvvli-4- 10 (3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-5-nitraattiExample 14 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- [10 (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-5-nitrate
Isomeeriseos ; sulamispiste 204°C (hajoten) (etanolista), 2Ω /c*7d + 74,0 (c = 1,051, asetoni).Isomer mixture; melting point 204 ° C (dec.) (from ethanol), 2Ω / c * 7d + 74.0 (c = 1.051, acetone).
Esimerkki 15 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-15 nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyylj7 isosorbidi a) Isosorbidi-2-(3-amino)krotonaatti; sulamispiste 140°C (etanolista).Example 15 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-15 nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide a) Isosorbide 2- (3-amino) crotonate; melting point 140 ° C (from ethanol).
b) Sulamispiste 215°C (etanolista), /°<7p0 + 83,25 (c = 1 ,003, asetonista).b) Melting point 215 ° C (from ethanol), / ° <7p0 + 83.25 (c = 1.003, from acetone).
20 Esimerkki 16 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyll-3-butoksikarbonyyli-4-(3-nltrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraattiExample 16 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-butoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate
Sulamispiste 193-194°C (etanolista), /<*7^ + 104,8 (c = 0,501, asetonista).Melting point 193-194 ° C (from ethanol), λmax + 104.8 (c = 0.501, from acetone).
25 Sulamispiste 170-171°C (metanolista) , 34,6 (c = 1“'. 0,224, asetonista).Melting point 170-171 ° C (from methanol), 34.6 (c = 1 ". 0.224, from acetone).
' Esimerkki 17 ·;· 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-isopropoksikarbonyyli-4- v.‘ (3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti 30 Isomeeriseos; sulamispiste 183-184°C (hajoten) (isopro- • - ^ 9 n panolista) , /o<7D + 119/5 (c = 0,544, asetoni).Example 17 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-isopropoxycarbonyl-4-yl '(3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl-7-isosorbide-5-nitrate 30 Isomer mixture; melting point 183-184 ° C (decomposed) (isopropanol), / o <7D + 119/5 (c = 0.544, acetone).
; : : Esimerkki 18 #7.: 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-etoksikarbonyyll-4-(3- ____; nitrofenyyli)-S-pyridyylikarbonyyliZ-isosorbidi-S-nitraattl . 35 Isomeeriseos: sulamispiste 161°C (etanolista), » · • · * · 4 20 21 85483 Μό + 60,5 (c = 0,991, asetoni).; :: Example 18 # 7 .: 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-4- (3- ____; nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate. 35 Isomer mixture: melting point 161 ° C (from ethanol), »· • · * · 4 20 21 85483 +ό + 60.5 (c = 0.991, acetone).
Esimerkki 19 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-allyylioksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti 5 Isomeeriseos: sulamispiste 144°C (etanolista), +70,8 (c = 1,024, asetoni).Example 19 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-allyloxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate 5 Isomer mixture: melting point 144 ° C (from ethanol), + 70.8 (c = 1.024, acetone).
Esimerkki 20 2-/Ί ,4 -dihydro-2,6-dimetyyli-3-isobutoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyylij-isosorbidi-5-nitraatti 10 Isomeeriseos sulamispiste 173°C (hajoten) (etanolista), 20 / °<_7d + 62,0 (c = 1,016, asetoni).Example 20 2- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-isobutoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-5-nitrate 10 Isomer mixture melting point 173 ° C (dec.) (From ethanol) , 20 ° <7d + 62.0 (c = 1.016, acetone).
Esimerkki 21 2-/1, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(tert.-butoksikarbonyyli)- 4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti 15 Sulamispiste 192°C (hajoten) (metanolista) , 24,6 (c = 1,035, asetoni).Example 21 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3- (tert-butoxycarbonyl) -4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate Melting point 192 ° C (dec. ) (from methanol), 24.6 (c = 1.035, acetone).
