FI84717B - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3-oxatianderivat. - Google Patents

Description

1 84717

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,3-oksatiaa-nijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien 1,3-oksatiaani-5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

-Y- (CHiVZ

ill h/ °*Y*) (i> 10 HO'^ jossa m on 2 tai 3, Y on cis-vinyleeni ja Z on karboksi tai kaavan -C0»NH*S02*CH3 mukainen ryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 15 Näillä yhdisteillä on estovaikutusta yhtä tai useampaa tromboksaani A2:n (tässä yhteydessä myöhemmin nimitetty "TXA2" :ksi) vaikutusta kohtaan ja arvoa terapeuttisina aineina .

On tunnettua, että TXA2 on tehokas verihiutaleiden 20 yhteenliittäjä sekä voimakas verisuonten supistaja. TXA2 on myös keuhkoputken ja henkitorven pehmeän lihaksen tehokas supistaja. TXA2 saattaa siitä syystä kytkeytyä moniin eri- ^ laisiin sairaustiloihin, kuten esimerkiksi sydänsairauk-/ siin, joihin liittyy paikallinen verensaannin vajavuus, 25 kuten esimerkiksi sydäninfarktiin, angina pectorikseen, aivoverisuonisairauteen, kuten esimerkiksi ohimenevään aivojen verenkiertohäiriöön, migreeniin ja halvaukseen, perifeeriseen verisuonistosairauteen, kuten esimerkiksi valtimon haurauskovetustautiin, hiussuonten sairauteen, 30 verenpainetautiin sekä veren hyytymisen vajaukseen, joka johtuu lipidiepätasapainosta, sekä keuhkosairauteen, kuten keuhkoveritulppaan, bronkiaaliastmaan, keuhkoputkentulehdukseen, keuhkokuumeeseen, hengenahdistukseen ja keuhkolaajentumaan. Niinpä yhdisteillä, joilla on esto-35 vaikutusta TXA2:n vaikutuksia kohtaan, voidaan odottaa olevan terapeuttista arvoa estettäessä tai hoidettaessa yhtä tai useampaa yllä mainituista sairauksista tai jotain muu ta sairaustilaa, jossa on toivottavaa estää TXA2:n vaiku tukset .

84 71 7 EP-patenttihakemusjulkaisun 94239 perusteella on 5 tunnettua, että tietyillä 4-fenyyli-l,3-dioksan-5-yyli-karboksyylihapoilla on TXA2-antagonistivaikutuksia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia (hiiliatomit oksatiaanirenkaan asemissa 4 ja 5), ja se voi esiintyä ja se voidaan eristää 10 raseemisina ja optisesti aktiivisina muotoina. Lisäksi, kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä eri stereoiso-meerisinä muotoina (E ja Z) vinyleeniryhmän Y suhteen. Keksintö käsittää edellä määriteltyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden (Y on cis-vinyleeni) valmistuksen minä tahansa 15 raseemisena tai optisesti aktiivisena muotona (tai niiden seoksena), joka pystyy estämään yhden tai useampia TXA2:n vaikutuksia. Yksityisten optisten isomeerien valmistustapa on hyvin tunnettu (esimerkiksi syntetisoimalla optisesti aktiivisia lähtömateriaaleja tai erottamalla raseemisesta 20 muodosta, samoin yksityisen Z-stereoisomeerien valmistustapa (esimerkiksi niiden seoksen kromatografisen erottamisen avulla). On myös hyvin tunnettua, kuinka määritetään TXA2-antagonistiominaisuudet käyttämällä jäljempänä kuvattuja standardikokeita.

25 Vaikka määrätty suhteellinen konfiguraatio on esi tetty kaavoissa, on ymmärrettävä, että tämä ei ole välttämättä absoluuttinen konfiguraatio.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden tietyt farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat esimerkiksi alkalimetallia 30 maa-alkalimetallisuolat, kuten esimerkiksi litium-, nat rium-, kalium-, magnesium- ja kalsiumsuolat, aluminium- ja ammoniumsuolat sekä suolat orgaanisten amiinien ja kva-ternaaristen emästen kanssa, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttäviä kationeja, kuten esimerkiksi metyy-35 liamiinin, dimetyyliamiinin, trimetyyliamiinin, etyleeni- 3 84717 diamiinin, piperidiinin, morfoliinin, pyrrolidiinin, pi-peratsiinin, etanoliamiinin, trietanoliamiinin, N-metyy-liglukamiinin, tetrametyyliammoniumhydroksidin ja bentsyy-litrimetyyliammoniumhydroksidin kanssa muodostetut suolat.

5 Tyypillisiä keksinnön mukaisesti valmistettuja yh disteitä kuvataan jäljempänä esitetyissä esimerkeissä. Näistä, esimerkissä 1 kuvattu karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on erityisen mielenkiintoinen.

10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan orgaani sen kemian tavanomaisin menetelmin, jotka ovat tunnettuja rakenteellisesti analogisten yhdisteiden valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti näitä yhdisteitä valmistetaan siten, että fenolijohdannaisesta, 15 ch2 ·γ. z1 h3c h3c^Ö (II) 20 jossa R4 on sopiva suojaryhmä ja Z' on karboksi, alkoksi-karbonyyli, fenoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai ryhmä - C0*NH*S02*CH3, poistetaan suojaryhmä R4, ja mikäli Z ' on alkoksikarbonyyliryhmä, tämä hydrolysoidaan vapaaksi . 25 karboksiryhmäksi; ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen vapaa happo farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi saattamalla se reagoimaan sopivan emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin.

Esimerkkejä sopivista suojaryhmistä R4 ovat (1-6C)-30 alkyyli (kuten esimerkiksi metyyli tai etyyli), asyyli (kuten esimerkiksi asetyyli, bentsoyyli, metaanisulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli), allyyli, tetrahydropyran-2-yy-li ja trimetyylisilyyli.

