FI84725C - PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 5-ELLER 6-BENZYLOXY SUBSTITUTES-4-METOXIMETHYL-3- (1,2,4-OXADIATZOL-5-YL) - CARBOLINE DERIVATIVES. - Google Patents
PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 5-ELLER 6-BENZYLOXY SUBSTITUTES-4-METOXIMETHYL-3- (1,2,4-OXADIATZOL-5-YL) - CARBOLINE DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84725C FI84725C FI891092A FI891092A FI84725C FI 84725 C FI84725 C FI 84725C FI 891092 A FI891092 A FI 891092A FI 891092 A FI891092 A FI 891092A FI 84725 C FI84725 C FI 84725C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- carboline
- substituted
- benzyloxy
- methoxymethyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
8472584725
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5- tai 6-bentsyyli-oksisubstituoitujen 4-metoksimetyyli-3-(1,2,4-oksadiatsol- 5- yyli)-β-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi (Jakamalla erotettu ph:sta 84 2499)Process for the preparation of pharmacologically active 5- or 6-benzyloxy-substituted 4-methoxymethyl-3- (1,2,4-oxadiazol-5-yl) -β-carboline derivatives (Separated from pH 84,2499)
Keksintö koskee menetelmiä uusien, 5- tai 6-bentsyylioksi-substituoitujen 4-metoksimetyyli-3-(1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliinien valmistamiseksi, joiden kaava on CH, o A 1 R -o ch2The invention relates to processes for the preparation of novel 5- or 6-benzyloxy-substituted 4-methoxymethyl-3- (1,2,4-oxadiazol-5-yl) -β-carbolines of the formula CH, o A 1 R -o ch2
HB
jossa R' tarkoittaa Cj__3-alkyyliä, ja RA tarkoittaa 5- tai 6- aseman aralkyylitähdettä - \ —A R" ' jossa X tarkoittaa C1_2-alkyyliä, jolloin alkyylitähde on . . haarautumaton tai haarautunut, ja jossa R"' tarkoittaa fluo- ; ria, klooria, bromia tai jodia, Cj__ 3-alkyyliä, 3-alkoksia, ‘ trifluorimetyyliä tai nitroa, jossa substituentti R"1 aryy- litähteessä voi esiintyä kerran tai kaksi kertaa, ollen sa-manlainen tai erilainen.wherein R 'is C 1-3 alkyl, and RA is a 5- or 6-position aralkyl residue - -A R "' wherein X is C 1-2 alkyl, wherein the alkyl residue is unbranched or branched, and wherein R" 'means fluoro; chlorine, bromine or iodine, C 1-3 alkyl, 3-alkoxy, 'trifluoromethyl or nitro, in which the substituent R "1 in the aryl residue may be present once or twice, being the same or different.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetut yhdisteet omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat ____: erityisesti keskushermostoon ja ovat siten sopivia psykofar- maseuttisina aineina.The compounds prepared by the methods of the invention have valuable pharmacological properties. They act ____: in particular on the central nervous system and are therefore suitable as psychopharmaceuticals.
Sanonnalla "alkyyli" tarkoitetaan sekä haarautumattomia että haarautuneita alkyyliryhmiä. Esimerkiksi kysymykseen voi tul-la metyyli, etyyli, propyyli tai iso-propyyli.The term "alkyl" refers to both straight and branched chain alkyl groups. Examples which may be mentioned are methyl, ethyl, propyl or iso-propyl.
2 847252,84725
On tunnettua, että selkärankaisilla tietyissä kohdissa keskushermostoa on suuri spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitoutumiseksi (Squires, R.F. ja Braest-rup, C., Nature, (Lontoo) 266 (1977), s. 734). Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreiksl.It is known that vertebrates at certain sites in the central nervous system have a high specific affinity for the binding of 1,4- and 1,5-benzodiazepines (Squires, R.F. and Braest-rup, C., Nature, (London) 266 (1977), p. 734). These sites are called benzodiazepine receptor sites.
