FI84836C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-metyl-tiazolidin-4-karbonyl) aminosyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-metyl-tiazolidin-4-karbonyl) aminosyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84836C FI84836C FI861383A FI861383A FI84836C FI 84836 C FI84836 C FI 84836C FI 861383 A FI861383 A FI 861383A FI 861383 A FI861383 A FI 861383A FI 84836 C FI84836 C FI 84836C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- thiazolidine
- carbonyl
- solution
- mmol
- Prior art date
Links
- -1 2-METHYL-THIAZOLIDINE-4-CARBONYL Chemical class 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- FHTPNEYXMGZOSH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1NC(C(O)=O)CS1 FHTPNEYXMGZOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- IGLUKFNPDYXRDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1SCC(C(O)=O)N1C(=O)OC(C)(C)C IGLUKFNPDYXRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 3
- CTTSEMHMCVZNPN-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound CC1NC(C(=O)NCCC(O)=O)CS1 CTTSEMHMCVZNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- GTASTBAWFBPUMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CNC(=O)C1CSC(C)N1 GTASTBAWFBPUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQUCXZAEZLECAB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCNC(=O)C1CSC(C)N1 SQUCXZAEZLECAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NKVMUEXSJBRQPK-ZYXZCXLHSA-N (2s)-2-[(2-methyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1SC(C)NC1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NKVMUEXSJBRQPK-ZYXZCXLHSA-N 0.000 description 1
- IUNZNNPRPIKSNC-KRTGUUSXSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1CSC(C)N1 IUNZNNPRPIKSNC-KRTGUUSXSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOKFINPCIUCQM-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1NC(C(=O)NCCC(O)=O)CS1 BTOKFINPCIUCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYPQVRNJPQUTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC1SCC(C(=O)NCCC(O)=O)N1C(=O)OC(C)(C)C SKYPQVRNJPQUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- LRFRBWMXCDBSMS-WTIBDHCWSA-N CC1SCC(N1)C(=O)OC([C@@H](N)CCCNC(N)=N)=O Chemical compound CC1SCC(N1)C(=O)OC([C@@H](N)CCCNC(N)=N)=O LRFRBWMXCDBSMS-WTIBDHCWSA-N 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCSC MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ZMCAZKMBVCWOBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl]-2-methyl-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1CSC(C)N1C(=O)OC(C)(C)C ZMCAZKMBVCWOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFLRRYSGZCFRTC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(3-methoxy-3-oxopropyl)carbamoyl]-2-methyl-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CCNC(=O)C1CSC(C)N1C(=O)OC(C)(C)C WFLRRYSGZCFRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
< 1 84836
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (2-metyyli-tiat-solidiini-4-karbonyyli)aminohapon valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen(2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)ami- nohapon valmistamiseksi, jolla on kaava
H-N-CH-C0-N-(Y)-C00R
I I I
CH-CH C"2 X (I) 10 3 y -N-(Y)-C00R jossa ryhmä |
X
merkitsee luonnossa esiintyvän aminohapon tähdettä, joka 15 happo on glysiini, alaniini, β-alaniini, fenyylialaniini, isoleusiini, metioniini, proliini, asparagiinihappo tai arginiini; R merkitsee vetyatomia tai C1-C4-alkyyliä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa muodostuvien happoadditio-20 suolojen valmistamiseksi. Nämä dipeptidiyhdisteet ovat käyttökelpoisia solunsisäisen glutationi (GSH)-pitoisuuden vajauksesta johtuvien sairaalloisten oireistojen ennalta ehkäisevässä ja parantavassa hoitokäsittelyssä.
EP-patenttihakeumusjulkaisut 12 401, 48 159 ja 50 25 800 kuvaavat karboksialkyylidipeptidejä tai peptidijoh dannaisia, joilla on verenpainette alentava vaikutus ja jotka ovat angiotensiiniä muuttavan entsyymin inhibiitto-reita. Näiden yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet eroavat kuitenkin täysin tämän keksinnön mukaisesti val-30 mistettujen yhdisteiden ominaisuuksista, koska mainitut julkaisut eivät ehdota, että yhdisteet soveltuisivat alhaisesta solunsisäisestä glutationista aiheutuvien sairaalloisten oireistojen hoitamiseen.
Spesifisiä esimerkkejä tämän keksinnön mukaisesti 35 valmistetuista kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: 2 84836 - (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-glysiini ja sen esterit, jonka kaava on R--C-NH-CH?-COOR (I-a) 1 It ^ 5 0 (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)alaniini ja sen esterit, jonka kaava on 10 Ch3 R1-C-NH-CH-COOR (I-b) 0 - (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-B-alaniini ja sen 15 esterit, jonka kaava on R1_^~NH~CH2"CH2~COOR (I-c) 0 20 (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-fenyylialaniini ja sen esterit, jonka kaava on :X: ?6H5 ' 25 ί«2 R--C-NH-CH-COOR (I-d) 1 II 0 (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-isoleusiini ja 30 sen esterit, jonka kaava on CH-.
I J
CH_ --- CH-CH-.