Kiteytettynä 0,25 moolin kanssa vettä; sulamispiste 122-123°C (isopropanolista) , /c* 7^+ 110,2 (c = 0,935, asetoni). Esimerkki 22 20 2-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2- nltrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7isosorbidi_Crystallized with 0.25 moles of water; melting point 122-123 ° C (from isopropanol), / c * 7 ^ + 110.2 (c = 0.935, acetone). Example 22 2- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide
Sulamispiste 192-194°C (etanolista), £°<7^ + 290,0 (c = 1 ,006, asetoni).Melting point 192-194 ° C (from ethanol), λ ° <7 ^ + 290.0 (c = 1.006, acetone).
Kiteytettynä 0,25 moolin kanssa vettä; sulamispiste 172-25 177^c (etanolista), /"°<7^ -228,6 (c = 1,111, etanoli).Crystallized with 0.25 moles of water; melting point 172-25 177 ° C (from ethanol), / "° <7 ^ -228.6 (c = 1.111, ethanol).
Esimerkki 23 2-Z/l ,4-dihydro-2,6-dimetyyll-3-metoksikarbonyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyll7-isosorbidi-5-asetaatti a) Isosorbidi-5-asetaatti-2-(3-amino)krotonaatti 30 Valmistus tapahtuu isosorbidi-5-asetaatista öljymäisen isosorbidi-5-asetaatti-2-asetoasetaatin kautta kuten esimerkis-: · ' sä 1 on selostettu. Aine on viskoosista öljyä, jota käytetään tässä muodossa jatkoreaktiossa.Example 23 2-Z / 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl-7-isosorbide-5-acetate a) Isosorbide-5-acetate-2- ( 3-Amino) crotonate 30 The preparation is made from isosorbide-5-acetate via oily isosorbide-5-acetate-2-acetoacetate as described in Example 1. The substance is a viscous oil which is used in this form in a further reaction.
b) Sulamispiste 198-200°C (etanolista), 304,2 35 (c = 1,005, asetoni).b) Melting point 198-200 ° C (from ethanol), 304.2 35 (c = 1.005, acetone).
22 85 48322 85 483
Sulamispiste 146-149°C (etanolista) , E<x]^- 168,7 (c = 0,990, etanoli).Melting point 146-149 ° C (from ethanol), E <x] ^ - 168.7 (c = 0.990, ethanol).
Esimerkki 24 5-/~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-5 (2-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7isosorbidi a) Isosorbidi-5-(3-amino)krotonaatti: sulamispiste 138°C (etanolista) b) Sulamispiste 235°C (asetonitriilistä) , 209,9 (c = 1,017, asetoni) 10 Sulamispiste 180°C (etanolista), /<1 2_/ - 184,0 (c = 0,954, etanoli).Example 24 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-5 (2-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide a) Isosorbide 5- (3-amino) crotonate: melting point 138 ° C (from ethanol) b) Melting point 235 ° C (from acetonitrile), 209.9 (c = 1.017, acetone) Melting point 180 ° C (from ethanol), / <1 2_ / - 184.0 (c = 0.954, ethanol).
Esimerkki 25 2-/Ί ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonvvli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-5-asetaatti 15 Sulamispiste 131-134°C (tolueeni/eetteri-seoksesta), f1xj£+ 108,5 (c = 0,968, etanoli).Example 25 2- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-5-acetate Melting point 131-134 ° C (toluene / ether). mixture), λmax + 108.5 (c = 0.968, ethanol).
Esimerkki 26 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-S-pyridyylikarbonyyliy-isosorbidi-S- 20 nitraatti — _ ~~Example 26 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-S-nitrate
Sulamispiste 189°C (tolueenista) , 124,6 (c = 1,011, asetoni).Melting point 189 ° C (from toluene), 124.6 (c = 1.011, acetone).
Sulamispiste 154-1 56°C (etanoli/eetteri-seoksesta) , • 1 + 41,8 (c = 0,98, asetoni).Melting point 154-156 ° C (from ethanol / ether), • 1 + 41.8 (c = 0.98, acetone).
‘ ; 25 Esimerkki 27 *;1’ 5-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (4- ' " fluorifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nitraatti‘; Example 27 * 1 '5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (4' "fluorophenyl) -5-pyridylcarbonyl-7-isosorbide-2-nitrate
Sulamispiste 167°C (etanolista), + 30,7 (c = v.: 0,936, etanoli).Melting point 167 ° C (from ethanol), + 30.7 (c = v .: 0.936, ethanol).
