FI85015C

FI85015C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat.

Info

Publication number: FI85015C
Application number: FI862909A
Authority: FI
Inventors: Francois Clemence; Jacques Guillaume; Gilles Hamon
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1985-07-11
Filing date: 1986-07-10
Publication date: 1992-02-25
Also published as: FI862909A; IE861633L; HU196177B; FI862909A0; AU601687B2; FR2584713B1; EP0213984A1; HUT42440A; ATE59844T1; KR870001162A; JPH0680040B2; DK327286D0; AU6003286A; FR2584713A1; JPS6216460A; FI85015B; EP0213984B1; DE3676763D1; DK167973B1; DK327286A

Description

1 85015

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten indolikarbok-samidijohdannaisten valmistamiseksi

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten indolikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I

rT^i /Rl r3 4f H-0"A_N \

10 R

vvc\rh 1 15 jossa R ja Rj tarkoittavat toisistaan riippumatta vety-atomia, suoraa alkyyliradikaalia, jossa on 1-5 hiiliatomia, haarautunutta alkyyliradikaalia, jossa on 3-5 hiili-20 atomia, sykloalkyyliradikaalia, jossa on 3-7 hiiliatomia, sykloalkyylialkyyliradikaalia, jossa on 4-7 hiiliatomia, tai aralkyyliradikaalia, jossa on 7-12 hiiliatomia, joka voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 radikaalilla, joka on metyyli-, etyyli-, metoksi- tai etoksiradikaali, tai R ja 25 Rx yhdessä merkitsevät piperidinyyliä tai 1-5 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä tai metoksifenyylillä substi-tuoitua piperatsinyyliä, R3 on vetyatomi, alkyyliradikaa-li, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkoksiradikaali, jossa on 1-3 hiiliatomia, kloori-, bromi- tai jodiatomi, a muodos-30 taa yhdessä b:n kanssa oksoryhmän, tai a muodostaa yhdessä c:n kanssa hiili-hiili-sidoksen, b on vetyatomi, tai b muodostaa yhdessä a:n kanssa oksoryhmän, c on vetyatomi, tai c muodostaa yhdessä a:n kanssa hiili-hiili-sidoksen,

A on -(CH2)n-, jossa n on 2 tai 3, tai -CH2-CH-CH2, B 35 OH

on -CO-NH- tai -NH-CO-, sekä niiden additiosuolojen vai- 2 85015 mistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Keksinnön kohteena on varsinkin menetelmä, jolla valmistetaan aiemmin määritellyn kaavan (1) mukaisia joh-5 dannaisia, joissa R3 edustaa vetyatomia.

Yleisessä kaavassa (I) ja seuraavassa esityksessä sanonta suora alkyyliradikaali, jossa on 1-5 hiiliatomia tarkoittaa edullisesti metyyli-, etyyli- tai propyylira-dikaalia , sanonta haarautunut alkyyliradikaali, jossa on 10 3-5 hiiliatomia tarkoittaa edullisesti syklopentyyliradi- kaalia; sanonta sykloalkyylialkyyliradikaali, jossa on 4-7 hiiliatomia tarkoittaa edullisesti syklopropyylimetyy-liradikaalia ; sanonta aralkyyliradikaali, jossa on 7-12 hiiliatomia tarkoittaa edullisesti bentsyyli- tai fene-15 tyyliradikaalia.

Sanonta alkoksiradikaali, jossa on 1-3 hiiliatomia tarkoittaa metoksi-, etoksi- tai propoksiradikaalia.

Epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostetut additiosuolat voivat olla esimerkiksi suolo-20 ja, jotka on muodostettu kloorivety-, bromivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, propioni-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli-, asparagiinihapon, aikaani-sulfonihappojen kuten esimerkiksi metaani- ja etaanisul-25 fonihappojen, aryylisulfonihappojen, kuten esimerkiksi bentseeni- ja paratolueenisulfonihappojen ja aryylikar- boksyylihappojen kanssa.

Keksinnön kohteena olevalla menetelmällä saatujen tuotteiden joukosta voidaan mainita varsinkin johdannai-30 set, jotka vastaavat yllä esitettyä kaavaa (I) samoin kuin niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostamat suolat, jotka ovat tunnettuja siitä, että mainitussa kaavassa (I) R2 on vetyatomi.

Näiden joukosta voidaan aivan erityisesti mainita 35 johdannaiset, joissa (I) a ja c muodostavat yhdessä hiili-hiili-sidoksen.

Kaavan (I) mukaisista yhdisteitä voidaan mainita 3 85015 vielä johdannaiset, jotka vastaavat yllä esitettyä kaavaa (I) samoin kuin niiden epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostamat suolat, joissa R3 on vetyatomi.

Keksinnön kohteena olevalla menetelmällä saatujen 5 tuotteiden joukosta voidaan vielä mainita yllä esitettyä kaavaa (I) vastaavat johdannaiset samoin kuin niiden epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostamat additiosuolat, joissa kaavassa (I) oleva sivuketju /Rl 10 -0-A-N on kiinnitetty orto-asemaan.

^R

Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan edelleen mainita yllä esitettyä kaavaa (I) vastaavat johdannaiset samoin kuin niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happo-15 jen kanssa muodostamat additiosuolat, joissa B on ryhmä -NH-CO, NH:n ollessa indolin puolella.

Yllä mainituista edullisista yhdisteistä voidaan aivan erityisesti mainita: 2-/2-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/etoksi/N-(1H-20 indol-4-yyli)bentsamidi, 2-/3-/(1,1-dimetyylietyyyli)amino/-2-hydroksipro-poksi/N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi, 2-/3-//bis-(1-metyylietyyli)/amino/2-hydroksipro-poksi/N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi, 25 2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/propoksi/N-(1H- indol-4-yyli)bentsamidi, samoin kuin niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostamat additiosuolat.

Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdistei-30 tä joa niiden suoloja valmistetaan siten, että johdannainen, jonka kaava on II

R3 \

H

11 4 65015

jossa B, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on III

Hal-G III

5 jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja G on -(CH2)n-D, jossa D on kloori-, bromi- tai jodiatomi, hydr-oksiradikaali tai tämän hydroksiradikaalin sulfonaatti, ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai G on -(CH2)-CH-CH2,

10 O

yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IV

I IV

\

H

20 jossa B ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja G' on -(CH2)„-Hal, jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä -(CH2)-CH-CH2, joka yhdiste IV saatetaan reagoimaan amiinin 0

25 kanssa, jonka kaava on V

R

H-N ^ V

X Ri 30

jossa R ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IA

35 5 h RD1 t; • ^ W I ^ J&-

1 IA

5

N

\

H

jossa A, B, R, Rx ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, 10 joka yhdiste IA eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai jonka sivuketjun sekundäärinen amiini haluttaessa alkyloidaan, kun R tai R3 on vetyatomi, tai joka halogenoi-daan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on VI

Ro 15 /Rl

Il--O-A-Nf

N'R

I ^Hal-, 20

H

jossa Hai! on bromi- tai klooriatomi, ja A, B, R, R3 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste VI hydroly-25 soidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IB

rT>f3 /Rl

I ——0-A-N

" &>· " -

H

35 jossa A, B, R, Rx ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 6 85015 joka yhdiste IB eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi, joissa A on -(CH2)n, saatetaan kaavan II mukainen johdannainen reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on IX 5

Hal-(CH2)n-N^^ IX

R

10 jossa Hal, n, R ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan IA mukainen johdannainen, joka haluttaessa muutetaan vastaavaksi kaavan IB mukaiseksi yhdisteeksi.

Kun halutaan saada A:n paikalle kaavan -(CH2)n- mu-15 kainen ketju, niin jos käytetään kaavan III mukaista halo-genidia, joka vastaa kaavaa:

Hal-(CH2)2-D

20 jossa D edustaa kloori-, bromi- tai jodiatomia ja Hai:11a on jo esitetty merkitys, on edullista, että D ja Hai edustavat kahta eri halogeenia, jolloin vältetään kahden kaavan IV mukaisen johdannaismolekyylin kondensaatio. Siten, kun esimerkiksi D edustaa klooriatomia, valitaan Hai:n 25 paikalle reaktiivisempi halogenidi kuten esimerkiksi bro- midi.

Kun käytetään kaavan III mukaista hydroksyloitua halogenidia, joka vastaa kaavaa: 30 HO-(CH2)2-Hal jossa n:llä ja Hai:11a on jo esitetty merkitys, on edullista antaa reaktion tapahtua trifenyylifosfiinin ja etyy-liatsodikarboksylaatin ollessa mukana tetrahydrofuraanis-35 sa.

7 85015

On edullista käyttää tämän hydroksyloidun johdannaisen sulfonaattia, tällöin on edullista käyttää sen kaavan:

TsO- (CH2 )n-Hal 5 mukaista tosylaattia, jossa Ts edustaa tosyyliradikaalia (4-metyylibentseenisulfonaatti) ja n:llä ja Hai:11a on jo esitetty merkitys.