35 ' -3 R1-C-NH-CH-COOR (I-e) 0' 3 84836 - (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-metioniini ja sen esterit, jonka kaava on SCH-, I -3 CH_ * ' ά ΰ CH„ I 4 R-ι -C-NH-CH-COOR (I-f) 1 II 0 - (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-proliini ja sen 10 esterit, jonka kaava on R-ι -C-N-CH-COOR (ι-σ)
Il I I
0 CnH2/CH2 15 CH2 - (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-asparagiinihappo ja sen esterit, jonka kaava on
COOH
20 CH2
Ri-C-NH-CH-COOR (I-h) 0 - (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-arginiini ja sen 25 esterit, jonka kaava on NH2 CH2-CH2-CH2-NH-C=NH (1-i)
R, -C-NH-CH-COOR
1 K
30 0 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Edellä mainituissa yhdisteissä (I-a, i) R: on ryhmä 35 4 84836 H-N-CH-
I I
CH CH0 / \ / 2
CHj V
5 R on vetyatomi tai - C4-alkyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-metyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappo, jonka typpiatomi on suojattu, kondensoidaan valitun aminohapon 10 esterin kanssa kytkentäaineen läsnäollessa.
Sopiva suojaryhmä on, esimerkiksi, t-butoksikarbo-nyyli-ryhmä.
Kytkentäaineena voidaaan käyttää disykloheksyyli-karbodi-imidiä N-hydroksi-bentsotriatsolin läsnä ollessa. 15 Poistamalla suojaryhmä saadaan kaavan I mukaisia estereitä; näistä saadaan, haluttaessa, vapaita happoja hydrolysoimalla.
Vaihtoehtoisesti hydrolyysiä voi edeltää 2-metyyli-tiatsolidiini-4-karboksyyli-osan typpiatomissa olevan suo-20 jaryhmän poisto.
Kun 2-metyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon kanssa kondensoitava aminohappo on asparagiinihappo tai arginiini, on suotavaa, että mainittujen aminohappojen toinen karboksiryhmä tai vastaavasti aminoryhmä on suojat-25 tu.
Mainittujen ryhmien suojauksen vapauttaminen suoritetaan aminohappokemian alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Happoadditiosuolojen valmistus suoritetaan taval-30 listen menetelmien mukaisesti.
Alan asiantuntijalle on ilmeisen selvää, että kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrisiä hiiliatomeja ja täten ne esiintyvät erilaisten stereoisomeerien muodossa.
35 Haluttaessa stereoisomeerit voidaan erottaa taval- il 5 84836 listen menetelmien mukaisesti sekä lopputuotteina että välituotteina.
Yksityiset isomeerit samoin kuin niiden seokset sisällytetään tämän keksinnön piiriin.
5 Kuvattujen yhdisteiden on osoitettu pystyvän edis tämään solusisällön glutationin (GSH) uudistumista ja antamaan tehokkaan suojan soluvaurioita vastaan, joita aiheuttavat endogeeniset samoin kuin eksogeeniset toksiset tekijät. GSH on, solunsisäisellä tasolla, vastamyrkky, 10 jonka fysiologisena tehtävänä on neutraloida ja tehdä täten toksittomiksi, kovalenssisidoksia muodostamalla, erittäin reaktiokykyisiä endogeenista tai eksogeenista alkuperää olevia toksisia aineita.
GSH:n vajaus aiheuttaa solunrappeutumis- ja kuolio-15 prosessien käynnistymisen (Larsson et. ai., eds., "Function of GSH", Raven Press, N.Y., 1983).
Kuvatuilla yhdisteillä on myös osoitettu olevan yhteyttä hyötyosuuden positiivisiin tuntomerkkeihin ja yleiseen ja paikalliseen siedettävyyteen.
20 Täten ne ovat käyttökelpoisia lääkkeitä, jotka so veltuvat käytettäviksi pyrittäessä estämään ja hoitamaan . . patologisia oireistoja, joissa etiopatogeenisena alkusyynä on GSH-pitoisuuden vajaus peruskudos-elimissä tai alkeis-tukikudos-solupopulaatiossa, mainitun vajauksen johtuessa 25 vuorovaikutuksesta aineenvaihdunta-välituotteiden kanssa, jotka ovat alkuperältään endogeenisia, esimerkiksi myrkky-vauriosta johtuvia samoin kuin eksogeenisia, esimerkiksi johtuen altistumisesta vahingollisille kemikaaleille.
Nämä oireistot voivat vaikuttaa erilaisiin elimiin 30 ja kudoksiin ja voivat ilmetä myrkyllisenä tai myrkkyin-fektio-maksautautina, puoliäkillisenä tai kroonisena tartunnan aiheuttamana hengityssairautena (esimerkiksi keuhkoputkentulehduksena ) tai seurauksena ulkopuolisten aineiden sisäänhengittämisestä (esimerkiksi tupakoitsijoilla), 35 niveltulehduksena, keskus- tai ääreishermostosairautena 6 84836 degeneroivien osailmiöiden kera degeneroivana sydäntautina kemoterapian aikana.
Kuvattujen yhdisteiden aktiivisuutta solusisäisiin GSH-pitoisuuksiin kokeiltiin eläimillä (hiirillä), joihin 5 GSH-vajausta oli indusoitu aikaisemmin käsittelemällä p-asetamino-fenolilla (NAPA) standardi-olosuhteissa.