Olosuhteet, joita käytetään suojaryhmän R4 poistami-35 seen, riippuvat suojaryhmästä R4. Kun R4 on esimerkiksi 4 84717 metyyli tai etyyli, suojauksen poistaminen voidaan suorittaa kuumentamalla tioetoksidin kanssa sopivassa liuotti-messa (kuten N,N-dimetyyliformamidissa tai 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonissa) lämpötila-alueel-5 la, joka on 50 - 160 °C. Vaihtoehtoisesti etyyli- tai me-tyylisuojaryhmä voidaan poistaa reaktiolla litiumdifenyy-lifosfidin kanssa reaktion avulla sopivassa liuottimessa (kuten tetrahydrofuraanissa tai t-butyylimetyylieetteris-sä), lämpötila-alueella, joka on esimerkiksi 0-60 °C. Kun 10 suojaryhmä on asyyli, se voidaan poistaa esimerkiksi hyd-rolyysin avulla emäksen läsnäollessa (kuten natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa) sopivassa vettä sisältävässä liuottimessa (kuten esimerkiksi vettä sisältävässä (l-4C)alkanolissa), lämpötila-alueella, joka on esimerkik-15 si 0 - 60 °C. Kun suojaava ryhmä on allyyli tai tetrahyd-ropyran-2-yyli, se voidaan poistaa esimerkiksi käsittelemällä voimakkaalla hapolla, kuten trifluorietikkahapolla, ja kun se on trimetyylisilyyli, se voidaan poistaa esimerkiksi reaktiolla tetrabutyyliammoniumfluoridin tai nat-20 riumfluoridin kanssa tavanomaista menetelmää käyttäen.

Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on karboksi hydrolysoidaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa Z' on alkoksikarbonyyli. Sopiva alkoksikarbonyyli-ryhmä Z' on metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli.

25 Alkoksikarbonyyliryhmä hydrolysoidaan tavallisesti käyttämällä emäskatalyysiä, esimerkiksi käyttämällä alka-limetallihydroksidia (kuten esimerkiksi litium-, natrium-tai kaliumhydroksidia) sopivassa vettä sisältävässä liuottimessa, esimerkiksi (1 - 4C) alkanolissa (kuten esi-30 merkiksi metanolissa tai etanolissa) tai glykolissa (kuten esimerkiksi etyleeniglykolissa), lämpötila-alueella, joka on esimerkiksi 0 - 150 °C.

Ryhmän Z' hydrolysointiolosuhteet voivat olla samat kuin suojaryhmän R* poistamisessa käytetyt olosuhteet, kun 35 käytetään emäksistä reagenssia (1 - 6C)alkyyli- tai asyy- 5 84717 lisuojaryhmän R4 poistamiseksi.

Yllä esitetyissä menetelmissä välttämättömät lähtöaineet voidaan valmistaa orgaanisen kemian tavanomaisin menetelmin, jotka ovat hyvin tunnettuja rakenteellisesti 5 analogisten yhdisteiden valmistuksessa, esimerkiksi mene telmillä, joita on kuvattu EP-patenttihakemusjulkaisussa 94239, 142323 ja 177121, ja joita on valaistu esimerkein seuraavissa esimerkeissä. Kaavan II mukaisia suojattuja johdannaisia voidaan valmistaa esimerkiksi reaktiokaavios-10 sa I esitetyllä tavalla.

6 84717

Reaktiokaavio I (R^ Φ asyyli) H CH2-Y- (CH2)m-C02Me /sJY CH2 · Y · (CH2) m-C02Me HO TS° | H° hY^I (i) Ts-Cl 4 ^ r40 r4o

(ii) K-S-CO-CH3 DMSO

O H

H A Ξ /CH,-y- (CH,)m-C02Me

=/CH,-Y· (CH?)m-C02Me Z Z

1_I Γ »3C J

R liii) NaOWe_ r2 (iv) R1-CO-R2/p-TsOH 4 / R40 R ° \^(v) 0H°, H20 II, Z' = C02Me

"; CH2-Y· (CH2)m-C02H

: R vO

r40 H2N-S02-Me

(ix) ^\DCCI

«/CH7.Y-(CH2)m-co-NHS02Me S 1

R1 -J

Ts = p-tolueeni· S02 -·- Me = metyyli r2 ^ r4o . . Et = etyyli DCCI = disykloheksyyli- n, z· = c0NHS02Me karbodi-imidi 7 84717

Lisäksi kaavan II mukaisia suojattuja johdannaisia (erityisesti niitä, joissa R4 on asyyli) voidaan valmistaa siten, että aldehydi, jolla on kaava VI

5 S"^CH2 .eno λΟ (vi) 10 saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava IVa tai IVb R^CH· (CH2)m.C0® M* (IVa) 15 R3P=CH· (CH2)m*C0»N*S02CH3 M* (IVb) joissa R' on (1-6C)alkyyli tai aryyli (erityisesti fenyy- li) ja M* on kationi, esimerkiksi alkalimetallikationi, kuten esimerkiksi litium-, natrium- tai kaliumkationi.

20 Tällöin saadaan yleensä pääasiassa kaavan II mukai sia yhdisteitä, joissa kaksoissidoksen vieressä sijaitsevilla substituenteilla on keskinäinen cis-stereokemia, se on "Z"-isomeeri. Analogiset kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa on kaksoissidoshiilissä keskinäinen transstereoke-25 mia (se on "E"-isomeeri), joita yhdisteitä menetelmässä myös voi muodostua, voidaan kuitenkin erottaa suorittamalla alunperin muodostuneen cis- ja trans-isomeerien seoksen kiteyttäminen tai kromatografia.

Kyseessä oleva menetelmä voidaan suorittaa sopivas-30 sa liuottimessa tai laimennusaineessa, esimeriksi aromaattisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi bentseenissä, to-lueenissa tai klooribentseenissä, eetterissä, kuten esimerkiksi 1,2-dimetoksietaanissa, t-butyylimetyylieet-terissä, dibutyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, 35 dimetyylisulfoksidissa tai tetrametyleenisulfonissa, tai 8 84717 yhden tai useamman sellaisen liuottimen tai laimennus-aineen seoksessa. Menetelmä suoritetaan tavallisesti lämpötila-alueella, joka on esimerkiksi -80 °C - 40 °C, mutta se voidaan suorittaa sopivasti huoneenlämpötilassa tai 5 lähellä huoneenlämpötilaa, esimerkiksi 0-35 °C:n alueella. Suojauksen poistovaihe voidaan tällöin suorittaa sopivasti eristämättä kaavan II mukaisia suojattuja johdannaisia.