Sitten tehdään siirto faasista toiseen käyttäen 10 vesifaasina edullisesti alkalisen hydroksidin kuten esimerkiksi kalium- tai natriumhydroksidin vesiliuosta, ja orgaanisena veteen sekoittumattomana faasina jotain liuotinta, kuten esimerkiksi bentseeniä siirtoaineen kuten esimerkiksi tetrabutyyliammoniumin kvaternäärisen airano-15 niumsuolan, varsinkin bromidin tai vetysulfaatin ollessa mukana.

Kaavan IV mukaisen tuotteen ja kaavan V mukaisen amiinin välisen reaktion annetaan tapahtua esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi 20 dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, dimetyyliformami-dissa, tai alkoholissa, edullisesti etanolissa, edullisesti kondensointiaineen kuten esimerkiksi alkalisen karbonaatin tai bikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin, alkalisen hydroksidin kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin, tai 25 tertiäärisen amiinin kuten trietyyliamiinin ollessa mukana. Liuottimena voidaan käyttää myös suoraan kaavan V mukaista amiinia.

Kun A:n paikalle halutaan saada kaavan -CH,-CH-CH,-

OH

30 mukainen ketju, käytetään kaavan Hal-CH2-CH-CH2 mukaista halogenidia; tällöin Hai edustaa edullisesti klooriatomia. Kaavan II mukaisen johdannaisen ja kaavan III mukaisen halogenidin välisen reaktion annetaan sitten tapahtua 35 edullisesti emäksen, kuten esimerkiksi kalium- tai nat- 8 85015 riumkarbonaatin ollessa mukana.

Kaavan IV mukaisen johdannaisen, jossa G' edustaa ketjua -CH2-CH-CH2, ja kaavan V mukaisen amiinin välisen

No 5 reaktion annetaan tapahtua joko suoraan käyttäen amiinia liuottimena tai käyttäen jotain liuotinta, kuten esimerkiksi alifaattista alkoholia kuten metanolia tai etanolia.

Kaavan IA mukaisen tuotteen sivuketjun sekundäärisen amiinin mahdollinen alkylointi toteutetaan edullisesti 10 antamalla alkyylihalogenidin vaikuttaa kondensointiaineen, kuten esimerkiksi alkalisen karbonaatin kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin ollessa mukana, orgaanisessa liuottimes-sa. Voidaan käyttää myös pelkistävää alkylointia.

Siten, kun halutaan tehdä esimerkiksi metylointi, 15 käytetään edullisesti formaldehydiä pelkistävän aineen, kuten esimerkiksi natriumsyanoboorihydridin ollessa mukana liuottimessa, esimerkiksi alifaattisessa alkoholissa kuten metanolissa.

Metyyliparatolueenisulfonaatin voidaan myös antaa 20 reagoida alkalisen karbonaatin kuten kalium- tai natrium-karbonaatin ollessa mukana orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi ksyleenissä.

Kaavan lA mukaisten johdannaisten halogenointi voidaan suorittaa esimerkiksi kaavan: 25

I Ί , Br HBr N

mukaisen bromatun pyridiinikompleksin avulla, kun on kyseessä bromaus. Se toteutetaan edullisesti N-halogeenisuk-30 kinimidin, edullisesti N-bromi- tai N-kloorisukkinimidien avulla: reaktion annetaan tapahtua dioksaanissa tai edul lisesti etikkahapossa. Saatu kaavan (VI) mukainen tuote on edullisesti kloorattu tuote.

Kaavan (VI) mukainen tuote hydrolysoidaan edul-35 lisesti epäorgaanisen hapon, kuten esimerkiksi fosforiha- 9 85015 pon, rikkihapon, tai edullisesti kloorivetyhapon avulla vesiliuoksessa. Tätä liuosta voidaan käyttää konsentroituna, mutta edullisesti laimennettuna esimerkiksi normaaliseksi liuokseksi. Sitä paitsi voidaan käyttää liuotin-5 ta, kuten esimerkiksi alifaattista alkoholia kuten etanolia.

Kaavan II mukaiset johdannaiset voidaan valmistaa seuraavasti:

Kaavan IIA

10 ^ ζ>0Η 0 ™ 1 IIa 15

Uv r2 20 mukaisen johdannaisen, jossa R2:lla on jo esitetty merkitys, saamiseksi annetaan metyyli-indoli-4-karboksylaatin tai vastaavan etyyliyhdisteen tai vastaavan indoli-4-kar-boksyylihapon reagoida kaavan VII: NH- 25 i mukaisen aminofenolijohdannaisen kanssa, jossa K edustaa vetyatomia tai hydroksiradikaalin suojaryhmää, jolloin 30 saadaan kaavan VIII:

Ö-0K

0 NH VIII

Cö R2 10 8 5 01 5 mukainen johdannainen, jossa K:11a ja R2lla on jo esitetty merkitys, ja josta vapautetaan tarvittaessa hydroksiryhmä, jolloin saadaan haluttu kaavan IIA mukainen tuote.

Hydroksiradikaalin suojaryhmällä K tarkoitetaan 5 esimerkiksi bentsyyliradikaalia tai tosyyliradikaalia, mutta edullisesti tosyyliradikaalia.

Metyyli- tai etyyli-indoli-4-karboksylaatin ja kaavan VII mukaisen johdannaisen annetaan edullisesti reagoida tri-isobutyylialumiinin ollessa mukana. On edullista 10 käyttää kloroformia liuottimena. Reaktion annetaan edullisesti tapahtua reaktioseosta palautusjäähdyttäen.

Indoli-4-karboksyylihapon annetaan reagoida kaavan VII mukaisen johdannaisen kanssa kuivaavan aineen, kuten esimerkiksi karbonyylidi-imidatsolin tai edullisesti di-15 sykloheksyylikarbodi-imidin ollessa mukana, liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa.

Kaavan VIII mukaisen johdannaisen hydroksiryhmän suojaus poistetaan hydrogenolyysillä silloin, kun K edustaa bentsyyliradikaalia tai saippuoinnilla silloin, kun K 20 edustaa tosyyliradikaalia edullisesti natrium- tai kalium-karbonaatin avulla, liuottimessa, kuten esimerkiksi pienimolekyylisessä alkanolissa, kuten esimerkiksi metanolissa tai edullisesti etanolissa.

Kaavan IIB: 25

A

30 R2 35 mukaisen johdannaisen, jossa R2:lla on jo esitetty merki- 11 8501 5 tys, saamiseksi annetaan vastaavan 4-aminoindolin reagoida fenolin metyyli- tai etyylikarboksylaatin kanssa tai hyd-roksibentsoehapon kanssa, jolloin saadaan haluttu kaavan IIB mukainen johdannainen.

5 Kun käytetään fenolin metyyli- tai etyylikarboksy- laattia, reaktio-olosuhteet ovat samat kuin valmistettaessa tuotetta IIA metyyli- tai etyyli-indoli-4-karboksylaa-tista lähtien.

Kun käytetään hydroksibentsoehappoa, reaktio-olo-10 suhteet ovat samat kuin valmistettaessa tuotetta IIA indo-li-4-karboksyylihaposta lähtien.

A:n edustaessa ketjua -(CH2 )4-kaavan I mukaisten johdannaisten yllä kuvatun valmistusmenetelmän eräässä muunnelmassa annetaan kaavan II mukaisen johdannaisen rea-15 goida kaavan IX:

Rl

Hal-(CH2 )n-N "--- IX

R

20 mukaisen johdannaisen kanssa, jossa Hal:llä, n:llä, R:llä ja R2:llä on jo esitetty merkitys, jolloin saadaan haluttu kaavan IA mukainen johdannainen, joka muunnetaan haluttaessa vastaavaksi kaavan IB mukaiseksi tuotteeksi yllä esitetyllä tavalla. Kaavan IX mukaisen johdannaisen annetaan 25 reagoida vapaana amiinina tai edullisesti suolana kuten hydrokloridina.

R3:n edustaessa mahdollisesti substituoitua amino-radikaalia kaavan (I) mukaisen johdannaisen yllä kuvatun valmistusmenetelmän toisessa muunnelmassa pelkistetään 30 johdannainen, jossa R3 edustaa nitroradikaalia ja tarvittaessa annetaan aminojohdannaisen reagoida halutun substi-tuentin reaktiivisen johdannaisen kanssa. Vastaavat reaktio-olosuhteet ovat asiantuntijan tiedossa.

Kaavan (I) mukaiset johdannaiset ovat luonteeltaan 35 emäksisiä. Kaavan (I) mukaisten johdannaisten additiosuo- i2 8 5 01 5 lat voidaan edullisesti valmistaa antamalla epäorgaanisen tai orgaanisen hapon reagoida mainitun kaavan (I) mukaisen johdannaisen kanssa selvästi stökiömetrisessä suhteessa. Suolat voidaan valmistaa eristämättä vastaavia emäksiä.