On yllättäen havaittu, että vaikka tämän keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettujen substituoitujen β-karbolii-nien rakenne eroaa suuresti bentsodiatsepiineista, on näillä β-karboliineilla voimakas affiniteetti ja spesifisyys sitoutua bentsodiatsepiinireseptoreihin, koska ne syrjäyttävät radioaktiivisesti. merkityn f ] unitratsepami n näistä bentsodiatsepiini reseptoreista .It has surprisingly been found that although the structure of the substituted β-carbolines prepared by the methods of this invention differs greatly from that of benzodiazepines, these β-carbolines have a strong affinity and specificity for binding to benzodiazepine receptors due to radioactive displacement. labeled f] unitrazepam's of these benzodiazepine receptors.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettujen yhdisteiden syrjäyttämisaktiivisuus on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa IC50 ja ED50-arvojen muodossa.The displacement activity of the compounds prepared by the methods of the invention is shown in the table below in the form of IC50 and ED50 values.
ICgo-arvo on konsentraatio, jossa tapahtuu 3H-flunitratsepa-min (1,0 nM, 0°C) spesifisen sitoutumisen 50-prosenttinen syrjäyttäminen, joissa kokonaistilavuus on 0,55 ml aivomem-braanisuspensiota, esim. rotan aivomembraanista valmistettua.The IC 50 value is the concentration at which 50% displacement of the specific binding of 3 H-flunitrazepam (1.0 nM, 0 ° C) occurs, with a total volume of 0.55 ml of a brain membrane suspension, e.g., prepared from rat brain membrane.
Syrjäyttämisaktiivisuus määritetään in-vitro kokeessa seu-" raavalla tavalla: 0,5 ml käsittelemätöntä rotan aivosuspen- ' siota 25 mMtssa KH2P04, pH = 7,1 (5-10 mg kudosta/näyte) inkuboidaan 40-60 minuuttia 0 °C:ssa yhdessä 3H-diatsepamin (spesifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mmooli, l,9nM) tai 3H-flu-nitratsepamin (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmooli, 1,0 nM) :: : kanssa. Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan lasikuitu- suodattimen läpi, suodatusjäännös pestään kaksi kertaa kyl-: mällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuike- laskimessa.Displacement activity is determined in an in vitro assay as follows: 0.5 ml of untreated rat brain suspension in 25 mM KH 2 PO 4, pH 7.1 (5-10 mg tissue / sample) is incubated for 40-60 minutes at 0 ° C together with 3H-diazepam (specific activity 14.4 Ci / mmol, 1.9 nM) or 3H-fluoronitrazepam (specific activity 87 Ci / mmol, 1.0 nM) :: After incubation, the suspension is filtered through a glass fiber filter. , the filter cake is washed twice with cold buffer solution and the radioactivity is measured in a scintillation counter.
Koe uusitaan siten, että ennen radioaktiivisesti merkityn : bentsodiatsepiinin lisäystä lisätään tietty määrä tai yli- määrin yhdistettä, jonka syrjäyttämisaktiivisuus halutaan määrittää. Saatujen mittaustulosten perusteella voidaan las kea IC50-arvo.The experiment is repeated by adding a certain amount or excess of the compound whose displacement activity is to be determined before the addition of the radiolabeled benzodiazepine. Based on the measurement results obtained, the IC50 value can be calculated.
3 84725 ED5Q-arvo ilmoittaa testattavan yhdisteen sen annoksen, jossa flunitratsepamin spesifinen sitoutuminen bentsodiatsepii-nireseptoreihin elävissä aivoissa vähenee 50-prosenttiin kontrolliarvosta.3,84725 The ED50 value indicates the dose of test compound at which the specific binding of flunitrazepam to benzodiazepine receptors in the living brain decreases to 50% of the control value.
In-vivo koe suoritetaan seuraavalla tavalla:The in vivo test is performed as follows:
Hiiriryhmät injektoidaan testattavan aineen erilaisilla annoksilla ja tavallisesti subkutaanisesti. 15 minuutta myöhemmin hiirille annetaan intravenöösisti 3H-flunitratsepa-mia. Tästä 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan, niiden etu-aivomembraanit poistetaan ja radioaktiivisuus etuaivomem-braaneissa mitataan tuikelaskimessa. ED^Q-arvo määritetään annos/responssikäyrien avulla.Groups of mice are injected with different doses of test substance and usually subcutaneously. Fifteen minutes later, mice are given intravenous 3H-flunitrazepam. After 20 minutes, the mice are sacrificed, their forebrain membranes are removed, and the radioactivity in the forebrain membranes is measured in a scintillation counter. The ED ^ Q value is determined from dose / response curves.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetut yhdisteet omaavat farmakologisissa kokeissa tuskaa lievittävän, aggressiota lievittävän ja kouristuksia estävän aktiivisuuden.The compounds prepared by the methods of the invention have analgesic, anti-aggression and anticonvulsant activity in pharmacological experiments.