Kaavan IVa ja VIb mukaiset Wittig-reagenssit voi-10 daan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi käsittelemällä vastaavia fosfoniumhalogenideja voimakkaalla emäksellä, kuten esimerkiksi natriumhydridillä, litium-di-isopropyyliamidilla, kalium-t-butoksidilla tai butyyli-litimilla. Ne muodostetaan yleensä in situ juuri ennen 15 niiden kondensaatioreaktiota kaavan VI mukaisen aldehydin kanssa.

Kun halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola, se saadaan reaktiolla sopivan emäksen kanssa, joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin.

20 Kun halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto, jokin yllä mainituista menetelmistä voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa optisesti aktiivista lähtöainetta. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisen yhdisteen raseeminen muoto voidaan saattaa reagoimaan sopivan orgaa-25 nisen emäksen, esimerkiksi efedriinin, N,N,N-trimetyyli-(1-fenyylietyyli)ammoniumhydroksidin tai 1-fenyylietyyli-amiinin, optisesti aktiivisen muodon kanssa, mitä seuraa täten saatujen suolojen diastereoisomeerisen seoksen erottaminen esimerkiksi jakokiteiyttämällä sopivasta liuotti-30 mesta, kuten esimerkiksi (l-4C)alkanolista, minkä jälkeen kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto voidaan vapauttaa käsittelemällä suola hapolla käyttäen vettä sisältävää mineraalihappoa, kuten laimeaa suolahappoa.

35 Myös joillakin kaavan II mukaisilla suojatuilla 9 84717 johdannaisilla, erityisesti niillä, joissa R4 on metyyli, ja m on 2 tai 3, on hyödyllisiä TXA2:n antagonistin ominaisuuksia.

Kuten aiemmin on mainittu, kaavan I mukaiset yhdis-5 teet ovat TXA2:n yhden tai useamman vaikutuksen antagonisteja, esimerkiksi sen verihiutaleihin, verisuonistoon ja/-tai keuhkoihin kohdistuvien tiettyjen vaikutusten suhteen. Antagonismi voidaan osoittaa yhdellä tai useammalla seu-raavista standardikokeista: 10 (a) Kaniinin aortaleikkausmalli, jonka ovat esittä neet Piper ja Vane (Nature, 223 1969 s. 29-35) ja jossa käytetään agonistina juuri valmistettua TXA2:n näytettä, joka on valmistettu lisäämällä arakidonihappoa (25 pg) sitraatilla käsiteltyyn, verihiutaleita runsaasti sisältä-15 vään kaniinin plasmaan (250 μΐ) ja antamalla seoksen täysin aggregoitua yli 90 sekunnin kuluessa ennen käyttöä; vaihtoehtoisesti agonistina voidaan käyttää TXA2:a jäljittelevää ainetta, joka tunnetaan U46619:nä (R.L. Jones et ai. kuvanneet julkaisussa "Chemistry, Biochemistry and 20 Pharmacological Activity of Prostanoids", toimittaneet S. M. Roberts ja F. Scheinmann, Pergamon Press, 1979 s. 211) .

(b ) Verihiutaleiden yhteenliittymiskoe, joka perustuu Bornin kuvaamaan kokeseen (Nature, 194 (1962) s. 25 927-929) ja käsittää seuraavat vaiheet: (i) ihmisen runsaasti verihiutaleita sisältävän sitraatti-plasma aggregoidaan lisäämällä TXA2:a jäljittelevää ainetta U46619, niin että saadaan aikaan annosvaste-käyrä; (ii) laaditaan annos-vaste-käyrä U46619:llä stimuloidulle 30 verihiutaleiden yhteenliittymiselle koeyhdisteen lisään tyvien määrien läsnäollessa (yleensä alueella 10'5M-10loM); ja (iii) lasketaan KB-arvo, joka ilmaisee TXA2-antagonismin tehon koeyhdisteen useiden konsentraatioiden keskiarvolle, 35 U46619:n aiheuttaman aggregaatiolle lasketusta 50 %:n vas- 10 8471 7 tearvosta koeyhdisteen läsnä- ja poissaollessa.

(c) Keuhkoputken supistumiskoe, jossa mitataan Konzett-Rosslerin mukaisesti (Collierin ja Jamesin esittämä muunnos, Brit. J. Pharmacol., 30 (1967) s. 283-307) 5 nukutetulla marsulla, jolle annetaan laskimonsisäisesti TXA2:a jäljittelevää ainetta U46619, aikaansaadun keuhkoputken supistumisen estyminen koeyhdisteen avulla, ja koe käsittää seuraavat vaiheet: (i) laaditaan kumulatiivinen annos-vaste-käyrä U46619:llä 10 aikaansaadulle keuhkoputkien supistumiselle annettaessa laskimonsisäisesti vakio tilavuudet U46619:n lisääntyviä konsentraatioita (0,2-4 pg/kg) fysiologisessa keittosuola-liuoksessa, ja keuhkoputken supistuminen ilmoitetaan maksimiarvona teoreettisesti saatavan arvon maksimiarvona, 15 silloin kun koe-eläimelle ei anneta ilmaa; (ii ) laaditaan kumulatiivinen annos-vaste-käyrä U46619:llä indusoidulle keuhkoputken supistumiselle, joka mitataan 30 minuutin välein, 3 tunnin ajan suun kautta suoritetun koeyhdisteen antamisen jälkeen; ja 20 (iii) lasketaan koeyhdisteen annossuhde (se 'on U46619:n konsentraation suhde, joka tarvitaan aiheuttamaan 50 %:n suuruinen keuhkoputkien supistuma koeyhdisteen läsnä- sekä poissaollessa), joka ilmaisee TXA2:n estymisen tehokkuuden.