Eläinten maksan GSH-pitoisuus määritettiin ennen NAPA:11a käsittelyä ja 30 ja 60 minuuttia sen jälkeen (Mitshell J.R. ym. , J. Pharmacol. Expl. Ther., 187, 185-10 194, 1973), menetelmämuunnelman mukaisesti, jota ovat se lostaneet Hissin ym. (Anal. Biochem, 74, 214-226, 1976).
Kaikki tutkitut yhdisteet osoittautuivat olevan erittäin tehokkaita käytetyissä koe-olosuhteissa ja sekä suun kautta että parenteraalisesti annettuina; jo 30 mi-15 nuutin kuluttua havaittiin merkittävää lisääntymistä so-lunsisäisessä GSH-pitoisuudessa käsittelemättömiin kontrolleihin verrattuna.
60 minuutin kuluttua GSH-pitoisuus oli lisääntynyt edelleen noin 70 %:iin ei-käsitellyn hiiren vastaavasta 20 määrästä.
Standardin mukainen koe, joka valittiin osoittamaan keksinnön yhdisteiden suojaavat ominaisuudet toksisia aineita vastaan terveessä eläimessä oli koe, jossa hiirelle annetaan tappava annos NAPA:ta (Alhava E. ym. Acta Pharma-25 col, et. Toxicol, 42, 317-319, 1978). Kuolleisuuden aleneminen arvioitiin kun tutkittavaa yhdistettä oli annettu samanaikaisesti toksisten aineiden kanssa tai 2 tuntia sen jälkeen.
Näissä kokeissa saadut tulokset osoittivat kuinka 30 kaikki tutkitut yhdisteet, jopa erillisiin määrinkin, an tavat tehokkaan suojan sekä suun kautta että parenteraalisesti annettuna. Kaikkien koetulosten arvioinnin perusteella voidaan päätellä, että kaikki tutkitut yhdisteet edistävät hyvin tehokkaasti solunsisäistä GSH-biosyn-35 teesiä. Kokeessa, joka koskee terveen eläimen suojelemista
II
7 84836 NAPA:n akuuttisilta toksisilta vaikutuksilta, tämä ominaisuus on erityisen selvä. 2-metyyli-tiatsolidiini-4-kar-boksyylihapon suhteen, jota on käytetty vertailuyhdisteenä sellaisenaan, keksinnön mukaisilla yhdisteillä ekvimooli-5 määrin annettuna, suojaava annosmäärä, PD50, on 3-6 kertaa alhaisempi.
Myös suojavaikutus, joka todettiin annettaessa yhtäaikaisesti yhdistelmänä 2-metyyli-tiatsolidiini-4-kar-boksyylihappoa ja vastaavaa aminohappoa, oli alhaisempi 10 kuin suojavaikutus, joka oli saatu antamalla ekvimooli-määrin vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä. Esimerkiksi myöskin 2-metyylitiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja argi-niinin improvisoitu anto oli käytännöllisesti katsoen tehoton.
15 Farmakologisen aktiivisuuden kannalta katsoen ensi sijaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa aminohappo on esteröidyssä muodossa (R = alkyyli), ja erityisesti yhdisteet, joissa 2-metyylitiatsolidiini- 4-karboksyylihappo on sitoutunut peptidi-sidoksella metio-20 niiniin, β-alaniiniin tai proliiniin.
Valittuja antoteitä käytettäessä, suun kautta ja parenteraalisesti annettuina, myös koeyhdisteiden yleinen ja paikallinen siedettävyys on hyvä. Kummassakaan tapauksessa hiirellä ei ilmennyt mitään sekundääristä vaikutusta 25 72 tunnin kuluttuakaan annosta ja annosten ollessa niinkin suuret kuin 2 g /kg.
Tässä kuvataan myös farmaseuttisia yhdistelmiä, jotka sisältävät aktiivisena aineosana kaavan I mukaista yhdistettä tai sen hyväksyttävää suolaa.
30 Mainitut yhdistelmät sisältävät aktiivista aineosaa orgaanisten tai epäorgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien yhteydessä; käyttöohjeiden mukaisesti yhdistelmiä voidaan antaa suun kautta, parenteraalisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsi-35 säisesti tai sisään hengittämällä.
8 84836
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä kuten tabletit, pillerit, kapselit, jauheet, rakeet tai nesteitä kuten liuokset, suspensiot, emulsiot.
Niitä voidaan valmistaa siten,että voidaan varmis-5 taa aktiivisen aineosan vapautuminen hitaasti annon jälkeen.
Kantajien ohella yhdistelmät voivat sisältää myös suoja-aineita, stabilisaattoreita, kostutusaineita, emul-gaattoreita, suoloja osmoottisen paineen säännöstelemisek-10 si, puskureita, väriaineita, aromiaineita jne.
Yhdistelmiä, jotka voivat sisältää myös muita aktiivisia aineosia, valmistetaan tavallisten menetelmien mukaisesti.
Annettava terapeuttinen annos riippuu erilaisista 15 tekijöistä kuten sairaustilan vakavuudesta, valitusta an-totiestä, valitun kaavan I mukaisen yhdisteen spesifisistä ominaisuuksista jne.