5 Tämän keksinnön kohteena olevilla johdannaisilla on hyvin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on varsinkin merkittäviä rytmihäiriöitä estäviä ominaisuuksia.

Näitä ominaisuuksia esitellään myöhemmin kokeelli-10 sessa osassa.

Nämä ominaisuudet oikeuttavat kaavan I mukaisten indolikarboksamidijohdannaisten samoin kuin niiden suolojen käytön lääkkeinä.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi-15 daan käyttää esimerkiksi rytmihäiriöiden hoidossa.

Tavanomainen käytetyn johdannaisen, potilaan ja kyseessä olevan sairauden mukaan vaihteleva annos voi olla esimerkiksi 50 mg - 1 g päivässä. Suun kautta voidaan ihmiselle antaa esimerkin 5 mukaista johdannaista päivittäin 20 200 mg:n - 800 mg:n annos esimerkiksi ventrikulääristen, supraventrikulääristen ja rytmihäiriöiden hoitoon, eli noin 3 mg - 12 mg ruumiinpainokiloa kohti.

Kaavan (1) mukaisia johdannaisia samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodosta-25 mia additiosuoloja voidaan käyttää niitä vaikuttavana aineena sisältävien farmaseuttisten seosten valmistukseen.

Kaavaa (I) vastaavia johdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamia additiosuoloja voi olla lääkeaineina mukana farmaseutti-30 sissa seoksissa, joita on tarkoitus antaa ruuansulatuskanavan kautta tai parenteraalisesti.

Nämä farmaseuttiset seokset voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla lääketieteessä yleisesti käytetyissä lääkemuodoissa, kuten esimerkiksi 35 yksinkertaisina tabletteina tai lääkerakeina, lääkehelmi- i3 8501 5 nä, granulaatteina, peräpuikkoina, injektoitavina valmisteina; ne valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet voi(vat) olla niissä sekoitettuina näissä farmaseuttisissa seoksissa tavanomaisesti 5 käytettyihin täyteaineisiin kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakao-voihin, vesipitoisiin tai vedettömiin kantaja-aineisiin, eläinperäisiin tai kasviperäisiin rasvoihin, paraffiini-johdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostuttaviin ainei-10 siin, dispergointi- tai emulgointiaineisiin, säilöntäaineisiin.

Keksintö koskee myös uusia välituotteita, nimittäin kaavaa (II) vastaavia tuotteita: 15 ^ /3-°“ 00 11

20 I

r2 joissa B ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä.

Esimerkeissä kuvattujen tuotteiden lisäksi seuraa-25 vat tuotteet ovat uusia ja niiden voidaan katsoa kuuluvan tämän keksinnön alaan: 2-/3-/(1,1-dimetyylipropyyli)amino/-2-hydroksipro-poksi/-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi, 2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydroksipropok-30 si/-N-(l-metyyli-lH-indol-4-yyli)bentsamidi, 2-/3-(4-morfolinyyli)-2-hydroksipropoksi/-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä, sitä kuitenkaan rajoittamatta.

35 1« 8501 5

Esimerkki 1 N-/2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydroksi-propoksi/fenyyli/-lH-indol-4-karboksamidi ja sen neutraali oksalaatti______ 5 Vaihe A: N-/2-/(2-oksiranyyli)metoksyyli/fenyyli/- 1H-indol-4-karboksamidi.

Liuosta, jossa on 3 g N-(2-hydroksifenyyli)-1H-indoli-4-karboksamidia ja 1,65 g kaliumkarbonaattia 100 3 cm :ssä kuumennetaan palautusjäähdyttäen inertissä atmos-10 fäärissä 4,7 cm^:n epikloorihydriinierän kanssa, puhdistetaan silikakromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti-trietyyliamiini: 9-1), kuivataan, sekoitetaan pentaaniin, suodatetaan, kuivataan alipaineessa 60°C:ssa ja saadaan 2,8 g odotettua tuotetta. Sp. - 122°C.

15 Vaihe B; N-/2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2- hydroksipropoksi/fenyyli/1H-indol-4-karboksamidi ja sen neutraali oksalaatti.

Kuumennetaan 80°C:ssa sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä 1 tunnin ajan liuosta, jossa on 2,8 g vaiheen A 20 tuotetta 40 emossa etanolia 7,6 cm^:n tert-butyyliamiini-erän kanssa, puhdistetaan silikakromatografiällä (eluentit: etyyliasetaatti - trietyyliamiini 9-1, sen jälkeen kloroformi - metanoli 5-5) ja saadaan 3,05 g odotettua tuotetta emäsmuodossa (beigevärinen amorfinen jauhe).

25 Oksalaatin valmistus: , 3

Liuotetaan 2,9 g yllä mainittua emästä 300 cm :iin asetonia, lisätään 480 mg oksaalihappoa, pidetään palautus-jäähdytyksessä 15 min ajan, konsentroidaan noin 200 emaliin, jäähdytetään, suodatetaan, kuivataan alipaineessa 80°C:ssa 30 ja saadaan 2,9 g odotettua tuotetta; 2,35 g metanolissa tehdyn uudelleenkiteytyksen jälkeen. Sp. - 200°C.

Esimerkin 1 lähtöaineena käytetyn N-(2-hydroksifenyyli) -1H-indol-4-karboksamidin valmistus:

Vaihe A: N-/2-/(4-metyylifenyyli)sulfonyylioksi/-35 fenyyli/-1H-indol-4-karboksamidi.

Liuokseen, jossa on 18 g 2-aminofenolin 4-metyyli- 15 8501 5 3 bentseenisulfonaattia 300 cm :ssa kloroformia, lisätään 3 sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä 140 cm tri-isobutyy-lialumiinia tolueeniin suhteessa 1,1 mol/1 liuotettuna, sekoitetaan 15 min ajan, lisätään liuos, jossa on 12,15 g 3 5 metyyli-indoli-4-karboksylaattia 120 cm :ssä kloroformia ja pidetään palautusjäähdytyksessä 20 tunnin ajan. Jäähdytetään 0-10°C:een ja lisätään 500 cm^ normaalista kloorivetyhapon vesiliuosta, sekoitetaan 15 minuutin ajan, puhdistetaan kloroformifaasi silikakromatografiällä (eluentti: metyleeni- r\j o 10 kloridi) ja saadaan 25 g odotettua tuotetta. Sp. - 135 C.

Vaihe B; N-(2-hydroksifenyyli)-1H-indol-4-karboksamidi. Lisätään sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä 3 250 cm liuosta, jossa on 10 g kaliumkarbonaattia 100 cm1:ssä etanolia suspensioon, jossa on 25 g N-/2-/(4-metyyli-15 fenyyli)sulfonyylioksi/fenyyli-1H-indol-4-karboksamidia 50 emissä etanolia 95°C:ssa, sekoitetaan 21 tunnin ajan, lisätään 1 litra jäävettä, tehdään happameksi konsentroidulla kloorivetyhapon vesiliuoksella, sekoitetaan vielä 15 min ajan, suodatetaan, kuivataan, sekoitetaan palautusjääh-20 dyttäen 1,5 l:aan metyleenikloridia, konsentroidaan noin 300 cm1:iin, suodatetaan, kuivataan 80°C:ssa alipaineessa V ’ ja saadaan 13 g odotettua tuotetta. Sp. - 20b C.

LJV-spektri (etanoli) : max. 230 nm E1., = 1 012 S - 25 500 25 infl. 265 nm = 208 max. 304 nm E1., = 564 6= 14 200 0 infl. 318 nm E^ = 482 16 8501 5

Esimerkki 2 N-/2-/2-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/etoksi/fenyyli/- 1H-indol-4-karboksamidi ja sen hydrokloridi_

Vaihe A: N-/2-(2-kloorietoksi)fenyyli/-1H-indol-4-5 karboksamidi.

Kuumennetaan 60°C:een sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä 2,5 g N-(2-hydroksifenyyli)-1H-indol-4-karboks- 3 3 amidia 100 cm :ssä bentseeniä ja 50 cm :ssä asetonitriiliä 3 sekä 850 mg n-tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia, 3,6 cm 3

10 3-kloorietyyliparatolueenisulfonaattia ja 50 cm 5-N

natriumkarbonaattiliuosta, jäähdytetään, dekantoidaan, uutetaan etyyliasetaatilla, puhdistetaan silikakromatografiällä (eluentti: dikloorietaani) kuivataan alipaineessa 50°C:ssa ja saadaan 1,65 g odotettua tuotetta. Sp. - 135°C.

15 Vaihe B: N-/2-/2-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/etoksi/- fenyyli/-1H-indol-4-karboksamidi ja sen hydrokloridi.