. . Lisäksi keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetuilla yh- - ’· disteillä on kouristuksia laukaisevia, vastaavasti kouris- ' tuksia estävä vaikutus testissä, jossa kohtauksen laukaisee ääni. 18-21 päivää vanhoille uroshiirille, joiden paino on 8-12 g (DBA/2-hiiri) annetaan 30 minuuttia ennen testiä tut-γ : kittavan aineen intraperitoneaalinen ruiske ultraääni-mikro- :Y: suspension muodossa, valmistettuna vesi/"Cremofor EL"-seok- seen (95:5). Tämän jälkeen eläimiin kohdistetaan äänieriste-tyssä puulatikossa 14 kHz:n ja 111 db:n sinusääni.. . In addition, the compounds prepared by the methods of the invention have an anticonvulsant or anticonvulsant effect in a test in which the seizure is triggered by sound. 18-21 day old male mice weighing 8-12 g (DBA / 2 mouse) are given an intraperitoneal injection of the test substance in the form of an ultrasonic micro-: Y: suspension prepared with water / Cremofor EL 30 minutes before the test. "(95: 5). The animals are then exposed to a sine sound of 14 kHz and 111 db in a soundproof wooden bar.
Ääni kytketään heti kun eläimet on laitettu laatikkoon. Ny-kivien kouristusten esiintyminen rekisteröidään 30 sekunnin välein. Taulukossa annetut ED50 -arvot ovat annoksia, joissa 4 84725 hiirillä ei esiinny kouristuksia 111 dB:ssä (80%:illa hiiriä on kouristuksia lii dB:ssä).The sound is switched on as soon as the animals are placed in the box. The occurrence of convulsions of Ny stones is recorded every 30 seconds. The ED50 values given in the table are doses at which 4,84725 mice do not have seizures at 111 dB (80% of mice have seizures at too much dB).
TaulukkoTable
CH OOh /0--NCH OOh / 0 - N
—etyyliethyl
HB
ra IC50 ng/ml ED50 mg/ml ED50 mg/kgra IC50 ng / ml ED50 mg / ml ED50 mg / kg
_in vitro in vivo_111 dB_in vitro in vivo_111 dB
FI-73 427 5-bentsyylioksi___9,3 >90_~~ 5-(4-Cl-bentsyylioksi) 2,9 1,6 0,015 5-(3-CH30-bentsyylioksi) 0,9 1,2 5-(2-F-bentsyylioksi) 1,6 2,2 5- (2,6-diklooribentsyy- lioksi) 2,6 9 6- ( 3-Cl-bentsyylioksi)_2,9_12_ 5- bentsyylioksi-4-metoksi-metyyli-O-karboliini-3- : karboksyylihappoetyyli- esteri (FI 74961)_2_4_0,5 6- bentsyylioksi-4-metoksi-metyyli-p-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri (FI 74961 )__4_5,6_EN-73 427 5-Benzyloxy ___ 9.3> 90_ ~~ 5- (4-Cl-benzyloxy) 2.9 1.6 0.015 5- (3-CH 3 O-benzyloxy) 0.9 1.2 5- (2-F -benzyloxy) 1,6 2,2 5- (2,6-dichlorobenzyloxy) 2,6,9 6- (3-Cl-benzyloxy) -2,9_12_ 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-O-carboline- 3-: Carboxylic acid ethyl ester (FI 74961) _2_4_0.5 6-Benzyloxy-4-methoxy-methyl-p-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester (FI 74961) __ 4_5.6_
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetut yhdisteet ovat biologisen aktiivisuutensa perusteella sopivia psykofarma-seuttisiksi aineiksi ihmisille. Niitä voidaan käyttää val-‘ niistettäessä psykofarmaseuttisia valmisteita, joita annoste- taan esim. oraalisesti tai parenteraalisesti.The compounds prepared by the methods of the invention are suitable as psychopharmaceuticals for humans based on their biological activity. They can be used in the preparation of psychopharmaceuticals which are administered, for example, orally or parenterally.
Sopivia valmistusapuaineita ovat fysiologisesti hyväksyttä vät orgaaniset ja epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka ovat inerttejä kyseessä oleviin yhdisteisiin nähden.Suitable excipients are physiologically acceptable organic and inorganic carriers which are inert to the compounds in question.