30 Esimerkki 28 2-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (4-f luor if enyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraattiExample 28 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate
* . Kiteytyi 1 moolin kanssa etanolia: sulamispiste 108-110°C*. Crystallized with 1 mole of ethanol: melting point 108-110 ° C
·:»1: 20 (etanolista), /"°<-7D + 114,6 (c = 1 ,065, asetoni).·: »1:20 (from ethanol), / ° ° <-7D + 114.6 (c = 1.065, acetone).
· 2 1 · « 1 23 85483· 2 1 · «1 23 85483
Esimerkki 29 2-/1,4-dihydro-2 / 6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-metoksifenyyli)-5-pyridyylikarbonwli7-isosorbidi-5-nitraattiExample 29 2- [1,4-Dihydro-2/6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-methoxyphenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate
Sulamispiste 169°C (etanolista), /<x7D° + 136,7 (c = 5 1,035, asetoni).Melting point 169 ° C (from ethanol), λ max + 136.7 (c = 1.035, acetone).
Esimerkki 30 2-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(4-syaanifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyll7isosorbidi-5-nitraattiExample 30 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (4-cyanophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-5-nitrate
Sulamispiste 140°C (hajoten) (metanolista), 9 Π 10 /«x_7 υ + 134,4 (c = 1,019, asetoni).Melting point 140 ° C (dec.) (From methanol), 9 Π 10 / x x 7 υ + 134.4 (c = 1.019, acetone).
A-' _ O C\A- '_ O C \
Sulamispiste 110°C (metanolista), /*x/Du + 22,1 (c = 0,997, asetoni).Melting point 110 ° C (from methanol), λ max / Du + 22.1 (c = 0.997, acetone).
Esimerkki 31 2-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3- 15 trifluorimetyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraattiExample 31 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate
Isomeeriseos: sulamispiste 171-172°C (metanolista), /«7D + 73,9 (c = 1,055, asetoni).Isomer mixture: mp 171-172 ° C (from methanol), δ 7D + 73.9 (c = 1.055, acetone).
Esimerkki 32 20 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3- trifluorimetyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nitraattiExample 32 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-nitrate
Sulamispiste 178-179°C (metanolista), /^7^° + 56,0 (c = / . 1,00, asetoni).Melting point 178-179 ° C (from methanol), λmax + 56.0 (c = /. 1.00, acetone).
25 Esimerkki 33 ‘ 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(3-etoksipropoksikarbo- nyyli)-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-5-nitraatti • Kiteytyi 0,5 moolin kanssa vettä: sulamispiste 127υΟ 20 30 (etanolista), /©<7Q + 37,7 (c = 1,100, asetoni).Example 33 '2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3- (3-ethoxypropoxycarbonyl) -4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-5-nitrate • Crystallized 0, With 5 moles of water: melting point 127μΟ 20 30 (from ethanol), / © <7Q + 37.7 (c = 1,100, acetone).
Esimerkki 34 5-/1 ,4-dihydro-2/6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (3,4-* ^ metyleenidioksifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2- nitraatti • 11 “" ~ n a ' * 35 Sulamispiste 169-171°C (etanolista), /°<7D + 55,7 (c = 24 85483 1,014/ asetoni).Example 34 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3,4- (4-methylenedioxyphenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-nitrate • 11 " Melting point 169-171 ° C (from ethanol), / ° <7D + 55.7 (c = 24 85483 1.014 / acetone).
Esimerkki 35 2-/Ί,4-dihydro-3-etoksikarbonyyli-2-etyyli-6-metyyli- 4- (3-nitrofenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli_7-isosorbidi-5-nitraatti 5 Sulamispiste 147°C (etanolista), + 24,42 (c = 0,819, asetoni) .Example 35 2- [4,4-Dihydro-3-ethoxycarbonyl-2-ethyl-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -7-isosorbide-5-nitrate Melting point 147 ° C (from ethanol), + 24.42 (c = 0.819, acetone).
Esimerkki 36 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isomannidi-2-asetaatti 10 a) Isomannidi-2-asetaatti-5-asetoasetaattiExample 36 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isomannide-2-acetate 10 a) Isomannide-2-acetate-5-acetoacetate
Valmistus suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 a) isomannidi-2-asetaatista ja diketeenistä.The preparation is carried out in the same manner as in Example 1 a) from isomannide-2-acetate and diketene.