Kuumennetaan 24 tunnin ajan 120°C:ssa sekoittaen ja 2 bar:in paineessa liuosta, jossa on 2,3 g vaiheen A tuo-3 3 tetta 40 cm :ssä etanolia ja 37,5 cm :ssä tert-butyyliamii- 3 3 2u nia, liamennetaan 400 cm :llä vettä ja 400 cm :llä etyyliasetaattia, tehdään aikaliseksi natriumkarbonaatilla, kyllästetään kaliumkarbonaatilla, uutetaan etyyliasetaatilla, - ' sekoitetaan saadut kiteet eetteriin ja saadaan 2,3 g odotet-, tua tuotetta. Sp. - 148°C.

25 Hydrokloridin valmistus: - -' 3

Liuotettiin yllä mainittua emästä 200 cm :iin etyyli- : : : asetaattia, lisätään etyyliasetaatin kloorivetyhappoliuosta kunnes liuos on hapan, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 min ajan, konsentroidaan noin 100 cm3: iin, jäähdytetään, 30 suodatetaan, kuivataan 80°C:ssa alipaineessa, uudelleenki-teytetään isopropanolissa ja saadaan 2,15 g odotettua tuotetta. Sp. - 260°C.

UV-spektri (etanoli): max. 229 nm E1., = 724 £ = 28 100 max, 302 nm E^ = 303 £=11 750 35 i7 8501 5

Esimerkki 3 N-/2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/propoksi/fenyyli/- 1H-indoi-4-karboksamidihydrokloridi_

Vaihe A: N-/2-(3-klooripropoksi)fenyyli/-1H-indol-4-5 karboksamidi.

Valmistetaan sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä liuos, jossa on 2 g N-(2-hydroksifenyyli)-1H-indol-4- 3 3 karboksamidia, 150 cm tetrahydrofuraania, 0,65 cm 3-kloori-propanolia ja 2,1 g trifenyylifosfiinia, lisätään hitaasti 10 1,2 cm^ etyyliatsodikarboksylaattia, sekoitetaan 3 tunnin 3 ajan, lisätään 2,1 g trifenyylifosfiinia, 0,65 cm 3-kloori-propanolia ja sen jälkeen hitaasti 1,2 cm^ etyyliatsodi-karboksylaattia, sekoitetaan uudelleen 16 tunnin ajan, kuivataan, puhdistetaan silikakromatografiällä (eluentti: 15 metyleenikloridi), kuivataan, sekoitetaan isopropyylieette-riin, suodatetaan, kuivataan alipaineessa ja saadaan 1,3 g odotettua tuotetta, bp. - 144°C.

Vaihe B: N-/2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/ propoksi/fenyyli/-1H-indoi-4-karboksamidihydrokloridi.

20 Kuumennetaan 100°C:een 2 bar:in paineessa ja sekoit- 3 taen 3,1 g yllä esitetyn vaiheen A tuotetta 60 cm :ssä ·''· etanolia ja 30 cm^:ssä tert-butyyliamiinia, laimennettiin 3 200 cm :11a vettä, tehdään happameksi kloorivetyhapon konsentroidulla vesiliuoksella, suodatetaan, pestään vedellä, . 25 sekoitetaan eetteriin, sen jälkeen kuumassa asetonin avulla 15 min ajan palautusjäähdyttäen ja saadaan 2,9 g odotettua tuotetta. Sp. - 238°C.

UV-spektn (etanoli) : max. 227 nm = 709 6 - 28 400 """ 30 inft. 262 nm = 130 max. 301 nm E1i = 327 £=13 100 35 infl. 320 nm = 227 is 8501 5

Esimerkki 4 2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydroksipropoksi/-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraaii oksaiaatti Käyttäen yllä esimerkissä 1 kuvattua vastaavaa mene-5 telmää, mutta käyttäen lähtöaineena 3,5 g:aa 2-/N-(iH-indol- 4-yyli)amido/fenolia, saadaan 3,5 g haluttua oksalaattia.

Sp. - 190°C.

UV-spektri (etanoli + 0,1-N HCl) : infl. 216 nm E1i = 1 003 10 max. 296 nm E^ * 264 S = 11 300 infl. 235, 274, 288, 309 nm.

15 Esimerkin 4 lähtöaineena käytetyn 2-/N-(1H-indol-4- yyli)amido/fenolin valmistus

Lisätään hitaasti, sekoittaen ja inertissä atmosfää-rissä 92 cm liuosta, jossa on 1,1 mol tri-isobutyylialumii-nia litrassa tolueenia, liuokseen, jossa on 6,6 g 4-amino- 20 indolia 250 cm3:ssä kloroformia, lisätään sitten 9,6 cm3 metyylisalisyiaattia, palautusjäähdytetään 20 tunnin ajan, jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, lisätään 300 cm 1-N kloorivetyhappoa ja 300 cm metyleenikloridia, pestään ve- - dellä, kuivataan, kuivataan alipaineessa 50°C:ssa, sekoite- : · 25 taan eetteriin, suodatetaan, kuivataan 60°C:ssa alipaineessa ja saadaan 9,4 g odotettua tuotetta. Sp - 232°C.

- UV~sPektri (etanoli): infl. 216 nm = 1 595 30 infl. 233 nm E1., s 680 £ = 17 200 infl. 262 nm E1j 3 187 infl. 303 nm E1-,» 482 £= 12 200 infl. 314 nm E^ = 494 £ = 12 500 35 19 85015

Esimerkki 5 2-/2-/1,1-dimetyylietyyli)amino/etoksi/N-(1H-indol- 4-yyli)bentsamidihydrokloridi Käyttäen yllä esimerkissä 2 kuvattua vastaavaa mene-5 telmää, mutta käyttäen lähtöaineena 27 g:aa 2-/N-(1H-indol-4-yyli)amido/fenolibentsamidia, saadaan 4,4 g odotettua hydro-kloridia. Sp. - 248°C.

UV-spektri (etanoli tai etanoli + 0,1-N HC1) ; infl. 215 nm E1., = 1 099 £= 42 600 10 max. 293 nm E^ = 285 £= 11 1Q0

Esimerkki 6 2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/propoksi/-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen hapan oksalaatti 15 Käyttäen yllä esimerkissä 3 kuvattua vastaavaa mene telmää, mutta käyttäen lähtöaineena 5 g:aa 2-/N-(1H-indol-4-yyli)amido/fenolibentsamidia, saadaan 3,1 g odotettua emästä, sp. - 146°C, sen jälkeen 3,1 g sen oksalaattia, sp. - 180°C.

Oksalaatin UV-spektri (etanoli) ; 20 infl. 218 nm E1., = 879 max. 297 nm E1., = 246 £= 11 200.

Esimerkki 7 N-/2-/2-(1-piperidinyyli)etoksi/fenyyli/-1H-indoli-25 4-karboksamidin hapan fumaraatti_

Kuumennetaan 60°C:ssa 3 tunnin ajan sekoittaen ja : inertissä atmosfäärissä 3 g:aa N-(2-hydroksifenyyli)-1H- 3 3 indol-4-karboksamidia 50 cm :ssä bentseeniä, 25 cm :ssä ____ asetonitriiliä ja 50 cm^:ssä 5-N natriumkarbonaatin vesi- 30 liuosta, sekä 0,4 g:aa N-tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 2,2 g:aa 2-piperidino-1-kloorietaanihydrokloridia, jääh-.· dytetään, dekantoidaan, uutetaan etyyliasetaatilla, puhdis tetaan silikakromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti/tri-etyyliamiini 9-1) ja saadaan 3,6 g odotettua emästä.

20 8 50 1 5

Fumaraatin valmistus;

Liuotetaan yllä mainittua emästä 100 cm3:iin isopropanolia, lisätään 1,15 g fumaarihappoa, pidetään palautus jäähdytyksessä, jäähdytetään, suodatetaan, kuivataan 5 alipaineessa ja saadaan 2 erässä 3,8 g odotettua tuotetta, sp. - 186 C etanolissa tehdyn uudelleenkiteytyksen jälkeen.

UV-spektri: infl. 230 nm s 681 10 infl. 260 nm = 141 max. 300 nm E1., = 271 <5= 13 000 infl. 320 nm = 224 1 5 Esimerkki 8 N-/2-/2-(dimetyyliamino)etoksi/fenyyli/-lH-indol-4-karboksamidi ja sen hapan tartraatti_ Käyttäen esimerkissä 7 kuvattua vastaavaa menetelmää, mutta käyttäen lähtöaineena dimetyyliaminoetyylikloridi-20 hydrokloridia, saadaan 3,6 g emästä, sp. - 110°C, sen jälkeen 4,4 g tartraattia (pehmenemispiste - 110°C).

Tartraatin UV-spektri (etanoli): max. 228 nm E1i = 559 6= 26 500 25 infl. 263 nm E1., = 123 max. 300 nm E1., = 261 £= 12 400.

Esimerkki 9 N-2/2-/2-/bis(1-metyylietyyli)amino/etoksi/fenyyli/-30 lH-indol-4-karboksamidi ja sen hydrokloridi_ Käyttäen yllä esimerkissä 7 kuvattua vastaavaa mene-‘ - telmää, mutta käyttäen lähtöaineena 3,5 g saa di-isopropyyli- aminoetyyiikloridihydrokloridia, saadaan 4 g emästä, sp.