Verisuonistoon kohdistuvien TXA2:n vaikutusten esty-25 minen voidaan osoittaa seuraavasti:

Koiraspuoliset rotat (Alderley Park-kanta) nukutetaan natriumpentobarbitaalilla, ja verenpainetta seurataan yhteisestä päänvaltimosta. TXA2:a jäljittelevää ainetta U46619 annetaan laskimonsisäisesti kaulalaskimon kautta 5 30 pg/kg, 20-30 mm Hg:n (2604-3970 pascalin) suuruisen systolisen verenpaineen nousun aikaansaamiseksi. Menetelmä toistetaan kahdesti U46619:lle ilmenevän vasteen toistettavuuden toteamiseksi. Sitten koeyhdistettä annetaan joko laskimonsisäisesti (kaulalaskimon kautta) tai 35 suun kautta (kanyylin avulla suoraan vatsaan), ja koe- 11 8471 7 eläimille annetaan U46619:a viisi minuuttia koeyhdisteen annostelun jälkeen ja sitten peräkkäin joka kymmenes minuutti, kunnes U46619:n verenpainetta nostava vaikutus ei enää esty.

5 Lisäksi TXA2:n vaikutusten antagonismi in vivo voi daan osoittaa esimerkiksi määrittämällä koeyhdisteen vaikutukset verihiutaleiden yhteenliittymiseen, kun koeyhdis-tettä on annettu koe-eläimelle, kuten esimerkiksi kaniinille, rotalle, marsulle tai koiralle, käyttämällä määri-10 tyksessä standardimenetelmiä, jotka ovat samankaltaisia kuin edellä kohdassa (a) on kuvattu. Kuitenkin, kun tutkitaan koiran verihiutaleiden yhteenliittymistä, on tarpeellista käyttää ennalta määritettyä, vähinnäis konsentraa-tiota verihiutaleita yhteenliittävää adenosiinidifosfaat-15 tia (noin 0,4-1,2 x 10'6M) yhdessä TXA2:a jäljittelevän aineen, U46619:n kanssa.

Esimerkiksi esimerkissä 1 kuvatun yhdisteen pA2 on kokeessa (a) 7,42.

Yleensä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkit-20 täviä TXA2:n antagonistin ominaisuuksia yhdessä tai useammassa yllä mainitussa kokeessa, se on kokeessa (a) pA2 >6,0; kokeessa (b) KB <5 x 10'6; kokeessa (c) annossuhde >5 100 pg:llä/kg p.o. Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla merkittävää aktiivisuutta rotan verenpainetta 25 koskevassa kokeessa ja/tai yhdessä tai useammassa ex vivo verihiutalekokeessa, joihin yllä on viitattu. Mitään merkittäviä haitallisia vaikutuksia ei ole havaittu aktiivisilla annoksilla in vivo.

Kuten aikaisemmin on todettu, kaavan I mukaisia yh-30 disteitä voidaan käyttää lämminverisillä eläimillä estettäessä tai hoidettaessa sairauksia tai epäsuotuisia tiloja, joissa halutaan estää yksi tai useampia TXA2:n vaikutuksista. Tavallisesti kaavan I mukaista yhdistettä annetaan tätä tarkoitusta varten suun kautta, peräsuolen kaut-35 ta, laskimonsisäisesti, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti i2 8471 7 tai sisäänhengityksen avulla, niin että annos, joka on alueella 0,1-5 mg/kg kehon painoa, annetaan jopa neljä kertaa päivässä, vaihdellen annostelutiestä, tilan vakavuudesta sekä hoidettavan potilaan koostu ja iästä riip-5 puen.

Kaavan I mukaista yhdistettä käytetään tavallisesti farmaseuttisen koostumuksen muodossa, joka käsittää edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä (tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa), yhdessä farmaseuttises-10 ti hyväksyttävän laimennus- tai kantaja-aineen kanssa.

Tällainen koostumus voi olla erilaisissa annosmuodoissa, esimerkiksi tablettien, kapseleiden, liuosten tai suspensioiden muodossa, jotka ovat tarkoitetut suun kautta suoritettavaa annostelua varten; peräpuikon muodossa peräsuo-15 Ien kautta suoritettavaa annostelua varten; steriilin liuoksen tai suspension muodossa laskimonsisäistä tai lihakseen suoritettavaa annostelua varten; aerosolina tai sumutettavan liuoksena tai suspensiona sisäänhengityksen kautta suoritettavaa annostelua varten; sekä jauheen muo-20 dossa yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän inertin, kiinteän laimennusaineen (kuten esimerkiksi laktoosin) kanssa, sisäänpuhalluksen avulla suoritettavaa annostelua varten.

Farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa tava-25 nomaisin menetelmin käyttämällä farmaseuttisesti hyväksyt täviä laimennusaineita tai kantaja-aineita, jotka ovat farmasian alalla hyvin tunnettuja. Suun kautta suoritettavaan annosteluun käytettävät tabletit ja kapselit voidaan sopivasti päällystää suolessa hajoavalla päällysteel-30 lä, esimerkiksi päällysteellä, joka koostuu selluloosa- asetaattiftalaatista, jotta vähennetään kaavan I mukaisen aktiivisen aineen kosketusta mahahappojen kanssa.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää myös yhden tai useampia 35 aineita, joilla tiedetään olevan arvoa hoidettavissa sai- i3 84 71 7 raukeissa ja tiloissa; esimerkiksi tunnettu verihiutaleiden yhteenliittymisen estäjä, hypolipemiaa aiheuttava aine, verenpainetta alentava aine, β-adrenerginen salpaaja tai Verisuonien laajentaja saattavat myös olla läsnä täl-5 laisessa farmaseuttisessa koostumuksessa, jota käytetään sydän tai verisuonisairauden tai -tilan hoitamiseen. Samoin, esimerkiksi antihistamiinia, steroidia (kuten beklo-metasonidipropionaattia), natriumkromoglykaattia, fosfodi-esteraasin inhibiittoria tai S-adrenergista stimulanttia 10 voi olla mukana tällaisessa farmaseuttisessa koostumuksessa keuhkosairauden- tai tilan hoidossa käytettäväksi.