Ainetta käytetään öljymäisenä raakatuotteena jatkoreak- tiossa.The substance is used as an oily crude product in a further reaction.
15 b) Isomannidi-2-asetaatti-5-(3-amino)-krotonaattiB) Isomannide-2-acetate-5- (3-amino) crotonate
Kohdassa a) saadun raakatuotteen annetaan reagoida ammoniakin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1 b). Sulamispiste 120°C (etanolista).The crude product obtained in a) is reacted with ammonia in the same way as in Example 1 b). Melting point 120 ° C (from ethanol).
c) Isomeeriseos; sulamispiste 184-185°C (metanolista), 20 118 (c = 1,018, asetoni).c) Isomer mixture; mp 184-185 ° C (from methanol), 20 118 (c = 1.018, acetone).
Esimerkki 37 5-/~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-T: nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyll7isomannidiExample 37 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-T: nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isomannide
Isomeeriseos* sulamispiste 141°C (isopropanolista) , 25 PxJq°+ 90,4 (c = 1,001, asetoni).Isomer mixture * melting point 141 ° C (from isopropanol), 25 PxJq ° + 90.4 (c = 1.001, acetone).
Esimerkki 38 5-/~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-n i trof enyy1i)-5-pyr idyy1ikarbonyy1 ij -isomann idi-2-nitraa11 i * - a) Isomannidi-5-asetoasetaatti-2-nitraatti 30 Valmistus suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 a) isomannidi-2-nitraatista ja diketeenistä. Ainetta käyte- : : .* tään öljymäisenä raakatuotteena jatkoreaktiossa.Example 38 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isomannid-2-nitrate * - a) Isomannide -5-Acetoacetate-2-nitrate The preparation is carried out in the same manner as in Example 1 a) from isomannide-2-nitrate and diketene. The substance is used as an oily crude product in a further reaction.
b) Isomannidi-5-(3-amino) krotonaatti-2-nitraattib) Isomannide 5- (3-amino) crotonate-2-nitrate
Kohdassa a) saadun raakatuotteen annetaan reagoida . 35 ammoniakin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1 b). Sula- » » * Λ K » * * · 25 85483 mispiste 95-96°C (isopropanolista).The crude product obtained in a) is reacted. 35 with ammonia in the same manner as in Example 1 b). Melting point 95-96 ° C (from isopropanol).
c) Sulamispiste 176°C (etanolista), 95,4 (c = 1 ,074 , asetoni).c) Melting point 176 ° C (from ethanol), 95.4 (c = 1.074, acetone).
ΛΑΛΑ
Sulamispiste 153 C (metanolista) , /^.7^ + 176,2 (c = 5 1,106, asetoni)Melting point 153 DEG C. (from methanol), .times.7 D @ + 176.2 (c = .delta. 1,106, acetone)
Esimerkki 39 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isoididi-2-asetaatti a) Isoididi-2-asetaatti-5-asetoasetaatti 10 Valmistus suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 a) isoididi-2-asetaatista ja diketeenistä. Ainetta käytetään öljymäisenä raakatuotteena jatkoreaktiossa.Example 39 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isoidide-2-acetate a) Isoidide-2-acetate-5-acetoacetate 10 The preparation is carried out in the same manner as in Example 1 a) from isoidide-2-acetate and diketene. The substance is used as an oily crude product in a further reaction.
b) Isoididi-2-asetaatti-5-(3-amino)krotonaattib) Isoidide-2-acetate-5- (3-amino) crotonate
Kohdassa a) saadun raakatuotteen annetaan reagoida an-15 moniakin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1 b). Sulamispiste 115-116°C (etanolista).The crude product obtained in a) is reacted with an-15 monia in the same manner as in Example 1 b). Melting point 115-116 ° C (from ethanol).
c) Isomeeriseos ; sulamispiste 150°C (sintrautuu 80° C:ssa) 20 (etyyliasetaatti/petrolieetteri-seoksesta), [<*JD + 154,4 (c = 1,017, asetoni).c) Isomer mixture; melting point 150 ° C (sintered at 80 ° C) 20 (from ethyl acetate / petroleum ether), [<* JD + 154.4 (c = 1.017, acetone).