- 145°C, sen jälkeen 2,9 g hydrokloridia, sp. - 214°C.

21 8501 5

Esimerkki 10 N-(1H-indol-4-yyli)-2-/2-(1-piperidinyyli)etoksi/- bentsamidi ja sen fosfaatti__

Toimitaan esimerkissä 7 esitetyllä tavalla ja käyte-5 tään lähtöaineina 2,5 g:aa 2-/N-(1H-indol-4-yyli)amido/- fenolia ja 1,ö4 g:aa 2-piperidino-1-kloorietaanin hydroklo-ridia. Saadaan 3,0 g odotettua emäsmuodossa olevaa tuotetta. Sp. = 154°C etyylieetterissä tehdyn uudelleenkoteytyksen jälkeen.

10 Fosfaatin valmistus 3

Liuotetaan 2,7 g yllä mainittua emästä 500 cm :iin 3 etanolia ja lisätään 10 cm 1fi fosforihapon etanoliliuosta.

3

Kuumennetaan palautusjäähdyttäen, lisätään 500 cm metanolia, suodatetaan kuumana, konsentroidaan reaktioseos osittain, 15 jäähdytetään, suodatetaan ja kuivataan alipaineessa 80°C:ssa saatu tuote. Etanoli-metanoli-seoksessa (1-1) tehdyn uudel-leenkiteytyksen jälkeen saadaan 2,4 g odotettua tuotetta.

Sp. = 238°C.

Analyysi: HjPCJj : 461.«8 20

Laskettu: C% 57,26 6,12 NX 9,11 P% 6,71

Havaittu: 57,1 6,2 9,0 6,6

Esimerkki 11 2-/ 2- (dimetyyliamino) etoksi/-N- (1 H-indol-4-yyli) - 25 bentsamidi ja sen fosfaatti_ . Toimitaan kuten esimerkissä 7 käyttäen lähtöaineina - 2,5 g:aa 2-/N-(1H-indol-4-yyli)amido/fenolia ja 1,44 g:aa dimetyyliaminoetyylikloridihydrokloridia ja kuumentaen 24 tunnin ajan. Saadaan 2,15 g odotettua emästmuodossa olevaa 30 tuotetta. Sp. = 138°C etyylieetterissä tehdyn uudelleenki-teytyksen jälkeen.

Fosfaatin valmistus - Toimitaan esimerkissä 10 esitetyllä tavalla käyttäen lähtöaineena 3,3 g:aa yllä esitetyllä tavalla valmistettua 35 emästä ja korvaten etanolin isopropanolilla. Saadaan 3,5 g odotettua tuotetta.

22 8501 5

Analyysi: ^19^1 ^3¾· ^P°4 : 421,37

Laskettu: C% 54,15 H% 5,70 N% 9,97 P% 7,35

Havaittu: 53,8 5,8 9,8 7,3 5 Esimerkki 12 2-/2-/bis(1-metyylietyyli)amino/etoksi/-N-(1H- indol-4-yyli)bentsamidi_

Toimitaan kuten esimerkissä 7 käyttäen lähtöaineina 3,5 g:aa 2-/N-(1H-indol-4-yyli)amido/fenolia ja 2,8 g:aa 10 di-isopropyyliaminokloridihydrokloridia. Saadaan 5,7 g raaka-tuotetta, joka puhdistetaan silikakromatografiällä (eluntti: kloroformi-asetoni-trietyyliamiini 6-3-1) ja uudelleenki-teytetään kloroformissa, ja sen jälkeen isopropanoli-metano-li-seoksessa (2-1). Saadaan 2,25 g odotettua tuotetta.

15 Sp. = 180°C.

Analyysi: : 379’^8

Laskettu: 11% 72,79 H% 7,70 N% 11,07

Havaittu: 72,9 7,9 10,9 20 Esimerkki 13 2-/2-hydroksi-3-(propyyliamino)propoksi/-N-(1H- indol-4-yyli)bentsamidi ja sen hapan oksalaatti_

Kuumennetaan 2 tunnin ajan palautus jäähdyttäen 3,1 : : : g:aa esimerkissä 4 esitetyllä tavalla valmistettua 2-/2- :’· 25 oksiranyyli)metoksi/N-(1H-indol-4-yyli)tentsamidia 60 : ' cm :ssä etanolia ja 8,5 cm :ssä n-propyyliamiinia. Liuotti- .·. met poistetaan alipaineessa 50°C:ssa, jäännös puhdistetaan silikakromatografiällä (eluentti: kloroformi-metanoli 7-3) ja saadaan 2,8 g odotettua emäsmuodossa olevaa tuotetta.

30 Happaman oksalaatin valmistaminen : : 3

Liuotetaan 1,7 g yllä mainittua emästä 200 cm :iin 3 isopropanolia ja 100 cm :iin metanolia palautus jäähdyttäen ja lisätään 583 mg oksaalihappoa. Konsentroidaan reaktioseos osittain, jäähdytetään, suodatetaan ja kuivataan saatu tuote 35 alipaineessa 80°C:ssa. Saadaan 1,7 g odotettua tuotetta.

: Sp. = 110°C.

23 8501 5

Analyysi: ^21^25^3 ^3' : 476,487

Laskettu: C% 60,39 h% 5,95 l\J% 9,18

Hayaittu: 60,2 6,0 9,2

Esimerkki 14 5 N-(1H-indol-4-yyli)-2-/2-hydroksi-3-/1-metyylietyyli)- amino/propoksi/bentsamidi ja sen neutraali oksalaatti_

Toimitaan esimerkin 13 tapaan ja korvataan n-propyyli-amiini 8,6 cm:llä isopropyyliamiinia. Saadaan 2,8 odotettua emäsmuodossa olevaa tuotetta.

10 Neutraalin oksalaatin valmistus

Toimitaan esimerkin 13 tapaan käyttäen lähtöaineina 2,8 g:aa edellä valmistettua emästä ja 960 mg:aa oksaalihappoa. Saadaan 1,7 g odotettua tuotetta. Sp. = 190°C.

Analyysi: C21H25N303,1/2 (¾¾: 412,469 15 Laskettu: C% 64,06 H% 6,35 N% 10,19

Havaittu: 63,8 6,5 10,0

Esimerkki 15 2-/3-//bis(1-metyylietyyli)/amino/-2-hydroksipropok- si/-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi_ 20 Toimitaan esimerkin 13 tapaan ja korvataan n-propyyli- 3 amiini 14 cm :llä di-isopropyyliamiinia palautusjäähdyttäen : 5 tunnin ajan. Saadaan 4 g raakatuotetta, joka puhdistetaan silikakromatografiällä (eluentti: kloroformi-etyyliasetaatti-trietyyliamiini 6-3-1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaa-2b tissa. Saadaan 2,4 g odotettua tuotetta. Sp. = 160°C.

Analyysi: ^24^31^^3 : 409.533

Laskettu: C% 70,39 H% 7,63 NJi 10,26

Hayaittu: 70,4 7,8 10,2

Esimerkki 16 30 2-/3-(dietyyliamino)-2-hydroksipropoksi/-N-(1H-indol- 4-yyli) bentsamidi ja sen hydrokloridi____

Toimitaan esimerkin 13 tapaan ja korvataan n-propyyli-3 amiini 10 cm :llä dietyyliamiinia. Saadaan 3 g odotettua emäsmuodossa olevaa tuotetta.

24 8501 5

Hydrokloridin valmistaminen 3

Liuotetaan 2,5 g yllä mainittua emästä 65,6 cm :iin 3 0,1-N kloorivetyhappoa ja lisätään 10 cm metanolia, poistetaan metanoli alipaineessa ja kylmäkuivataan liuos. Saadaan 5 2,67 g odotettua tuotetta.

Analyysi: HC1: Λ17’939

Laskettu: C% 63,23 H% 6,75 N% 10,05 Cl% 8,48

Havaittu: 62,9 6,9 9,9 8,7

Esimerkki 17 10 2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydroksipropoksi/- N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidin bentsoaatti_ 3

Liuotetaan 2 g esimerkissä 4 saatua emästä 200 cm :iin isopropanolia palautusjäähdyttäen ja lisätään 640 mg bentsoe-happoa. Suodatetaan liuos kuumana, konsentroidaan osittain, 15 jäähdytetään, suodatetaan ja kuivataan saatu tuote alipaineessa 8U°C:ssa. Isopropanolissa tehdyn uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 2,0 g odotettua tuotetta. Sp. = 190°C.