Ajateltavissa olevat päivittäiset annokset ovat välillä 2-20 mg/kg (kehon painoa); vastamyrkyksi äkilli-20 sessä myrkytystapauksessa, mainittuja annoksia voidaan suurentaa kaikkiaan noin 4-6 grammaksi.
Esimerkki 1 N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon valmistus.
25 Suspensioon, josaa oli 2-metyyli-tiatsolidiini-4- karboksyylihappoa (10 g, 67,9 mmoolia) dimetyyliformami-dissa (37 ml), jota pidettiin sekoittaen huoneen lämpötilassa, lisättiin tetrametyyliguanidiinia (17 ml, 135,8 mmoolia).
30 Liuos jäähdytettiin 10-15 °C:seen ja lisättiin hi taasti t.-butoksikarbonyyliatsidia (14,6 g, 102 mmoolia).
48 tuntia huoneen lämpötilassa oltuaan liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Kiinteä jäännös kerättiin yhteen etyyliasetaatilla 35 ja liuos pestiin väkevyydeltään 10-%;sella sitruunahapon li 9 84836 vesiliuoksella ja sitten vedellä.
Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa.
Jäännös kerättiin yhteen petrolieetterillä ja sakka 5 suodatettiin erilleen ja kuivattiin.
Näin saatiin N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiat-solidiini-4-karboksyylihappoa (11,9 g).
/ä720D = -70 ° (c = 1, DMF) sp. = 115-116 °C.
Rf = 0,78 (AcOEt:Py:AcOH:H20 = 120:10:3:5,5) 10 Esimerkki 2 (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli )-glysiini-metyylies-terihydrokloridin valmistus
Liuokseen, jossa oli glysiini-metyyliesteri-hydro-kloridia (4,57 g, 36,4 mmoolia) dimetyyliformamidissa (100 15 ml) ja jota pidettiin sekoittaen -5 °C:ssa, lisättiin N-metyylimorfoliinia (4,01 ml, 36,4 mmoolia) ja sitten liuos, jossa oli N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiatso-lidiini-4-karboksyylihappoa (9 g, 36,4 mmoolia) dimetyyliformamidissa (20 ml).
20 Saatuun liuokseen, jota pidettiin sekoittaen -5 °C:ssa, lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (9 g, 43.68 mmoolia) ja N-hvdroksi-bentsotriatsolia (5,89 g, 43.68 mmoolia).
24 tunnin sekoittamisen jälkeen +4 eC:ssa sakka 25 (disykloheksyyliurea) suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin.
Saatiin öljyä, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin 10-%:sella sitruunahapon vesiliuoksella, 10-%:sella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedel-30 lä.
Orgaaninen natriumsulfaatilla kuivattu liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa 40 °C:ssa.
Näin saatiin (N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli- tiatso-lidiini-4-karbonyyli)-qlysiini-metyyliesteriä(9,48 35 g) öljynä.
10 84836
Saatua tuotetta (6,5 g) käsiteltiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana etyyliasetaatin kanssa (100 ml), jossa oli 13 % (paino/tilavuus) kloorivetyhappoa.
Tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin vakuu-5 missä 35 °C:ssa.
Jäännöksestä saatiin, isopropyylialkoholista ki-teyttämisen jälkeen, (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyy-li)-glysiini-metyyliesteri-hydrokloridia (4,7 g).
/a/20D = 80 ° (c = 1, CH30H), sp. = 75 - 76 °C.
10 Rf = 0,8 (AcOET:Py:AcOH:H20 - 120:10:3:5,5)
Esimerkki 3 (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-L-alaniini-metyy-liesterihydrokloridin valmistus
Liuokseen, jossa oli L-alaniini-metyyliesteri-hyd-15 rokloridia (5,08 g, 36,4 mmoolia) dimetyyliformamidissa (60 ml) ja jota pidettiin sekoittaen -5 °C:ssa, lisättiin N-metyyli-morfoliinia (4,11 ml, 36,4 mmoolia) ja sitten liuos, jossa oli N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiatso-lidiini-4-karboksyylihappoa (9 g, 36,4 mmoolia) dimetyyli-20 formamidissa (20 ml). Saatuun liuokseen, jota pidettiin sekoittaen -5 °C:ssa, lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (9 g, 43,68 mmoolia) ja N-hydroksibentsotriatsolia (5,89 g, 43,68 mmoolia).
24 tuntia +4 °C:ssa sekoittamisen jälkeen sakka 25 (disykloheksyyliurea) suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin.
Saatiin öljyä, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin 10-%:sella sitruunahapon vesiliuoksella, 10-%:sella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedel-30 lä. Orgaaninen liuos, joka oli kuivattu natriumsulfaatil-la, haihdutettiin kuiviin vakuumissa 40 °C:ssa.
Näin saatiin (N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli )-L-alaniini-metyyliesteriä (10,1 g) öljynä.
35 Saatua tuotetta (8,2 g) käsiteltiin huoneen lämpö-
II
il 84836 tilassa typen suojaamana etyyliasetaatin kanssa (100 ml), jossa oli 13 % (paino/tilavuus) kloorivetyhappoa.
Tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin vakuu-missa 35 °C:ssa 5 Jäännöksestä saatiin, isopropyylialkoholi-dietyyli- eetteri-seoksesta kiteyttämisen jälkeen, (2-metyyli-tiat-solidiini-4-karbonyyli)-L-alaniini-metyyliesteri-hydro-kloridia (5,1 g) raakatuotteena.
Tuote puhdistettiin kromatograafisesti silikageeli-10 pylväässä (eluenttina etyyliasetaatti, pyridiini, etikka-happo, vesi suhteessa 120:10:3:5,5) ja kiteytettiin etyyliasetaatti /petrolieetteri-seoksesta.
/a/20D = -107 ° (c = 1, CH30H) sp. = 80-81 °C Rf = 0,8 (AcOEt:Py:AcOH:H20 = 120:10:3:5,5) 15 Esimerkki 4 (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli) -β-alaniini-metyyli-esterin valmistus
Liuokseen, jossa oli ö-alaniini-metyyliesteri-hyd-rokloridia (5,08 g, 36,4 mmoolia) dimetyyliformamidissa 20 (35 ml) ja jota pidettiin sekoittaen -5 °C:ssa, lisättiin N-metyylimorfoliinia (4,01 ml, 36,4 mmoolia) ja sitten liuos, jossa oli N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiat-solidiini-4-karboksyylihappoa (9 g, 36,4 mmoolia) dimetyyliformamidissa (15 ml). Saatua liuosta, jota pidettiin 25 sekoittaen -5 °C:ssa, lisättiin disykloheksyylikarbodi- imidiä (9 g, 43,68 mmoolia) ja N-hydroksi-bentsotriatsolia (5,89 g, 43,68 mmoolia).
24 tunnin sekoittamisen jälkeen +4 °C:ssa sakka (disykloheksyyliurea) suodatettiin erilleen ja suodos 30 haihdutettiin kuiviin.
Saatiin öljyä, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin 10-%:sella sitruunahapon vesiliuoksella, 10-%:sella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä.
35 Orgaaninen liuos, joka oli kuivattu natriumsul- i2 84 8 36 faatilla, haihdutettiin kuiviin vakuumissa 40 °C:ssa.
Näin saatiin (N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli) -β-alaniini-metyyliesteriä (10,7 g) öljynä.
5 Saatua tuotetta (7,9 g) käsiteltiin huoneen lämpö tilassa typen suojaamana etyyliasetaatin kanssa (90 ml), jossa oli 13 % (paino/tilavuus) kloorivetyhappoa.
Tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa 35 °C:ssa.
10 Jäännöksestä saatiin, isopropyylialkoholi/dietyyli- eetteri-seoksesta kiteyttämisen jälkeen, (2-metyyli-tiat-solidiini-4-karbonyyli)-B-alaniinimetyyliesteri-hydroklo-ridia (5,4 g).
/a/20D = -85 ° (c = 1, CH30H) sp. = 124-125 °C.
15 Rf = 0,74 (AcOEt:Py:AcOH:H20 = 120:10 : 3 : 5 , 5)
Esimerkki 5 (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli) -β-alaniini-hydro-kloridin valmistus
Liuokseen, jossa oli (N-t.-butoksikarbonyyli-2-me-20 tyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-B-alaniini-metyylieste-riä (4,2 g 12,6 mmoolia) metanolissa (25 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa 1-norm. natriumhydroksidia (25,2 ml, 25,2 mmoolia).
1,5 tunnin kuluttua liuos konsentroitiin vakuumissa 25 40 eC:ssa ja 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen, se tehtiin happameksi sitruunahapolla pH-arvoon 3.
Saostui(N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiatsoli-diini-4-karbonyyli)-β-alaniinia (2,93 g), se eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin (sp. = 117 -30 118 °C).
Saatu tuote (1,55 g, 4,87 mmoolia) liuotettiin, huoneen lämpötilassa typen suojaamana, etyyliasetaattiin (45 ml), jossa oli 13 % (paino/tilavuus) kloorivetyhappoa. 15 minuutin kuluttua lisättiin dietyylieetteriä ja saostui 35 (2-metyylitiatsolidiini-4-karbonyyli)-β-alaniinia (1,1 g), <1 i3 84836 joka koottiin talteen suodattamalla, pestiin ja kuivattiin.
/a/20D = -94 0 (c = 1, CH3OH) sp. = 124 - 125 eC
Rf = 0,38 (AcOEt:Py:AcOH:H20 = 120:10:3:5,5) 5 Esimerkki 6 ( 2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-L-metioniini-me-tyyliesterihydrokloridin valmistus
Liuokseen, jossa oli L-metioniini-metyyliesteri-hydrokloridia (9,75 g, 48,8 mmoolia) dimetyyliformamidissa 10 (50 ml) ja jota pidettiin sekoittaen -5 °C:ssa, lisättiin N-metyyli-morfoliinia (5,38 ml, 48,8 mmoolia) ja sitten liuos, jossa oli N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiatso-lidiini-4-karboksyylihappoa (11 g, 44,4 mmoolia) dimetyyliformamidissa (20 ml). Saatuun liuokseen, jota pidettiin 15 sekoittaen -5 °C:ssa, lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (11 , 53,4 mmoolia) ja N-hydroksibentsotriatsolia (7,2 g, 53,4 mmoolia).