20 Esimerkki 40 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli_7isoididiExample 40 5- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isoidide
Isomeeriseos; sulamispiste 150°C (sintrautuu 80° C:ssa) (etyy-- liasetaatti/peterolieetteri-seoksesta) , + 46,4 (c = ‘ 25 0,991, asetoni).The isomeric mixture; melting point 150 ° C (sintered at 80 ° C) (from ethyl acetate / peterol ether), + 46.4 (c = ‘0.991, acetone).
Esimerkki 41 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-butyraatti Sulamispiste 109-111°C (eetteristä), 54,26 (c = 30 1,069, asetoni).Example 41 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-butyrate Melting point 109-111 ° C (from ether), 54, 26 (c = 30 1.069, acetone).
*:·: Esimerkki 42 5-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyll-3-metoksikarbonyyli-4-(3-' . nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nikotinaatti*: ·: Example 42 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3'-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-nicotinate
* Kiteytyi 0,5 moolin kanssa vettä; sulamispiste 224-225°C* Crystallized with 0.5 moles of water; melting point 224-225 ° C
35 (dikloorimetaani/eetteri-seoksesta) , /‘«x/p + 21,77 (c = 0,643 , : : : asetoni).35 (from dichloromethane / ether), / 'x / p + 21.77 (c = 0.643, acetone).
26 85 48326 85 483
Sulamispiste 215°C (metanolista) , 22,9 (c = 1,109, asetoni) .Melting point 215 ° C (from methanol), 22.9 (c = 1.109, acetone).
Esimerkki 43 5-/~1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (2-5 kloorifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nitraatti Sulamispiste 193°C (metanolista), /"°<7p0+ 130,0 (c = 0,796, asetoni).Example 43 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-5 chlorophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-nitrate Melting point 193 ° C (from methanol), / " ° <7p0 + 130.0 (c = 0.796, acetone).
Esimerkki 44 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-10 metyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nitraatti Sulamispiste 194-195°C (hajoten) (metanolista), f°<7D + 146,0 (c = 1,011, asetoni).Example 44 5- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-10 methylphenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-nitrate Melting point 194-195 ° C (decomposed) (from methanol ), f ° <7D + 146.0 (c = 1.011, acetone).
Esimerkki 45 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2- 15 metyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraattiExample 45 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-methylphenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate
Sulamispiste 193°C (hajoten) (metanolista), 7 0 [17D + 242,7 (c = 1,026, asetoni).Melting point 193 ° C (dec.) (From methanol), 70 [17D + 242.7 (c = 1.026, acetone).
Esimerkki 46 2-/1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(3-20 bromifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-5-nitraatti Isomeeriseos; sulamispiste 170°C (metanolista), 20 + 232,8 (c = 0,638, asetoni).Example 46 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-20 bromophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide-5-nitrate Isomer mixture; melting point 170 ° C (from methanol), 20 + 232.8 (c = 0.638, acetone).
Esimerkki 47 5-/1,4-dihydro-2,6-dlmetyyli-3-metoksikarbonyyli)-4-25 (3-bromifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-nitraattiExample 47 5- (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl) -4-25 (3-bromophenyl) -5-pyridylcarbonyl-7-isosorbide-2-nitrate
Sulamispiste 190°C (etanolista), /"°<·7^+ 147,1 (c = 0,904 , asetoni).Melting point 190 [deg.] C. (from ethanol), [.alpha.] D @ 20 + 147.1 (c = 0.904, acetone).
Esimerkki 48 • 2-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(2-syaanietoksi)-karbo- 30 nyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-5-nitraatti : i : Sulamispiste 208°C (hajoten) (asetonitriilistä), ,7.: f«7p°+ 155,4 (c = 1,094, asetoni).Example 48 • 2- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3- (2-cyanoethoxy) carbonyl] -4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl-7-isosorbide-5-nitrate: i : Melting point 208 ° C (dec.) (From acetonitrile), δ: f <7p ° + 155.4 (c = 1.094, acetone).