Analyysi: ^2^7^3^ 07¾¾: 503,603

Laskettu: C% 69,17 H% 6,61 N% 8,34 20 Havaittu: 69,4 6,7 8,3

Esimerkki 18 _ 2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydroksipropoksi/- : N-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-4-yyii/bentsamidi ja sen neut- raali oksalaatti_ -·- 25 Vaihe A; 2-/3-/(1 ,1-dimetyylietyyli) amino-2-hydroksi- . propoksi/-N-(3-kloori-1H-indol-4-yyli)bentsamidi - - Sekoitetaan tunnin ajan ympäristön lämpötilassa ja inertissä atmosfäärissä seosta, jossa on 3,3 g esimerkissä 4 valmistettua emästä, 40 cm^ etikkahappoa ja 1,3 g N-kloori-30 sukkinimidia. Laimennetaan reaktioseos vedellä, tehdään alka-liseksi ammoniakilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Poiste-taan liuottimet alipaineessa, puhdistetaan jäännös silika-.· ·. kromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti-trietyyliamiini ; 9-1) ja saadaan 2,5 g odotettua tuotetta.

25 8501 5

Vaihe B: 2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydroksi-propoksi/-N-2,3-dihydro-2-okso-1H-indol-4-yyli/bentsamidi

Ja sen neutraali oksalaatti__

Kuumennetaan 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 2,5 5 g:aa yllä saatua tuotetta 35 cm^:ssä etanolia ja 70 emeissä 1-N:sta kloorivetyhappoa. Reaktioseos laimennetaan vedellä, tehdään alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Kun liuotin on poistettu alipaineessa, saadaan 2,5 g raakatuotetta, joka kiteytyy itsestään liuotinseok-10 sessa kloroformi-etyyliasetaatti-trietyyliamiini (6-3-1). Saadaan 1,9 g odotettua emäsmuodossa olevaa tuotetta.

Sp. = 160°C.

Neutraalin oksalaatin valmistus 3

Liuotetaan 1,9 g yllä mainittua emästä 300 cm :iin 15 metanolia palautusjäähdyttäen ja lisätään 600 mg oksaalihappoa. Seosta palautusjäähdytetään 15 minuutin ajan, jäähdytetään, konsentroidaan osittain, jäähdytetään, suodatetaan ja kuivataan odotettu raakatuote alipaineessa. Isopropanoli-metanoli-seoksessa (1-3) tehdyn uudelleenkiteytyksen jälkeen 20 saadaan 1,8 g odotettua oksalaattia. Sp. = 234°C.

Analyysi: ¾2¾7^3^4,^* ^2^2^4 ^2,495

Laskettu: C% 62,A3 H% 6,38 l\l% 9,50

Havaittu: 62,2 9,3

Esimerkki 19 25 2-/3-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-2-hydroksipropoksi/- N-(1H-indoi-4-yyli)bentsamidi ja sen hapan oksalaatti_

Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan 1,8 g:aa esimerkissä 4 esitettyyn tapaan valmistettua 2-/(2-oksira-nyyli) metoksi/-N-(1 H-indol-4-yyli) bentsamidia 36 cm :ssä 30 etanolia ja 6,5 cm3:ssä N-metyylipiperatsiinia. Liuottimet poistetaan alipaineessa, jäännös puhdistetaan silikakromato-grafiällä (eluentti: kloroformi-metanoli 9-1) ja saadaan 1,77 g odotettua emäsmuodossa olevaa tuotetta.

26 8501 5

Happaman oksalaatin valmistus 3

Liuotetaan 1,7 g yllä mainittua emästä 100 cm :iin isopropanolia, lisätään 524 mg oksaalihappoa, suodatetaan ja kuivataan saatu tuote alipaineessa 70°C:ssa. Isopropano-5 lissa tehdyn uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 0,96 g odotettua oksalaattia. Sp. - 130°C (hajoaa).

Analyysi: C23H28N4°3' C2H2°4: 49®»ίί4

Laskettu: C% 60,23 H% 6,07 N% 11,24

Havaittu: 60,3 6,3 11,2 1U Esimerkki 20 2-/3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-2- hydroksipropoksi/-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi_

Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan 1,6 g:aa 2-/(2-oksiranyyli)metoksi/-N-(1H-indol-4-yyli)- 3 3 15 bentsamidia 36 cm :ssä etanolia yhdessä 1,b2 cm :n (metoksifenyyli)piperatsiinierän kanssa. Liuotin poistetaan alipaineessa, jäännös puhdistetaan silikakromatografiällä (eluentti: kloroformi-etyyliasetaatti-tnetyyliamiini 6-3-1) ja saadaan 1,85 g odotettua tuotetta.

20 UV-spektri (etanoli) -: infl- 235 nm E1-, = 449 <£= 22400 max. 287 nm E1., = 222 6 = 11100 25 infl. 294 nm E^1 = 215 infl. 310 nm E1-, = 179 £= 8900 IR-spektri (kloroformi) 30 -1 vapaa OH : 3600 cm --- -1 -1 : : : =C-NH : 3481 cm - 3373 cm VC=Q : 1661 cm-1 ^ -1 -1 -1 C=C * aromaattinen il amidi 1623 cm - 1600 cm - 1587 cm 1 1538 cm 1500 cm ^ - 1485 cm ^ 27 8501 5

Esimerkki 21 2-/3-//2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/amino/-2- hydroksipropoksi/-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi_

Kuumennetaan 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 4 g:aa 5 2-/(2-oksiranyyli)metoksi/-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidia 3 3 48 cm :ssä etanolia ja 6,57 cm :ä dimetoksifenyylietyyli-amiinia, poistetaan liuotin alipaineessa ja puhdistetaan jäännös silikakromatografiällä (eluentti: kloroformi-metanoli 9-1). Saadaan 4,60 g odotettua tuotetta.

10 UV-spektri (etanoli) infl. 218 nm = 921 infl. 230 nm e1., = 528 £ = 25800 15 max. 288 nm e1., = 222 £ = 10900 max. 299 nm e1., = 211 £ = 10300 infl. 310 nm E^ =187 £= 9150

2U

IR-spektri (kloroformi) crn--| sekundäärinen amidi NH : 3360 CO: 1659cm"1 II amidi : 1534cra”1 25 aranaattinen : 1623 cm“1-1601 cm"1->1587cm“1 .·. aromaattinen CHgO-^^-CHg : 1516cm“1

CH3O

30 netoksi : 2837cm“1.

28 8501 5

Esimerkki 22 2-/3-(sykloheksyyliamino)-2-hydroksipropoksi/-N- (1H-indol-4-yyli)bentsamidi_

Kuumennetaan 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 5 2,5 g:aa 2-/(2-oksiranyyli)metoksi/-N-(1H-indol4-yyli)- 3 3 bentsamidia 20 cm :ssä etanolia ja 1,86 cm :ä sykloheksyyli-amiinia. Poistetaan liuotin alipaineessa, puhdistetaan jäännös silikakromatografiällä (eluentti: kloroformi-metanoli 9-1) ja saadaan 1,97 g odotettua tuotetta.

10 UV-spektri (etanoli) infl. 216 nm E^ s 832 infl. 234 nm E^ = 320 ^ infl. 270 nm E1^ = 113 max. 296 nm E1-, = 212 £ = 8650 infl. 304 nm E% = 199.

20 IR-spektri (kloroformi) indoli-NH : 3480 cm amidi : 1660 cm 1 -1 II amidi : 1536 cm 25 aromaattiset: 1624 cm ^-1588 cm ^—1 503 cm ^-1485 cm **

Esimerkki 23 4-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydroksipropoksi/-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali fumaraatti Vaihe A: 4-/(2-oksiranyyli)metoksi-/-N-(1H-indol- 30 4-yyli)bentsamidi

Toimitaan kuten esimerkissä 1 käyttäen lähtöaineina ‘ 5,37 g:aa 4-/N-(1H-indol-4-yyli)amido/fenolia ja 25,8 cm3:ä : epikloorihydriiniä. Silikakromatografiakäsittelyn (eluentti: kloroformi-etyyliasetaatti-trietyyliamiini 6-3-1) ja iso-35 propyylieetteriin sekoittamisen jälkeen saadaan 2,9 g odo-tettua tuotetta. Sp. = 170°C.

29 8501 5

Vaihe B: 4-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydroksipropoksi/-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali fumaraatti

Toimitaan samaan tapaan kuin esimerkin 1 B-vaiheessa 5 käyttäen lähtöaineena 2,9 g:aa A-vaiheessa saatua tuotetta ja saadaan 3,5 g odotettua emäsmuodossa olevaa tuotetta.

Sp. = 212°C.

Neutraalin fumaraatin valmistus 3

Liuotetaan 2,9 g yllä saatua emästä 300 cm :iin iso-10 propanolia palautusjäähdyttäen, lisätään 0,88 g fumaari- happoa ja sen jälkeen 200 cm metanolia ja jatketaan lämmitystä palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Reaktioseos konsentroidaan osittain, jäähdytetään, suodatetaan, kuivataan alipaineessa 80°C:ssa ja saadaan 2,3 g raakatuotetta.

15 Seoksessa etanoli-metanoli-vesi (10-10-1) tehdyn uudelleen-kiteytyksen jälkeen saadaan 1,8 g neutraalia fumaraattia.

Sp. > 270°C.

Analyysi: C22H2AD2 ' 1/2 ^Ί>α4: ^39,515

Laskettu: C% 65.59 H% 6,65 l\l% 9,56 20 Havaittu 65,3 6,7 9,6 4-/N-(lH-indol-4-yyli)amido/fenolin valmistus Lisätään hitaasti inertissä atmosfäärissä 42 cm3 tolueeniin liuotettua (1,1 M) tri-isobutyylialumiinia liuok- ... 3 seen, jossa on 3 g 4-aminoindolia 100 cm :ssä kloroformia.

25 Lisätään sen jälkeen 3,5 g metyyliparahydroksibentsoaattia : * 3 50 cm :ssä kloroformia ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen : : : 3 24 tunnin ajan. Jäähdytetään, lisätään 200 cm 2-N kloon- vetyhappoa, sekoitetaan 30 minuutin ajan, suodatetaan saostuma, pestään se vedellä ja kuivataan alipaineessa 80°C:ssa. 30 Saadaan 4,9 g odotettua raakatuotetta.

30 8501 5 UV-spektri (etanoli) max. 212 nm e\ = 1455 £= 36700 max. 256 nm e1., = 557 £= 14000 5 max. 277 nm = 438 £ = 11000 max. 284 nm E^ = 444 £ = 11200 10 infl. 294 nm e^ = 432.

Esimerkki 24 4-kloori-2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydroksi-propoksi/-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali 15 oksalaatti_

Vaihe A: 4-kloori-2-/(2-oksiranyyli)metoksi/-N-{lH- indol-4-yyli)bentsamidi

Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan iner- tissä atmosfäärissä 4,5 g:aa 5-kloori-2-/(2-oksiranyyli)- 20 metoksi/-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidia 150 cm^:ssä asetonia 3 ja 2,2 g:aa kaliumkarbonaattia ja 12,5 cm :ä epikloori-hydriiniä. Tuote kiteytyy reaktioseoksessa; liuotin poiste- " taan alipaineessa 50°C:ssaf jäännös sekoitetaan veteen, suodatetaan, kuivataan alipaineessa 80°C:ssa. Saadaan 5 g 25 odotettua tuotetta. Sp. = 194°C.

Vaihe B: 4-kloori-2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/- • ' 2-hydroksipropoksi/-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali oksalaatti

Kuumennetaan 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 5 g:aa 3 3 ____ 30 edellistä tuotetta 100 cm :ssä etanolia ja 7,6 cm :ssä - tert-butyyliamiinia ja poistetaan sen jälkeen liuotin ali paineessa 50°C:ssa. Silikakromatografiakäsittelyn jälkeen V : (eluentti: kloroformi-metanoli-trietyyliamiini 8-1-1), saa- daan 5 g odotettua emäsmuodossa olevaa tuotetta.

31 8501 5

Oksalaatin valmistus 3

Liuotetaan 5 g yllä mainittua emästä 300 cm :iin 3 isopropanolia ja 300 cm :iin metanolia palautusjäähdyttäen, lisätään sen jälkeen 1,5 g oksaalihappoa ja kuumennetaan 5 15 minuutin ajan. Seos konsentroidaan osittain, jäähdytetään, suodatetaan ja kuivataaan kiteytynyt tuote alipaineessa 80°C:ssa. Saadaan 4,4 g odotettua tuotetta. Sp. = 254°C. Analyysi: C22H26N3C103, 1/2 C2H204: 460,941

Laskettu: C% 59,93 H% 5,90 N% 9,12 Cl 7,69 10 Havaittu: 59,9 6,1 8,9 7,6 5-kloori-2-N-(1H-indol-4-yyli)amido/fenolin valmistus Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan iner-tissä atmosfäärissä liuosta, jossa on 5,28 g 4-aminoindolia, 3 100 cm tetrahydrofuraania, 6,9 g 4-kloorisalisyylihappoa 15 ja 9,06 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Suodatetaan muodostunut disykloheksyyliurea ja poistetaan liuotin alipaineessa 50°C:ssa. Silikakromatografiakäsittelyn jälkeen (eluentti: kloroformi-etyyliasetaatti (9-1)) jäännös sekoitetaan eetteriin, kuivataan ja saadaan 5,55 g odotettua tuotetta.

20 Sp. = 245°C.

Analyysi: C1 5^1^2^2 : 286,720

Laskettu: C% 62,84 H% 3,87 M% 9,77 Cl% 12,36 -·- Havaittu: 62,5 4,0 9,7 12,3

Esimerkki 25 25 2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydroksipropoksi/ -N-(lH-indol-4-yyli)-5-metoksibentsamidi ja sen neutraali oksalaatti_

Vaihe A: 5-metoksi-2-/(2-oksiranyyli)metoksi/-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi 30 Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan iner- tissä atmosfäärissä 4,5 g:aa 4-metoksi-2-/-N-(1H-indol-4- 3 yyli)amido/fenolia 150 cm :ssä asetonia ja 2,2 g:aa kaliumia karbonaattia ja 12,5 cm3:ä epikloorihydriiniä. Suodatetaan kaliumkarbonaattia, poistetaan liuotin alipaineessa 50°C:ssa 35 ja puhdistetaan jäännös silikakromatograf iällä (eluentti: 32 8501 5 kloroformi-etyyliasetaatti 9-1). Saadaan 5,4 g tuotetta, joka sekoitetaan eetteriin, suodatetaan ja kuivataan alipaineessa. Saadaan 5 g odotettua tuotetta. Sp. = 122°C.

Vaihe B; 2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)amino/-2-hydrok-5 sipropoksi/-N-(lH-indol-4-yyli)-5-metoksibentsamidi ja sen neutraali oksalaatti

Toimitaan kuten esimerkin 24 B-vaiheessa ja käytetään lähtöaineena 5 g:aa yllä esitetyn A-vaiheen tuotetta ja saadaan 4,9 g odotettua emäsmuodossa olevaa tuotetta.

10 Neutraalin oksalaatin valmistus

Toimitaan kuten esimerkin 24 B-vaiheessa ja käytetään lähtöaineena 4,9 g:aa yllä saatua emästä ja saadaan 3,2 g odotettua tuotetta. Sp. = 254°C.

flDgtyysi: ^23^9^3¾ ’ V2 C2H204 : 456,523 15 Laskettu: C% 63,U HX 6,62 NX 9,20

Havaittu: 62,9 6,7 9,0 4-metoksi-2-/N-(1H-indol-4-yyli)amido/fenolin valmistus

Kuumennetaan 6 tunnin ajan palautusjäähdyttäen iner- 3 20 tissä atmosfäärissä 3,96 g:aa 4-aminoindolia 70 cm :ssä tetrahydrofuraania sekä 5 g:aa 5-metoksisalisyylihappoa ja 6,18 g:aa disykloheksyylikarbodi-imidiä. Lisätään uudestaan : 618 mg disykloheksyy likarbodi-imidiä ja sekoitetaan edelleen : ‘ ympäristön lämpötilassa 20 tunnin ajan. Suodatetaan, poiste- 25 taan liuotin alipaineessa 50°C:ssa, sekoitetaan jäännös 3 300 cm : iin etyyliasetaattia, pestään orgaaninen faasi 2-N kloorivetyhapolla, ja sen jälkeen kyllästettyä natriumklori-din vesiliuoksella, kuivataan ja poistetaan liuotin alipaineessa 50°C:ssa. Saadaan 9,4 g raakatuotetta, joka puhdis- 30 tetaan silikakromatografiällä (eluointi: kloroformi-etyyliasetaatti 9-1). Saatu tuote sekoitetaan isopropyylieetteriin, suodatetaan, kuivataan ja saadaan 4,7 g odotettua tuotetta. Sp. = 225°C.

33 8 5 0 1 5

Esimerkki 26 2-/3-(sykloheksyylimetyyli)amino/-2-hydroksipropoksi/- N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi_

Liuotetaan kuumentaen ja palautusjäähdyttäen 2,5 g:aa 5 esimerkissä 4 esitettyyn tapaan valmistettua 2-/(2-oksira- 3 nyyli)metoksi/-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidia 50 cm :iin etanolia samalla kun mukana on 1,147 g metyyliamiinisyklo-heksaania ja kuumennetaan edelleen 2 tunnin ja 15 minuutin ajan. Liuotin poistetaan alipaineessa, puhdistetaan jäännös 10 silikakromatografiällä (eluentti: metyleenikloridi-metanoli 9-1) ja saadaan 1,97 g odotettua tuotetta.

UV-spektri (etanoli) infl. 215 nm E11 = 385 15 infl. 234 nm E11 a 365 infl. 269 nm E^ 3 128 infl. 292 nm E1., = 229 20 max. 297 nm E^ = 237 S - 10000 infl. 310 nm E11 = 211.