Terapeuttisen käytön lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös farmakologisina työväli-neninä koejärjestelmien kehittämisessä standardoinnissa 15 TXAz:n Vaikutusten arvioimiseksi laboratorioeläimissä, kuten kissoissa, marsuissa, koirissa, kaniineissa, apinoissa, rotissa ja hiirissä, osana uusille terapeuttisille aineille suoritettavaa tutkimusta. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös niiden TXA2:a estävien omi-20 naisuuksiensa vuoksi autettaessa pitämään yllä veren ja verisuonten elinkykyisyyttä lämminverisissä eläimissä (tai niiden osissa) keinotekoisen, kehon ulkopuolisen verenkierron aikana, esimerkiksi raajan tai elimen siirron aikana. Tähän tarkoitukseen käytettäessä kaavan I mukaista 25 yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa annetaan tavallisesti siten, että veressä saavutetaan vakio konsentraatio, joka on esimerkiksi alueella 0,1-30 mg litrassa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat yleensä huomatta-30 vasti kestävämpiä happoja vastaan kuin vertailukelpoiset 1,3-dioksaanijohdannaiset, joita on kuvattu EP-patentti-hakemusjulkaisussa 94239.

Keksintöä valaistaan seuraavassa esimerkein, joissa, jos toisin ei ole mainittu: 35 (i) haihdutukset suoritettiin pyöröhaihduttajalla tyhjös- 14 8471 7 sä, (ii) toimenpiteet suoritettiin huoneenlämpötilassa, se on 18-26 °C:n alueella, (iii) reaktioiden kulkua tarkkailtiin ohutkerroskromato-5 grafian (TLC) avulla, Merckin 0,25 mm:n vahvuisilla

Kieselgel 60F 254-levyillä (tuote 5715); flash-kromatogra-fia suoritettiin Merckin Kieselgelillä (tuote 9385), tarkkailu suoritettiin TLC:n avulla; nämä materiaalit saatiin E. Merckiltä (Darmstadt, Länsi-Saksa); 10 (iv) saannot esitetään ainoastaan valaisemaan keksintöä, eivätkä ne ole välttämättä suurimmat mahdolliset saatavissa olevat saannot; (v) NMR-spektrit määritettiin 200 tai 90 MHz:11a (viimeksi mainittu ilmaistaan tähdellä) CDCl3:ssa käyttämällä tet-15 rametyylisilaania (TMS) sisäisenä standardina, ja ilmaistaan kemiallisina siirtyminä (δ-arvoina) miljoonasosina TMS:n suhteen, käyttämällä seuraavia lyhenteitä päähuippu-jen merkitsemisessä: s singletti; m multipletti; t trip-letti; br leveä; d dupletti; ja 20 (vi) lopputuotteet eristettiin rasemaatteina ja ne karakterisoitiin NMR:n, mikroanalyysin, massaspektroskopian ja/tai muiden standardimenetelmien avulla.

Esimerkki 1

Etaanitiolia (0,85 ml) lisättiin sekoitettuun nat-25 riumhydridin suspensioon (555 mg, 50 % paino/paino dispersio öljyssä) kuivassa 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinonissa (DMPU) (10 ml) argonin alla. Seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan. Metyyli-5(Z)-7-(2,2-dime-tyyli-6-o-metoksifenyyli-l,3-oksatian-cis-5-yyli)hepte-30 noaatin (547 mg) liuos DPMU:ssa (6 ml) lisättiin, ja seosta kuumennettiin 130-140 °C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin sitten vettä (20 ml). Vesi-seos pestiin dikloorimetaanilla (20 ml). Vesikerros tehtiin happameksi, pH 4:ään, etikkahapolla, ja sitä uutet-35 tiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Uutteet kuivattiin is 84717 (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kro-matografian avulla, eluoiden etyyliasetaatti/heksaani/-etikkahapposeoksella (50:50:1 tilav./tilav.), jolloin saatiin 5(Z)-7-(6-o-hydroksifenyyli-2,2-dimetyyli-l,3-oksa-5 tian-cis-5-yyli)hepteenihappo, öljynä (505 mg); NMR: 1,5-1,85 (10H, m), 2,0-2,05 (2H, m), 2,25-2,3 (2H, m), 2,7- 2,75 (1H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,35-3,4 (1H, m), 5,15-5,4 (3H, m), 6,8-7,25 (4H, m), 7,4-8,4 (1H, br); m/e 351 (M*+H).

10 Lähtöaine saatiin seuraavasti: (i) Liuosta, joka sisälsi 5(Z)-7-(2,2-dimetyyli-4-o-metoksifenyyli-1,3-dioksan-cis-5-yyli)hepteenihappoa (10,0 g), vettä (33 ml) sekä 2M kloorivetyhappoa (0,5 ml) tetrahydrofuraanissa (267 ml), kuumennettiin samalla se- 15 koittaen 60-70 °C:ssa 2 tunnin ajan. Sitten liuotin haihdutettiin. Saatu jäännös laimennettiin eetterillä (350 ml). Seos pestiin vedellä (4 x 75 ml), sitten kyllästetyllä suolaliuoksella (3 x 75 ml), kuivattiin (MgS04) sekä haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin flash-kromatogra- 20 fian avulla eluoiden tolueeni/etyyliasetaatti/etikkahappo-seoksella (60:40:2 tilav./tilav.), jolloin saatiin 5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydroksimetyyli-9-o-metoksifenyyli-5-noneenihappo (yhdiste A) värittömänä öljynä, joka kiteytyi hitaasti kiinteäksi aineeksi (8,4 g), sp. 79-80 °C; 25 NMR (400 MHz): 1,66 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,08 (3H, m), 2,32 (3H, m), 3,82 (3H, s), 5,22 (1H, d J=4 Hz), 5,37 (2H, m), 6,88 (1H, d J=8 Hz), 6,98 (1H, t J=7 Hz), 7,25 (1H, m), 7,43 (1H, dd J=7, 2Hz).

(ii) Yhdisteen A (7,70 g) ja etyyliasetaatin (10 30 ml) liuosta eetterissä (25 ml) käsiteltiin 4 °C:ssa jääkylmällä diatsometaanin eetteriliuoksella, kunnes keltainen väri säilyi. Sitten liuosta käsiteltiin etikkahapolla (0,2 ml), ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin flash-kromatografiän avulla eluoiden 35 etyyliasetaatti/heksaani-seoksella (45:55 tilav./tilav.), i6 8 471 7 jolloin saatiin metyyli-5(Z)-erytro-9-hydroksi-8-hydroksi-metyyli-9-o-metoksifenyyli-5-nonenoaatti (yhdiste B) värittömänä öljynä (7,83 g); NMR (400 MHz): 1,74 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,05 (3H, m), 2,30 (3H, m), 2,47 (1H, br s), 5 3,13 (1H, d J=4 Hz), 3,66 (3H, s), 3,68 (2H, m), 3,84 (3H, s), 5,21 (1H, t J = 4 Hz), 5,37 (2H, m), 6,88 (1H, d J = 7

Hz), 6,99 (1H, t J=7 Hz), 7,2 (1H, m), 7,43 (1H, dd J=7, 2 Hz).

(iii) p-tolueenisulfonyylikloridin (5,27 g) liuos 10 dikloorimetaanissa (25 ml) lisättiin samalla sekoittaen 30 minuutin kuluessa yhdisteen B (7,68 g) liuokseen dikloorimetaanissa (50 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (3,84 ml) ja joka pidettiin 4 °C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan 4 °C:ssa ja sen jälkeen 64 tunnin ajan 15 ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen laimennettiin eetterillä (200 ml). Muodostunut seos pestiin tämän jälkeen peräkkäin vedellä (2 x 40 ml), 0,1 M kloorivetyhapolla (40 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (40 ml), 2 paino/-tilav.-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella (40 ml), 20 vedellä (2 x 40 ml) ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksessa (40 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännökseksi saatu öljy puhdistettiin flash-kro-matografian avulla eluoiden ensin 25-%:isella ja sitten 35-%:isella sekä lopuksi 50-%:isella (tilav./tilav.) etyy-25 liasetaatti/heksaani-seoksella, jolloin saatiin metyyli-5( Z )-erytro-9-hydroksi-9-o-metoksifenyyli-8-p-tolueenisul-fonyylioksimetyyli-5-nonenoaatti (yhdiste C) värittömänä öljynä (8,56 g); NMRX: 1,97 (9H, m), 2,40 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,95 (2H, m), 4,88 30 (1H, m), 5,23 (2H, m), 6,80 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,24 (2H, d J=8 Hz), 7,65 (2H, d J=8 Hz).

(iv) Kaliumtioasetaattia (6,85 g) lisättiin yhdisteen C (3,02 g) liuokseen, joka oli kuivassa dimetyylisul-foksidissa (40 ml). Seosta kuumennettiin argonin alla 35 60 °C:ssa 1,5 tunnin ajan. Sitten lisättiin kyllästettyä i7 84 71 7 suolaliuosta (100 ml), ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet (3 x 150 ml) kuivattiin (MgS04) sekä haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiän avulla, eluoitiin etyyliasetaatti/heksaani-seoksella (3:7 5 tilav./tilav. ), jolloin saatiin metyyli-5( Z)-erytro-8-ase-tyylimetyyli-9-hydroksi-9-o-metoksif enyyli-5-nonenoaatti (yhdiste D) keltaisena öljynä (215 g); NMRX: 1,5-2,4 (13H, m), 2,8-3,2 (2H, m), 3,65 (3,8 (3H, s), 4,9-5,0 (1H, m), 5,3-5,5 (2H, m), 6,8-7,4 (4H, m); 10 (v) natriummetoksidia (290 mg) lisättiin yhdisteen D (1,13 g) liuokseen, joka oli argonilla puhdistetussa, kuivassa metanolissa (45 ml) ja seosta sekoitettiin argonin alla yhden tunnin ajan. Sitten lisättiin kyllästettyä suolaliuosta (30 ml), ja vesiseosta uutettiin eetterillä 15 (3 x 100 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin.

Jäännös liuotettiin 2,2-dimetoksipropaaniin (10 ml). Sitten lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (5 mg). Seosta sekoitettiin 0,5 tunnin ajan argonin alla ja kuumennettiin sitten 60 °C:ssa yhden tunnin ajan. Jäähdytetty seos haih-20 dutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiän avulla eluoiden etyyliasetaatti/heksaani-seoksella (1:4 tilav./tilav.), jolloin saatiin metyyli-5(Z)-7-(6-o-metok-sifenyyli-2,2-dimetyylil, 3-oksatian-cis-5-yyli )heptenoaat-ti öljynä (549 mg); NMRX: 1,5-1,7 (5H, m), 1,75 (3H, s), 25 1,9-2,05 (4H, m), 2,2-2,25 (2H, t), 2,65-2,8 (2H, m), 3,35-3,45 (1H, m), : 3,65 (3H, s), 3,8 (3H, s), 5,1-5,3 (3H, m), 6,8-7,4 (4H, m).

Esimerkki 2 Käyttämällä samanlaista menetelmää, kuin on kuvattu 30 esimerkissä 1, mutta aloittamalla metyyli-4(Z)-6(6-o-me-toksifenyyli-2,2-dimetyyli-l,3-oksatian-cis-6-yyli)hekse-noaatista (E), saatiin 4(Z)-6-(4-o-hydroksifenyyli2,2-di-metyyli-1,3-oksatian-cis-5-yyli Jhekseenihappo värittömänä öljynä 64 %:n saannoin; NMR: 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 35 1,7-1,9 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,7-3,05 (2H, m), 3,3- ie 8471 7 3.45 (1H, m), 5,1-5,45 (2H, m), 6,8-7,2 (4H, m), 7,88,6 (2H, br); m/e: 337 (M*+H).