· • · · • · » « m· • · · • · »« m
Esimerkki 4 9 27 85483 5-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isoididi-2-nitraatti a) Isoididi-5-asetoasetaatti-2-nitraatti 5 Valmistus suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 a) isoididi-2-nitraatista ja diketeenistä. Ainetta käytetään Öljymäisenä raakatuotteena jatkoreaktiossa.Example 4 9 27 85483 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isoidide-2-nitrate a) Isoidide-5-acetoacetate-2 nitrate 5 The preparation is carried out in the same manner as in Example 1 a) from isoidide-2-nitrate and diketene. The substance is used as an oily crude product in a further reaction.
b) Isoididi-5-(2-amino)-krotonaatti-2-nitraattib) Isoidide 5- (2-amino) crotonate-2-nitrate
Kohdassa a) saadun raakatuotteen annetaan reagoida ammo-10 niakin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1 b) ja öljymäinen raakatuote puhdistetaan silikageelillä täytetyn kolonnin avulla.The crude product obtained in a) is reacted with ammonia in the same manner as in Example 1 b) and the oily crude product is purified by means of a column packed with silica gel.
Sulamispiste 149°C (dietyylieetteristä), /"°<7q0+ 8/93 (c = 0/504, asetoni).Melting point 149 ° C (from diethyl ether), / "° <7q0 + 8/93 (c = 0/504, acetone).
Sulamispiste 141-142°C (dietyylieetteristä), /"o<7p^ + 15 115,66 (c = 0,582, asetoni).Melting point 141-142 ° C (from diethyl ether), mp <7p + 15 115.66 (c = 0.582, acetone).
Esimerkki 50 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(4-dimetyyliaminofenyyli)-5-pyridyylikarbonvvli7-isosorbidi-2-nitraatti 20 Sulamispiste 138°C (metanolista) , /”«κ_7ρ^+ 60,2 (c = 0,947, asetoni).Example 50 5- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (4-dimethylaminophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-nitrate Melting point 138 ° C (from methanol), κ_7ρ ^ + 60.2 (c = 0.947, acetone).
Esimerkki 51 2-/1,4-dihydro-2,6-diroetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2-r-.·. kloorifenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraatti 25 Isomeeriseosj sulamispiste 154-157°C (metanoli/vesi- -20 seoksesta), /"°<7D + 159,7 (c = 1,021, asetoni).Example 51 2- [1,4-Dihydro-2,6-diroethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2- [1-] chlorophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate 25 Isomer melting point 154-157 ° C (from methanol / water -20), / ° <7D + 159.7 (c = 1.021, acetone).
Esimerkki 52 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2,4-dikloorifenyyli)-S-pyridyylikarbonyyliZ-isosorbidi^-nitraatti 30 Sulamispiste 199-202°C (hajoten) (metanolista), 2Ω /"«<7D + 131,9 (c = 0,959, asetoni).Example 52 5- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide N-nitrate Melting point 199-202 ° C (decomp.) ( from methanol), λ max <131 D + 131.9 (c = 0.959, acetone).
Esimerkki 53 28 85483 2-/1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (3/ 4,5-trimetoksifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7“isosorbidi-5-nitraatti 5 Sulamispiste 187-188°C (metanolista) , /"°<7p0+ 127,14 (c = 0,488, asetoni).Example 53 28 85483 2- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate Melting point 187-188 ° C (from methanol), [.alpha.] D @ 20 +127.14 (c = 0.488, acetone).
Esimerkki 54 2—7~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(4-kloori-3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-2-10 nitraattiExample 54 2-7-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl-7-isosorbide-2-10 nitrate
Sulamispiste 150°C (etanolista), 41,3 (c = 0,878, asetoni).Melting point 150 ° C (from ethanol), 41.3 (c = 0.878, acetone).
Esimerkki 55 2-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(4-15 kloori-3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-isosorbidi-5-nitraattiExample 55 2- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (4-15 chloro-3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-5-nitrate
Sulamispiste 182°C (metanolista), /σ<7ρ^ + 100,18 (c = 0,544 , asetoni) .Melting point 182 ° C (from methanol), / σ <7ρ ^ + 100.18 (c = 0.544, acetone).
Sulamispiste 154°C (metanolista), 12,25 (c = 20 0,408, asetoni).Melting point 154 ° C (from methanol), 12.25 (c = 20.408, acetone).
Esimerkki 56 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(2-metoksietoksikarbo-**: : nyyli) -4- (3-nitrofenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidiExample 56 5- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3- (2-methoxyethoxycarbonyl) -4- (3-yl) -4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide
Sulamispiste 213°C (etanolista), 32,1 (c = . 25 0,862, asetoni).Melting point 213 ° C (from ethanol), 32.1 (c =. 0.862, acetone).
- Esimerkki 57 5-/~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3- (isopropoksikarbonvvli) - 4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7isosorbidi- Example 57 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3- (isopropoxycarbonyl) -4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide
Sulamispiste 152-153°C (isopropanoli/di-isopropyylieet-20 30 teri-seoksesta) , /"<*7D + 59,2 (c = 0,972, asetoni).Melting point 152-153 ° C (from isopropanol / diisopropylethyl-20), /? <7D + 59.2 (c = 0.972, acetone).
' ’ Esimerkki 58 : 5- D ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-4- (3- nitrof enyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7isosorbidi ____: Sulamispiste 164°C (etanolista), + 55,72 (c = 35 1,041, asetoni).Example 58: 5-D, 4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide ____: Melting point 164 ° C (from ethanol), + 55.72 ( c = 35 1.041, acetone).
• · * % · · ♦ ·• · *% · · ♦ ·
Esimerkki 59 29 85 483 5-//1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(2-syaanietoksi) -karbo-nyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7“isosorbidi-2-asetaatti 5 Sulamispiste 194°C (etyyliasetaatista), - 8,15 (c = 0,982, asetoni).Example 59 29 85 483 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3- (2-cyanoethoxy) carbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-acetate 5 Melting point 194 ° C (from ethyl acetate), - 8.15 (c = 0.982, acetone).
Sulamispiste 184°C (etanolista), £°<J^ + 31,75 (c = 0,992, asetoni) .Melting point 184 ° C (from ethanol), λ max <31.75 (c = 0.992, acetone).
Esimerkki 60 10 5-/Ί,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(2-syaanietoksi)-karbo- nyyli-4-(3-nitrofenyyli)-S-pyridyylikarbonyyliJisosorbidiExample 60 10 5- [4,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3- (2-cyanoethoxy) carbonyl-4- (3-nitrophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide
Sulamispiste 241°C (asetonitriilistä, [<k7^° _ 11 /96 (c = 1,003, asetoni).Melting point 241 ° C (from acetonitrile, [α] D 20/96 (c = 1.003, acetone).
Sulamispiste 181°C (etyyliasetaatista), £&,7j^+6,97 15 (c = 1,076, asetoni).Melting point 181 ° C (from ethyl acetate), λmax + 6.97 (c = 1.076, acetone).
Esimerkki 61 5—/~1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (2,3-dikloorifenyyli) -5-pyridyylikarbonyyli7~isosorbidi-2-asetaattiExample 61 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide-2-acetate
_ AP_ AP
Sulamispiste 219-222°C (tolueenista) , J + 29,3 20 (c = 1,03, asetoni).Melting point 219-222 ° C (from toluene), J + 29.3 20 (c = 1.03, acetone).
o 25o 25
Sulamispiste 187-190 C (tolueenista), 7°i7D - 65,3 (c= 1,17, asetoni).Melting point 187-190 ° C (from toluene), 7 ° 17D - 65.3 (c = 1.17, acetone).
.f. Esimerkki 62 5-//1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (2,3- 25 dikloorifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7_isosorbidi o 25.f. Example 62 5 - [[1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -5-pyridylcarbonyl] isosorbide] 25
Sulamispiste 183-185 C (etyyliasetaatista), +29,3 (c = 1,04, asetoni).Melting point 183-185 ° C (from ethyl acetate), +29.3 (c = 1.04, acetone).
o 25o 25
Sulamispiste 150 C (vaahtoaa) , /"«*7D -31,2 (c = 1,06, asetoni).Melting point 150 ° C (foams), λ max -31.2 (c = 1.06, acetone).