Esimerkki 27 25 2-/3-//2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/metyyliamino/- 2-hydroksipropoksi/-N- (III-indol-4-yyli) bentsamidi_

Liuotetaan ympäristön lämpötilassa inertissä atmosfäärissä 0,2 g:aa esimerkissä 21 esitettyyn tapaan valmistettua 2-/3-//2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/amino/-2- 3 30 hydroksipropoksi/-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidia 5 cm :iin ‘ ” 3 metanolia samalla kun mukana on 0,1 cm formaldehydiliuosta, jossa on 40 % vettä. Lisätään liuos, jossa on 26 mg natrium-syanoborohydridiä ja 27,2 mg sinkkikloridia 5 cm3:ssä metanolia ja annetaan olla 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.

3 35 Lisätään 5 cm 0,1-N natriumkarbonaattia, uutetaan etyyli- 3* 8501 5 asetaatilla, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan se ja poistetaan liuottimet alipaineessa. Saadaan 0,230 g raakatuotetta, joka puhdistetaan silikakromatografiällä (eluentti: kloroformi-etyyliasetaatti-trietyyliamiini 5 6-3-1). Saadaan 0,150 g odotettua tuotetta.

UV-spektri (etanoli)

Infl. 218 nm E1-, = 794 infl. 230 nm E1., = 429 10 max. 286 nm E^-j ~ 181 max. 298 nm E1., =176 £= 3850 15 infl. 310 nm E1-, * 158 infl. 318 nm E1-, = 147.

Farmakologinen tutkimus 20 1) Rytmihäiriöitä estävä vaikutus rotassa 300-350 g painavilta urosrotilta, jotka on nukutettu intraperitoneaalisesti annetun uretaaniannoksen 1,20 g/kg avulla, avataan henkitorvi ja niille annetaan tekohengitystä (40-50 3 ml:n sisäänhengitystä/minuutti) . Asetetaan neuloja 25 ihon alle siten, että rottien elektrokardiogrammi saadaan rekisteröidyksi DII-sivuvirtasignaalista.

Testattavia tuotteita annetaan suonensisäisesti tai suun kautta.

Viisi minuuttia sen jälkeen, kun tuotetta on annettu 30 suonensisäisesti tai 1 tunnin kuluttua siitä, kun sitä on annettu suun kautta, rottien kaulasuoneen valutetaan akoni-tiiniliuosta 10 ug/min ja merkitään muistiin sydämen rytmihäiriöiden ilmenemisaika (10 ug akonitiinia vastaa 0,2 ml:n liuoserän perfuusiota) .

35 8501 5

Tulokset on esitetty sydämen rytmihäiriöiden ilmene-misajan prosentuaalisena kasvuna kontrolliryhmän tuloksiin verrattuna ja testatun tuotteen annoksen funktiona. Jäljempänä olevassa taulukossa esitetyt tulokset osoittavat, että tämän hakemuksen mukaisilla tuotteilla on merkittäviä rytmi-5 häiriöitä estäviä ominaisuuksia.

Tuotetta vastaava Annos Ajan prosentuaalinen esimerkki Antotapa mg/kg pidennys

• ----------I

.10 I 1 IV I 0,25 | +31 |

I I 0,5 | +41 I

• I 1 I +110 I

1 '1 i

I 2 IV I 1 | + 6 I

15 I I 2,5 | +57 | 1 ' i i

I 3 IV I 2,5 I t68 I

1 ' I I

I I IV | 0.5 I .17 I

20 I I 1 I +38 I

I I 2,5 | + 124 | I PO | 5 | + 7 | I | 10 | + 46 |

25 I | 25 | +81 I

I 5 IV I 0,25 | +9 - • I I 0,5 | +36 | ' I 1 I +33 | 30 I | 2,5 | + 61 | I PO | 2,5 | +22 | I l 5 | +32 | I | 10 | +59 | 36 8501 5

Tuotetta vastaava Annos Ajan prosentuaalinen esimerkki Antotapa mg/kg pidennys | 6 IV | 1 | +23 | 5 I | 2,5 | +41 |

I II I

| PO I 25 I +29 |

I II I

I 15 IV | 2,5 | + 25,5 | 10 | | 5 I +50 |

I_I_I_I

Antotapa-sarakkeessa IV = suonensisäinen PO = suun kautta 2) Akuutin toksisuuden tutkiminen 15 Testattujen eri yhdisteiden LDQ-arvo arvioitiin sen jälkeen, kun niitä oli annettu hiirelle suun kautta.

LD^-arvo määritellään maksimaaliseksi annokseksi, joka ei aiheuta yhtään kuolemantapausta 8 päivässä.

Tulokset olivat seuraavat: 20 - | Tuotetta vastaava | LDq (mg/kg) | ': · I esimerkki . .

/ I 1 | 80 I

| 2 | 80 | 2c I 4 | > 400 | |. 5 | 60 | | 6 | 200 | I 12 | > 400 | | 15 | >, 400 | 30 l-1-1

Claims

37 8 5 01 5

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten indo-likarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden ylei-5 nen kaava on I Rt Ro -4---O-A-N' R 10. c \, 15 jossa R ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, suoraa alkyyliradikaalia, jossa on 1-5 hiiliatomia, haarautunutta alkyyliradikaalia, jossa on 3-5 hiiliatomia, sykloalkyyliradikaalia, jossa on 3-7 hiiliatomia, syklo-20 alkyylialkyyliradikaalia, jossa on 4-7 hiiliatomia, tai aralkyyliradikaalia, jossa on 7-12 hiiliatomia, joka voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 radikaalilla, joka on metyyli-, etyyli-, metoksi- tai etoksiradikaali, tai R ja R2 yhdessä merkitsevät piperidinyyliä tai 1-5 hiiliatomia 25 sisältävällä alkyylillä tai metoksifenyylillä substitu-oitua piperatsinyyliä, R3 on vetyatomi, alkyyliradikaali, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkoksiradikaali, jossa on 1-3 hiiliatomia, kloori-, bromi- tai jodiatomi, a muodostaa yhdessä b:n kanssa oksoryhmän, tai a muodostaa yhdessä c:n 30 kanssa hiili-hiili-sidoksen, b on vetyatomi, tai b muodostaa yhdessä a:n kanssa oksoryhmän, c on vetyatomi, tai c muodostaa yhdessä a:n kanssa hiili-hiili-sidoksen, A on -(CH2)n-, jossa n on 2 tai 3, tai -CH2-CH-CH2-, B on -C0-NH- tai OH

35 -NH-CO-, sekä niiden additiosuolojen valmistamiseksi epä- 38 8501 5 orgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnet-t u siitä, että johdannainen, jonka kaava on II r3 I II 10 H jossa B, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on III 15 Hal-G III jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja G on -(CH2)n-D, jossa D on kloori-, bromi- tai jodiatomi, hydr-20 oksiradikaali tai tämän hydroksiradikaalin sulfonaatti, ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai G on -(CH2)-CH-CH2, \ / O yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on : ” ,A " I iv 30 H jossa B ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja G’ on -(CH2)n-Hal, jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä -(CH,)-CH-CH,, joka yhdiste IV saatetaan reagoimaan amiinin X /

35 O 39 8501 5 kanssa, jonka kaava on V H-N V 5 jossa R ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IA 10 κχR3 X Ji ^ ZA

15 KM/ N \ H jossa A, B, R, Rj ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, 20 joka yhdiste IÄ eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai jonka sivuketjun sekundäärinen amiini haluttaessa alkyloidaan, kun R tai R3 on vetyatomi, tai joka halogenoi-daan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on VI ” rKl jL ^.Halj r Mv VI 30 \VX--n' \ H jossa Halj on bromi- tai klooriatomi, ja A, B, R, Rx ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste VI hydroly-35 soidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IB 40 8 5 01 5 ίΤ^ί"3 /Rl M ---O-Ä-N ^ ά> H 10 jossa A, B, R, Rx ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joka yhdiste IB eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi, joissa A on -(CH2)n, saatetaan kaavan II mukainen johdannainen reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on IX 15 .Ri Hal-(CH2)n-N·^^ IX ^ R 20 jossa Hal, n, R ja Rr tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan IA mukainen johdannainen, joka haluttaessa muutetaan vastaavaksi kaavan IB mukaiseksi yhdisteeksi .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-[2-[(1,1-dimetyyli- etyyli)amino]etoksi]-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi, tai sen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostama additiosuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan 2—[3—[(1,1-dimetyyli- etyyli)amino]-2-hydroksipropoksi]-N-(lH-indol-4-yyli)-bentsamidi tai sen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostama additiosuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-[3-[[bis-(1-metyy- 41 8501 5 lietyyli)]amino]-2-hydroksipropoksi]-N-(lH-indol-4-yyli)-bentsamidi tai sen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostama additiosuola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-[3-[(1,1-dimetyyli- etyyli)]amino]propoksi]-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi tai sen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostama additiosuola.

6. Yhdisteet, joiden kaava on II 10 Ri rTM I —j—OH 15 ΓιΠ> \ H jossa B ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä. 42 8501 5