Lähtöaineena käytettävä esteri saatiin öljynä, 33 %:n saantona, NMRX: 1,5-1,65 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,9-5 2,0 (1H, m), 2,2-2,3 (4H, m), 2,55-2,8 (2H, m), 3,35-3,45 (1H, m),3,65 (3H, s), 3,8 (3H, s), 5,1-5,4 (3H, m), 6,8- 7.45 (4H, m), käyttämällä samanlaista menetelmää kuin on kuvattu vastaavalle esterille esimerkissä 1, mutta aloittamalla metyyli-4(Z)-erythro-7-asetyylitiometyyli8-o-me- 10 toksifenyyli-4-oktenoaatista (esteri F). Esteri F saatiin seuraavasti: (i) Liuos, jossa oli (4-o-metoksifenyyli-2,2-dime-tyyli-1,3-dioksan-cis-5-yyli)asetaldehydiä (15,8 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (75 ml), lisättiin argo-15 nin alla jäiden avulla jäähdytettyyn, sekoitettuun ylidin liuokseen, joka oli valmistettu (3-karboksipropyyli)tri-fenyylifosfoniumbromidista (51,48 g) ja kalium-t-butoksi-dista (26,88 g) ja oli kuivassa THF:ssä (400 ml). Seosta sekoitettiin ensin 15 minuutin ajan 4 °C:ssa ja sitten 1,5 20 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos lisättiin jää-vesi-seokseen (1 litra) ja saatu seos pestiin 50 %:isella (tilav./tilav.) eetteri/heksaani-seoksella (2 x 250 ml) neutraalin materiaalin poistamiseksi. Vesifaasi tehtiin happameksi pH 5:een etikkahapon avulla ja uutettiin eette-25 rillä. Yhdistetyt uutteet (3 x 300 ml) kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-fian avulla eluoiden tolueeni/etyyliasetaatti/etikkahappo-seoksella (80:20:2 tilav./tilav.), jolloin saatiin 4(Z)- 6-( 4-o-metoksifenyyli-2,,2-dimetyyli-l,3-dioksan-cis-5-30 yyli)hekseenihappo (yhdiste G) (13,04 g), sp. 99-101 °C; NMR: 1,52 (3H, s), 1,54 (1H, m), 1,56 (3H, s), 1,80 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,49 (1H, m), 3,77 (1H, dd J=ll, 1 Hz), 3,82 (3H, s), 4,16 (1H, dm J=ll Hz), 5,28 (2H, m), 5,45 (1H, d J=2 Hz), 6,83 (1H, dd J=7, 1 Hz), 6,97 (1H, td J=7, 35 1 Hz), 7,22 (1H, td J=8, 1 Hz), 7,48 (1H, dm J=8 Hz).

i \ ! 19 8471 7 (ii) Natriumhydroksidia [6,16 ml 25 %:ista (paino/-tilav.) liuosta] lisättiin sekoitettuun yhdisteen G (8,43 g) liuokseen, joka oli kuivassa DMPUrssa (50 ml). Yhden tunnin kuluttua lisättiin jodimetaania (8,5 ml) ja sekoi- 5 tusta jatkettiin 3 tun- [1 nin ajan. Sitten lisättiin kyllästettyä suolaliuosta (100 ml), ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Kuivatut (MgS04) uutteet haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiän avulla piihappogeelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaani-10 seoksella (20:80 tilav./tilav.), jolloin saatiin yhdisteen G metyyliesteri öljynä (7,5 g); NMRX: 1,41,9 (8H, m), 2,2- 2,7 (5H, m), 3,65 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,0-4,25 (2H, m), 5,0-5,5 (3H, m), 6,75-7,5 (4H, m); m/e 349 (M*+H).

(iii) 2M suolahappoa (0,75 ml) lisättiin yhdisteen 15 G metyyliesterin (7,5 g) liuokseen, joka oli THFrssä (140 ml) ja vedessä (30 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen argon-kehässä 2 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml). Vesiseos uutettiin eetterillä. Uutteet kuivattiin (MgS04) 20 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-fian avulla eluoiden etyyliasetaatti/heksaani-seoksella ( 50 % tilav./tilav.), jolloinsaatiin metyyli-4(Z-erytro-8-hydroksi-7-hydroksimetyyli8-o-metoksifenyyli-4-oktenoat-tia (yhdiste H) jähmeänä öljynä (6,27 g); NMRX: 1,8-2,7 25 (7H, m), 2,8 (2H, br s), 3,6-3,8 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,2-5,5 (3H, m), 6,87,55 (4H, m); m/e; 309 ( M*+H).

(iv) Trietyyliamiinin (3,1 ml), p-tolueenisulfonyy-likloridin (4,27 g) ja yhdisteen H (6,27 g) sekoitettu 30 seos dikloorimetaanissa (60 ml) valmistettiin 0-5 °C:ssa argonin alla. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 52 tunnin ajan, ja sitten se haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiän avulla eluoiden etyyliase-taatti/heksaani-seoksella (aluksi 30:70 tilav./tilav., ja 35 sitten 50:50 tilav./tilav.), jolloin saatiin metyyli-4(Z)- 20 8471 7 erytro-8-hydroksi-8-o-metoksifenyyli-7-p-tolueenisulfonyy-lioksimetyyli-4-oktenoaatti jähmeänä öljynä (yhdiste I) (7,03 g); NMRX: 2,05-2,6 (10H, m), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,74,15 (2H, m), 4,85-4,95 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5 6,7-7,8 (8H, m).

(v) Yhdisteen I dimetyylisulfoksidiliuoksen annettiin reagoida kaliumtioasetaatin kanssa 60 °C:ssa argonin alla analogisesti esimerkin 1 osassa (iv) kuvatun menetelmän kanssa. Täten saatiin metyyli-4(Z)-erythro-7-asetyy-10 litiometyyli-8-hydroksi-8-o-metoksif enyyli-4-oktenoaatti (esteri F) 91 %:n saannoin, jähmeänä öljynä; NMRX: 1,9-2,6 (10H, m), 2,7-3,2 (3H, m), 3,7 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,9-5,0 (1H, m), 5,3-5,5 (2H, m), 6,8-7,5 (4H, m).