24 tunnin sekoittamisen jälkeen +4 °C:ssa sakka (disykloheksyyliurea) suodatettiin erilleen ja suodos 20 haihdutettiin kuiviin.
Saatiin öljyä, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin 10-%:sella sitruunahapon vesiliuoksella 10-%:sella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä.
25 Orgaaninen liuos, joka oli kuivattu natriumsulfaa- tilla, haihdutettiin kuiviin vakuumissa 40 °C:ssa.
Näin saatiin (N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiätsolidiini-4-karbonyyli)-L-metioniini-metyyliesteriä (13,5 g) öljynä.
30 Saatua tuotetta käsiteltiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana etyyliasetaatin kanssa (45 ml), jossa oli 13 % (paino/tilavuus) kloorivetyhappoa.
Tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa 35 °C:ssa. Jäännöksestä saatiin, isopropyylialkoho-35 li/ dietyylieetteri -seoksesta kiteyttämisen jälkeen, (2- 14 84836 metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-L-metioniini-metyyli-esteri-hydrokloridia (8,9 g).
/a/20D = -94 0 (c = 1, CHjOH) sp. = 115-116 °C Rf = 0,8 (AcOEt:Py:AcOH:H20 = 120:10:3:5,5) 5 Esimerkki 7 (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-L-proliinimetyyli-esterihydrokloridin valmistus
Liuokseen, jossa oli L-proliini-metyyliesteri-hyd-rokloridia (3,68 g, 22,2 mmoolia) dimetyyliformamidissa 10 (25 ml) ja jota pidettiin sekoittaen -5 °C:ssa, lisättiin N-metyyli-morfoliinia (2,45 ml, 22,2 mmoolia) ja sitten liuos, jossa oli N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiat-solidiini-4-karboksyylihappoa (5 g, 20,2 mmoolia) dimetyyliformamidissa (10 ml).
15 Saatuun liuokseen, jota pidettiin sekoittaen - 5 °C:ssa, lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (5,03 g, 24,4 mmoolia) ja N-hydroksi-bentsotriatsolia (3,29 g, 24,4 mmoolia).
24 tunnin sekoittamisen jälkeen -4 °C:ssa sakka 20 (disykloheksyyliurea) suodatettiin erilleen ja suodos . . haihdutettiin kuiviin.
Saatiin öljyä, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin 10-%:sella sitruunahapon vesiliuoksella, 10-%:sella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedel-25 lä.
Orgaaninen liuos, joka oli kuivattu natriumsulfaa-tilla, haihdutettiin kuiviin vakuumissa 40 °C:ssa.
Saatiin (N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyyli-tiat-solidiini-4-karbonyyli)-L-proliini-metyyliesteriä (5,47 g) 30 kiteyttämällä jäännös etanolista 10 % (til/til.).
/a/20D = -139 ° (c = 1, CH30H) sp. 105-106 °C
Saatua tuotetta (2,6 g, 7,25 mmoolia) käsiteltiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana etyyliasetaatin (80 ml), kanssa, jossa oli 13 % (paino/tilavuus) kloorivety-5 happoa.
Il is 84836 15 minuutin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa 35 °C:ssa. Jäännöksestä saatiin, dietyylieet-teristä kiteyttämisen jälkeen, (2-metyyli-tiatsolidiini- 4-karbonyyli)-L-proliini-metyyliesteri-hydrokloridia (1,8 5 g).
/a/20D = -179 ° (o-l, CH3OH)
Rf = 0,8 (AcOEt:Py:AcOH:H20 = 120:10:3:5,5)
Esimerkki 8 ( 2-metyyli-t iät solidi ini-4-karbonyyl i-3-alaniini- 10 metyyliesterihydrokloridin valmistus
Toistettiin esimerkin 4 valmistusmenettely käyttämällä 180 g (0,728 moolia) N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyy-li-tiätsolidiini-4-karboksyylihappoa.
(2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-8-alaniini- 15 metyyliesteri kiteytettiin petrolieetteristä.
Saatua tuotetta /220 g, /a/20D= -74 0 (c = 1, MeOH), sp. = 62 °C7 käsiteltiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana etyyliasetaatin (950 ml) kanssa, jossa oli 13 % (til/til) kloorivetyhappoa.
20 Tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin vakuu missa 35 °C:ssa.
Jäännöksestä saatiin, isopropyylialkoholista kiteyttämisen jälkeen, (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyy-li)-B-alaniini-metyyliesteri-hydrokloridia (145 g).
25 /a?20D = -93 ° (c = 1, MeOH) sp. = 129-130 °C
Rf = 0,74 (AcOEt:Py:AcOH:H20 = 120:10:3:5,5)
Esimerkki 9 (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli) -L-metioniini-metyy-liesterihydrokloridin valmistus 30 Toistettiin esimerkin 6 valmistusmenettely käyttä mällä 175 g (0,708 moolia) N-t.-butoksikarbonyyli-2-metyy-li-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa.