5 847255,84725
Esimerkkejä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykoli, polyhydroksiety-loitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, magnesium-stearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomonoglyseridit ja rasvahappodiglyseridit, pentaerytritolirasvahappoesterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.Examples of such carriers are water, saline solutions, alcohols, polyethylene glycol, polyhydroxyethylated castor oil, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, silicic acid, fatty acid monoglycerides and fatty acid polyglycyl esters of glycerol ester, pentaerythritol ester, pentaerythritol
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja/tai sekoittaa apuaineiden, kuten voiteluaineiden, säilöntäaineiden, stabiloivien aineiden, kosteuttavien aineiden, emulgoivien aineiden, puskureiden ja väriaineiden kanssa.The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or mixed with excipients such as lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifying agents, buffers and coloring agents.
Parenteraaliseen annostukseen erityisen sopivia ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot, erikoisesti aktiiviaineen vesipitoiset liuokset polyhydroksietoksyloidussa risiiniöl-j yssä.Particularly suitable for parenteral administration are injectable solutions or suspensions, especially aqueous solutions of the active ingredient in polyhydroxyethoxylated castor oil.
Oraaliseen annostukseen erityisen sopivia ovat tabletit, rakeet tai kapselit, jotka sisältävät talkkia ja/tai hiilihyd-raattikantaja-ainetta tai -sideainetta, kuten esim. laktoo-- ; siä, maissi- tai perutatärkkelystä. Annostus voi tapahtua myös nestemäisessä muodossa, esim. mehuna, johon mahdolli-sesti lisätään makeutusainetta .Particularly suitable for oral administration are tablets, granules or capsules containing talc and / or a carbohydrate carrier or binder, such as, for example, lactose; maize or potato starch. Dosage can also take place in liquid form, e.g. as juice, to which a sweetener may be added.
Keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettuja yhdisteitä ; annetaan yksikköannoksina, jotka ovat 0,05 - 10 mg aktiivi- ainetta fysisologisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa.Compounds prepared by the methods of the invention; are administered in unit doses of 0.05 to 10 mg of active ingredient in a physiologically acceptable carrier.
... Yhdisteitä käytetään yksikköannoksina 0,1 - 300 mg/päivä, mieluimmin 1-30 mg/päivä.... The compounds are used in unit doses of 0.1 to 300 mg / day, preferably 1 to 30 mg / day.
: : Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä siten, että yleisen kaavan (III) mukainen substituoitu 3-karboliini-3-karboksyylihappo 6 84725 CM -, f ^ Λ 0:: The compounds of the general formula (I) are prepared by methods known per se so that the substituted 3-carboline-3-carboxylic acid of the general formula (III) 6 84725 CM -, f ^ Λ 0
R -OR -O
Ϊ0Χ3§Γ- un,Ϊ0Χ3§Γ- un,
HB
jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R'-C(=NOH)NH2 mukaisen amidioksiimin kanssa, jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.wherein R 'is as defined above is reacted with an amidioxime of the general formula R'-C (= NOH) NH 2, wherein R' is as defined above.
Yhdisteiden valmistamiseksi kondensoidaan kaavan (III) mukainen vapaa 0-karboliini-3-karboksyylihappo reaktioseoksen palautuslämpötilassa kaavan R'-C(=NOH)NH2 mukaisen amidioksiimin kanssa liuottimessa, joka kiehuu yli 100 °C:n lämpötilassa ja joka on inertti reagensseihin nähden. Sopivia liuottimia kondensaatioreaktioon ovat esim. tolueeni ja di-metyyliformamidi.To prepare the compounds, the free O-carboline-3-carboxylic acid of formula (III) is condensed at the reflux temperature of the reaction mixture with an amidioxime of formula R'-C (= NOH) NH 2 in a solvent boiling above 100 ° C and inert to the reagents. Suitable solvents for the condensation reaction include, for example, toluene and dimethylformamide.
On tarkoituksenmukaista että kaavan (III) mukainen, vapaa p-karboliini-3-karboksyylihappo aktivoidaan sopivalla tavalla ennen kondensaatioreaktiota. On mahdollista muuttaa happo seka-anhydridiksi, aktivoiduksi esteriksi tai kloridiksi. Aktivointi imidatsoli/tionyylikloridilla on osoittautunut " tarkoituksenmukaiseksi suorittaa aproottisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformami-dissa tai N-metyylipyrrolidonissa , lämpötiloissa jotka ovat 0-50 °C, mieluimmin huoneen lämpötilassa.It is expedient for the free p-carboline-3-carboxylic acid of formula (III) to be activated in a suitable manner before the condensation reaction. It is possible to convert the acid to a mixed anhydride, an activated ester or a chloride. Activation with imidazole / thionyl chloride has proven to be "convenient in an aprotic solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone at temperatures of 0-50 ° C, preferably at room temperature.