Esimerkki 3 15 Etaanitiolia (215 mikrolitraa) lisättiin natrium- hydridin [139 mg, 50-%:isena (paino/paino) dispersiona öljyssä] suspensioon, joka oli DMPUrssa (5 ml), ja sitä säilytettiin argonin alla. 30 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli N-metaanisulfonyyli-5(Z)-7-(6-o-metoksi-20 fenyyli-2,2-dimetyyli-l, 3-oksatian-cis-5-yyli )heptenamidia (154 mg) DMPU:ssa (3 ml), ja seosta kuumennettiin 140 °C:ssa 2,5 tunnin ajan. Lisättiin vettä (10 ml) jääh-dyettyyn seokseen, joka pestiin sitten metyleenikloridilla (10 ml). Vesifaasi tehtiin happameksi etikkahapon avulla 25 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografian avulla eluoiden tolueeni/etyyliase-taatti/etikkahapposeoksella (80:20:2, tilav./tilav.), jolloin saatiin N-metaanisulfonyyli-5(Z)-7-(6-hydroksifenyy-30 li-2,2-dimetyyli-l,3-oksatian-cis-5-yyli)heptenamidi jähmeänä öljynä (49 mg); NMRX: 1,65 (3H, s), 1,8 (3H, s), 1,55-1,9 (4H, m), 1,952,1 (2H, m), 2,15-2,35 (3H, m), 2,65-2,8 (1H, dd), 2,8-3,0 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,35-3,45 (1H, m), 5,1-5,4 (3H, m), 6,8-6,95 (3H, m), 7,15-7,25 (1H, 35 m); m/e 369 /M*-(CH3 )2C0/ .

2i 8471 7 Lähtömateriaali saatiin seuraavasti: (i) Litiumhydroksidin liuos (7,5 ml 0,5 molaarista vesiliuosta) lisättiin metyyli-5( Z )-7-(6-o-metoksifenyyli-2,2dimetyyli-l,3-oksatian-cis-5-yyli)heptenoaatin (220 mg) 5 liuokseen metanolissa (9 ml) ja sitten seosta sekoitettiin argonin alla 16 tunnin ajan. Lisättiin kyllästettyä suolaliuosta (15 ml). Seos tehtiin happameksi etikkahapolla, ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Kuvatut (MgS04) uutteet haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin 10 flash-kromatografiän avulla eluoiden etyyliasetaatti/hek- saani/etikkahappo-seoksella (30:70:1, tilav./tilav.), jolloin saatiin 5(Z)-7-(6-o-metoksifenyyli-2,2-dimetyyli-l,- 3-oksatian-cis-5-yyliJhepteenihappo (yhdiste J), jähmeänä öljynä (175 mg); NMR: 1,5-1,65 (6H, m), 1,75 (3H, s), 1,9-15 2,1 (3H, m), 2,2-2,3 (2H, m), 2,65-2,8 (2H, m), 3,353,45 (1H, m), 3,85 (3H, s), 5,05-5,35 (3H, m), 6,8-7,45 (4H, m] 9,1-9,5 (1H, br s) .

(ii) N.N'-disykloheksyylikarbodi-imidin (95 mg) liuos metyleenikloridissa (5 ml) lisättiin yhdisteen J

20 (168 mg), 4-(dimetyyliamino)pyridiinin (56 mg) ja metaani- sulfonamidin (44 mg) liuokseen metyleenikloridissa (10 ml).

Seosta sekoitettiin 18 tunnin ajan. Saostunut N,N'-disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla ja pestiin 25 metyleenikloridilla. Suodos ja pesuliuokset haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiän avulla eluoiden etyyliasetaatti/heksaani/etikkahappo-seoksella (50:50:1, tilav./tilav.), jolloin saatiin N-metaanisulfo-nyyli-5( Z )-7-( 6-o-metoksifenyyli-2,2-dimetyyli-l, 3-oksa-30 tian-cis-5-yyli)heptenamidi jäykkänä öljynä (172 mg); NMR: 1,45-1,7 (3H, m), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 3,4-3,5 (1H, m); 3,8 (3H, s), 5,1-5,35 (3H, m), 6,85-7,45 (4H, m).

Claims (1)

1. Patenttivaatimus 22 8471 7 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen [5,6-cis]-1,3-oksatiaanijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 H,CJ: j J ^ 3 (I) H,C J J 10 jossa m on 2 tai 3, Y on cis-vinyleeni ja Z on karboksi tai kaavan -C0*NH*S02*CH3 mukainen ryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, t u n n e t t u siitä, että fenolijohdannaisesta, jolla on kaa-15 va II chj ·γ. fcwTuZ’ h3c (ii) H.C 4. JJ 20 3 jossa R4 on sopiva suojaryhmä ja Z' on karboksi, alkoksi-karbonyyli, fenoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai ryhmä - C0*NH*S02*CH3, poistetaan suojaryhmä R4, ja mikäli 25 Z' on alkoksikarbonyyli-, fenoksikarbonyyli- tai bentsyy lioksikarbonyyli ryhmä, tämä hydrolysoidaan vapaaksi kar-boksiryhmäksi; ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen vapaa happo farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi saattamalla se reagoimaan sopivan emäksen kanssa, 30 joka antaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin. 23 8471 7 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt aktivt [5,6-cis]-1,3-oxatianderivat med formeln I 5 .Y. (CH^.2 H,cJi 1 J 3 (i) H3C Ji 10 väri m är 2 eller 3, Y är cis-vinylen och Z är karboxi eller en grupp med formeln -C0*NH*S02*CH3, eller ett far-maceutiskt godtagbart sait därav, kännetecknat därav, att frän ett fenolderivat med formeln II 15 CH2 ·γ. tuz)m.Z' H ? C — 3 ''^>nrfV) (II) H.C 4. JJ Λ 20 väri R4 är en lämplig skyddsgrupp och Z' är karboxi, al-koxikarbonyl, fenoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl eller en grupp -C0-NH-S02*CH3, avlägsnas skyddsgruppen R4, och ifall Z' är en alkoxikarbonyl-, fenoxikarbonyl- eller bensyloxi- 25 karbonylgrupp, hydrolyseras denna tili en fri karboxi-grupp; och om sä önskas, omvandlas den erhällna fria syran med formeln I tili ett sait därav genom att omsätta den med en lämplig bas som avger en fysiologiskt godtagbar katjon.