(2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)-L-metionii-nimetyyliesteri kiteytettiin petrolieetteristä.
35 Saatua tuotetta /163 g,/a/20D = -76 ° (c * 1, MeOH), i6 84836 sp. = 65 °C? käsiteltiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana etyyliasetaatin (730 ml )kanssa, jossa oli 13 % (til./ til.) kloorivetyhappoa.
Tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin vakuu-5 missä 35 °C:ssa.
Jäännöksestä saatiin, isopropyylialkoholi/dietyyli-eetteri-seoksesta kiteyttämisen jälkeen, (2-metyyli-tiat-solidiini-4-karbonyyli)-L-metioniini-metyyliesteri-hydro-kloridia (104 g).
10 /a/20D = -100 ° (c = 1, MeOH) sp. = 119-120 °C.
Rf = 0,8 (AcOEt:Py:AcOH:H20 = 120:10:3:5,5).
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (2-metyyli-tiatsolidiini-4-karbonyyli)aminohapon valmistamiseksi, jolla on kaava 5 H-N-CH-C0-N-(Y)-C00R cHrcV“2 * (i) 10 jossa ryhmä -N-(Y)-C00R X merkitsee luonnossa esiintyvän aminohapon tähdettä, joka 15 happo on glysiini, alaniini, β-alaniini, fenyylialaniini, isoleusiini, metioniini, proliini, asparagiinihappo tai arginiini; R merkitsee vetyatomia tai C1-C4-alkyyliä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa muodostuvien happoadditio-20 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2- metyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappo, jonka typpiatomi on suojattu, kondensoidaan valitun aminohapon esterin kanssa kytkentäaineen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että R merkitsee Cx-C4-alkyyliä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R merkitsee C1-C4-alkyyliä, farmaseuttisesti hyväksyttävää hap-poadditiosuolaa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että ryhmä -N-(Y)-C00R X merkitsee aminohapon tähdettä, joka happo on metioniini, β-alaniini tai proliini. ie 8 4 8 36
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2317384 | 1984-10-16 | ||
| IT23173/84A IT1176983B (it) | 1984-10-16 | 1984-10-16 | Dipeptidi ad attivita' farmacologica |
| EP8500543 | 1985-10-16 | ||
| PCT/EP1985/000543 WO1986002353A1 (en) | 1984-10-16 | 1985-10-16 | Dipeptide compounds having pharmaceutical activity and compositions containing them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861383A0 FI861383A0 (fi) | 1986-04-01 |
| FI861383A FI861383A (fi) | 1986-04-17 |
| FI84836B FI84836B (fi) | 1991-10-15 |
| FI84836C true FI84836C (fi) | 1992-01-27 |
Family
ID=11204532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861383A FI84836C (fi) | 1984-10-16 | 1986-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-metyl-tiazolidin-4-karbonyl) aminosyra. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761399A (fi) |
| EP (1) | EP0198898B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62500871A (fi) |
| AU (1) | AU582600B2 (fi) |
| CA (1) | CA1262550A (fi) |
| DK (1) | DK269186A (fi) |
| ES (1) | ES8701196A1 (fi) |
| FI (1) | FI84836C (fi) |
| IT (1) | IT1176983B (fi) |
| WO (1) | WO1986002353A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA857912B (fi) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196485B (it) * | 1986-07-14 | 1988-11-16 | Zambon Spa | Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica |
| DE3818850A1 (de) * | 1988-06-03 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren |
| WO1991002810A1 (en) * | 1989-08-09 | 1991-03-07 | The Children's Medical Center Corporation | Nmda oxidizing agents for protecting neurons from injury |
| US5238683A (en) * | 1989-11-24 | 1993-08-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Aerosol preparation of glutathione and a method for augmenting glutathione level in lungs |
| US5977073A (en) * | 1991-06-06 | 1999-11-02 | Life Sciences' Technologies, Inc. | Nutrient composition for treatment of immune disorders |
| AU661379B2 (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-20 | Transcend Therapeutics, Inc | Method of reducing or preventing toxicity associated with antiretroviral therapy |
| US5618823A (en) * | 1992-06-24 | 1997-04-08 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | Glutathione as chemoprotective agent |
| ES2052454B1 (es) * | 1992-12-31 | 1995-01-16 | Zambon S A | Dipeptidos y composiciones que los contienen con accion farmaceutica contra el envejecimiento. |
| RU2089179C1 (ru) * | 1995-12-14 | 1997-09-10 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Стимулятор эндогенной продукции цитокинов и гепопоэтических факторов и способ его использования |
| US6251857B1 (en) | 1995-12-14 | 2001-06-26 | Novelos Therapeutics, Inc. | Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof |
| US7504376B2 (en) | 1996-08-12 | 2009-03-17 | Natural Alternatives International | Methods and compositions for increasing the anaerobic working capacity in tissues |
| US5965596A (en) | 1997-08-12 | 1999-10-12 | Harris; Roger | Methods and compositions for increasing the anaerobic working capacity in tissue |
| WO1998054207A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Celltech Therapeutics Limited | Anti-inflammatory tyrosine derivatives |
| GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| DE69919334T2 (de) | 1998-02-26 | 2005-08-04 | Celltech Therapeutics Ltd., Slough | Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen |
| GB9805655D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
| GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9811969D0 (en) | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9821061D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9821222D0 (en) | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US20070142267A1 (en) * | 1998-11-23 | 2007-06-21 | Novelos Therapeutics, Inc. | Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells |
| GB9825652D0 (en) | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| RU2144374C1 (ru) | 1998-11-23 | 2000-01-20 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Способ получения композита окисленного глутатиона с cis-диаминодихлорплатиной и фармацевтических композиций на его основе, регулирующих метаболизм, пролиферацию, дифференцировку и механизмы апоптоза нормальных и трансформированных клеток |
| GB9826174D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6534513B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-03-18 | Celltech R&D Limited | Phenylalkanoic acid derivatives |
| GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
| AU2001248553A1 (en) | 2000-04-17 | 2001-10-30 | Celltech R And D Limited | Enamine derivatives as cell adhesion molecules |
| US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
| US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
| AU2001267753A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Celltech R And D Limited | Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists |
| JP2004505110A (ja) | 2000-08-02 | 2004-02-19 | セルテック アール アンド ディ リミテッド | ３位置換イソキノリン−１−イル誘導体 |
| WO2006101910A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Ischemix, Inc. | Peptide compounds and methods of using peptide compounds to treat conditions affecting the cardiac, pulmonary, and nervous systems |
| EP3081215B9 (en) | 2005-05-23 | 2020-08-19 | Natural Alternatives International, Inc. | Compositions and methods for the sustained release of beta-alanine |
| US20110064828A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Novelos Therapeutics, Incorporated | Treatment of metastatic tumors and other conditions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0048159A3 (en) * | 1980-09-17 | 1982-05-12 | University Of Miami | Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents |
| ATE20469T1 (de) * | 1980-10-23 | 1986-07-15 | Schering Corp | Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. |
| DE3332633A1 (de) * | 1983-09-09 | 1985-04-04 | Luitpold-Werk Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co, 8000 München | Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel |
-
1984
- 1984-10-16 IT IT23173/84A patent/IT1176983B/it active
-
1985
- 1985-10-15 ZA ZA857912A patent/ZA857912B/xx unknown
- 1985-10-15 ES ES548530A patent/ES8701196A1/es not_active Expired
- 1985-10-16 AU AU50165/85A patent/AU582600B2/en not_active Ceased
- 1985-10-16 US US06/874,179 patent/US4761399A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-16 WO PCT/EP1985/000543 patent/WO1986002353A1/en active IP Right Grant
- 1985-10-16 CA CA000493120A patent/CA1262550A/en not_active Expired
- 1985-10-16 EP EP85905404A patent/EP0198898B1/en not_active Expired
- 1985-10-16 JP JP60504955A patent/JPS62500871A/ja active Pending
-
1986
- 1986-04-01 FI FI861383A patent/FI84836C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-09 DK DK269186A patent/DK269186A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4761399A (en) | 1988-08-02 |
| AU582600B2 (en) | 1989-04-06 |
| FI84836B (fi) | 1991-10-15 |
| CA1262550A (en) | 1989-10-31 |
| FI861383A (fi) | 1986-04-17 |
| ES548530A0 (es) | 1986-11-16 |
| ES8701196A1 (es) | 1986-11-16 |
| FI861383A0 (fi) | 1986-04-01 |
| JPS62500871A (ja) | 1987-04-09 |
| IT8423173A0 (it) | 1984-10-16 |
| DK269186D0 (da) | 1986-06-09 |
| AU5016585A (en) | 1986-05-02 |
| EP0198898A1 (en) | 1986-10-29 |
| DK269186A (da) | 1986-06-09 |
| WO1986002353A1 (en) | 1986-04-24 |
| IT1176983B (it) | 1987-08-26 |
| EP0198898B1 (en) | 1988-08-24 |
| ZA857912B (en) | 1986-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-metyl-tiazolidin-4-karbonyl) aminosyra. | |
| FI68405B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider | |
| US4248883A (en) | 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| EP0073143A2 (en) | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides | |
| SK63194A3 (en) | Peptide derivatives | |
| WO1993002099A1 (en) | Acylmercaptoalkanoyldipeptides, methods of preparation and their therapeutic use | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| US4692437A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| WO1994007815A2 (en) | Small peptide anaphylatoxin receptor ligands | |
| HU183652B (en) | Process for preparing bicyclic compounds | |
| LU82316A1 (fr) | Mercaptoacyldipeptides a action anti-hypertensive | |
| US4719231A (en) | 3-[N-(mercaptoacyl)]amino-4-arylbutanoic acid derivatives and an analgesic agent comprising the same | |
| US4500467A (en) | Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs | |
| CA1322074C (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4- carboxylic acid | |
| CA1340006C (en) | Acylated cyanamide composition | |
| EP0755405B1 (en) | Phosphonyldipeptides useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| JPH01250344A (ja) | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| IE65539B1 (en) | Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same | |
| US4690937A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4698355A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4690939A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4690938A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| EP0137746A2 (en) | Nitrogen substituted angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| GB2114561A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| JPH01110695A (ja) | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ZAMBON S.P.A. |