Seuraava esimerkki havainnollistaa keksinnön mukaista menetelmää:The following example illustrates the method according to the invention:
Esimerkki: 1,36 g imidatsolia 15 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraa-nia saatettiin reagoimaan 0,36 ml:n kanssa tionyylikloridia 7 84725 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Hämmennettiin 15 minuutia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen sakka suodatettiin pois. Suodos lisättiin suspensioon, jossa oli 2,55 g 5-(3-kloori-bentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-3-karboliini-3-karboksyyli-happoa 50 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia. Hämmennettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seokseen lisättiin 180 μΐ vettä ja tämän jälkeen 2,6 g propioniami-doksiimia, sen jälkeen tetrahydrofuraani tislattiin pois ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Liuotin tislattiin pois, jonka jälkeen uutettiin metyleeni-kloridi/kyllästetty natriumbikarbonaattiliuoksella, jonka jälkeen orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi natriumklori-diliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois tyhjössä. Reaktiotuote kiteytettiin uudestaan 2-propanolista. Saatiin 1,3 g 5-(3-klooribentsyylioksi)-3-(5'-(3'-etyyli-(1,2,4-oksadiatsol))-yy1i)-4-metoksimetyyli-β-karboliinia, jonka sulamispiste on 182-187 “C.Example: 1.36 g of imidazole in 15 ml of absolute tetrahydrofuran were reacted with 0.36 ml of thionyl chloride 7 84725 in 5 ml of tetrahydrofuran. After stirring for 15 minutes at room temperature, the precipitate was filtered off. The filtrate was added to a suspension of 2.55 g of 5- (3-chlorobenzyloxy) -4-methoxymethyl-3-carboline-3-carboxylic acid in 50 ml of absolute dimethylformamide. After stirring for 1 hour at room temperature, 180 μΐ of water was added to the mixture, followed by 2.6 g of propioniamidoxime, then tetrahydrofuran was distilled off, and the reaction mixture was heated under reflux for 3 hours. The solvent was distilled off, followed by extraction with methylene chloride / saturated sodium bicarbonate solution, washing the organic phase to neutral with sodium chloride solution, drying over magnesium sulfate, and distilling off the solvent in vacuo. The reaction product was recrystallized from 2-propanol. 1.3 g of 5- (3-chlorobenzyloxy) -3- (5 '- (3'-ethyl- (1,2,4-oxadiazol)) - yl) -4-methoxymethyl-β-carboline with a melting point of 182-187 “C.
Lähtöaineena käytettyjä 5-(3-klooribentsyylioksi)-4-metoksi-metyyli-p-karboliini-3-karboksyylihappoa saatiin muuttamalla tarkoituksenmukainen etyyliesteri.The starting 5- (3-chlorobenzyloxy) -4-methoxymethyl-p-carboline-3-carboxylic acid was obtained by modifying the appropriate ethyl ester.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: - 5-(1-fenyyli-etoksi) — 3-(5’ — (3* —etyy1i —(1,2,4-oksadiatsol))- yyli)-4-metoksimetyyli-3-karboliini, sulamispiste 191-198 °C, 5 -[ 1-( 3-kloorifenyyli )-etoksi]-3-( 5 ' - ( 3 ’ -etyyli -(1,2,4-oksa-diatsol))-yy1i)-4-metoks imetyy1i-3-karboliini, sulamispiste ... 179-181 °C, ____- 6-(3-klooribentsyylioksi)-3-(5'-(3'—etyyli—(1,2,4-oksadiatsol ))-yyli)-4-metoksimetyyli-p-karboliini, sulamispiste 198-**' ‘ 202 °C, ja : 6-[1-(3-kloorifenyyli)-etoksi]-3-(5’-(31-etyyli-(1,2,4-oksa- diatsol))-yyli)-4-metoksimetyyli-3-karboliini, sulamispiste "Ϊ; 153-157 °C.In a similar manner the following compounds were prepared: - 5- (1-phenylethoxy) -3- (5 '- (3' - ethyl - (1,2,4-oxadiazol)) yl) -4-methoxymethyl-3-carboline , melting point 191-198 ° C, 5- [1- (3-chlorophenyl) ethoxy] -3- (5 '- (3'-ethyl- (1,2,4-oxadiazole)) - yl) - 4-methoxymethyl-3-carboline, m.p. 179-181 ° C, ____-6- (3-chlorobenzyloxy) -3- (5 '- (3'-ethyl- (1,2,4-oxadiazole)) ) -yl) -4-methoxymethyl-p-carboline, m.p. 198 DEG-20 DEG C., and: 6- [1- (3-chlorophenyl) ethoxy] -3- (5 '- (31-ethyl - (1,2,4-oxadiazol)) - yl) -4-methoxymethyl-3-carboline, m.p. 153-157 ° C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833322895 DE3322895A1 (en) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | NEW SS CARBOLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT (S) |
