FI84977C - Foerfarande foer framstaellning av stabila, injekterbara farmaceutiska kompositioner, vilka innehaoller 1,4-dihydroxi-5,8-bis/2-(2-hydroxietylamino)etylamino/ antrakinondihydroklorid. - Google Patents

Description

! 84977

Menetelmä stabiilien ruiskeina annettavien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät 1,4-dihydroksi-5,8-bisZ2-(2-hydroksietyyliamino)etyyli-amino7 antrakinonidihydrokloridia 5

Yhdiste 1 ,4-dihydroksi-5,8-bisZ^2-( 2-hydroksietyyliamino) etyyliamino7antrakinonidihydrokloridi, jonka kaava on:

10 OH 0 NHCH2CH2NHCH2CH2OH

aAvA, I I ·2HC1

VW

QH 0 NHCH2CH2NHCH2CH2OH

on kuvattu US-patentissa nro 4 197 249, ja sitä myydään rekisteröidyllä tavaramerkillä, Novantrone ® , Kanadassa ja Euroopassa, ja sen hyväksymiseksi syöpää vastustavaksi 20 aineeksi se on tällä hetkellä käsiteltävänä United States Food and Drug Administration'issa.

- Tiedetään, että tämä yhdiste hajoaa hapettuen ve- siliuoksessa. Tämä hajoaminen tapahtuu hyvin paljon nopeammin, kun läsnä on metalli-ioneja, kuten kupari-, 25 kupri-, rauta-, ferri-ioneja jne., ja jopa silloin, kun näitä on mukana hyvin pieninä määrinä (esim. vähemmän kuin 10 ppm).

Koska tällä yhdisteellä on suotuisinta farmakologista vaikutusta ihmisessä, kun yhdistettä annetaan 30 ruoansulatuskanavan ulkopuolelle (lihakseen, suonensisäisesti) vastakohtana suun kautta antamiselle, on erittäin tärkeää, että tätä yhdistettä sisältävät liuokset pysyvät stabiileina pitkän aikaa normaaleissa varastointiolosuh- · teissä.

2 84977

Nyt on todettu, että sisällyttämällä kriittisten tekijöiden yhdistelmä 1,4-dihydroksi-5,8-bis£2-(hyd-roksietyyliamino)etyyliaminq7antrakinoni-dihydrokloridi vesipitoiseen liuokseen saadaan valmiste, joka on erit-5 täin stabiili normaaleissa varastointiolosuhteissa.

Mainitut tekijät ovat 1) sopivan antioksidantin sisällyttäminen valmisteeseen, 2) tietty pH-alue ja 3) sopivan metalli-ionin sisällyttäminen koostumukseen.

Antioksidanteista kaikista tehokkaimmaksi on osoit-10 tautunut natriummetabisulfiitti.

Tehokkain pH-alue oli 2,0 - 3,5, edullisesti 3,0.

Tehokkain metalli-ioni-kelaatinmuodostaja oli dinatrium-EDTA:n ja glysiinin yhdistelmä.

Koska haluttu ruiskeena annettava valmiste sisäl-15 tää 1,4-dihydroksi-5,8-bis£2-(2-hydroksietyyliamino)-etyyliamino/antrakinonihydrokloridia, 1-5 mg/ml valmistetta, tämän uuden stabiilin valmisteen pH-arvon tulee olla 2,0 - 3,5, edullisesti 3,0, natriummetabisulfii-tin pitoisuuden 0,01 - 0,10 %, edullisesti 0,05 %, dinat-20 rium-EDTA:n pitoisuuden 0,01 - 0,11 %, edullisesti 0,10 % ja glysiinin pitoisuuden 0,05 - 0,2 %, edullisesti 0,1 %.

·] Tämän uuden valmisteen stabiliteetin osoittamisek si valmistettiin seuraavan koostumuksen omaavia valmisteita.

25 Valmiste I

1.4- dihydroksi-5,8-bis/2-(2-hydroksietyyliamino) etyyliamino7antrakinoni- dihydrokloridi 2 mg/ml

Vettä injektiota varten U.S.P. 100 % 30 Ylätila Ilma

Valmiste II

1.4- dihydroksi-5,8-bis£2-(2-hydroksi- etyyliamino)etyyliamino/antrakinoni-dihydrokloridi 2 mg/ml 35 Kupri-ioneja 7 ppm

Vettä injektiota varten U.S.P. 100 %

Ylätila Ilma pH 5,50 3 84977

Valmiste III

1,4 -dihydroksi-5, 8-bis/.2- (2-hydroksi-etyyliamino)etyyliamino/antrakinoni- dihydrokloridi 2 mg/ml 5 Natriummetabisulfiitti 0,01 %

Natriumasetaatti 0,005 % Jääetikkahappo 0,046 %

Natriumkloridi 0,80 %

Vettä injektiota varten U.S.P. 100 % 10 pH 3,5

Ylätila Typpi

Valmiste IV

1,4-dihydroksi-5,8-bis/2-(2-hydroksi-etyyliamino)etyyliamino7antrakinoni-15 dihydrokloridi 2 mg/ml

Natriummetabisulfiitti 0,05 %

Dinatrium-EDTA 0,10 %

Glysiini 0,10 %

Natriumkloridi (isotoninen aine) 0,786 % 20 Vettä injektiota varten U.S.P. 100 % pH 3,0

Ylätila kuten osoitettu* * Yksi annos täytettiin typen läsnäollessa, kaksi annosta täytettiin ilman läsnäollessa.

25 Näiden stabiliteettitutkimusten tulokset on esi tetty seuraavassa: 4 84977 V <Λ VO in Tf •H JO JO Γ* r^- oo > g ooovr^ m σι σν σ, oo χ

‘d <N

5 > S r- ra-2_*--

rtJ I

.g .-s O > nj ονοίπσιοοοοοοσι > O σισνοοσνσνσνσνσν :<Ö —:--- P i « ^ φ -H LT) CO > fö

•H ^ O

:(00^^ oo M —I--- Φ v a -h λ; > S oo

1-1 (N M

rö____ <#> l . J2 «- _

CJ

I o :0

CUOJ VOVOVOfNVDVOCMVOCNVD

SrH ininLn^rLnm-^rin^iT) :φ ·Η J 4-)

(TJ

’ i—I -H *Η Ή *H *H -rl *"** ‘HnJfdCUCUC^Q^DjföidO^ 4J egacuaaiigeai :σ3 mmEhE-iE-iEhEhhmEh . ‘. _λ__ i

‘ I—I O

- - * 3 I—1 i—I i—t »—4 i—li—|i—I i—I i—I i—I

CuOBBBBBBBBBB '- d) M

X. OOOCNfMOiNOOO

:fä G t- T- T- r- T- T- T-

:tf O

tJ Ή ..... > (O MMHHH>>>>>

CCS HMHMHHHH

: ; ; _χ_h h h_ 5 84977

Edellä olevat tulokset osoittavat esillä olevan keksinnön paremmuuden verrattuna aikaisempiin valmisteisiin ja tämän lääkeaineen vesiliuoksiin.

Kuten suurella osalla muita syöpää ehkäiseviä 5 aineita, Novantrone ® :n annos perustuu potilaan kehon-pinta-alaan ja sairauden tilaan. Kustannuksen ja markkinoinnin kannalta on erittäin edullista, että Novantrone ® -tuotetta on saatavilla pienikokoisissa astioissa, kuten 2 ml:n lääkepulloissa. Kuitenkin, koska pienemmissä as-10 tioissa ylätilan ja tilavuuden suhde on suhteellisesti korkeampi verrattuna suurempiin astioihin, tämän tuotteen stabiliteetti tulee kriittiseksi pienissä 2 ml:n astioissa. On tärkeää huomata, että uuden valmisteen todettiin olevan parempi aikaisempaan koostumukseen verrattuna sekä 15 pienissä että suhteellisesti tilavuudeltaan suuremmissa astioissa.

Tämän keksinnön stabiliteetin lisävalaisemiseksi koostumus valmistettiin seuraavasti:

Valmiste V

20 1,4-dihydroksi-5,8-bis/2-(2-hydroksi- etyyliamino)etyyliamino7antrakinoni-dihydrokloridi 2 mg/ml

Dinatrium-EDTA 0,10 %

Natriummetabisulfiitti 0,04 % 25 Glysiini 0,10 %

Natriumkloridi (isotoninen aine) 0,60 %

Vettä injektiota varten U.S.P. 100 % pH 3,0 Tähän valmisteeseen (V) ja valmisteen (I) mukai-30 seen koostumukseen kumpaankin lisättiin kupri-ioneja väkevyytenä 6 ppm, ja sitten ne alistettiin stabiilisuus-tutkimuksiin 56°C:ssa neljäksi viikoksi. Saadut tulokset osoittivat, että valmiste (I) menetti 98 % voimastaan kahdessa päivässä, kun taas valmiste (V) säilytti voimansa 35 98,6 %:isesti neljän viikon jälkeen.

Claims (2)

6 84977 1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan 1 -5 5 mg/ml l,4-dihydroksi-5,8-bis[2-(2-hydroksietyyliamino)- etyyliamino]antrakinonidihydrokloridia isotonisessa liuoksessa, joka sisältää 0,01 - 0,10 % natriummetabisulfIittiä, 0,01 - 0,11 % dinatrium-EDTA:a ja 0,05 - 0,20 % gly-siinia, pH-arvossa 2,0 - 3,5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1,4-dihydroksi-5,8-bis[2-(2-hydroksietyyliamino )etyyliamino] antrakinonidihydrokloridin väkevyys on 2 mg/ml ja natriummetabisulfiitin, dinatrium-EDTA:n ja glysiinin väkevyydet ovat 0,05 %, 0,10 % ja 15 0,10 %, tässä järjestyksessä. 7 84977

1. Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition, kännetecknat därav, att man 5 blandar 1-5 mg/ml 1,4-dihydroxi-5,8-bis[2-(2-hydroxi-etylamino)etylamino]antrakinonidhydroklorid i en isoton lösning innehällande 0,01 - 0,10 % natriummetabisulfit, 0,01 - 0,11 % dinatrium-EDTA och 0,05 - 0,20 % glycerin, vid ett pH-värde av 2,0 - 3,5. 10

2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne tecknat därav, att 1,4-dihydroxi-5,8-bis[2-(2-hyd-roxietylamino)etylamino]antrakinondihydrokloriden har en koncentration av 2 mg/ml, och natriummetabisulfit, dinatrium-EDTA och glycin har koncentrationerna 0,05 %, 0,10 % 15 och 0,10%, i denna ordningsföljd.