30 Esimerkki 63 5-7*1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4- (2-: ‘ ♦ kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7-iso-sorbidi-2-asetaatti , Sulamispiste 220-222°C (tolueenista), 48,4 35 (c = 1,01, asetoni).Example 63 5-7 * 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-: chloro-3-trifluoromethylphenyl) -5-pyridylcarbonyl-7-isorbide-2-acetate, Melting point 220-222 ° C (from toluene), 48.4 35 (c = 1.01, acetone).
30 8548330 85483
Sulamispiste 192-194°C (tolueenista) , - 68,0 (c = 0,99, asetoni).Melting point 192-194 ° C (from toluene), -68.0 (c = 0.99, acetone).
Esimerkki 64 5-/~1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metoksikarhonyyli-4-5 (2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-5-pyridyylikarbonyyli7— isosorbidiExample 64 5- [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -5-pyridylcarbonyl] -isosorbide
Sulamispiste 195-196°C (tolueenista), /o<_7^ + 45,9 (c = 1,26, asetoni).Melting point 195-196 ° C (from toluene), λmax + 45.9 (c = 1.26, acetone).
Sulamispiste 1 77-182°C (tolueenista), /1«<7^ -63,5 10 (c = 1,06, asetoni).Melting point 17 77-182 ° C (from toluene), / <7 ^ -63.5 10 (c = 1.06, acetone).
• ·· ·• ·· ·
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI842639A FI85483C (en) | 1984-06-29 | 1984-06-29 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA AV 1,4: 3,6-DIANHYDROHEXITOLDERIVAT. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI842639 | 1984-06-29 | ||
FI842639A FI85483C (en) | 1984-06-29 | 1984-06-29 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA AV 1,4: 3,6-DIANHYDROHEXITOLDERIVAT. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI842639A0 FI842639A0 (en) | 1984-06-29 |
FI842639A FI842639A (en) | 1985-12-30 |
FI85483B true FI85483B (en) | 1992-01-15 |
FI85483C FI85483C (en) | 1992-04-27 |
Family
ID=8519330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI842639A FI85483C (en) | 1984-06-29 | 1984-06-29 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA AV 1,4: 3,6-DIANHYDROHEXITOLDERIVAT. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI85483C (en) |
-
1984
- 1984-06-29 FI FI842639A patent/FI85483C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI842639A0 (en) | 1984-06-29 |
FI842639A (en) | 1985-12-30 |
FI85483C (en) | 1992-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0389861B1 (en) | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof | |
EP0529702B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
HU184821B (en) | Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine | |
US4847379A (en) | 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters | |
KR880002704B1 (en) | Preparating process for 1,4-dihydropyridine compound | |
HU206714B (en) | Process for producing pyridazine derivatives | |
US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
SK47894A3 (en) | 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production treatments containing thereof, method of their production, and using of these compounds | |
KR930005175B1 (en) | Process for preparing 4,7-dihydro thieno |2,3-b¨ pyridine derivative | |
US4556739A (en) | 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds | |
US4883872A (en) | 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters | |
HUT70488A (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions | |
FR2468370A1 (en) | NEW PYRIDOTHIENOTRIAZINES AND PROCESS FOR PREPARING THEM | |
FI85483B (en) | Method for manufacture of new therapeutically applicable 1,4:3,6-dianhydrohexitol derivatives | |
KR900005956B1 (en) | Process for preparing asymmetrical ester of 1,4-dihydropyridine -3,5-dicarboxylic acid | |
KR900004923B1 (en) | Process for preparaing 1,4-dihydro pridine derivatives | |
US4891373A (en) | Aminopropanol derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and their use as medicaments | |
KR920003626B1 (en) | Process for preparing dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
KR100532028B1 (en) | 1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid ester derivatives and method for the preparation thereof | |
CZ372192A3 (en) | Novel 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, process of their preparation and their use in medicaments | |
EP0221720B1 (en) | Dihydropyridines | |
HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5248692A (en) | DC-89 derivatives as anti-tumor agents | |
US4645775A (en) | Positive inotropic 3-nitro-5-substituted ester and thioester-1,4-dihydropyridines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: HEINRICH MACK NACHF |