DE3322895 | 1983-06-23 | ||
FI842499A FI79109C (en) | 1983-06-23 | 1984-06-20 | Process for the preparation of novel, 5-position substituted -car bolin-3-carboxylic acid derivatives with valuable pharmacological properties. |
FI842499 | 1984-06-20 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI891092A FI891092A (en) | 1989-03-08 |
FI891092A0 FI891092A0 (en) | 1989-03-08 |
FI84725B FI84725B (en) | 1991-09-30 |
FI84725C true FI84725C (en) | 1992-01-10 |
Family
ID=25811755
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI891092A FI84725C (en) | 1983-06-23 | 1989-03-08 | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 5-ELLER 6-BENZYLOXY SUBSTITUTES-4-METOXIMETHYL-3- (1,2,4-OXADIATZOL-5-YL) - CARBOLINE DERIVATIVES. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI84725C (en) |
-
1989
- 1989-03-08 FI FI891092A patent/FI84725C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI891092A (en) | 1989-03-08 |
FI891092A0 (en) | 1989-03-08 |
FI84725B (en) | 1991-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5037844A (en) | Substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
HRP950505A2 (en) | Cycloalkano-indole- and -azaindole derivatives | |
PT97254B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED AZOLES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
FI85474B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA -KARBOLIN-3-OXADIAZOLYLDERIVAT. | |
US6177569B1 (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands | |
EP0446141B1 (en) | Imidazo[1,2-c]quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6267083A (en) | Antipsychotic gamma-carboline | |
FI91407B (en) | Process for Preparing Therapeutically Useful 5-Substituted / 4,5-cimidazopyridine Derivatives | |
JPS61227582A (en) | Novel pyridazinone compounds | |
JPS62167779A (en) | Novel 3-oxadiazole- and 3-carboxylic acid-beta-carboline derivative, manufacture and antianxiety and antispasmodic drug | |
EP0130140B1 (en) | Beta-carbolines, process for their preparation and their use as medicaments | |
US4962200A (en) | Nitrogen-containing compound | |
EP0130141B1 (en) | Beta-carbolines, process for their preparation and their use as medicaments | |
JP2013507329A (en) | Tricyclic and tetracyclic compounds that act on the vascular and central nervous systems | |
DD255344A5 (en) | HETEROARYL-OXY-BETA-CARBOLINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
FI84725C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 5-ELLER 6-BENZYLOXY SUBSTITUTES-4-METOXIMETHYL-3- (1,2,4-OXADIATZOL-5-YL) - CARBOLINE DERIVATIVES. | |
JPH05504360A (en) | Oxo-tetrahydropyridazinyl-pyrazolo[4,3-B]-1,4-benzoxazine | |
FI92931C (en) | Process for the preparation of novel therapeutically active 4-oxo-5-tert.butyl-imidazo / 1,5-α / quinoxalines | |
JPH0254838B2 (en) | ||
US5342841A (en) | Xanthine derivatives | |
US5258385A (en) | β-Carboline-derived compounds, lamchart benzodiazepine-receptor ligands, having an inverse agonist and antagonist effect on benzodiazepines, and drugs containing them | |
SU1685264A3 (en) | Method for preparation of pyrrol derivatives | |
JP2023543950A (en) | Cyclic isothiourea derivatives as CXCR4 modulators | |
RU2057754C1 (en) | Heterocyclic compounds or their acid-additive salts | |
IL281956B1 (en) | 2,6-DIMETHYL-N-((PYRIDlN-4-YL)METHYL)IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZIN-8-AMINE AND 2,5-DIMETHYL-N- [(PYRIDlN-4-YL)METHYL]PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDlN-7-AMINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRAL INFECTIONS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |